CN1089505A - 非免疫原性蛋白性物质和组分的新药物用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非免疫原性蛋白性物质和组分的新 药物用途，特别是从南极磷虾分离得到的、具有肽链 内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分的新 药物用途。

Description

本发明涉及非免疫原性的蛋白性物质和组分的新药物用途，它们具有酶活性且大量临床试验惊奇地证明它们对相当多种类的疾病具有治疗作用。依照本发明可以确信这些物质的作用为拟吞噬作用方式，即：它们似乎能够在特定环境下分别区分被认为是“正常的”或“异常的”的颗粒和可溶物质或进行不同的表达，似乎能够识别、对准靶位并毁灭发散细胞。无论如何，应该强调的是本说明书中表示的任何设想的作用模型不旨在限制本发明。

一种对药用蛋白水解酶的传统认识是用它们清洁被蛋白类结构覆盖的未愈合创伤-作为外科清创术的选择用品，它主要用于由于循环不足引起的老龄病人溃疡。例如参见US-A-4，801，451和US-A-4，963，491，它们公开了一种从南极磷虾（Euphasia        Superba）分离得到的肽链端解酶和肽链内切酶混合物，及其用于清洁目的;包括药用清洁剂（US-A-4，801，451）和非药用清洁剂（US-A-4，963，491）。唯一公开的药用清洁剂是酶清创剂即坏死伤口的酶清洁剂。没有公开的非药用目的的用途是：如洗衣剂，用于旧油漆的复新等。WO-85/04809公开了由南极磷虾得到的酶用作消化促进剂的用途。欧洲专利EP-A1-0170115公开了磷虾作为血栓溶解剂的用途。

从磷虾分离得到了酶及其混合物，并对它们的生物及生化特性进行了广泛研究。人们还研究出了这类酶的不同的分离方法。例如参见Anheller        J-E，Hellgren        L.Karlstam        B.和Vincent        J.（1989）：“从南极磷虾（E.superba）得到的适用于溃疡清创的一种新酶制剂的生物化学和生物学概述”，Arch.Dermatol.Res.281，105-110;Axelsen        N.H，Kroll        J.and        Weeke        B.（1973）：“一种定量免疫电泳操作法：方法及应用”，Scan.J.Immunol.2，Suppl.;Bucht        A.和Karlstam        B.（1986）：“从南极磷虾（Euphausia        superba）得到的三种高度纯化与胰蛋白酶类似的酶的免疫学特性”，Biol.        Chem.        Hoppe-Seyler367，366（Suppl.）;Bucht        A.，Johansson，B.和Karlstam        B.（1986）：“南极磷虾（Euphausia        superba）蛋白酶的分离和鉴别”，6th        Int.Symp.HPLC        Proteins，Peptides        and        Polynucleotides，Baden-Baden，PP.34;Chen        C.S.，Yan        T.R.，和Chen        H.Y.（1978）：“Euphausia        superba中与胰蛋白酶相似的酶和羧基肽酶A的精制及性质”，J.Food.Biochem.2，349-366;Hellgren        L，Karlstam        B.，Mohr        V.和Vincent        J.（1991）：“磷虾酶-一种新概念的坏死溃疡的有效清创剂”，Int.J.Dermatol.30，102-103;Karlstam        B.“交叉免疫电泳对南极磷虾（Euphausia        superba）中与丝氨酸蛋白酶特别有关的蛋白的分析”（已提交，待出版）;Kimoto        K.K.        Kusama        S.和Murakami        K.（1983）：“Euphausia        superba中丝氨酸蛋白酶的精制及性质”，Agric.        Biol.        Chem.        47，529-534;Lowry        O.H.        Rosebrough        N.J.，Farr        A.L.和Randal        R.J.（1951）：“用Folin酚试剂进行蛋白测定”，J.Biol.Chem.193，265-275;Moore        S.Stein        W.H.（1963）：“使用自动记录仪对氨基酸进行层析测定”，Methods        Enzymol.        6，819-831;Osnes        K.K.和Mohr        V.（1985）：“南极磷虾，Euphausia        Superba中三种阴离子丝氨酸型肽链水解酶的精制和特性”，Comp.Biochem.        Physiol.82B，607-619;及Osnes        K.K.和Mohr        V.（1986）：“南极磷虾，Euphausia        superba中肽链端解酶的纯化及特性”，Comp.Biochem.Physiol.83B，445-458。

我们的免疫系统总是防卫和积极的，其主要功能是防止部的入侵者、老化和衰退细胞、发散性细胞及可溶性物质等在特定环境中被视为异常的因素，以保护和维持我们机体的完整性。

白血球、粒细胞、巨噬细胞和NK细胞是我们的“老免疫细胞”，它们保护及维护机体的作用方式为吞噬作用，即例如吞入一个病菌进入其体内并释放溶酶体酶杀死和分解该病菌。

淋巴细胞、T细胞和B细胞是我们的“新免疫细胞”，它们对机体的保护和维持作用表现出不同的方式。一些T细胞释放毒素来杀死微生物，另一些则传送信息并控制反应的程度;B细胞则是产生抗体。新、老细胞以复杂的相互作用相互影响给我们的机体以最佳保护。

当组织受到损伤时，粒细胞在几分钟内就出现在该部位并立即对外部入侵者、损伤细胞等发起进攻。几小时之内，巨噬细胞、NK细胞、和T细胞对粒细胞工作产生的趋化性信号作出反应并进入该区域。一种复杂的相互作用开始了对损伤组织的清除使其最终痊愈。

被激活的免疫防卫的标志可以看作是不同的免疫细胞和微生物释放的毒素引起的炎症，当该信号处于低水平时，炎症就痊愈了。有时免疫防御系统被过分激活，急性炎症反应表现为弊大于利，而且如果延长炎症反应则可能变为慢性的，该慢性症状可能就是自身免疫疾病的起始点。

炎症反应出现偏差的主要原因是微生物感染，尽管我们免疫防御的多方面作用，微生物还是运用其多种自我保护手段得以较长时间活动而导致严重疾病。

微生物可能会自身伪装而使免疫细胞无法识别，或者它们可以进入细胞、甚至免疫细胞内并生存、繁殖以及改变其宿主细胞的记忆。某些癌症和爱滋病及这些疾病的机会致病菌感染的严重并发症就是这类微生物（错误）行为的例子。

因此疾病的病原依赖于免疫系统的运行状况如何，通常该系统运行处于完好的平衡。除了微生物干扰以外，药物也是暂时和持久抑制免疫防御的主要原因，这一点应在药物研究中引起更多的注意。

最佳的药物应该是针对靶向原因及症状与免疫防御系统共同和谐地相互作用的药物，而不产生负作用。本发明提供了看来具有上述性质的新药物用途和新药物组合物。本发明是通过包括使用一种或多种从南极磷虾（Euphausia        Superba）分离得到的蛋白水解酶实现的。如上所述，已知这类酶被建议用于一些药物用途。当将上述磷虾酶用于在此公开的目的时所得结果是意想不到的，而且实际得到的结果也确实是意料之外的。下面的实施例和附后的权利要求将会对得到此结果所使用的手段作出解释。

制备例

如上所述，从磷虾分离蛋白水解酶的许多方法是已知的，因此下面只是本发明可以使用的酶制剂的多种可能的制备途径中的一种。

溶化深度冷冻的白色磷虾（Euphausia        Superba）并打成匀浆，以1∶1的重量/体积比（W/V）加入蒸镏水并加入0.02%叠氮化钠，在4℃下保持6小时。以9000rpm的转速，离心40分钟，将浆质层分离，收集上层水相。用乙酸乙酯在4℃下放置过夜使水相脱脂，收集下层水相，并蒸发数小时。

加入饱和硫酸铵溶液，使其达到60%的饱和度，得到的沉淀在9000rpm下离心40分钟，然后将沉淀溶解于PH7.4的0.05M磷酸盐缓冲液和0.05M氯化钠（PBS）中，并用PBS透析，得“粗提物”。

将粗提物加到Sephacry1200（Pharmacia，Sweden）柱上收集在280nm下有吸收的蛋白馏分，并分析蛋白水解活性。合并活性馏分并冷干，以下可以互换地称合并的的活性馏分为“多蛋白”或“多酶”，PHIM或PHIM106。

分离所得酶的分子量范围经SDS-PAGE        PAA4/30（Pharmacia，Sweden）测定，最低的六个带显示分子量范围在18，000-40，000，优选的是24，000-34，000。

上述凝胶层析分离得到一个馏分显示出肽链内切酶和肽链端解酶活性，将该馏分进一步分离，显示出该馏分包含一种可能的单一酶，其分子量在26，000-32，000，以下称该酶为“单一蛋白”“或单一酶”。

粗提物、多蛋白及单一蛋白均不显示体外杀菌活性，但可能有制菌作用。

活虾中酶的一般的温度范围是-5℃～-2℃。人们惊奇地发现这类酶在中性PH下最适宜的温度是55℃，并且有些酶在100℃可以稳定1小时。

PHIM的各种特性

图28显示了如上述制备的PHIM的温度稳定性，即PHIM的相对百分活性（以牛酪蛋白的消化面积来表示活性;BioRad        Protease        Substrate        Tablets;30℃作用20小时）是在10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃和70℃温度的时间的函数。70℃下，2小时其活性降低到25%以下，但60℃时，则需12小时。40℃时11天后其活性降低到25%以下。而30℃时，11天后，PHIM的活性仍为100%。

