CN108463231B - 含有黃漆木提取物作为有效成分的更年期疾病的预防及治疗用组合物 - Google Patents

含有黃漆木提取物作为有效成分的更年期疾病的预防及治疗用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)提取物作为有效成分的更年期疾病的预防及治疗用组合物，更详细地，黃漆木提取物在细胞内显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂(Full agonist))活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物(plant metabolites)的黃漆木提取物可有效地用作可改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的激素代替疗法。

Description

含有黃漆木提取物作为有效成分的更年期疾病的预防及治疗 用组合物
技术领域
本发明涉及含有黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及治疗用组合物及上述疾病预防及改善用健康食品。
背景技术
因科学和文明发展，在产业化的现代中生活中，人类的寿命逐渐延长，同时由于各种压力，公害及自然发生的老化现象等，免疫力下降，开始老化。尤其，在女性的情况下，由于40多岁以后逐渐开始的更年期症状受到身体和精神方面的困难。
另一方面，更年期是内分泌综合征的一种，指的是由于卵巢功能的全面且逐渐的老化引起的女性荷尔蒙，即雌激素的减少，生理功能及性功能减退及消失的过渡期。作为这种更年期症状有基于血管性变化的症状，如面部潮红，頻脈，出汗或头痛等，基于肌肉骨骼类变化的症状，如肌肉痛、关节痛及背痛，基于泌尿生殖系统的变化的症状，如频尿或尿失禁等，基于脑部神经系类的变化，如记忆力减退、抑郁症、记忆力减退及眩气症等，此外，发生视力减退及皮肤和头发变化的症状，还发生因荷尔蒙的变化引起的骨质疏松症或心血管类疾病等对女性的健康致命的疾病。
因此，为了改善中年女性的身体健康、精神健康及生活质量，需要开发可改善更年期症状的治疗剂的开发，众所周知，为了改善这种更年期症状开发激素替代疗法及非甾体类制剂等的药物。但是，众所周知，在这些药物的情况下，大部分存在头痛及体重增加等的副作用，尤其，众所周知，在雌激素代替疗法的情况下，人为地向体内给药激素，因此与对此的拒绝反应一同可增加发生子宫出血、脑卒中，心脏病，乳腺癌及子宫癌的危险(SwaranL.,et.al.,Obstetrics&gynecology,91,678-684,1998)。
因此，因如上所述的问题利用以食品或添加物的形态摄取的自然方法替代雌激素疗法的关注度变高，当前需要开发既无副作用又可缓解更年期症状的效果优秀的新的更年期治疗剂。
另一方面，雌激素(estrogen)起到包括细胞数量的增加和分化的多种生物学作用。雌激素的生物学作用通过属于核受体超家族(family)的两个雌激素受体α(ER-α；estrogen receptor-α)和雌激素受体β(ER-β)发挥其活性(Nilsson et al.,2001,Physiol.Rev.,81(4):1535-1565.)。作为雌激素受体(ER)的作用机制，通过雌激素和细胞内雌激素受体的结合形成受体的二聚物(dimer)，并且它们与位于靶基因(targetgene)的启动子(promoters)的特定雌激素反应元件(estrogen response elements，EREs)相结合，从而调节靶基因的表达。两个雌激素受体具有互不相同的组织分布模式、配体结合力，因此这种差异在其他组织中可起到雌激素受体的激动剂(agonists)和拮抗剂(antagonists)的互不相同的选择性作用(Kuiper et al.,1997,Endocrinology,138(3):863-870.)。并且，作用于雌激素受体的物质用作用于开发闭经期女性的激素代替疗法和生殖器癌的化学疗法剂的的靶。因此，若将对人体无副作用的天然物作为对象发掘激活雌激素受体的天然物，则可有效地使用于女性更年期疾病治疗及预防，因此当前不断地进行相关研究。
黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)为属于五加科的常绿阔叶乔木，主要在韩国的济州岛、莞岛、甫吉岛、海南等西海岸一代自生的韩国的特殊树中。就含有于黃漆木的丁香成分而言，包含少量的萜烯(Terpene)类和大量的倍半萜烯(Sesquiterpene)类，可根据采集时期或场所有差异，但是含有大根香叶烯D(germacrene-d)、β-芹子烯(β-selinene)、α-紫穗槐烯(α-amorphene)、α-芹子烯(α-selinene)、δ-杜松烯(δ-cadinene)、γ-杜松烯(γ-cadinene)、T-muurolol、β-榄香烯(β-elemene)、双环[4,4,0]癸-1-烯-2-异丙基-5-甲基-9-亚甲基(bicyclo[4,4,0]dec-1-en-2-isopropyl-5-methyl-9-methylene)、β-杜松烯(β-cadinene)、大根香叶烯B(germacrene-B)、α-蒎烯(α-copaene)、α-葎草烯(α-humulene)、α-杜松烯(α-cadinene)及少量的芳樟醇(linalool L)、α-萜品烯(α-terpinene)、α-荜澄茄烯(α-cubebene)、α-衣兰烯(α-ylangene)、(+)-水菖蒲烯((+)-calarene)、3,7-guaiadine、(-)-异喇叭烯((-)-isoledene)、β-澄茄油烯(β-cubebene)、柠檬烯(limonene)、香橙烯(aromadendrene)、杜松烯-1，4-二烯(cadina-1,4-diene)等(Jeollanam do,1996)。另一方面，传下来黃漆木对解酒、视力、黄疸治疗，烧伤治疗及癞病有效力过，且对人体无害的记录(李时珍，本草纲目，中国文光图书，1590)，众所周知，黃漆木呈现镇定作用和强壮作用(固有农水产品品目世界化对象品目的研究调查(黃漆片)，全罗南道，1996).并且，众所周知，查明叶提取物分馏具有抗癌作用和略低于α-生育酚的抗氧化作用(韩国专利公开第2000-0004499号，朴浩根等，1998)，但是对与女性更年期相关的效果毫无公知的。
对此，本发明人为了开发对人体安全地来源于天然物的女性更年期疾病治疗物质努力，结果确认黃漆木提取物在细胞内显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂(Full agonist))活性，从而查明将包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物(plant metabolites)的黃漆木提取物可有效地用作可改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的激素代替疗法，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供含有黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及治疗用药剂学组合物及上述女性更年期疾病的预防及改善用健康食品。
解决问题的方案
为了解决上述目的，本发明提供含有黃漆木提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及治疗用药剂学组合物。
并且，本发明提供含有黃漆木提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及改善用健康食品。
并且，本发明提供包括将药剂学上有效量的黃漆木提取物给药到个体的步骤的女性更年期疾病的预防或改善方法。
并且，本发明提供包括将将药剂学上有效量的黃漆木提取物给药到个体的步骤的女性更年期疾病的治疗方法。
并且，本发明提供用作女性更年期疾病的预防及治疗用药剂学组合物的黃漆木提取物的用途。
并且，本发明提供用作女性更年期疾病的预防及改善用健康食品的黃漆木提取物的用途。
发明的效果
本发明的黃漆木提取物在细胞内显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂)活性，因此将包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地用作可改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的激素代替疗法。
附图说明
图1为表示雌激素受体-雌激素反应元件(ER-ERE)荧光素酶检测(luciferaseassay)概要的图。
图2为为了去除雌激素将黃漆木提取物或雌二醇(E2)给药到摘除卵巢的大鼠后，摘出子宫来确认子宫增殖程度的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明提供含有黃漆木提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及治疗用药剂学组合物。
优选地，作为本发明的有效成分的黃漆木提取物通过包括以下步骤的方法制备，但并不限定于此：
1)在选自由黃漆木的叶、茎、根及树液组成的组中加入提取溶剂来提取的步骤；2)对步骤1)的提取物进行过滤的步骤；
3)对步骤2的过滤物进行减压浓缩的步骤；以及4)对步骤3)的浓缩物进行干燥的步骤。
