CN108440366A - 一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 - Google Patents
一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108440366A CN108440366A CN201810363258.6A CN201810363258A CN108440366A CN 108440366 A CN108440366 A CN 108440366A CN 201810363258 A CN201810363258 A CN 201810363258A CN 108440366 A CN108440366 A CN 108440366A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxysuccinimide
- preparation
- reaction
- click chemistry
- chitosan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种N‑羟基琥珀酰亚胺的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的腐蚀性强污染大且设备要求高的问题,提供一种N‑羟基琥珀酰亚胺的制备方法,该方法包括在PBS缓冲液的存在下,将壳聚糖与N‑羟基琥珀酰亚胺基‑4‑叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的条件下进行点击化学反应,得到N‑羟基琥珀酰亚胺。本发明能够使有效的起到分子内加热发生点击化学反应,减少了反应过程中温度梯度变化的影响,使实现缩短反应时间和高转化率,实现提高产物收率和纯度的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
点击化学又称“链接化学”、“动态组合化学”或“速配接合组合式化学”,是由化学家巴里·夏普莱斯(K B Sharpless)在2001年引入的一个合成概念,主旨是通过小单元的拼接,来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。由于,点击化学的概念对化学合成领域有很大的贡献,在药物开发和生物医用材料等的诸多领域中,它已经成为目前最为有用和吸引人的合成理念之一。
地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂,由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功,是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、萘非那韦、安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高,通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程,抑制病毒的蛋白酶而起作用。目前,对于地瑞那韦在合成过程中N-羟基琥珀酰亚胺和N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的关键的重要中间体原料合成。国内、外对于N-羟基琥珀酰亚胺的合成如中国专利申请(公开号:CN103145601A)公开了一种关于N-羟基琥珀酰亚胺的合成,具体为:在氮气的保护下,以丁二酸酐(分批加入)和盐酸羟胺为原料,以二氧六环为溶剂,在无机碱甲醇混合溶液存在下,在硫酸和醋酸的催化作用下,升温蒸馏,然后处理得到产品,收率90%。滴加缚酸剂三丁胺和三乙胺的混合物,收率90%。
该方法需要滴加有机碱甲醇溶液如氢氧化钠甲醇溶液,工艺要求缓慢滴加,投料丁二酸酐时,需要分批加入,总体时间较长,关键点较多;加入浓硫酸和醋酸后,需要升温回流,然后蒸馏,易产生大量酸性废气,且易腐蚀设备,设备损耗较大,对设备要求较高。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷,提供一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,解决的问题是如何提供一种新的合成路线实现减少污染和提高原子利用率以达到高收率。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现,一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
在PBS缓冲液的存在下,将壳聚糖与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的条件下进行点击化学反应,得到N-羟基琥珀酰亚胺。
通过以壳聚糖为原料,并在PBS缓冲液的作用下,使反应过程中壳聚糖上的氨基活性,并在利用点击化学反应的原理,通过小单元拼接的方式,使原料N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯中的部分小分子拼接到壳聚糖上的NH2基团上,使释放出N-羟基琥珀酰亚胺小分子,有利于减少副产物;同时,通过结合采用微波加热辅助的方式,能够使实现分子内加热的优点,使分子内部基本不存在温度梯度的优势,具有极高的效率,从而大幅度的缩短反应时间,减少副产物的产生,提高产物的产率和纯度。无需采用其它酸或碱液来促进反应进行,避免了采用酸性等腐蚀性原料,减少了对设备的腐蚀和环境污染的优点,有利于工业化生产。
在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中,作为优选方案,所述点击化学反应的反应温度为50℃~70℃。具有反应条件温和的优点,且反应过程中形成的副产物能够更好的结合到壳聚糖上,使后续能够更有效的分离,减少副产物,有利于提高产物的纯度。
在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中,作为优选方案,所述点击化学反应在非极性有机溶剂中进行。有利于反应的温和进行,更有效的减少副产物的产生,形成的壳聚糖中间态基本是以悬浮颗粒物存在,更有利于分离除去,且还能够使得到的产物N-羟基琥珀酰亚胺能够有效溶解在溶剂和分离。作为更进一步的优选,所述非极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷。
在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中,作为优选方案,所述壳聚糖中的氨基与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯的摩尔比为1:2.0~1:2.5。能够使原料更有效的利用和转化,减少原料的残留,具有原子利用率高的优点,实现提高最终产物的收率和纯度质量要求。
在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中,作为优选方案,所述PBS缓冲液的pH值为7.0~7.5。这里PBS缓冲液是磷酸盐缓冲液。这里采用磷酸缓冲盐溶液的目的是为了更好的保证壳聚糖上的氨基的活性,使反应能够更有效的进行,提高原料的转化率和保证产物的收率和纯度要求。
在上述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法中,作为优选方案,所述点击化学反应结束后降温,过滤,得到含N-羟基琥珀酰亚胺的滤液,再除去溶剂,得到相应的产物N-羟基琥珀酰亚胺。由于采用本发明的壳聚糖原料,能够使反应结束后直接进行降温过滤有效除去壳聚糖接合小分子后的副产物,从而使N-羟基琥珀酰亚胺能够有效的分离,使具有高收率和高纯度的效果。作为更进一步的优选方案,所述点击化学反应结束后降温到20℃~30℃。