图29显示了其温度适宜值，即PHIM的总蛋白水解活性（以牛酪蛋白的量表示，该量相当于牛酪蛋白消化的面积（mm²）;BioRad Protease Substrate Tablets;PH7.0 30℃作用24小时）是温度的函数。有趣地注意到55℃时得到该酶的最佳活性。

图30显示了PHI        M的PH稳定性，即PHIM的相对百分活性（以牛酪蛋白的消化面积表示活性;BioRad        Protease        Substrate        Tablets;30℃作用20小时）是不同PH值下时间的函数。新配制的PHIM在室温下放置2到18小时。几小时后，PH3.5和PH11的情况下其活性下降得相当快，但PH在7.0和9.5下，在18小时后其活性仍为约70%。

图31显示了PHIM的最佳PH范围，即PHIM总蛋白水解活性（以酪蛋白的量表示，该量相当于牛酪蛋白消化的面积（mm²）;BioRad Protease Substrate Tablets;30℃作用16小时）是PH的函数。可以注意到PH在8左右具有最佳的蛋白水解活性。

图32显示了PHIM的剂量-活性曲线，即PHIM的总蛋白水解活性（以酪蛋白的量表示，该量相当于牛酪蛋白消化的面积（mm²）;BioRad        Protease        Substrate        Tablets;PH7.0;30℃作用24小时）。蛋白的浓度根据Bradford，M.，Anal.        Biochem.（72，248，1976）的方法测定。PHIM的剂量提高，其活性也随之迅速提高，并在PHIM约为1.5mg时达到最大值，当PHIM为15mg时，其活性仍保持大约同样的水平。

临床实施例

为了说明作用的拟吞噬作用模型、作用范围、可能的临床局限性和临床实践中的缺陷，对本发明的酶及酶混合物进行下列适应征的临床测试：

-感染

-炎症

-死亡及发散细胞

-机会致病菌感染

-眼病

-疼痛

-癌症

将全部的研究设计为对各个适应的少量患者进行试验性研究。为观察研究目标，选择大部分局部创伤及感染部位，在此部位能够进行临床参数的可视检查。

在大多数情况下，病人选择的关键是“在其他方面健康的病人”，即：集中进行于主要的临床问题部位，排除明显的潜在系统因素以获得较好的结论解释。在这些病人中，由于病人的年龄包括从20到85岁，适应征包括从非卧床的“轻度”炎症到住院卧床的疼痛，因此自然包括了某些一般情况与系统因素的变化。各个适应征的每个测试组组成了一般情况及潜在系统因素相当均一的组。

附图的简要说明

图1-4为表明使用本发明的单一酶及多酶对术后外科创伤进行治疗的平均渗出率、平均红斑评分、平均浮肿/水肿评分及平均疼痛的图示。

图5和图6为显示对本发明的多酶治疗疼痛性牙痛性牙龈感染七天的平均疼痛缓解和炎症评分的图示。

图7和图8为显示用本发明的多酶治疗病毒性上呼吸道感染九天的红斑/水肿和疼痛缓感评分的图示。

图9和图10分别为显示用本发明的多酶对膀胱及尿道炎症治疗四天的平均排尿间隔和疼痛缓解评分的图示。

图11为显示用本发明的多酶对赛马的急性关节炎治疗七天的平均疼痛缓解的图示。

图12为显示单一酶术后坏死创伤的分解功效图。

图13为显示多酶（PHIM）对烧伤适应征的剂量-应答曲线。

图14显示了多酶（PHIM）对不同适应征的剂量范围间隔。

图15显示了多酶（PHIM）治愈各种适应征的每公斤体重的最大积累量。

图16显示了多酶（PHIM）治愈各种适应征的每公斤体重的最小积累量。

图17是说明与对照组比较的单一注射PHIM106（肿瘤内、腹膜内和皮下）治疗肿瘤效果的条线图。

图18与图17类似，但显示了皮下重复注射PHIM106的结果。

图19为说明与对照组相比较施用不同剂量PHIM106的肿瘤体积的条线图。

图20和21显示了对照鼠的两种不同放大程度的组织病理学的切片。

图22和23显示了经本发明治疗的与图20和21相应的切片。

图24和25是未治疗对照鼠的肿瘤照片。

图26和27显示了经本发明单一皮下注射治疗的鼠的相应照片。

图28显示了PHIM的温度稳定性，即与不同温度下的时间相对的PHIM的相对百分活性。

图29显示了PHIM的最佳温度，即，PHIM的总蛋白水解活性是温度的函数。

图30显示了PHIM的PH稳定性，即与不同PH值下的时间相对的相对百分活性。

图31表示了PHIM的最佳PH值，即总蛋白水解活性是PH的函数。

图32表示了PHIM的剂量-活性曲线，即总蛋白水解活性是PHIM剂量的函数。

临床实施例1到10-感染

感染和炎症大多数情况下是同时发生的，而且它们表现出相似的临床症状，即红斑、肿胀、发热、水肿、渗出、化肿、疼痛、组织坏死和有时有难嗅的味道。这些临床迹象在下记录用以评价本发明单一蛋白和多蛋白制剂的治疗过程及疗效，如上所述。

实施例1-术后外伤

本研究包括总共40位患者，将他们分为两组，每组20人，代表41名术后腹部（34）和喉部（7）创伤。每组分别对由磷虾制备的3单位酪蛋白/毫升的单一酶和5单位酪蛋白/毫升的多酶的药剂进行试验。不含防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末，用5ml盐水重新配制。

患者的平均年龄为52±16岁。包括28位男性和12位女性。该制剂的抗微生物作用很好以至可以认为有良好的临床效果或疗效。经5天治疗，全部感染都达到亚临床水平并且全部明显的临床感染症状也得以消除。可以观察到两种药剂之间没有显著的差异。也没有观察到明显的或可怀疑的副作用存在。

图1-4总结了这一结果。

实施例2-小面积烧伤

本研究中包括11位被金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌感染的、对抗生素和吡嗪化银（Silverdiazine）乳膏治疗无效的小范围深度烧伤患者。5位患者用了单位酪蛋白/ml的单一酶水胶体乳膏进行治疗，6位患者用5单位酪蛋白/毫升的多酶溶液进行治疗。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。多酶制剂：1安瓿用5毫升盐水新配制成终浓度为5单位酪蛋白/毫升的溶液。单一酶制剂：1安瓿与5ml水胶体凝胶混合，使其终浓度为3单位酪蛋白/毫升。

通过MO-培养（MO-Cultivation）证实，经5天的治疗，全部创伤都完全消除了感染症状。两种制剂都有效地分解了肉芽组织中的坏死组织、脓液及纤维蛋白性纤维，并且观察到两种制剂的功效设有明显差异。也没有观察到制剂带来的副作用。

表1        总结了该试验结果。

实施例3-疼痛性牙龈感染

本研究包括22位急性或慢性牙龈感染/发炎患者。不含防腐剂或抗微生物添加剂的冷干白色粉末。多酶制剂：1安瓿用5ml盐水重新配制成终浓度为5单位酪蛋白/毫升的溶液。

一日三次，早晨、中午和晚上。一安瓿用5ml自来水重新配制成溶液，并漱洗口腔5分钟。治疗2小时内不许进食及喝饮料。不论治疗结果如何，治疗进行七天。

治疗进行20分钟到12小时后报告疼痛得到缓解。治疗4天内感染和炎症消失而且在以后的三周中没有复发。未报导有副作用。

图5和图6总结了这一结果。

实施例4-上呼吸道病毒性感染

本研究包括11位患上呼吸道流行性病毒感染和继发性细菌感染（如：窦炎）的患者。

病毒性上呼吸道感染对纤毛产生损害，而且炎症反应伴随着红斑、肿胀和粘液分泌增多开始。受到损害的纤毛不再能清除吸入的细菌，因此细菌感染经常成为病毒感染的继发性并发症。

病毒感染的其他典型症状是普通的疾病症状：强烈的疲劳感、发热和周身疼痛。

病毒是依赖宿主细胞存活及复制的，仅杀死病毒而不损伤或杀死宿主细胞是一项困难的工作。

多酶制剂：使用不含防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。1安瓿用5ml盐水重新配成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

往每个鼻孔中喷约0.25ml的试验溶液，用约4.5ml的试验溶液漱洗口腔5分钟。此过程每天重复三次，而且每天记录一次临床参数：红斑、肿胀、粘液分泌、疼痛及副反应。

当全部感染症状消失时结束治疗，但不得超过10天。

8位患者在经6天治疗后临床症状消失，其他3位患者则在9天后症状消失。

全部患者都在治疗开始2小时到2天感受到疼痛的缓解。治疗三天有浓痰的患者痰变清。红斑和肿胀在4天内消失。

该结果总结于图7和8中。未观察到副作用。

实施例5-口腔中单纯性泡疹感染

对8位复发口腔单纯性泡疹的患者用漱口水每天治疗两次。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。多酶制剂：1安瓿用5ml盐水重新配制成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