在本发明的制备方法中，步骤1)的黃漆木可无限制地使用栽培的黃漆木或市场销售的黃漆木。
在本发明的制备方法中、优选地，上述步骤1)的提取溶剂使用水、醇或其的混合物。优选地，作为上述醇利用C1至C2的低级醇，优选地，作为低级醇利用乙醇或甲醇。作为提取方法，优选地，使用摇动提取、索氏(Soxhelt)提取或回流提取，但并不限定于此。优选地，将上述提取溶剂添加清洗且干燥得好的黃漆木的叶、茎、根或采集的树液分量的1至15倍来提取，更优选地，添加2至10倍来提取。优选地，提取温度为20℃至110℃，最优选为30℃至105℃，但并不限定于此。并且，优选地，提取时间为1小时至72小时，更优选为2小时至48小时，最优选为2小时至5小时，但并不限定于此。并且，优选地，提取次数为1次至5次，更优选地，反复3次至4次提取，最优选为3次，但并不限定于此。
在本发明的制备方法中、作为步骤3)的减压浓缩，优选地，利用真空减压浓缩器或真空旋转蒸发器，但并不限定于此。并且，优选地，就干燥而言，进行减压干燥、真空干燥、沸腾干燥、喷雾干燥或冷冻干燥，但并不限定于此。
在从黃漆木中取得的是树液的情况下，优选地，利用水或低级醇提取，但是还可在树液中与粉末化赋形剂混合而使用。
上述女性更年期疾病是对因卵巢的老化导致雌激素的分泌减少，因此前后经过闭经而在女性中出现的症状及疾病的总称，优选地，女性更年期疾病为面部潮红、发汗、皮肤干燥、阴道干燥症、阴道萎缩、下部尿道萎缩、阴道炎、膀胱炎、排尿痛、尿急、集中障碍、短期记忆障碍、焦虑、神经过敏、记忆力减退、肌肉痛、关节痛或骨质疏松症，但并不限定于此。
上述组合物呈现雌激素受体(estrogen receptor)激动剂(agonist)活性，从而具有女性更年期疾病的治疗效果。
在本发明的具体实施例中，本发明人制备黃漆木提取物后，为了确认黃漆木提取物的雌激素受体作用(agonist)或拮抗(antagonist)活性，将包含雌激素反应元件-荧光素酶(ERE-Luciferase)的质粒(plasmid)转染于细胞内后，处理黃漆木提取物，然后利用光度计(luminometer)对荧光素(luciferin)进行酶分解而生成的产物的发光程度进行定量测定，结果，确认在本发明的黃漆木提取物的粉末浓度100μg/ml下，相对于雌二醇，呈现50％以上的功效，在200μg/ml的浓度下，相对于雌二醇，呈现80％的功效。因此，确认了黃漆木提取物的EC50值为约100μg/ml，为非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂)(参照表1)。
并且，本发明人对黃漆木提取物的拮抗活性进行确认，结果确认黃漆木提取物在三种试验浓度(50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)下，对雌二醇具有的雌激素受体激动剂的活性不产生影响(参照表2)。
并且，对本发明人通过摘出卵巢来去除生理上生产的雌激素的更年期疾病动物模型大鼠以独立的黃漆木提取物或以并用雌二醇和黃漆木提取物的方式皮下注射给药，结果，与去除卵巢的对照组相比，在黃漆木提取物独立给药组中呈现子宫增殖，在雌二醇及黃漆木提取物并用给药组中，呈现进一步高的子宫增殖，因而确认了还在生物体内，黃漆木提取物具有雌激素活性，并对雌二醇具有的雌激素受体激动剂的活性不产生影响(参照表3及图2)。
因此，本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂)活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物(plant metabolites)的黃漆木提取物可有效地用作可改善或治疗在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的药剂学组合物的有效成分。
本发明的组合物可口服给药或非口服给药(例如，涂敷或静脉内、皮下、腹腔内注射)，优选为口服给药。作为用于非口服给药的制剂可根据常规方法以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、灭菌的水溶液、液剂、非水溶性溶剂、悬浮剂，乳剂、糖浆、坐剂、气雾剂等的外用剂及灭菌注射制剂的形态制剂化使用，优选地，可通过制备霜、凝胶、贴剂、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、乳剂、擦剂、糊剂或巴布膏剂的皮肤外用药剂学组合物来使用，但并不限定于此。根据临床处方局部给药的组合物可以为无水形或水性形。作为非水性溶剂、悬浮剂可使用植物油，如丙二醇(propyleneglycol)，聚乙二醇、橄榄油等；酯，如可进行注射的油酸乙酯等。作为坐剂的基剂可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油明胶等。作为用于口服给药的固体制剂包含散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、环等。作为用于口服的液体制剂相应的有悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆、气雾剂等，除了作为通常所使用的简单稀释剂的水、液体石蜡之外，可包含各种赋形剂如润湿剂，甜味剂、芳香剂、保鲜剂等。
