CN108396015A - 编码b7蛋白质的溶瘤腺病毒 - Google Patents

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Abstract

本发明名称为编码B7蛋白质的溶瘤腺病毒。本发明提供一种对癌细胞具有选择性的具有复制能力的溶瘤腺病毒，其中所述腺病毒包含处于内生于病毒的启动子的控制下的转基因，其中所述转基因包含编码B7蛋白质或其活性片段的DNA序列；包含所述溶瘤腺病毒的组合物；生成所述病毒的方法；和所述病毒和组合物在治疗中，尤其癌症治疗中的用途。

Description

编码B7蛋白质的溶瘤腺病毒
本申请是分案申请，原申请的申请日为2016年4月29日、申请号为201680024692.0、发明名称为“编码B7蛋白质的溶瘤腺病毒”。
技术领域
本发明涉及一种溶瘤腺病毒，其包含编码至少一种B7蛋白质(如CD80)或其活性片段的转基因；包含所述溶瘤腺病毒的组合物和所述病毒和组合物在治疗中，尤其癌症治疗中的用途。
背景技术
就患者和其关切者的困难和痛苦而言，并且就治疗、照看和支持患者的的高财务费用而言，癌症对社会来说仍为巨大社会负担。当前认为健康个体的免疫系统按常规会清除癌细胞。然而，在患有癌症的那些患者中，与这一清除作用有关的防御机制中的一种或多种会下调或关闭。
当前已知肿瘤会改变其微环境以使所述微环境容许其生长。这通过肿瘤释放细胞外信号来进行，所述细胞外信号例如会促进肿瘤血管生成和/或诱导局部免疫抑制或免疫耐受。
从许多不同临床前和临床研究清楚可知，肿瘤中的微环境可抑制抗肿瘤免疫应答的产生和活性，伴随显示多种机制在潜在地发挥作用。确切地说，免疫抑制机制根本上防止T细胞应答介导杀灭肿瘤细胞。抑制机制可包括排斥T细胞进入肿瘤组织、抑制进入肿瘤的T细胞活化和调节降低T细胞识别或对肿瘤细胞蛋白起反应的能力的肿瘤细胞蛋白。此类免疫抑制路径在支持肿瘤进展方面的重要性已通过临床功效尤其突显，所述临床功效由受体在两个此类抑制路径，CTLA4和PD-1/PDL1中的抗体显示，其已获得用于治疗黑素瘤和其它癌症的市场批准。
B7为在活化抗原呈递细胞(APC)上发现的外周膜蛋白的类型，当分别与T细胞上的CD28或CD 152(CTLA-4)表面蛋白配对时，可产生共刺激信号或共抑制信号以增强或降低抗原呈递细胞(APC)与T细胞之间的MHC-TCR信号的活动。除存在于活化APC上以外，B7还可发现于T细胞自身上。
存在活化针对抗原的免疫系统的若干步骤。T细胞受体必须首先与结合到主要组织相容性复合体(MHC)表面蛋白的其特异性肽抗原(Ag)的复合体相互作用。T细胞表面上的CD4或CD8蛋白与MHC相互作用以帮助稳定MHC/Ag与T细胞受体复合体相互作用，所述复合体包含抗原结合链二聚体(α/β或γ/δ)和CD3信号传递复合体(包含包含γ、δ、ε和ζ链)。这也被称作“第1信号”并且其主要目的在于提供初始信号传递并且保证T细胞活化的抗原特异性。
然而，MHC结合本身不足以刺激完全效应T细胞分化和活化。实际上，其他刺激信号的缺乏可致使T细胞无反应性。延续免疫应答所需的共刺激信号可来自B7-CD28和CD40-CD40L相互作用。存在在免疫应答中发挥一定作用的其它活化信号。举例来说，在分子的TNF家族中，T细胞上的蛋白质4-1BB(CD137)可结合于APC上的4-1BBL。
B7(CD80/B7-1和/或CD86/B7-2)蛋白质存在于APC表面上，并且其与T细胞表面上的CD28受体相互作用。这是“第2信号”的一个来源(细胞因子也可促成T细胞活化，可被称作“第3信号”)。这一相互作用产生一系列下游信号，其促进效应细胞中标靶T细胞存活、活化和分化，所述效应细胞可介导免疫应答问题，如杀灭经病毒感染的细胞或肿瘤细胞和炎性细胞募集。
通常为了引发T细胞应答，会通过抗原呈递细胞提供刺激信号和共刺激信号以诱导CD4和CD8T细胞应答。但效应CD8T细胞识别其与MHC I类分子相关的Ag，所述MHC I类分子存在于大多数成核细胞，包括肿瘤细胞上。然而，本发明人有理由相信活化T细胞的信号不需要来自同一细胞或细胞类型。因此，向免疫系统，例如在癌细胞的表面上提供这些信号(即刺激信号和/或共刺激信号)中的一个或多个将为有用的。