在每次治疗前制备安瓿并且用试验溶液漱洗口腔5分钟。每次治疗后2小时内不许进食或喝饮料。此过程每天重复两次，并且每天记录一次临床参数：红斑、肿胀、疼痛及副作用。

当全部感染症状消失时结束治疗，但治疗不超过10天。

在第一次治疗施行2小时后，患者感到疼痛缓解，一些患者在开始两天的治疗中仍然有疼痛复发，但两天后不再复发。

经5天治疗后，全部患者的症状消失，而且全部泡疹愈合。未观察到副作用。

从上面实施例1-5可以看出，细菌、病毒和真菌感染有着非常相似的发展过程，而且全部感染和炎症迹象经3-6天治疗都消失了。甚至耐药的菌株，如烧伤中的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌，以及胞内病毒如单纯性泡疹病毒也属于此列。对牙龈感染及病毒性上呼吸道感染，只经5-7天、每天共15分钟漱洗口腔，也可有效治疗。短暂的有效作用时间及可能被唾液浸润掉的后果支持了这一设想，即试验药剂中的蛋白有粘附于细胞或表面的能力，因而它发挥作用的时间比实际治疗时间长得多。对具有极多泪液分泌的眼部感染患者进行了分析观察。

实施例6-感染的褥疮溃疡

本研究包括14位在脚根和下背部共有18处褥疮的老年患者。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。多酶制剂：1安瓿用5ml盐水重新配制成终浓度为5单位酪蛋白/毫升的溶液。

溃疡处以盐水彻底清洗并在用5ml多酶溶液滴注前尽可能凌空并用半封闭织物覆盖。此过程每天重复两次，共七天，并注意检查溃疡处的炎症、红斑、发热、肿胀、组织坏死、化脓、疼痛及可能的副反应。

经4天治疗感染消失，经7天治疗6处创伤完全愈合，14天后共11处愈合。有7处溃疡由于患者的自身状况没有痊愈但也表现出一定程度好转。没有观察到副作用。

实施例7-痔瘘感染

本研究的目的是观察由磷虾得到的单一蛋白和多蛋白制剂对痔瘘的抗微生物和分解功效及益处。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。

具有肽链内切酶和肽端解酶活性的单一蛋白：1安瓿用5ml水凝胶重新配制成终浓度为3单位酪蛋白/毫升。具有肽链内切酶和肽链端解酶混合物活性的多蛋白：1安瓿用5ml水凝胶重新配制成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

痔瘘处用无菌溶液清洗，并且在分别用单一蛋白凝胶和多蛋白凝胶滴注前尽可能凌空。此过程每天重复一次并检查患者的红斑、发热、肿胀、化脓、疼痛及副反应。

当全部感染和炎症迹象消除时停止治疗，但最长不超过10天。

本研究包括2+2例不能经直肠通便的痔瘘患者，并分别用单一蛋白和多蛋白凝胶制剂进行治疗。

治疗48小时内疼痛都得到缓解，并且全部感染和炎症迹象在4天后消失。

全部痔瘘在治疗第6-9天愈痊并且据报告在以后的六个月里没有复发。没有观察到副反应。

从上述实施例可以看出：并发感染通常都是难以治疗的顽症，如痔瘘和褥疮溃疡，但在上述的一定时间限制的各项研究中，大多数患者都得到成功的治疗并最终痊愈。

实施例8-眼部感染

15位化脓性眼部感染患者用磷虾制备的多酶滴眼剂进行一天两次的治疗。（不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。1安瓿多酶用25ml注射用水重新配成终浓度为1单位酪蛋白/毫升。）感染眼用试验溶液早、晚各滴一次，每次两滴，约0.4ml。每次滴眼时检查红斑、肿胀、化脓、泪液分泌及可能的副反应。

当全部感染迹象消除时停止治疗，但最长不超过10天。

治疗三天内全部患者感染消失。经2天治疗眼部周围的红斑和肿胀衰退并且也不再有过量的泪液分泌。第一次滴眼后，所有的患者的感染眼都马上体验到舒缓感并且几分钟内眼部周围的刺激和触痛消失。未报导有副反应。

从上述实施例可以看到眼部感染对该治疗呈现最快应答，甚至当使用很低的浓度，0.4单位酪蛋白/每次治疗量时。

实施例9-术后创伤预防性治疗

以0.9%NaCl对照溶液，将得自磷虾的单一酶和多酶制剂作为术后创伤的预防性抗微生物清洗溶液，对其进行试验，共60位患者，每组20人。

用相应的溶液对术后首先治疗6-12小时的无出血术后创伤一天治疗两次。用相应的溶液彻底清洗创伤，然后在半闭合的织物下用无菌纱布包盖。每次再包扎时检查伤口的感染、炎症、红斑、肿胀、发热、组织坏死、纤维蛋白、化脓、出血及可能的副反应。

当伤口愈合＞90%上皮生成时，或当治疗或对照治疗失败时治疗结束。

用单一酶和多酶溶液处理的两组没有一例发生术后临床感染，也没有观察到急性炎症或红斑。18例伤口在处理10天内愈合。没有观察到副反应。

对照组中有4位患者发展为严重的侵入性感染，另外2位患者则有急性炎症。在该组中还不时观察到红斑、水肿和疼痛。经10天治疗有14例伤口愈合。

实施例10-膀胱和尿道感染

本研究包括12位男性疼痛性尿道感染患者。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。多酶制剂：6只安瓿用50ml盐水重新配制成终浓度为3单位酪蛋白/ml的溶液。

所有患者第一次的排尿都十分混浊，第二次的排尿则澄清至轻微混浊。

治疗两天后，疼痛立即得到缓解并且尿滞留能力也得到明显改善。经4天治疗MO-样品证实无细菌存在，并且4天后结束治疗。没有观察到副作用。

图9和图10总结了这一结果。表2示出了平均MO-情况。

表2

用磷虾多酶制剂治疗4天的平均MO-情况

MO情况        MO情况        MO情况

治疗前        第2天        第4天

1.4×10⁴4.3×10³<1.0×10²

100%        31%        <1%

从上述实施例看出膀胱和尿道感染对一天两次的滴注治疗产生了极好的反应。经2天治疗后，急性感染和发炎症状消失，经4天治疗全部患者的症状都得以消除。

临床实施例-炎症

在大多数研究中，炎症是普通的特征，在所有的适应征中炎症的减低是类似的。对彻底康复过程，经3-4天炎症降至可接受的水平。在术后伤口的预防研究（实施例9）中，治疗组没有炎症发生。还可参见实施例3（急性或慢性牙龈感染/发炎）。

实施例11-发炎的马关节

本研究包括16匹前腿膝发炎的病跛马。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。多酶制剂：1安瓿用10ml注射用水重新配制成终浓度为2.5单位酪蛋白/毫升的溶液。

在第1、2、4和7天分别注射2ml的试验溶液于疼痛关节。注射后观察马是否有快速副反应及一般情况下的损伤，每天观测一次临床参数。

有9例在第一次注射30分钟到2小时疼痛快速缓解，另4例在第一次注射6小时后及另两例在第二次注射2小时后疼痛得到缓解。有1例在第三次注射后疼痛得以缓解，此例的膝肿胀十分严重。

经两天治疗后，有15例的发热及肿胀都得到快速减退并且也看不到炎症迹象。没有观察到副反应。

图11总结了这一结果。

从上述实施例可以看出在7天内，顺序向关节内注射4次能够治疗赛马的急性关节炎。在两天内炎症的临床迹象迅速减除并且发热和肿胀得到消退。治疗后一周马可以恢复轻松的训练。

临床实施例12-16-死亡和发散性细胞

参见实施例3，4，5和10。

实施例12-术后坏死伤口

用由磷虾制得的单一酶制剂治疗15位坏死伤口患者。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。用5ml盐水重新配制。单一酶制剂：3单位酪蛋白/毫升。

在使用单一酶制剂前，先对伤口进行一般的漂洗和清洗。每支安瓿用5ml盐水稀释后倾倒于完全包覆伤口的纱布上，一天两次。浸润的纱布用自我粘附的半闭合织物固定于伤口处。每次换纱布时肉眼检查伤口的红斑、水肿、出血、肿胀、发热、渗出、化脓、组织坏死、疼痛、气味、可能的副反应及病人的一般状况。当全部的坏死、纤维蛋白、脓液及瘀血分解时停止治疗，但最长不超过7天。

从创伤的病因来看，这些病人的来源是不同的，即排定的手术、损伤、烧伤、射伤及糖尿病患者。所有的患者都经一天两次的多次临床治疗。没有观察到由试验制剂带来的副反应。

图12总结了这一结果。

从上述可以看出在治疗一周内，坏死、纤维蛋白、脓液、瘀血和斑块都有效地分解了，并且部分伤口在一周内愈合。烧伤、射伤和糖尿病人的术后伤口在开始时表现出较差的疗效，但当七天治疗结束时，深层的坏死也已完全分解，残留的只是表层的坏死，象一层痂，而且伤口在一周内也部分地愈合。

实施例13-伤痕结构及疤痕的分解

本研究的目的是观察作为外科修复选择用品的磷虾多蛋白制剂的分解效果及益处。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的多蛋白制剂：1安瓿用5ml注射用水重新配成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

在每厘米的伤痕/疤痕处注射0.2ml多蛋白溶液，每处损伤每天注射最大体积为1ml。此过程每天重复一次并观察伤痕/疤痕处的红斑、肿胀、发热、出血、坏死及副反应。

当80%的伤痕/疤痕分解时治疗结束，但最长不超过7天。

对5处面部伤痕结构和3处手和前臂的疤痕结构处注射多蛋白制剂，每天一次。

经7天治疗后，纤维蛋白性伤痕减少到原始体积的约25%，而胶原性疤痕则减至约70%。在治疗过程中没有观察到副反应。

由上所述可以看到，7天的组织内注射治疗后，皮内和皮下的伤痕结构和疤痕分别分解至75%和30%。在伤痕和疤痕的美容整形中，分解的速度不可太快，很少有比消除60-80%的伤痕/疤痕再好的效果。如果没有其他的缺陷如皱纹产生，则皮肤和深层组织需慢慢适应新环境。