为了给药上述组合物除了黃漆木提取物之外还包含一种以上的药剂学上可接受的载体来制备。作为药剂学上可接受的载体可通过混合食盐水，灭菌水，输液，缓冲食盐水，葡萄糖，麦芽糖糊精，甘油，乙醇及这些成分中的一种成分以上来使用，根据需要可添加抗氧化剂、缓冲液、静菌剂等其他常规的添加剂。并且，附加地添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂及润滑剂来可制剂化为水溶液、悬浮液、乳浊液等注射用剂型等。
优选地，相对于上述组合物，包含0.1～90重量份的本发明的药剂学上可接受的的添加剂。
本发明组合物的优选给药量可根据体内中活性成分的吸收度、患者的年龄，性别及肥胖程度而不同，但是可根据本领域的技术人员适当地选择。但是为了优选的效果，在口服给药剂的情况下，优选地，通常将本发明的组合物一天每1㎏体重以0.0001至100mg/㎏的方式给药到成人，优选地，以0.001至100mg/㎏的方式给药。给药可以一天给药一次，还可分数次进行给药。上述给药量并不是在任何方面限定本发明的范围。
本发明的组合物在黃漆木提取物中还可含有一种以上的呈现相同或类似的功能的有效成分。
并且，本发明提供含有黃漆木提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及改善用健康食品。
本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地用作可预防或改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的健康食品的有效成分。
本发明的黃漆木提取物可通过与食品学上接收的载体混合，来作为食品组合物提供。
在将本发明的黃漆木提取物用作食品或饮料添加物的情况下，可直接添加上述黃漆木提取物或者与其他食品或食品成分一起使用，并且可根据常规方法适当地使用。上述黃漆木提取物混合量可根据其使用目的(预防、健康或治疗处置)适当地确定。在将健康及卫生作为目的或将健康调节作为目的的长时间摄取的情况下，上述黃漆木提取物在安全性方面没有任何问题，因此可长期服用。上述食品的种类无特别限制。作为可添加上述物质的食品的例有包含肉类、香肠、面包、巧克力、糖类、快餐类、饼干类、比萨、方便面、其他面类、口香糖类、冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、茶、清凉剂、酒精饮料及维生素复合剂等。在剂型化为饮料的情况下，作为除了黃漆木提取物之外所添加的液体成分，并不限定于此，如通常的饮料可含有多种香味剂或天然贪睡化物等作为追加成分。作为上述天然碳水化合物例可使用单糖，(例，葡萄糖、果糖等)；二糖(例，麦芽糖、蔗糖等)；多糖(例，糊精，环糊精等常规的糖)；以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。上述天然碳水化合物的比率为通常每100ml本发明的组合物约1g至20g，优选为约5g至12g。作为除了上述之外的香味剂可使用天然香味剂(奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物(例，莱鲍迪苷A、甘草甜素等))及合成甜味剂，(例，糖精，阿斯巴甜等)。
作为另一种实施方式，本发明的食品组合物可含有多种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成风味剂及天然风味剂等的风味剂、着色剂及增进剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。并且，本发明的食品组合物可含有用于制备水果及蔬菜饮料的果肉。这种成分可独立使用或组合使用，并且，通常相对于组合物的总重量，这种添加剂的比率选自0.001重量份至50重量份的范围下。
并且，本发明提供包括将药剂学上有效量的黃漆木提取物给药到个体的步骤的女性更年期疾病的预防或改善方法。
优选地，上述黃漆木提取物利用水、C1至C2的低级醇混它们的混合溶剂提取，优选地，上述低级醇为乙醇或甲醇。
在从黃漆木中取得的是树液的情况下，优选地，利用水或低级醇提取，但是还可在树液中与粉末化赋形剂混合而使用。