当前，抑制PD-1(程序性细胞死亡蛋白质1)和/或其配体PDL1(也被称作B7-H1)活性受到大量关注，因为这一路径被认为在下调免疫应答方面，例如癌症方面发挥重要作用。
然而，已经完成的一些工作表明CD80(B7-1)不仅通过结合于T细胞上的CD28充当T细胞共刺激因子，其还可结合于PDL1，例如当表达于同一细胞膜中时，并且阻断PDL1-PD1抑制性信号传递相互作用。因此，通过以两种不同方式作用，CD80可为用于恢复或增强人类T细胞活化的切实可行的和潜在更有用的分子。CD80的可溶性形式也似乎能够抵抗PDL1-PD1介导之T细胞抑制，参见例如Haile等人《可溶性CD80恢复T细胞活化并且克服肿瘤细胞程序性死亡配体1介导之免疫抑制(Soluble CD80Restores T Cell Activation andOvercomes Tumor Cell Programmed Death Ligand 1-Mediated Immune Suppression)》《免疫学杂志2013(J Immunol 2013)》；191:2829-2836。已生成CD80-Fc融合蛋白并针对安全性和功效加以测试，参见《免疫学杂志》,2014,193:3835-3841。
本发明人认为，例如在癌细胞的表面上通过溶瘤病毒递送和表达的B7蛋白质或其活性片段将可用于激活患者自身免疫系统以与癌症抗争。
此外，B7蛋白质，如CD80，如果简单地以全身性方式给予，那么其具有以不合需要之方式全身性地刺激免疫应答的可能。本发明人认为，需要以更复杂方式递送这些蛋白质以形成合适的治疗窗，在所述治疗窗中有益治疗作用会得到实现且偏离目标的影响会降到最低。
发明内容
因此，提供一种对癌细胞具有选择性的溶瘤腺病毒，其中所述腺病毒包含处于内生于病毒的启动子的控制下的转基因，其中所述转基因包含编码B7蛋白质或其活性片段的DNA序列这为有益的，因为根据本发明的溶瘤病毒优先感染癌细胞并且由此渗透由癌症产生的微环境。处于癌细胞中之后，由病毒编码的B7蛋白质可表达于细胞表面(即癌细胞表面)上。这为有利的，因为B7蛋白质随后会处于使其可呈生物活性的所需位置处。
在一个实施例中，经编码的B7蛋白质包含能够将蛋白质锚定在细胞表面上的序列，例如跨膜域序列、GPI锚定物或其类似物。
因此，在一个实施例中，用表达B7蛋白质或分子，确切地说，在癌细胞表面上表达B7蛋白质或分子的本发明病毒感染癌细胞，其中所述B7蛋白质适于至少提供共刺激信号，即第2信号以活化T细胞，和/或可结合于癌细胞或局部微环境中的其它细胞的表面上所表达的PD-L1并抑制PD-L1活性。
在一个实施例中，B7序列包含来自B7蛋白质的跨膜元素，例如产自于特定B7蛋白质或来自经特定表达的“不同”B7蛋白质的跨膜域的跨膜元素。
B7蛋白质为经表面表达的蛋白质并且还可用于将其它蛋白质运载到癌细胞表面，例如在至少B7蛋白质的跨膜域与其它蛋白质结合的情况下。
因此，在一个方面中，提供一种对癌细胞具有选择性的具有复制能力的溶瘤腺病毒，其中所述腺病毒包含处于内生于病毒的启动子的控制下的转基因，其中所述转基因包含编码B7蛋白质或其活性片段的DNA序列。
还提供一种根据权利要求1所述的具有复制能力的溶瘤腺病毒，其中B7蛋白质或其活性片段独立地选自包含以下的群组：B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5和B7-H6，确切地说，其中B7蛋白质为B7-1(CD80)或其活性片段。
在一个实施例中，具有复制能力的溶瘤病毒为B组腺病毒。
在一个实施例中，具有复制能力的溶瘤病毒为嵌合病毒。
在一个实施例中，具有复制能力的溶瘤病毒的主链为enadenotucirev(也被称作EnAd)。
在一个实施例中，具有复制能力的溶瘤病毒具有式(I)：
5'ITR-B1-BA-B2-BX-BB-BY-B3-3'ITR (I)
B1包含E1A、E1B或E1A-E1B；
BA为E2B-L1-L2-L3-E2A-L4；
B2为一个键或包含E3或转基因，例如处于内生性或外生性启动子下；