实施例14-牛皮癣和干性湿疹

半闭合织物下水凝胶试验制剂（单一酶）极容易使牛皮癣斑和干性湿疹斑分解。24小时内，斑块完全消除并且过敏性皮肤、特别是牛皮癣患者没表现出任何另外的炎症、刺激或疼痛。相反，感染的皮肤患处经治疗后表现出减轻的炎症，但当斑块消除时，大多数对激素药膏的接受性有所改善并且观察到那些制剂有更好的疗效。

实施例15-狗的齿斑

本研究的目的是观察由磷虾得到的多蛋白制剂对狗模型齿斑的分解效果及益处。不加防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。具有肽链内切酶和肽端解酶活性的多蛋白制剂：1安瓿用5ml盐水重新配成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

将新鲜制备的安瓿药液小心地涂于牙齿和牙龈上。至少固定舌夹2分钟，并且治疗后2小时不许进食或喝饮料。一天重复进行两次治疗直至齿斑完全分解。每天一次观察狗的齿斑情况、唾液分泌及副反应。

本研究包括8只因特殊进食和居住条件形成异常齿斑的小猎兔犬。四天治疗后，齿斑消失、结束研究。没有观察到副反应。

实施例16-人类齿斑

本研究的目的是观察由磷虾得到的多蛋白制剂对齿斑的分解效果及益处。不包含防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。具有肽链内切酶和肽端解酶活性的多蛋白制剂：1安瓿用5ml盐水重新配成终浓度为5单位酪蛋白/毫升。

每次治疗前配制多蛋白溶液安瓿并且用其漱洗口腔5分钟。治疗后2小时不许进食或喝饮料。一天两次重复治疗并且每天检查一次患者的齿斑、唾液分泌、干燥及副反应。进行研究期间患者不许刷牙。

当全部齿斑消失时结束治疗，但最长不超过7天。

第一次治疗2小时后，所有的患者都感到了牙齿的柔润和舒滑，全部患者以为齿斑完全分解。视觉检查显示有齿斑的残存。第三次治疗2小时后，全部齿斑迹象消失，结束治疗，没有观察到副反应。

实施例17-机会致病感染

在由癌症、爱滋病、免疫抑制剂、放射等引起的完全抑制了免疫系统的患者中引发这类感染。病原菌及由普通非原菌转变的病原菌引起严重的感染，最终导致脓毒症，该症是引起患者有这类疾病患者死亡的直正原因。

对3位（2位为Ⅳ期子宫癌患者，1位为放射性损伤患者）伴有术后未愈创伤机会致病菌感染的患者，每天用润湿的纱布处理两次。在治疗12、14和17天后伤口痊愈。

临床实施例18-19-眼部疾病

实施例18-狗的灰质性白内障

本研究的目的是观察用磷虾制成的单一蛋白和多蛋白制剂对狗的灰质性白内障的疗效及益处。不含防腐剂和抗微生物添加剂的冻干白色粉末。具有肽链内切酶和肽端解酶活性的单一蛋白制剂：用5ml注射用水重新配成终浓度为3单位酪蛋白/毫升的1安瓿。多蛋白制剂：用5ml注射用水重新配成终浓度为5单位酪蛋白/毫升的1安瓿。

右眼用2滴、约0.4ml的多蛋白溶液治疗。此过程每天重复一次并检查狗的浊斑的变化及副反应。

当经肉眼检查右眼变得清亮时停止治疗。按照与多蛋白溶液相同的过程用单一蛋白对左眼进行治疗。

当经肉眼检查左眼变得清亮时停止治疗。

治疗5天后右眼的浊斑明显减少，经10天治疗后该眼看起来完全清亮，结束治疗。

对左眼也进行同样的观察，也在10天后结束治疗。没有观察到副反应。

实施例19-眼白内障

本研究的目的是观察用磷虾制成的多蛋白制剂对白内障的疗效及益处。

用具有混合的肽链内切酶和肽端解酶活性的多蛋白，2.5单位酪蛋白/毫升，每3天滴入右眼一次。

对由于灰质性白内障而且有昼/夜视觉的八十多岁的老妇人每三天滴注0.4ml、1单位酪蛋白的多蛋白制剂。治疗五次后因其他医疗原因停止治疗，但仍观察到浊斑的明显减少而且患者报告病眼的视力有所改善。在治疗期间或治疗后一个月没有观察到刺激、疼痛或其他不适。

只有潜意识的疼痛缓解和眼压的调整可以解释滑顺和舒缓的感觉。

临床实施例-疼痛

疼痛由于组织的机械性破裂而引起且剧烈的疼痛感在损伤后短时间内就减退了。在治愈过程早期会有一定的触痛感觉。感染和急性炎症因组织肿胀、化学反应、生化活性、坏死组织形成、粘连及伤痕形成而产生严重的疼痛。结束治疗后，疼痛感会持续较长时间甚至永远。

疼痛是一项十分主观的参数，临床上很难加以干预。据定义，从轻度发痒到严重的伤残性疼痛的一切形式都是疼痛。患严重疼痛的病人对习惯于疼痛有增长的趋势，他们的耐受水平也在不断地升高。

本发明的试验药剂对疼痛的缓解最迅速且有最明显的效果。在一次用药20分钟到2小时报告疼痛有缓解，并且在两天后，大多数患者的疼痛减至中度或仅仅是触痛。与适应征无关，对急性或慢性疼痛，患者报告有相同模式的疼痛缓解。在治疗区仍有感觉及触痛。

在治疗前没有感到疼痛的患者在第一次治疗后产生了柔滑、舒缓之感，特别是对眼及口腔的治疗。（参见上述实施例，其中大多数研究以疼痛作为参数）。

膀胱感染和牙龈感染的疼痛感导致患者的身体-社会失调。治疗两天内，因试验药剂对疼痛缓解的快速作用。患者就恢复了其注意力及行为，如正常人一样。

在发炎的马关节处，对疼痛感进行最客观的评分，因为疼痛感与伤腿支持的时间长短有关。将该结果与在人体上进行一般研究结果加以比较（比较实施例11）。

临床实施例20-40-各种适应征

实施例20-胃溃疡

对一名40岁习惯性复发中度胃溃疡的男性患者，用每粒胶囊含5mgPHIM的耐酸胶囊进行治疗。每天患者用一杯水吞服一粒胶囊，持续两周。治疗约4天后，胃不适感消失而且胃功能非常正常，自然排便，且无疼痛等。

对一名患胃溃疡不适症经常性复发20年的55岁男性，用上述相同剂量进行治疗。经几天治疗后，胃不适感消失且其胃功能正常。

胃溃疡可能是用细菌侵袭因引起的炎症过程。开始时肠粘膜被微生物感染，然后转变为炎症，该炎症又很快转化为溃疡。这就意味着肠粘膜细胞变得发散。这种情况与皮肤感染及外伤极为相似;皮肤与肠粘膜的不同是肠粘膜中存在一个细胞系，即由高活性的B细胞、T细胞等组成的称为Peyer斑点细胞系，该细胞系被认为是我们自身免疫疾病的入口。由于PHIM在该细胞系中起作用并能从敏感的肠粘膜层上除掉发散细胞，因此它对自身免疫性疾病如Crohn症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等也应有作用，这是合乎逻辑的。

实施例21-皱纹的治疗

皱纹主要是交联胶原的自由基引起的。由作为细菌良好生长媒介的衰老和死亡细胞产生自由基，而细菌加速自由基的形成。通过使PHIM“吃”掉死细胞和细菌，就除掉了折皱的原因。

一名33岁的妇女每晚用以PHIM106溶液湿润的纱布绷带处理，持续60天。每晚使用的PHIM106的总量约为0.15mg。绷带与皮肤紧密接触30分钟。

只治疗一只眼的下部，另一眼下侧为对照。15天治疗后，可以观察到两个部位皮肤弹性有差别，治疗60天后，观察到两处的皱纹有可见的明显差别。处理区域的皮肤非常柔软而富有弹性，并且与未处理的皮肤区域相比，处理区皱纹的深度及数量有明显减少。

实施例22-息肉

对一名62岁的肛门长有息肉的男性患者进行治疗。该患者长息肉已3年且曾经一名内科医师治疗。他曾接受不同种类药物的治疗但未见改善。

对该患者以含有溶在5ml盐水中的5mgPHIM的纱布绷带进行处理。该处理共重复5次。所有不适消失，再次就诊时看到息肉已消失。治疗后八个月，患者仍没有不适感。

实施例23-疣

对一名35岁颈部患疣的男性患者以含有PHIM106溶液的膏剂（“Hansaplast”）进行一周的治疗，约0.1mg/膏。一周内，治疗每天重复一次。经一周治疗后，疣完全消失。

实施例24-普通感冒

年龄从30到63岁的5名患者，在第一次感冒症状出现后几个小时，用PHIM106进行治疗，治疗通过每4小时一次的鼻喷雾和每隔6小时漱口来实现。鼻中喷雾治疗所用的剂量为每次每个鼻孔约0.1mg，漱口治疗所用的剂量为每次约1.5mg。漱口时溶液在口腔中保留2-4分钟，因此该溶液被咽下。12小时后，普通感冒症状消失且患者无不适感。