上述女性更年期疾病是对因卵巢的老化导致雌激素的分泌减少，因此前后经过闭经而在女性中出现的症状及疾病的总称，优选地，女性更年期疾病为面部潮红、发汗、皮肤干燥、阴道干燥症、阴道萎缩、下部尿道萎缩、阴道炎、膀胱炎、排尿痛、尿急、集中障碍、短期记忆障碍、焦虑、神经过敏、记忆力减退、肌肉痛、关节痛或骨质疏松症，但并不限定于此。
上述黃漆木提取物呈现雌激素受体(estrogen receptor)激动剂(agonist)活性，从而具有女性更年期疾病的治疗效果。
本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地使用于预防或改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状。
并且，本发明提供包括将药剂学上有效量的黃漆木提取物给药到个体的步骤的女性更年期疾病的治疗方法。
本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地使用于治疗在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状。
并且，本发明提供用作女性更年期疾病的预防及治疗用药剂学组合物的黃漆木提取物的用途。
优选地，上述黃漆木提取物利用水、C1至C2的低级醇混它们的混合溶剂提取，优选地，上述低级醇为乙醇或甲醇。
在从黃漆木中取得的是树液的情况下，优选地，利用水或低级醇提取，但是还可在树液中与粉末化赋形剂混合而使用。
上述女性更年期疾病是对因卵巢的老化导致雌激素的分泌减少，因此前后经过闭经而在女性中出现的症状及疾病的总称，优选地，女性更年期疾病为面部潮红、发汗、皮肤干燥、阴道干燥症、阴道萎缩、下部尿道萎缩、阴道炎、膀胱炎、排尿痛、尿急、集中障碍、短期记忆障碍、焦虑、神经过敏、记忆力减退、肌肉痛、关节痛或骨质疏松症，但并不限定于此。
上述黃漆木提取物呈现雌激素受体(estrogen receptor)激动剂(agonist)活性，从而具有女性更年期疾病的治疗效果。
本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地用作用于预防或治疗在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的组合物的有效成分。
并且，本发明提供用作女性更年期疾病的预防及改善用健康食品的的黃漆木提取物的用途。
本发明的黃漆木提取物在细胞内及生物体内中显著地呈现雌激素受体激动剂活性，EC50值为约100μg/ml，呈现非常强力的雌激素受体激动剂活性，因而包含高含量的与雌激素类似的植物代谢产物的黃漆木提取物可有效地用作用于预防及改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的健康食品的有效成分。
以下，通过实施例，实验例及制备例对本发明进行详细说明。
只是，以下实施例，实验实施例及制备例仅是例示本发明，本发明的内容不限定于以下实施例，实验实施例及制备例。
实施例1.黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)提取物的制备
1-1.黃漆木热水提取物的制备
采集黃漆木的叶、茎、根部分来清洗且干燥好，并粉碎成粗末大小后，准确地测量125g分量，来放入提取罐，并添加875g的纯化水，来在100℃下提取12小时。利用100μm的过滤器过滤提取的提取液后，移送至浓缩罐，来在600mmhg的减压且60℃温度下浓缩至成为25％的固体成分。通过对浓缩液进行冷冻干燥，来对提取物进行粉末化。
1-2.黃漆木热水提取物及麦芽糖糊精混合物的制备
采集黃漆木的叶、茎、根部分来清洗且干燥好，并粉碎成粗末大小后，准确地测量125g分量，来放入提取罐，并添加875g的纯化水，来在100℃下提取12小时。利用100μm的过滤器过滤提取的提取液后，移送至浓缩罐，来在600mmhg的减压且60℃温度下浓缩至成为25％的固体成分。制备了加入50％的浓缩液和50％的麦芽糖糊精来干燥而成的黃漆提取物。
1-3.黃漆木30％乙醇提取物的制备
采集黃漆木的叶、茎、根部分来清洗且干燥好，并粉碎成粗末大小后，准确地测量125g分量，来放入提取罐，并添加600g的30％的乙醇水溶液，来在50℃下提取6小时。再反复两次上面的提取过程。利用100μm的过滤器过滤提取的提取液后，移送至浓缩罐，来在600mmhg的减压且60℃温度下浓缩至成为25％的固体成分。通过对浓缩液进行冷冻干燥，来对提取物进行粉末化。
1-4.黃漆木树液热水提取物的制备