BX为一个键或包含以下的DNA序列：限制位点、一种或多种转基因或这两者；
BB包含L5；
BY包含编码B7蛋白质或其活性片段的转基因；并且
B3为一个键或包含E4。
在一个实施例中，根据权利要求1到7中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中B7蛋白质或其活性片段包含跨膜序列，例如来自PDGF受体的跨膜域，或适于将蛋白质或片段锚定于细胞膜中的GPI锚定物。
在一个实施例中，具有复制能力的溶瘤病毒进一步包含第二转基因，其例如编码选自包含以下的群组的多肽：细胞因子、趋化因子、拮抗性抗体分子或其片段和激动性抗体分子或其片段。
在一个实施例中，第二和第三转基因，其例如编码选自包含以下的群组的两种不同多肽：细胞因子、趋化因子、抗体，如拮抗性抗体分子或其片段或激动性抗体分子或其片段。
在一个实施例中，第二或第三转基因编码细胞因子，其选自包含以下的群组：IL-2、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、Flt3配体、GM-CSF、IL-15和IL-12。
在一个实施例中，第二或第三转基因编码趋化因子，其选自包含以下的群组：MIP1α、IL-8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19和CCL21。
在一个实施例中，细胞因子和趋化因子组合由病毒编码，所述组合选自包含以下的群组：Mip1α和Flt3配体,和MIP1α和IFNα。
在一个实施例中，病毒编码例如包含跨膜序列或GPI锚定物的抗体分子或其片段，使得其为细胞膜锚定的形式或跨膜域，例如来自PDGF受体。
在一个实施例中，抗体分子或其结合片段包含抗人类CD3抗原结合域。
在一个实施例中，抗体分子为抑制剂，其例如选自包含以下的群组：血管生成因子的抑制剂，如抗VEGF抗体分子；和T细胞失活因子的抑制剂，如抗CTLA-4抗体分子。
在一个实施例中，抗体分子为激动剂，例如选自包含CD40、GITR、OX40、CD27和4-1BB的群组中的一种或多种。
在一个实施例中，由病毒编码的外生性蛋白质呈适于在癌细胞表面上表达的形式。
附图说明
图1显示与抗原呈递细胞或肿瘤细胞的T细胞识别有关的关键分子中的一些，和响应T细胞中所引发的信号传递事件中的一些。还展示PDL1的结构和与PD1的IgV域的相互作用
图2显示B7家族配体中的一些和来自CD28家族受体的结合搭配物
图3显示以下病毒的转基因盒的示意图：所述病毒表达人类CD80(图3A)、共表达人类IFNα和人类CD80(图3B)、共表达OKT3scFv和人类CD80(图3C)、共表达人类Flt3L、人类MIP1α和人类IFNα(Figure 3D)、共表达人类Flt3L、人类MIP1α和人类CD80(图3E)、共表达人类IFNα、人类MIP1α和人类CD80(图3F)，和开放阅读框(ORF)或OKT3scFv的示意图(图3G)
图4显示HT-29(图4A)和A549(图4B)肿瘤细胞中EnAd(ColoAdl)和人类CD80编码病毒NG-330的复制
图5通过荧光免疫染色显示在经NG-330感染之后，CD80在不同时间在A549(图5A)或HT-29(图5B)肿瘤细胞的膜中的表达。经EnAd或未感染的肿瘤细胞(UIC)观察到CD80在细胞膜上无表达
图6显示HT-29细胞毒性分析中EnAd和NG-330的比较溶瘤效能。因此，NG-330保持其溶瘤特性，同时还运载转基因
图7显示EnAd和CD80+IFNα表达NG-343病毒的比较溶瘤效力(图7A)和长达72小时的的时间段内利用经NG-343感染的HT-29和A549肿瘤细胞的IFNα分泌
图8通过FACS分析使用抗CD8免疫染色与细胞存活率染色显示感染后48或72小时时CD80表达和肿瘤细胞杀灭。CD80可在存活和死亡的经NG-343处理的细胞而非EnAd或未感染的对照(UIC)A549肿瘤细胞的细胞表面得到检测(图8A-D)结合A549和HT-29肿瘤细胞发现相似CD80表达(图8E)。