实施例25-嗜血杆菌流感

一名34岁妇女因流感嗜血杆菌感染而复发鼻窦炎。在鼻窦出现压迫及疼痛感后几个时，每2小时用2mgPHIM106的溶液漱口3分钟，共四次;而且在每个鼻孔中喷入约0.1mg        PHI        M106。喷雾治疗每3小时重复一次，共三天。第一次治疗后数小时，鼻窦感染产生的压迫感消失并且鼻腔分泌物急剧增加。全面治疗三天后，该妇女消除不适症状。

实施例26-带状泡疹

对一名70岁脸部感染疼痛性带状泡疹史10个月的老年男性患者，用含有的1-2mgPHIM的纱布绷带进行局部治疗，每三天一次。

第一次治疗后，瘙痒及疼痛减弱，12天后，完全消失。因感染及面部疼痛，该患者咀嚼困难，但12天后该患者可以自如地咀嚼食物。

实施例27-生殖器泡疹

对一名62岁患者有生殖器泡疹史10年的男性进行治疗。自述每隔4个月规律性复发一次并且在发病严重时不能过性生活。

对该患者用浸有PHIM106的纱布绷带进行治疗，约3mgPHIM106/纱布绷带。治疗一天重复进行两次，共2天。约第二次治疗后其不适症状消除。治疗结束后10个月，患者无不适症状。

实施例28-痔

治疗两名痔疮患者，一名55岁男性和一名30岁女性。该女性诉患痔约3年，伴有疼痛和少量出血。对她用包在纱布绷带中的PHIM106干粉敷于患处进行治疗。每次用量约为5mg。共经过5次治疗后不适症状消失。她至今已一年无不适感。

该男性在去年就感不适。六个月前自述病症加重并伴出血及剧烈疼痛。对该患者用浸有约4mgPHIM106的纱布绷带进行一次治疗。治疗约20分钟内疼痛感消失并且经此一次治疗后全部不适症状消失且至今没有复发。

实施例29-游客腹泻

一名41岁男性发生急性食物中毒（可能是葡萄球菌感染），伴有腹泻和呕吐。该患者发病后1小时用5mgPHIM106治疗，使其在口中保留约3分钟，因此被慢慢咽下。此过程每隔1小时重复三次。经四次治疗后，胃疼消失并且完全停止了呕吐和严重腹泻。

实施例30-头发稀疏

对2名分别为55岁和62岁的男性进行治疗。他们都在近10年患稀发症。以PHIM106溶液浸润整个头皮实施治疗，每次治疗总共使用约5mgPHIM。为保持头皮的湿润性，戴浴帽30分钟。此疗法每周重复一次，共约三个月。经此治疗后，新发开始长出。

治疗具有良好效果的原因可能是PHIM106有效地分解了作为细菌良好营养底物的所有死亡及发散细胞。上述细菌产生毒素（该毒素能局部引发皮层细胞产生TNF，TNF为一冲肿瘤坏死因子，相反，当它大量存在时，对头发生长有不良影响）。通过除掉上述死亡及发散细胞（包括细菌），微循环有利于头发的再生。

实施例31-痤疮

对2名女性（年龄在29和30岁）进行面部痤疮治疗。29岁的妇女症状严重而30岁的妇女主要在前额有中度症状。

对她们用约0.1mgPHIM106一天治疗数次，共4-6天。第一次治疗后，效果就非常明显，治疗几天后，严重的感染症状消失并且几乎全部治愈。治疗后一周只可见色素痕迹。

实施例32-支气管炎

一名55岁男性患较严重的支气管炎。该疾病表现为呼吸系统疾病的形式，不休息则行走难以超过100米的距离，有严重疲劳感及遭受剧烈咳嗽的折磨。

医生认为产生支气管炎的原因是3年前发生的支原体感染，该感染尽管用抗生素治疗但产生了耐药性。经X-光检查证实，该感染还导致了胸膜积水。对患者用漱口水进行治疗，每次约4mgPHIM106。PHIM溶液在口中保留4分钟然后慢慢咽下。在开始的两周里，每隔一天重复一次此疗法。同时也吸入少量的PHIM106。

在治疗开始的两周内没有观察到症状的改善，但治疗两周后颈部左侧淋巴腺肿大并产生疼痛。此期间继续治疗约3次。约一周半后，所有与淋巴结有关的症状消失，并且患者的支气管炎不适症也开始减少。每隔3天用漱口水治疗一次，继续治疗3周后，支气管炎症状完全消失。

持续6周半的全部治疗结束后，该患者完全康复，不久后，便可行走5公里而没困难。

实施例33-前列腺炎

一名52岁男性自20岁以来每年冬天患前列腺炎。近4年来，该病症加重导致极剧腹部疼痛。每当剧烈发作时，该患者用不同的抗生素加以治疗，但一停止抗生素治疗，该症状几周内就又复发。对这样的中度复发性前列腺炎，该患者服用耐酸的含PHIM106胶囊，约5mg/胶囊。该患者每天服两粒胶囊，共一周。全部症状消失且在近12个月中，没有复发。

实施例34-抗性支原体菌株感染

对一名患抗性支原体菌株感染的55岁男性进行治疗。该患者三年前急性发病并使用不同的抗生素进行治疗，但因剂量不足而引起抗性。感染后几周该患者高烧及严重咳嗽，且X射线检查观查到胸膜积水。

该患者的不适症状表现为呼吸系统疾病形式：不休息则行走超不过100米、严重疲劳感及剧烈咳嗽。

该患者用漱口水进行治疗，每次约4mgPHIM106。PHIM溶液在口中保留4分钟然后慢慢咽下。在开始的两周里，每隔一天重复一次此疗法。同时也吸入少量的PHIM106。

在治疗开始的两周内症状没有改善，但治疗两周后颈部左侧淋巴腺肿大并产生疼痛。此期间继续治疗约3次。约一周半后，所有与淋巴结有关的症状消失，并且患者的支气管炎症状也开始减少。每隔3天用漱口水治疗一次，继续治疗3周后，支气管炎症状完全消失。

持续6周半的全部治疗结束后，该患者完全康复，不久后，便可行走5公里而没困难。

实施例35-人乳腺炎

一名妇女，28岁，患重度泌乳停止症3天，表现为生乳腺硬加石头且强烈疼痛。这些不适在哺乳后半小时发生。她在瑞典Uppsala的Academic医院中经各种现有的方法进行治疗但无效。

当剧痛开始时，将约0.1mgPHIM106的溶液滴进乳头。约15分钟内疼痛消失，约45分后，发硬的生乳腺开始变软。

每次哺乳后，重复治疗，共进行三个多月。为检查是否一直需要进行治疗，该妇女有时在哺乳后疼痛开始前不进行直接治疗。结果每次都产生剧烈疼痛并且生乳腺再度变硬。

实施例36-过敏性瘙痒

一名28岁女性患过敏症，表现为一侧膝上及下颏、下颏下侧的荨麻疹及剧烈瘙痒。膝上皮疹看起来为白色，有一定扩散突起，而颏部则表现为点状小疹斑，颜色与皮肤相同。

用含约2mgPHIM106的溶液湿润纱布绷带。将此纱布贴在膝上皮疹处。10分钟后，取下纱布绷带。45分钟后，瘙痒开始消退且在1个半小时后完全消除。白色的突起也消失而且荨麻疹也消退掉。

24小时后治疗下颏及其下侧区域。该区域严重瘙痒且比该妇女抓搔前更为刺痒。

直接使用沾有PHIM溶液的纱布绷带，发痒加重，由于强烈瘙痒，在7分钟后取下纱布绷带。在1.5小时内瘙痒减少并在1.45小时后完全消除。

分别在48小时和24小时后观察膝部及面部均没有发现任何问题。

实施例37-抗腱与鞘粘连

本研究的目的是观察磷虾多蛋白在治愈撕裂的兔子跟腱中的抗粘连性质。将两只兔子的左跟腱撕裂，并采用裂缝/交错技术立即缝合使术后的左腿不能活动。

术后5天，跟腱与鞘间发生明显粘连，在术后第5天、第7天和第9天分别往鞘中注射1mg（0.25ml）多蛋白。第一次注射24小时后，腱与鞘间已无明显粘连并且腱可在鞘中自如滑动。术后六周，没有复发粘连。

手术后八个月。处死动物，在显微镜下观察腱的粘连、纤维蛋白及胶原蛋白的过剩。鞘和腱分别愈合，看不到粘连的迹象。将手术的左腿与未手术的右腿腱的抗张强度进行比较，未测得差别。

多蛋白专门分解过剩的纤维蛋白而不影响腱及鞘各自愈合所需的纤维蛋白。

实施例38-粘连腕部的分离

本研究的目的是观察多蛋白对不灵活手腕的纤维蛋白性组织的分解效果。

一名40多岁的妇女，因手臂复杂骨折而长时间使用石膏关节固定术，导致手腕僵硬，活动能力为正常的25%。

尽管参加一组训练，但受伤关节的活动性改善甚微，因关节内有纤维蛋白包覆，诊断为固定粘连。

在关节内注射多蛋白2mg（0.5ml），共四次，相隔三天。经14天治疗，其活动性成功地得到改善，达正常的50-60%。该妇女经4个月的训练后其手腕活动性恢复到70-80%。