采集黃漆木的树液，来准确地测量100g分量，从而放入提取罐，并添加100g的纯化水，来在20℃下提取4小时。利用100μm的过滤器过滤提取的提取液后，移送至浓缩罐，来在600mmhg的减压且60℃温度下浓缩至成为25％的固体成分。制备了加入50％的浓缩液和50％的麦芽糖糊精来干燥而成的黃漆提取物。
1-5.黃漆木树液热水提取物及麦芽糖糊精混合物的制备
采集黃漆木的树液来准确地测量100g分量，并制备了放入50％的提取液和50％的麦芽糖糊精来干燥而成的黃漆提取物。
为了以下实验，在上述制备的在1-1中制备的黃漆木提取物将二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，来制备了100mg/μl的储存(stock)溶液。加入二甲基亚砜后，通过搅拌(vortexing)溶解试样，并以13000rpm进行10分钟的离心分离，来去除有可能不溶解的微量的粉末。
实施例2.细胞培养
就从美国菌种保藏中心(ATCC，American Type Culture Collection)购买的雌激素受体-阳性乳腺癌MCF-7而言，将在RPMI 1680培养基(media)中添加非必须氨基酸(non-essential amino acids)、抗生素/抗真菌剂(antibiotics/antimycotics)、丙酮酸钠(sodium pyruvate)及10％的胎牛血清(fetal bovine serum)的溶液作为基本培养基来培养了细胞。平均一周进行1次继代培养(subculture)。在进行细胞接种(Cell seeding)的48～60小时(2-3天)前，含有利用葡聚糖-木炭(dextran-charcoal)将血清处理3次的stripped serum，并利用由无酚红(phenol-red)的RPMI 1680制备而成的培养基培养了细胞。上述培养基直到荧光素酶检测(luciferase assay)结束时间点为止继续使用。使用上述培养基的理由在于，用于排出基于酚红本身的雌激素特性(estrogenic property)和大量包含于血清的激素(hormone)及生长因子(growth factor)的基于雌激素受体(estrogenreceptor)的相互作用的结果。
实验例1.黃漆木提取物的ER作用(agonist)或拮抗(antagonist)活性的确认
为了确认黃漆木提取物的雌激素受体作用或拮抗活性，将包含雌激素反应元件-萤光素酶的质粒转染入细胞内后，处理黄漆木提取物，然后利用光度计对荧光素(luciferin)进行酶分解而生成的产物的发光程度进行定量测定，从而测定了转录活性程度(图1)。
具体地，作为在上述实施例2中培养的乳腺癌细胞在转染一天前接种(105cells/well)到24孔板(well plate)中，然后利用脂质体2000转染试剂(Lipofectamine2000transfection reagent)(英杰公司(Invitrogen))将雌激素反应元件-荧光素酶DNA(ERE-luciferase plasmid DNA)(0.25μg/well)转染于上述乳腺癌细胞。
然后，作为阳性对照组使用雌二醇(17β-estradiol)(雌激素受体激动剂(ERagonist)，1nM)(西格玛公司(Sigma))及ICI 182780(Tocris)(雌激素受体激动剂(Pure ERantagonist)，1μM)。并且，在上述实施例1中制备的本发明的黃漆木提取物在50μg/ml、100μg/ml及200μg/ml的三种浓度下进行了实验。这种浓度条件作为通过在1～200μg/ml下执行的预备实验，作为适当地呈现荧光素酶活性的浓度点制定50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml。最终二甲基亚砜的量不超过培养基体积的0.2％，并且通过独立的实验确认了这种二甲基亚砜的量对最终实验结果毫无产生影响。并且，为了检讨ER作用活性独立地处理本发明的黃漆木提取物，相反地，为了确认雌激素受体拮抗活性同时给药1nM的雌二醇和本发明的黃漆木提取物。另一方面，对细胞处理黃漆木提取物及对照组，平均还培养18～24小时后，执行荧光素酶检测(luciferase assay)，在上述荧光素酶检测中，去除培养基后，利用冷磷酸盐缓冲液(cold PBS)将细胞清洗2次后，利用1X裂解缓冲液(passive lysis buffer)提取细胞水溶性物质(lysate)，并在50μl的溶解产物(lysate)中混合50μl的萤光素酶检测试剂(luciferase assay reagent)(普洛麦格(Promega)，在成为荧光素酶的基质的荧光素(luciferin)和酶反应中包含适当的缓冲液的溶液)后，利用SpectraMax M5e(分子器件(Molecular Device))测定了发生的发光(luminescence)强度。
1-1.基于对照组的药物处理的雌激素受体-雌激素反应元件荧光素酶检测法的验证