本发明N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法可以采用以下反应方程式表示:
当然,上述的壳聚糖也可以采用以下结构通式表示:
其中,对于上述壳聚糖的通式中n可以是整数,如3或4或5等等,也可以使通过聚合度n的选择使选用的壳聚糖的分子量达到1000以上等等均可。
综上所述,本发明与现有技术相比,具有以下优点:
本发明通过采用壳聚糖为原料,与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的作用下,能够使有效的起到分子内加热发生点击化学反应,减少了反应过程中温度梯度变化的影响,使实现缩短反应时间和高转化率,减少了副产物的产生,提高原子利用率高的优点,实现提高产物收率和纯度的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明,但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
取壳聚糖16.12g和N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯52g加入到反应器内,再加入65g的PBS缓冲液和260mL的DMF溶剂,搅拌混合均匀后,然后,放入微波反应器内,将温度传感器放到反应液内,再开启磁力搅拌,调整搅拌速度使搅拌器在溶液中稳定旋转,再关闭微波反应器的门,设定反应温度为60℃,且设定反应时间为4小时,使反应进行微波加热辅助反应,使反应时间达到设定时间后反应结束,取样检测确认反应完全,然后缓慢降温至室温搅拌30min,抽滤,得到含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液,其中,得到N-羟基琥珀酰亚胺22.56g,收率98%,纯度99.5%。这里可以采用一般的方法将溶剂除去,分离出产物N-羟基琥珀酰亚胺,也可以直接将该含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液用于下一步反应。
直接将上述含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液投入到反应瓶中,加缓慢滴回三光气的二氯甲烷溶液进行反应,反应完全后,除去溶剂,得到最终产物N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
实施例2
取壳聚糖16.12g和N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯57g加入到反应器内,再加入70g的PBS缓冲液和300mL的二氯甲烷溶剂,搅拌混合均匀后,然后,放入微波反应器内,将温度传感器放到反应液内,再开启磁力搅拌,调整搅拌速度使搅拌器在溶液中稳定旋转,再关闭微波反应器的门,设定反应温度为50℃,且设定反应时间为5小时,使反应在微波加热辅助的条件下进行,兆反应时间达到设定时间后反应结束,取样检测确认反应完全,然后缓慢降温至室温搅拌30min,抽滤,得到含有N-羟基琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液,其中,得到N-羟基琥珀酰亚胺22.60g,收率98.2%,纯度99.6%。这里可以采用一般的方法将溶剂除去,分离出产物N-羟基琥珀酰亚胺,也可以直接将该含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液用于下一步反应。
直接将上述含有N-羟基琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液投入到反应瓶中,加缓慢滴回三光气的二氯甲烷溶液进行反应,反应完全后,除去溶剂,得到最终产物N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
实施例3
取壳聚糖16.12g和N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯65g加入到反应器内,再加入80g的PBS缓冲液和300mL的DMF溶剂,搅拌混合均匀后,放入微波反应器内,将温度传感器放到反应液内,再开启磁力搅拌,调整搅拌速度使搅拌器在溶液中稳定旋转,再关闭微波反应器的门,设定反应温度为70℃,且设定反应时间为4小时,在PBS缓冲液的作用下,使反应体系的pH值在7.0~7.5内,使反应在微波加热辅助的作用下进行,当反应时间达到设定时间后反应结束,取样检测确认反应完全,然后缓慢降温至30℃左右的条件下搅拌30min,抽滤,得到含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液,其中,通过测试含量计算其得到N-羟基琥珀酰亚胺22.52g,收率97.9%,纯度99.6%。这里可以采用一般的方法将溶剂除去,分离出产物N-羟基琥珀酰亚胺,也可以直接将该含有N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液用于下一步反应,用于合成N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
实施例4
取壳聚糖16.12g和N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯57.64g加入到反应器内,再加入100g的PBS缓冲液和280mL的二氯甲烷溶剂,搅拌混合均匀后,放入微波反应器内,将温度传感器放到反应液内,再开启磁力搅拌,调整搅拌速度使搅拌器在溶液中稳定旋转,再关闭微波反应器的门,设定反应温度为62℃,且设定反应时间为2小时,在PBS缓冲液的作用下,使反应体系的pH值在7.0~7.5内,使反应在微波加热辅助的作用下进行,当反应时间达到设定时间后反应结束,取样检测确认反应完全,若发现反应未完全,可以再重新设定反应时间1小时继续进行反应,反应结束后,然后搅拌状态下缓慢降温至25℃左右的条件下搅拌1小时,抽滤,得到含有N-羟基琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液,其中,通过测试含量计算其得到N-羟基琥珀酰亚胺22.57g,收率98%,纯度99.5%。这里可以采用一般的方法将溶剂除去,如通过减压蒸馏除去二氯甲烷溶剂,分离出产物N-羟基琥珀酰亚胺,也可以直接将该含有N-羟基琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液用于下一步反应,用于合成N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (8)
1.一种N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
在PBS缓冲液的存在下,将壳聚糖与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯在微波加热辅助的条件下进行点击化学反应,得到N-羟基琥珀酰亚胺。
2.根据权利要求1所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述点击化学反应的反应温度为50℃~70℃。
3.根据权利要求1所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述点击化学反应在非极性有机溶剂中进行。
4.根据权利要求3所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述非极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
5.根据权利要求1-4任意一项所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述壳聚糖中的氨基与N-羟基琥珀酰亚胺基-4-叠氮基苯甲酸酯的摩尔比为1:2.0~1:2.5。