没有观察到副反应。

实施例39-单一蛋白的抗血栓溶解及抗栓塞性质

本研究的目的是观察磷虾单一蛋白对血栓及栓塞的治疗效果。

由主要耳静脉的人工郁积引起血栓直至适当的血栓形成。往静脉中对准有血栓的方向注射单一蛋白0.5mg（0.2ml），距血栓局部缺血区2cm。血栓在30分钟内完全溶解，血液可以自由通过，在该区域形成小范围坏死，由7天内被重新吸收。

对照组动物的局部缺血区则在4-5天内全部坏死。

实施例40-青光眼的治疗

本研究的目的是观察多蛋白对增高的眼内压的治疗效果。

一名男性，74岁，感到右眼有轻微疼痛/不适，发现他患有眼内压增高症。经检查确认其眼压的增高是长久性的而非急性原因引起。

每四天用0.1mg多蛋白滴病眼一次，共三次。治疗后两周，眼内压恢复正常并且直到治疗后四个月，眼内压仍保持正常。

经第一次治疗20分钟内，该患者疼痛得到中度缓解。

没有观察到副反应。

实施例41-对HIV感染的细胞系的体外抗病毒作用

本实验是在瑞典国家细菌实验室（SBL）进行的。将多蛋白与AZT及Foscarnet进行比较。对全部制剂以原浓度至10^-5的稀度（多蛋白的最高浓度为5mg/ml）进行试验。在同样的和标准化的条件下将制剂加到40-60%感染HIV-I的细胞系中。

低稀度的AZT及Foscarnet进攻并杀死培养物中的所有细胞，在这些培养物中只检测到死亡及被毁坏的细胞。

低浓度的多蛋白对病毒显示抑制作用。培养物中的40-60%，与相应培养物中的起始值相同，其中的细胞被攻击并从表面脱离。被进攻的细胞形态发生改变，病毒不再能进行繁殖。多蛋白组中未受感染的细胞则既没有受到多蛋白攻击也没有受到被侵袭细胞中释放出的病毒的进攻;它们粘附于表面且没有表现出形态改变的迹象。

因此，可以看出磷虾多蛋白能够区别健康细胞和发散细胞，例如病毒宿主细胞，并且能仅仅专一地识别、捕捉和毁灭发散性物质而不伤害正常细胞。

抑制效果-试验1

病毒（IC50）        细胞存活率（tox.）

（HIV-I，HTLV        ⅢB菌株moi        0.4）

多蛋白        200        100(变形细胞)

AZT        100        100

Foscarnet        200        100

对照组：50%感染细胞。用免疫荧光法测定细胞毒性及感染细胞的百分数。

抑制效果-试验2

病毒（IC50）        细胞存活率（tox.）

（HIV-I，HTLV        ⅢB菌株moi        0.2）

多蛋白        200-400        100-200(变形细胞)

AZT        100        100

Foscarnet        200        100

对照组：50%感染细胞。用免疫荧光法测定细胞毒性及感染细胞的百分数。

实施例42-运动员足部（表皮真菌病）

本实施例的目的是研究多蛋白对足部表皮真菌病的疗效及益处。

本研究包括41名真菌感染患者，每天用5cu/ml的多蛋白足浴液治疗一次，每次30分钟，共3天，并用5cu/ml的水凝胶治疗过夜，治疗不超过7天。

多数患者疼痛立即得到缓解，其他患者则在两天内疼痛全部消失。治疗3天后，轻易地除掉了裂缝和指甲下开放表面上的病斑并且消除了全部病斑迹象、不良嗅味及感染。

实施例43-湿疹感染

本实施例旨在研究多蛋白对湿疹性脂溢性皮炎及牛皮癣感染的疗效和益处。

用2.5cu/ml的多蛋白水凝胶对40位患者每天进行1-2次治疗。

干性湿疹/斑患者经1-2天、2-4次治疗后看不出炎症或感染症状。尽管在治疗开始的2-4天内消除了炎症感染，但6-9天后，脂溢性皮炎的脂肪型斑才消失。

对牛皮癣患者，使用该制剂比一般的激素乳剂疗法有所改善，这可能是由于多蛋白能有效地除掉斑块从而导致皮肤较好地接受激素。

实施例44-包皮感染

本实施例旨在研究多蛋白对婴儿包皮感染的疗效及益处。

对分别为4周和6周的两名婴儿，用1cu/ml的多蛋白溶液进行一天两次治疗。使用标准注射器及软导管，每天早、晚各用约10ml该溶液冲洗包皮。三天后，两名婴儿的症状都得以消除并且在以后的2个月内没有复发感染。

实施例45-狗的包皮感染

本实施例旨在研究多蛋白对狗的包皮感染的疗效及益处。

用1cu/ml的多蛋白的溶液冲洗6只狗的包皮下，每天一次。用可使用的标准注射器吸入10ml该溶液。在注射器上接一软硅胶管并将此管插入包皮下，缓慢冲洗该患区。保留约1ml溶液在包皮下至少两分钟并且在30分钟内防止狗舔此治疗区。

2天内全部病患例的脓性渗出停止并且在4天内消除了感染及炎症迹象。

实施例46-通用滴眼剂

本实施例旨在研究多蛋白对有疲劳及刺激感但无临床炎症或感染迹象的眼睛的疗效及益处。

对12位无眼病、对空气污染物无过敏反应或无眼部感染/发炎记载的患者的有疲劳及激刺感的眼睛进行治疗。需要时将0.1cu/ml的2滴多蛋白溶液滴入眼中。

滴药30分钟内，全部患者的紧张/轻微疼痛都立即得到缓和。未见对光敏感性变化、聚焦及瞳孔扩散变化的报告。有时会感到暂时的眼睛发干。

未观察到刺激、泪液分泌增加及其他副反应。

实施例47-腓肠脓肿

本实施例旨在研究多蛋白对腓肠脓肿的疗效及益处，使用5cu/ml的多蛋白溶液。

对注射钙溶液后在颈部形成的两处腓肠脓肿（约25-40ml大小）施行一天一次治疗。通过一导管滴注10ml多蛋白溶液于患处并至少保留4小时。然后打开并移去导管至下次治疗。

经3次治疗后，导出的液体是澄清的，第六次治疗后移去导管。分别经治疗9和12天后，脓肿完全愈合。

实施例48-狗疖

本实施例旨在研究多蛋白对狗爪感染疖的疗效及益处。

对三只在趾间有疼痛、感染及渗出/流血的疖子的狗爪，用5cu/ml的多蛋白溶液进行一天两次的治疗。

用2ml该溶液润湿一块纱布并敷于疗上。用绷带将病爪包绑以固定纱布并用一胶靴加以保护。

一天后观察到疼痛明显缓解，并且在2天内脓液渗出及流血停止。5-7天治疗后，只看到轻微的炎症迹象;11-15天后，全部疖子脱落并且狗可以自由走动。

实施例49-癌症

本研究由日本Yamaguchi大学的Takashi        Makita教授完成。

背景

癌症是十分复杂的，由许多不同的疾病组成。当肿瘤生长及最初的肿瘤扩散转移到其他器官和进入淋巴结时，其复杂性就增加了。肿瘤另外增加的负担是机会致病菌感染，它的产生部分是肿瘤自身引起的免疫防御系统受到抑制的结果，部分也是传统化疗的结果，化疗是目前用于治疗癌症的最普通的治疗方法。

许多不同的问题与使用传统的化疗方法有关。主要的问题是抗癌药不具备区分正常组织细胞与癌细胞的性质。这是最严重的问题，因为免疫防御所需的白细胞因化疗而受到毁坏。结果，抗癌药不能以最佳的途径治疗癌症患者。

被抑制的免疫防御导致肿瘤负担增高，也无法控制机会致病菌感染。最佳治疗方法的有限性加之机会致病菌的感染减少了癌症患者的存活数量。对人类基本没有好的控制方法，根据癌症的类型，其疗效通常在约20-25%。

在日本对患原发性和继发性肝癌的患者进行了控制良好的第Ⅱ阶段研究;对阿霉素（Adriamycin）的反应率（CR和PR）是9.5%，对丝裂霉素C的反应率（CR和PR）是20%。见T.Taguchi等人的Regional        Cancer        Treatment，（1992）4∶161-165。

在动物研究中，通常较高的疗效是依赖于这样的事实，即：与治疗人类患者比，给动物施用的抗癌药剂量较高，因为在动物模型中，除了一些客观参数，难以对其副作用进行研究。它也难以同以前的数据进行比较。

然而，已将顺氯氨铂用于植有Yoshida肉瘤的鼠，并且为研究存活细胞，从肿瘤上取下肿瘤细胞进行培养，结果是有53%的细胞未被顺氯氨铂杀死。见K.R.Harp等人的“顺氯氨铂的抗肿瘤、毒性及生化性质”。

用丝裂霉素C进行类似的实验，所用剂量增至0.5mg/kg。在此例中，对非抗性Yoshida肉瘤的有效率几乎为100%（以鼠存活期30天来计算）。用于鼠的0.5mg/kg的剂量是不能用于人类的，因为这会引起严重的副反应如骨髓抑制，骨髓抑制对患者是致命性的。Yoshida肉瘤容易对丝裂霉素C产生抗性，并且在这种情况下尽管使用高达0.5mg/ml甚至更高的剂量也没有检测到疗效。