用作Vehicle对照组的溶剂二甲基亚砜的荧光素酶活性(无unit)为57.8(雌二醇的1nM值的2.0％)、雌二醇1nM；2859(100％)、雌二醇+ICI(1μM)47.8(雌二醇的1nM值的1.7％)，确认了本发明的全部对照组值属于经验性的实验值范围内，并且以适合于药物的活性的方式导出各个药物的荧光素酶活性。
1-2.黃漆木提取物的雌激素受体作用活性的确认
当1nM的雌二醇呈现的荧光素酶活性度设定为100％时，以％值表示黃漆木提取物的活性度。
其结果，如下列表1所示，确认了在黃漆木提取物粉末浓度100μg/ml中，相对于雌二醇呈现50％以上的功效，在200μg/ml浓度下，相对于雌二醇呈现80％的功效。因此，确认了黃漆木提取物的EC50值为约100μg/ml，为非常强力的雌激素受体激动剂(完全激动剂)(表1)。
表1
试样 与雌二醇最大活性相关的％(独立处理)
黃漆木提取物50μg/ml 33％
黃漆木提取物100μg/ml 56％
黃漆木提取物200μg/ml 80％
1-3.黃漆木提取物的雌激素受体拮抗活性的确认
将黃漆木提取物与1nM的雌二醇同时处理后，记录取得的荧光素酶活性度，并且，与上述实验例1-1.相同的当1nM的雌二醇设定为100％时，以％值表示黃漆木提取物的活性度。
其结果，如以下表2所示，确认了黃漆木提取物在三种试验浓度(50μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)下，对雌二醇具有的雌激素受体激动剂的活性不产生影响(表2)
因此，确认了黃漆木提取物无作为雌激素受体拮抗剂的活性。
表2
Figure BDA0001714372210000131
实验例2.在更年期疾病动物模型中黃漆木提取物的雌激素活性的确认
2-1.更年期疾病动物模型的制备
为了确认黄漆木提取物对更年期疾病产生的影响，制备了去除在生物体内中生理性生产的雌激素的更年期疾病动物模型。
具体地，购买8周龄的SD雌性雌性大鼠(OrientBio，韩国)，来在一周期的12小时明亮照明和12小时黑暗照明下，具有1周的适应期间。然后为了去除生理性生产的雌激素，通过外壳手术去除上述大鼠的卵巢(Ovariectomy；ovarietomized OVX)。具体地，利用异氟烷(isoflurane)麻醉上述大鼠，并在麻醉状态下，通过切开腹部来摘出了卵巢。摘出卵巢后，给药了5mg/kg作为镇痛剂的酮洛芬(ketoproten)。在卵巢摘出手术结束后，在每笼子放入3只并经过2周的恢复期及血中雌激素去除(wash-out)，从而制备了更年期疾病动物模型大鼠(卵巢切除(OVX)组)。并且，通过切开大鼠的腹部后，还保留卵巢再次缝合切开部的程序，来制备了假手术组大鼠(假手术组组)。提供限制植物雌激素(phytoestrogen)的饲料(Harlan 2020X Teklad Global Soy Protein-free Extruded Rodent Diet)，以免对实验结果产生影响。并且使用于实验的与大鼠相关的进行过程从动物试验相关委员会(动物实验机构批准号:SMWU-IACUC-1602-030)得到检讨且批注。
2-2.在更年期疾病大鼠中黃漆木提取物的雌激素活性的确认
为了确认在生物体内中黃漆木提取物的雌激素活性，将黃漆木提取物给药到上述实验例2-1的更年期疾病大鼠后，测定了子宫增殖程度。
具体地，在上述实验例2-1中经过恢复期的大鼠分为如下7组：给药玉米油的假手术组组、玉米油的卵巢切除组(卵巢切除对照(OVX control)组)、给药高浓度雌二醇的卵巢切除组(卵巢切除雌二醇(H)(OVX E2(H))组)、给药低浓度黃漆木提取物(DM)的卵巢切除组(卵巢切除的DM250组)、给药高浓度黃漆木提取物的卵巢切除组(卵巢切除的DM500组)、给药低浓度雌二醇的卵巢切除组(卵巢切除的雌二醇(L)组)、给药低浓度雌二醇及高浓度黃漆木提取物的卵巢切除组(卵巢切除的雌二醇(L)+DM500组)。并且，分为每组6至7只。在给药雌二醇量的情况下，以高浓度及低浓度给药，来反映闭经期前后时期的低的血液中的雌激素浓度，通过雌二醇和黃漆木提取物的复合给药，来确认是否具有雌二醇具有的与雌激素受体激动剂活性相关的拮抗作用。分类为7组后，分别在假手术组组及卵巢切除对照组中，将1ml/kg的玉米油皮下注射给药3天，在卵巢切除的雌二醇(H)组中，将的溶解于玉米油的5μg/kg的雌二醇皮下注射给药3天，在卵巢切除的DM250组中，将溶解于磷酸盐缓冲液(PBS)的250mg/kg的黃漆木提取物皮下注射给药3天，在卵巢切除的DM5000组中，将溶解于磷酸盐缓冲液的500mg/kg的黃漆木提取物皮下注射给药3天，在卵巢切除的雌二醇(L)组中，将溶解于玉米油的0.5μg/kg的雌二醇皮下注射给药3天，在卵巢切除的雌二醇(L)+DM500组中，将溶解于玉米油的0.5μg/kg的雌二醇及溶解于磷酸盐缓冲液中的500mg/kg的黃漆木提取物皮下注射给药3天。此时，每天测定大鼠的体重来能够给药定量的成分。在3天的皮下注射结束后，禁食24小时，并在CO2腔室中进行安乐死。切开安乐死的大鼠的腹部，并摘出子宫后在最大范围内去除脂肪，并测定子宫的重量。子宫增殖程度使用以子宫重量(mg)除以体重(kg)的值。