图9显示肿瘤(HT-29)和非肿瘤(MRC5、WI38和支气管上皮细胞)细胞中结合EnAd和NG-343的比较病毒复制，其中后者显示较低水平的复制(图9A)、IFNα分泌(图9B)和NG-343感染后仅在HT-29肿瘤细胞中检测到的CD80表达(图9C)。
图10显示当与EnAd感染或未感染肿瘤细胞培养物相比较时，经NG-343感染的A549肿瘤细胞可诱导PBMC共培养物中的DC的表面上的CD80和PD-L1的表面含量升高。
图11通过经NG-347病毒感染的HT-29(图11A&C)和A549(图11B&C)肿瘤细胞显示IFNα和CD80的表达
图12通过经NG-345病毒感染的A549肿瘤细胞显示MIP1α(图12A)、IFNα(图12B)和Flt3L(图12C)的表达
图13显示HT-29细胞毒性分析中EnAd、NG-347和NG-348病毒的比较溶瘤效力(图13A&B)和感染性(图13C)
图14通过48小时显示经NG-347或NG-348病毒感染的A549肿瘤细胞的细胞表面上的高CD80表达，但在EnAd感染之后几乎无或无CD80表达
图15通过48小时显示经NG-347或NG-348病毒感染的DLD-1肿瘤细胞的细胞表面上的高CD80表达，但在EnAd感染之后几乎无或无CD80表达
图16显示经NG-348感染和与人类CD3+T细胞共培养，但并非经EnAd感染时的EpCam+A549细胞上的CD80表达
图17显示CD25在与经NG-348感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的人类CD3+T细胞上上调(图17A)，其中CD25+细胞的百分比(图17B)和每个细胞CD25表达水平(图17C)都有所增加
图18显示CD25在与经NG-348感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的CD4+和CD4-(主要为CD8)人类CD3+T细胞亚群上上调。
图19显示HLA-DR在与经NG-348或EnAd感染的A549细胞共培养之后的人类CD3+T细胞上的低表达水平
图20显示与经NG-348感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的存活的CD3+T细胞的表面上CD107a表达的诱导。
图21显示与经NG-348感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的CD4+和CD4-CD3+T细胞亚群的表面上的CD107a表达的诱导。
图22显示利用与经NG-348感染的A549细胞共培养之后的CD3+T细胞进行IL-2(图22A)和IFNγ(图22B)制造的诱导，但当经EnAd感染时，无IL-2并且仅有低IFNγ水平。
图23显示利用与经NG-348感染的A549细胞共培养之后的CD4+和CD8+(图22B)CD3+T细胞进行IFNγ制造的诱导，但当经EnAd感染时，无IFNγ(CD4+细胞)或IFNγ低(CD8+细胞)。
图24显示与CD69在与经NG-347感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的较多人类CD3+T细胞上上调
图25显示利用与经NG-347感染的A549细胞共培养之后，但并非经EnAd感染时的人类CD3+T细胞进行IFNγ制造的诱导
图26显示NG-348A、NG-420和NG-420A转基因盒的示意图
图27显示与A549肿瘤细胞相比，MRC-5成纤维细胞中针对EnAd、NG-347和NG-348的基因组复制和六邻体基因表达(mRNA水平)
图28显示与A549肿瘤细胞相比，MRC-5成纤维细胞中针对病毒NG-348的CD80和抗CD3-scFv转基因mRNA和CD80转基因蛋白(流式细胞术)表达
图29显示与A549肿瘤细胞相比，MRC-5成纤维细胞中的针对病毒NG-347的CD80转基因mRNA和CD80转基因蛋白。
图30显示与A549肿瘤细胞相比，MRC-5成纤维细胞中的由病毒NG-347产生的MIP1α和IFNα的mRNA和分泌性蛋白水平。
图31显示纯人类T细胞培养物中针对EnAd、NG-347和NG-348的基因组复制和六邻体基因表达(mRNA水平)。