6.根据权利要求1-4任意一项所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述PBS缓冲液的pH值为7.0~7.5。
7.根据权利要求1-4任意一项所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述点击化学反应结束后降温,过滤,得到含N-羟基琥珀酰亚胺的滤液,再除去溶剂,得到相应的产物N-羟基琥珀酰亚胺。
8.根据权利要求7所述N-羟基琥珀酰亚胺的制备方法,其特征在于,所述点击化学反应结束后降温到20℃~30℃。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810363258.6A CN108440366A (zh) | 2018-04-21 | 2018-04-21 | 一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810363258.6A CN108440366A (zh) | 2018-04-21 | 2018-04-21 | 一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108440366A true CN108440366A (zh) | 2018-08-24 |
Family
ID=63201294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810363258.6A Pending CN108440366A (zh) | 2018-04-21 | 2018-04-21 | 一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108440366A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109053533A (zh) * | 2018-09-14 | 2018-12-21 | 南京化学试剂股份有限公司 | 一种n-羟基丁二酰亚胺的精制方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007031408A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 生理活性物質固定化チタン材及びその製造方法 |
CN102516568A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-06-27 | 天津大学 | 壳聚糖基光交联水凝胶的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-21 CN CN201810363258.6A patent/CN108440366A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007031408A (ja) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 生理活性物質固定化チタン材及びその製造方法 |
CN102516568A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-06-27 | 天津大学 | 壳聚糖基光交联水凝胶的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
LINGKUN ZHANG等: "Synthesis of AzPhchitosan-bifenthrin-PVC to protect cables against termites", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 * |
YUN HEO等: "Preparation and in vivo evaluation of photo-cured O-carboxymethyl chitosan micro-particle for controlled drug delivery", 《MACROMOLECULAR RESEARCH》 * |
姚其正: "《药物合成反应》", 30 September 2012 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109053533A (zh) * | 2018-09-14 | 2018-12-21 | 南京化学试剂股份有限公司 | 一种n-羟基丁二酰亚胺的精制方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018515471A5 (zh) | ||
CN101372473B (zh) | 一种n-羟基二酰亚胺的制备方法 | |
CN108440366A (zh) | 一种n-羟基琥珀酰亚胺的制备方法 | |
US11465959B2 (en) | Method for preparing 4,4′-dihydroxy-[1,1′-biphenyl-3,3′-dicarboxylic acid] | |
JP2012500273A (ja) | N−アルキル(アルキル)アクリルアミド製造のためのプロセス | |
JPH03103441A (ja) | アセチレンビス‐フタル酸化合物およびそれから形成されたポリイミド | |
CN108219513A (zh) | 一种羧基荧光素的制备方法 | |
JPS62123168A (ja) | マレイミド類の製造方法 | |
CN110746597B (zh) | 一种钌基催化剂Ru-PPh2CO、制备方法及应用 | |
CN108658792A (zh) | 一种4-氨基丁醇的制备方法 | |
CN110003087A (zh) | 富勒烯吡咯烷苯胺类衍生物及其制备方法和用途 | |
Jiang et al. | Synthesis of PEG derivatives bearing aminophenyl and their application for liquid-phase synthesis of water-soluble unsymmetrical cyanine dyes | |
CN109456251A (zh) | 一种2-苯二(甲)酰亚氨基乙烷磺酰氯的合成方法 | |
CN115215780B (zh) | 一种利用n,n-二琥珀酰亚胺基碳酸酯制备异双功能交联剂smcc的方法 | |
CN115536566B (zh) | 化学交联剂、其制备方法及应用 | |
JPH05140095A (ja) | マレイミドの製造方法 | |
JPS60112759A (ja) | Ν−フエニルマレイミド類の製造法 | |
JPH02145568A (ja) | ビスフタルイミド類の製造法 | |
JPH07118230A (ja) | ビスマレイミドの製造方法 | |
JPH0755929B2 (ja) | イミド環を有する新規ジフエノ−ル類およびその製造方法 | |
CN106278924B (zh) | 一种以取代米氏酸为酰化剂水相中制备n-芳基叔酰胺的方法 | |
CN104961777B (zh) | 一种稀土/钠杂双金属配合物及其制备方法和用途 | |
Flegel et al. | Fmoc deprotection by tert-butylamine and its comparison in solution and solid phase synthesis | |
CN115385823A (zh) | 4-氨基苯甲脒二盐酸盐的制备方法 | |
JPH07330723A (ja) | N−置換マレイミド類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180824 |