表3
Figure BDA0001714372210000151
其结果，如表3及图2所示，确认了如下：与卵巢切除对照组相比，卵巢切除E2(H)组中子宫约增加2.3倍，在卵巢切除的DM250组及卵巢切除的DM500组的情况下，与卵巢切除对照组相比，子宫约增加1.85倍及2.1倍。并且，确认在并用给药雌二醇和黃漆木提取物的卵巢切除的雌二醇(L)+DM500组的情况下，与卵巢切除对照组相比子宫约增加2.6倍，从而确认了黃漆木提取物与雌二醇不进行拮抗作用，并对基于雌二醇的子宫增殖呈现追加的效果(表3及图2)。
因此，通过上述结果确认了在生物体内黃漆木提取物具有雌激素活性，并与雌二醇一同作为雌激素受体激动剂起到作用，因而上述黃漆木提取物可利用于用于预防及治疗更年期疾病的女性荷尔蒙代替疗法。
制备例1.药剂学制剂的制备
1-1.散剂的制备
本发明的黃漆木提取物2g
乳糖1g
混合上述成分，并填充于气密袋来制备了散剂。
1-2.片剂的制备
本发明的黃漆木提取物100mg
微晶纤维素100mg
乳糖100mg
淀粉葡萄糖酸钠18mg
硬脂酸镁2mg
混合上述成分后，根据常规的片剂的制备方法打锭而制备了片剂。
1-3.胶囊剂的制备
本发明的黃漆木提取物100mg
玉米淀粉100mg
乳糖100mg
硬脂酸镁2mg
混合上述成分后，根据常规的胶囊剂的制备方法填充于明胶胶囊来制备了胶囊剂。
1-4.丸的制备
本发明的黃漆木提取物1g
乳糖1.5g
甘油1g
木糖醇0.5g
混合上述成分后，根据常规方法以每一个环4g的方式制备。
1-5.颗粒的制备
本发明的黃漆木提取物150mg
大豆提取物50mg
葡萄糖200mg
淀粉600mg
混合上述成分后，添加100mg的30％乙醇并在60℃温度下进行干燥，从而形成颗粒后填充。
制备例2.食品的制备
2-1.饼干及面食的制备
在面粉中添加0.5～5.0重量份的本发明的黃漆木提取物，并利用上述混合物制备了面包、蛋糕、饼干、梳打饼及面类，来制备了健康增进用食品。
2-2.乳制品的制备
在牛奶中添加5～10重量份的本发明的黃漆木提取物，并利用上述牛奶制备了如黄油及冰淇淋等多种乳制品。
2-3.膳食的制备
对利用公知的方法对糙米，大麦，糯米、薏米进行α化而干燥的物质进行热炒后，利用粉碎机制备了粒度为60目的粉末。黑豆，黑芝麻、紫苏也对利用公知的方法蒸并干燥的物质进行热炒后，利用粉碎机制备了粒度为60目的粉末。
在镇压浓缩机中对本发明的黃漆木提取物进行减压浓缩，并利用粉碎机对利用喷雾、热风干燥器干燥而取得的干燥物进行粉碎，来取得了干燥粉末。以以下的比率配合在上述中制备的谷物类、种室类及SBE的干燥粉末而制备。
谷物类(糙米30重量份、薏米15重量份、大麦20重量份)、
种室类(苏子7重量份、黑豆8重量份、黑芝麻7重量份)、
本发明的黃漆木提取物干燥粉末(3重量份)、
灵芝(0.5重量份)及地黄(0.5重量份)。
制备例3.饮料的制备
本发明的黃漆木提取物1000mg
柠檬酸1000mg
寡糖100g
青梅浓缩液2g
牛磺酸1g
添加纯化水来共900ml
按照常规健康饮料的制造方法混合上述组分后，在85℃下搅拌并加热约1小时，然后对所制备的溶液进行过滤，来获得于已灭菌的2l容器来进行密封灭菌后，冷藏储存，然后适用于本发明的健康食品的制备。
上述组成比为利用优选的实施例混合比较适合于嗜好饮料的适当的成分而组成，但是可根据需要阶层、需要国际、使用用途等地域性、民族性嗜好度任意改变其配合比而实施也无妨。
产业上的可利用性
本发明涉及含有黃漆木(Dendropanax morbifera LEV.)提取物作为有效成分的女性更年期疾病的预防及治疗用组合物及上述疾病预防及改善用健康食品，本发明的黃漆木提取物可有效地用作可改善在更年期女性中因雌激素缺乏导致的多种症状的激素代替疗法。

Claims (2)

1.一种黃漆木热水提取物在制备预防及治疗女性因缺乏雌激素引起的更年期疾病的组合物中的用途，其中，上述黄漆木热水提取物为雌激素受体激动剂，所述组合物为由黃漆木热水提取物组成的组合物，上述因缺乏雌激素引起的更年期疾病为选自由阴道干燥症、阴道萎缩及阴道炎组成的组中的一种以上。
2.根据权利要求1所述的用途，所述组合物还包括药剂学上可接受的载体。
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