图32显示与A549肿瘤细胞相比，人类T细胞中针对病毒NG-348的CD80和抗CD3scFv转基因mRNA和蛋白质表达(流式细胞术)
图33显示与A549肿瘤细胞相比，纯人类T细胞中针对病毒NG-347的CD80转基因mRNA和CD80转基因蛋白
图34显示与A549肿瘤细胞相比，T细胞中由病毒NG-347产生的IFNα和MIP1α转基因mRNA
图35显示与A549肿瘤细胞相比，利用人类PBMC的NG-347和NG-348基因组复制和六邻体基因表达
图36显示与A549肿瘤细胞相比，利用PBMC的由病毒NG-348产生的CD80和抗CD3scFv mRNA
图37显示与A549肿瘤细胞相比，利用PBMC的由病毒NG-347产生的CD80、IFNα和MIP1αmRNA
图38显示如通过在细胞表面上下调CD14表达和上调CD80所测量，利用EnAd、NG-347和NG-348病毒颗粒的人类树突状细胞的相似活化
图39显示与EnAd相比，来自经NG-348(A)或NG-347(B)培养的PBMC的相似颗粒介导之MIP1α和IFNα蛋白分泌。
图40显示与具有A549肿瘤细胞的共培养物相比，具有MRC-5成纤维细胞的共培养物或T细胞或PBMC中的NG-347或NG-348基因组复制
图41显示与A549肿瘤细胞相比，由与MRC-5成纤维细胞共培养的PBMC或T细胞分泌并经EnAd或病毒NG-348处理的INFγ。
图42显示由用EnAd、NG-347或NG-348病毒颗粒处理的人类树突状细胞分泌的MIP1α和IFNα
图43显示与经EnAd、NG-347或NG-348感染的A549肿瘤细胞共培养的JurkatDual报告T细胞中的NFKB和IFN报导基因活化
图44显示由与经EnAd、NG-347、NG-348或NG-420处理的A549HCT-116、DLD和HT29肿瘤细胞共培养的JurkatDual报告T细胞产生的NF-KB-荧光素酶报告基因活性
图45显示随所添加的病毒颗粒而变化的由与经病毒NG-348和病毒NG-420感染的A549或HT29肿瘤细胞共培养的JurkatDual细胞产生的NF-KB-荧光素酶报告基因活性
图46显示EnAd和病毒NG-348在血液中的药代动力学；暴露于EnAd或病毒NG-348之后的血液细胞因子水平；向CD1小鼠静脉内给药之后6或24小时，EnAd或NG-348病毒的组织生物分布
图47显示向携带皮下HCT-116肿瘤异种移植物的CB17-SCID小鼠静脉内给药之后，EnAd、NG-347和NG-348病毒在血液中的药代动力学。
图48显示在荷瘤CB17-SC1D小鼠中静脉内给药后6小时，EnAd、NG-347和NG-348病毒的组织分布，和静脉内或肿瘤内投配EnAd、NG-347和NG-348之后第7天和第14-21天时，HCT-116肿瘤异种移植物中的病毒基因组
图49显示静脉内或肿瘤内投配EnAd、NG-347或NG-348病毒之后第7天或第14-21天时产生于HCT-116肿瘤异种移植物中的病毒六邻体mRNA
图50显示静脉内投配病毒NG-348之后7天或21天，HCT-116肿瘤异种移植物中的六邻体和CD80转基因的mRNA水平
图51显示静脉内投配病毒NG-348之后7天或14-21天，HCT-116肿瘤异种移植物中的转基因编码抗CD3ScFv和CD80的mRNA水平
图52显示静脉内投配病毒NG-347之后7天或14-21天，HCT-116肿瘤异种移植物中的MIP1α和IFNα转基因的mRNA水平
图53显示静脉内投配病毒NG-348之后7天和21天，HCT-116肿瘤异种移植物中的CD80蛋白质表达；并且显示静脉内投配病毒NG-347之后HCT-116肿瘤中的MIP1α和CD80蛋白质表达
具体实施方式
序列表内容
SEQ ID NO:1展示对应于和包括EnAd基因组的bp 29345-29379的BY DNA序列。
SEQ ID NO:2PDGF TM域
SEQ ID NO:3剪接受体序列(SPLICE ACCEPTOR SEQUENCE)
SEQ ID NO:4剪接受体序列