在上述及较低的剂量水平的副作用大致包括体重量减轻、脱发、白细胞减少及长期腹泻。见丝裂霉素C，Kyowo        Hakko有限公司，东京，日本。抗癌药如阿霉素、顺氯氨伯、丝裂霉素C等极具毒性且只能用于静脉内和动脉内给药。

更进一步地，肿瘤细胞经常对抗癌药产生抗性，其方式类似于细胞对抗生素产生抗性。抗性的发生是可治愈疗法的严重缺陷。

试验方法及结果概述

本研究旨在观察PHIM106治疗鼠Yoshida肉瘤的疗效及益处。

给植有Yoshida肉瘤的白Wistar鼠经三种不同的途径：腹膜内（i.p.）、肿瘤内（i.t.）及皮下（s.c.）注射PHIM106。以5mg/kg的单次注射（i.p.，i.t.和s.c.）使用PHIM106，以及以下列方式使用PHIM106∶7天内每天两次皮下注射1.25mg/kg重复给药;隔一天皮下注射5mg/kg，共注射4次;以及隔一天皮下注射12.5mg/kg，共注射4次。

当植入肿瘤的大小为10mm×10mm时开始治疗。

注射完成后7天处死实验鼠。测量肿瘤大小并与未治疗对照组进行比较。

接受治疗的鼠肿瘤的大小：单剂量肿瘤内注射减少46%，单剂量皮下注射减少56%，单剂量腹膜内注射减少49%。

在7天内一天两次皮下注射1.25mg/kg重复剂量的治疗组中有效率为72%。

在接受隔1天皮下注射5mg/kg和12.5mg/kg（共4次）的组中，其肿瘤应答分别为53%和69%。

在接受12.5mg/kg的组中，有一只鼠肿瘤呈现负生长。与对照鼠相比，治疗组的肿瘤扩散程度也很小。

与对照鼠相比，治疗鼠表现出正常的饮水和进食行为。在本试验期间没有观察到副反应。

PHIM106的描述

正如上面解释的那样，PHIM106是具有酶特性的源于海洋资源的蛋白质的缩写，在下面的试验中PHIM106是从南极磷虾得到的。依据本发明发现了这类蛋白的重要的新特性。设想这类蛋白首先识别病态及发散细胞及微生物，然后利用酶的特性摧毁靶细胞。对健康的组织细胞则没有影响。

尽管考察了其高度选择性的机理，但使用的设想仍是该类蛋白能够象我们的自身免疫防御系统一样应答相同的信号，并进攻所有的外源性侵入物及发散细胞。

癌细胞发生歧化表现为细胞表面肿瘤蛋白的裂解，并且经与正常组织细胞比较被自身免疫防御系统识别为歧化物。

PHIM106已公开用于人类研究达400多位患者，而没有任何副反应。

在动物试验中未检测到毒性。当静脉注射高达5g/kg鼠体重的PHIM106时也没有任何毒性反应。

由于PHIM106是由24-34，000道尔顿的蛋白组成的且源于海洋生物资源，因此可以预期有抗体形成，但经过对兔及荷兰猪的免疫试验也未检测到抗体的形成。

材料及方法

研究目的：

为观察小规模比较性研究中的给药途径、各种注射间的后果以及剂量应答曲线间及PHIM106的整体益处，使用植有Yoshida肉瘤的白Wistar鼠。

第二个目的是通过由静脉及淋巴脉管使用PHIM106治疗癌症来研究PHIM106的靶向特性。

研究计划

注射PHIM106进行比较性研究，以腹膜内、肿瘤内及皮下单次注射;每2天皮下注射重复给药，共四次，对照组未进行治疗。当植入的肿瘤大小为约10mm×10mm时开始治疗。

治疗结束后7天处死实验鼠，测量肿瘤的大小。进行组织病理学检查。

PHIM106的配制

不加防腐剂和抗微生物添加剂的冷冻干燥白色粉末。

该白色粉末用注射用盐水重新配制成终浓度为5mg/kg的溶液。

治疗过程

将1×10⁴Yoshida肉瘤细胞皮下植入白Wistar鼠背部。当肿瘤长至10mm×10mm大小时开始进行治疗。

经三种不同的途径：腹膜内（i.p.）、肿瘤内（i.t.）及皮下（s.c.）在距肿瘤约3-5cm处的健康皮肤上注射PHIM106。

实验动物分为如下7组：

第1组：未治疗的11只鼠的对照组。

第2组：5只鼠，以5mgPHIM106/kg直接对肿瘤中心进行单次注射（i.t.）。

第3组：以5mg        PHIM106/kg进行单次皮下注射治疗（s.c.）。

第4组：1只鼠，以5mgPHIM106/kg进行单次腹膜内（i.p.）注射治疗。

第5组：3只鼠，以1.25mgPHIM106/kg在7天内进行一天两次皮下（s.c.）注射治疗。

第6组：5只鼠，以5mgPHIM106/kg隔一天进行皮下（s.c.）注射治疗，共注射四次。

第7组：5只鼠，以12.5mgPHIM106/kg隔1天进行皮下（s.c.）注射治疗，共注射四次。

治疗完成后7天处死实验鼠并测量肿瘤体积。在处死治疗鼠当天处死对照组鼠。

对所有各组的实验鼠进行组织病理学检查。

收集血样留待以后的检查。

结果

第2组中，以5mgPHIM106/kg进行单次肿瘤内注射，与对照组相比，其肿瘤减小46%。

第3组中，也以5mgPHIM106/kg进行单次皮下注射，与对照组相比，其肿瘤减少56%。而在第4组中以与第2组及第3组同剂量但以腹膜内注射方式进行治疗的肿瘤减少49%。

在第6组及第7组中，以5mgPHIM106/kg及12.5mgPHIM106/kg的重复剂量进行皮下注射治疗，其肿瘤分别减小53%和69%。

第5组中，7天内进行重复剂量的治疗，疗效最佳。与对照组相比，其肿瘤减小72%。见图17、18和19。

与对照组肿瘤相比，所有治疗组中大于50%的肿瘤大小严重坏死。见图1和2。

在注射PHIM106后24小时内，肿瘤看似坏死。

在治疗期和治疗后未看到副作用。

注射PHIM24小时内，肿瘤看似坏死。其坏死部分的大小增加且其肿瘤与对照组肿瘤相比较小且较明显。见图3和4。

测得对照组鼠与接受治疗组鼠的体重有差异。对照组鼠体重的增加较治疗组多。

在治疗期及治疗后未观察到副反应。

讨论

因实验鼠数量有限，故未进行统计学计算。然而本研究旨在观察与给药次数有关的肿瘤疗效和所计算的每公斤体重的PHIM106的用量及在使用不同途径给药时，PHIM106是否对肿瘤发生进攻的指示。

对益处的全面印象是客观的，这也是本研究的一个极重要的目的。

按照免疫学的观点，癌症细胞是发散性的，因此据上述关于对发散细胞的识别和靶向特性的设想，PHIM106应该攻击并毁灭肿瘤细胞而不论其给药方式如何。结果表明肿瘤疗效很强且当其经腹膜内、肿瘤内或皮下注射时具有相似的疗效。

PHIM106的重复给药较单次给药更好，这是可以预计的，因为Yoshida肉瘤生长极快。

接受12.5mg        PHIM106/kg的组较接受5mg        PHIM106/kg的组中肿瘤有较大程度的减小。

另一方面，每天接受治疗、共治疗7天、总接受剂量为17.5mgPHIM106/kg的治疗鼠较隔1天进行注射、共4次、总接受剂量为50mgPHIM106/kg的治疗鼠有略微好一些的疗效。

Yoshida        肉瘤极具恶性且生长很快。因此，可以想到每天进行治疗会有较好的结果。治疗组所有的鼠状况均良好且其总体重的增加量为10克，而对照组鼠增加的总体重为24克。对此唯一可以解释的原因是后者具有较大有肿瘤负荷。与对照组肿瘤相比，治疗组的肿瘤非常明显而且紧密，前者已扩散至胃部等。这也意味着对全部对照组肿瘤的大小进行测量是有问题的，因为其肿瘤的覆盖面很大。有趣地注意到，以12.5mgPHIM106/kg治疗的组中一只鼠的肿瘤一点儿也没有长大。其肿瘤与阶变时（staging        day）比较减小了约15%。

对对照组及试验组肿瘤的组织病理学检查清楚地表明，与未治疗鼠比较，用PHIM106治疗的鼠肿瘤严重坏死。

当用三种不同途径给药时PHIM106都有活性的事实表明从静脉和动脉给药，PHIM106都是以肿瘤为靶向的。皮下给药是特别令人感兴趣的，因为PHIM106须经淋巴管摄入并经淋巴途径部分地到达肿瘤。淋巴摄取PHIM106对破坏转移瘤（转移瘤是部分经此途径扩散的）也是十分重要的。与对照组比较，在治疗组中还可以看到转移瘤减少的证据，对照组中可以在肺、肠和肝部检测到大量转移瘤。治疗组中，95%以上的实验鼠没有可检测的转移瘤。剩余的5%的鼠仅在肠部有小量转移瘤。

尽管不同组别中动物的数量相当少，但应该强调的是，每只鼠都对治疗产生了反应。使用一种不受给药方法限制的治疗癌症药物的可能性，加之未能观察到副反应使PHIM处于抗癌药的一个新领域，设想这依赖于其天然的靶向特性。

公开的先导性研究中看到的PHIM106的抗菌作用对治疗有机会致病菌感染的癌症患者有额外的重要性。Yoshida肉瘤较已知的人类肿瘤的恶性更强。

实施例50-肚脐治疗

用PHIM106治疗一名出生仅4天的男孩以除去坏死组织并预防感染。

该治疗使用纱布，该纱布已经用PHIM106溶液浸透，每块纱布上约2mg        PHIM106。正好围绕脐带包上纱布以使它覆盖上正常的和有些感染的及坏死的脐带。该绷带每12小时换4次。约12小时后，PHIM106消除了坏死及感染部分，但对正常部分的脐带完全没有影响。没有看到脐带处的正常皮肤退化、也未见及可能的任何感染或皮肤刺激或发炎。对正常的脐进行超过4次治疗。

出生后六天，医院对该男孩进行检查，发现该男孩的脐完好而无感染，更令医生十分惊奇，与同期进行检查的大多数婴儿形成对照。

实施例51-感染伤口

一名3个月的男孩，因水肿阴囊疝（hydro        cele        och        scrotal        hernia）接受手术治疗，术后十天，伤口发生严重化脓感染。拆线后，部分伤口要裂开。

对该男孩进行包敷治疗3天，包敷用纱布已经用PHIM106浸泡，每次治疗使用PHIM1064mg。经3天治疗后，全部感染消除且伤口愈合。

手术伤口全长为约15cm。

对鼠毒性

虽然超剂量施用（达有效剂量的约100倍），但在人或动物体上仍未能显示出PHIM的任何毒性。在经皮下植入P388鼠白血病（化学诱发的癌）的小鼠上也试验了PHIM106的毒性，并与阿霉素（一种已知的抗癌药，简称为DOX）进行比较。

对不同适应征的剂量

图13显示了对一种特定适应征即烧伤的剂量-应答曲线，并以抗菌活性表示其疗效百分数，它是每100cm²烧伤面积所使用的PHIM毫克量的函数。当剂量为每100cm²烧伤面约2mgPHIM时，其有效率几乎达100%。该剂量-反应曲线对其他适应征也具代表性。

图14显示了PHIM的剂量范围间隔，即对不同的适应征达到100%疗效（根据治愈的患者确定）时使用的剂量。将疗效对每100cm²患面所用PHIM的毫克量作图。其大概剂量范围是（mg PHIM/100cm²患面）：

-眼部感染        0.5-0.8

-炎症        0.1-15

-病毒感染        0.1-1

-真菌感染        1-15

-细菌感染        0.5-25

-疼痛缓解        0.1-25

图15显示了达到治愈的每公斤体重PHIM的最大积累量，即，各种适应片的临征结束点。不同适应征的大约最大量是（mg        PHIM/公斤体重）：

-眼部感染        1

-局部伤口感染        5

-尿道感染        9

-真菌感染        5

-单纯性泡疹病毒感染        5

-脂肪性皮斑        18

-深度烧伤        20

-机会致病菌感染        28

图16表示了治愈各种适应征的每公斤体重PHIM的最低积累量。各种适应征的大约最低量是（mgPHIM/公斤体重）：

-眼部感染        ＜1

-局部伤口感染        3

-尿道感染        7

-真菌感染        3

-单纯性泡疹病毒感染        4

-脂肪性皮斑        13

-深度烧伤        13

-机会致病菌感染        15

临床实施例1～51的结论

本发明的单一蛋白和多蛋白制剂表现出全面的作用范围，其作用方式似乎与吞噬细胞相似。

在观察的适应征中，发现没有临床局限或缺陷。相反，该类制剂在自然免疫防御系统不作应答（如瘀伤），和免疫防御系统被完全抑制（如机会致病菌感染）的临床情况下表现出良好的疗效。

副反应

在上述报告的研究中包括的全部患者中没有观察到任何副反应。在研究或试验中分别包含了患多种过敏症、海洋食物过敏、过皮性皮肤、眼睛干燥的患者及免疫系统因机能亢进受抑制的患者，均未显示任何副反应迹象。

可以看到所要求的多蛋白和单一蛋白制剂是无毒的。

根据这些全面和初步的临床观察，我们有理由推断本发明的物质及组合物可以有效地治疗许多疾病和病症，在免疫系统应答下的疾病如：青光眼、沙眼、癌症、爱滋病、HIV;自身免疫性疾病如：类风湿性关节炎、节段性回肠炎、多发性硬化、溃疡性肠炎;又如霍乱、猩红热、疟疾、肝炎、伤寒热、脓毒症、器官及移植物移植（预防）等疾病。

给药途径及制剂

本发明的物质由于它们可以忽略的毒性能够安全地用于人类及动物。

对不同的临床适应征的治疗方案必须与其病理学类型相适应，通常考虑包括给药途径、化合物的给药形式及受治疗者的年龄、体重和身体状况。

以溶液的形式应用或施用本发明的物质。该溶液可以例如局部（浅表外伤、未损伤皮肤）、经注入（尿道、瘘管）、以滴眼剂形式、以清洗剂形式、经吸入、经注射（关节内、动脉内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内）及经鼻施用。

本发明的物质也可以以凝胶的形式给药如：局部给药或进行滴注（瘘管、褥疮）。

当以干粉形式使用时，该物质可以例如局部以耐酸肠溶性胶囊及吸入方式给药。

本发明的干粉物质盛装于安瓿中，每只安瓿装15cu单一蛋白或25cu多蛋白。为制备易于使用的溶液，将一安瓿内容物以无菌氯化钠溶液或无菌水重新配制成含0.10～25cu多蛋白/单一蛋白的溶液。

以凝胶形式使用本发明物质时，粉状多蛋白或单一蛋白在临用前以水凝胶配制成理想浓度，形成易于使用的水凝胶。该水凝胶由含水量＞90%的低分子量水解淀粉组成。

从我们的研究可以推断，通过运用上述给药途径，本发明物质找到了它们通过血液系统、动脉和静脉及淋巴系统的途径。在局部给药途径中酶和其底物之间存在着直接的联系。

药物制剂

粉针安瓿

采用已知技术在常规安瓿中装入15cu单一蛋白或25cu多蛋白。

易于使用的溶液

将安瓿中的内容物（见上）用无菌氯化钠溶液（生理盐水）或无菌水重新配制成浓度为0.10～25cu/ml的多蛋白或单一蛋白溶液。

水凝胶

用本身已知的方法制备由含水量大于90%的低分子水解淀粉组成的水凝胶。一旦制备了凝胶，即将它分装并无菌包装（高压消毒）。

易于使用的水凝胶

粉状多蛋白/单一蛋白在临用前用水凝胶（见上）配制成理想浓度，如2.5或5cu/ml。

附图的简要说明

图        1        用磷虾单一酶和多酶制剂治疗五天的平均渗出率

单一酶：从治疗开始到第2天包括20名患者，从治疗第2天到第3.5天包括18名患者，从治疗第3.5天到结束包括9名患者。

多酶：治疗开始到第2.5天包括20名患者，21处伤口;治疗第2.5天到第4天包括18名患者，19处伤口;治疗第4天结束包括12名患者，12处伤口。

全部患者最晚在治疗第5天达到“无临床感染迹象”的结束标准。

图2        用磷虾单一酶和多酶制剂治疗五天的平均红斑评分

红斑的红色加深可能是由于周围组织的肿胀和水肿减轻。

图3        用磷虾单一酶和多酶制剂治疗五天的平均浮肿/水肿评分

图4        用磷虾单一酶和多酶制剂治疗五天的平均疼痛评分

病人以从0-5级的类似标准报告疼痛，没有不能忍受的疼痛。

图5        用磷虾多酶制剂治疗7天的平均疼痛缓解评分

图6        用磷虾多酶制剂治疗7天的平均炎症评分

图11用磷虾多酶制剂治疗7天的平均疼痛缓解评分

定义

重度疼痛：马的疼痛腿不能支撑

中度疼痛：马疼痛腿有时能支撑，每次超过30秒。

轻度疼痛：马的疼痛腿每次可持续支撑超过2分钟

图12        用磷虾单一酶制剂治疗7天对坏死、纤维蛋白、脓液及凝血块的分解疗效

Claims (12)

1、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗感染药物的用途。

2、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗炎症药物的用途。

3、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗癌症药物的用途。

4、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗HIV/爱滋病药物的用途。

5、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗疼痛药物的用途。

6、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗息肉、疣、痔、斑、皱纹、稀发、过敏性瘙痒、抗粘连药物的用途。

7、从南极磷虾分离得到的、具有肽链内切酶和肽链端解酶活性的非免疫原性酶组分用于制备治疗眼病如白内障、青光眼等药物的用途。

8、根据权利要求1的用途，其特征是所说的感染选自由病毒、细菌、真菌及支原体感染组成的组。

9、根据权利要求2的用途，其特征是所说的炎症选自由急性和慢性炎症组成的组。

10、根据权利要求9的用途，其特征是所说的炎症选自由牙龈炎、关节炎、乳腺炎、窦炎、支气管炎、前列腺炎和胃溃疡组成的组。

11、根据上述任一权利要求的用途，其特征是所说的非免疫原性酶组分包括具有肽链内切酶和肽链端解酶活性并且分子量约26.000到约32，000的单一酶。

12、根据权利要求1-10中任何一项的用途，其特征是所述的非免疫原性酶组分包括具有肽链内切酶活性的酶和具有肽链端解酶活性的酶的混合物。

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