SEQ ID NO:5聚腺苷酸化序列(SV40晚期polyA序列)
SEQ ID NO:6内部核糖体进入序列(IRES)
SEQ ID NO:7高效可自剪切的P2A肽序列
SEQ ID NO:8高效可自剪切的F2A肽序列
SEQ ID NO:9高效可自剪切的E2A肽序列
SEQ ID NO:10高效可自剪切的T2A肽序列
SEQ ID NO:11人类CD80氨基酸序列
SEQ ID NO:12人类干扰素氨基酸序列
SEQ ID NO:13人类可溶性Flt3配体氨基酸序列
SEQ ID NO:14人类巨噬细胞炎性蛋白质la氨基酸序列(LD78b同工型)
SEQ ID NO:15抗人类CD3单链Fv的膜锚定形式
SEQ ID NO:16NG-330病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码T淋巴细胞活化抗原，CD80的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5'SSA、人类CD80cDNA序列和3'poly(A)
SEQ ID NO:17NG-343病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码IFNa和CD80的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5'SSA、IFNαcDNA序列、P2A肽、CD80cDNA序列和3'poly(A)
SEQ ID NO:18NG-345病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码Flt3配体、MIP1a和IFNα的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5'SSA、Flt3配体cDNA、P2A肽序列、MIP1a cDNA序列
SEQ ID NO:19NG-346病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码Flt3配体、MIP1a和CD80的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5'SSA、Flt3配体cDNA序列、P2A肽序列、MIP1a cDNA
SEQ ID NO:20NG-347病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码IFNα、MIP1α和CD80的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5'SSA、IFNαcDNA序列、P2A肽序列、MIP1αcDNA序列、T2A
SEQ ID NO:21EnAd基因组
SEQ ID NO:22EnAd基因组的E2B区(BP 10355-5068)
SEQ ID NO:23来自EnAd的E3区
SEQ ID NO:24包括于BX中的非编码序列
SEQ ID NO:25包括于BY中的非编码序列
SEQ ID NO:26-34铰链连接序列
SEQ ID NO:35-74柔性连接序列
SEQ ID NO:75&76刚性连接序列
SEQ ID NO:77-90连接序列
SEQ ID NO:91PDGFR受体A
SEQ ID NO:92PDGFR受体B
SEQ ID NO:93胰岛素样生长因子1
SEQ ID NO:94IL6-R
SEQ ID NO:95CD28
SEQ ID NO:96NG-348病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式和T淋巴细胞活化抗原，CD80的转基因盒的EnAd基因组。
SEQ ID NO:97编码膜系留OKT3-scFv的核酸
SEQ ID NO:98针对NG-348的转基因盒序列
SEQ ID NO:99具有C端V5标签的抗人类CD3scFv的膜锚定形式
SEQ ID NO:100V5标签(9个氨基酸变异体)
SEQ ID NO:101NG-348A病毒基因组序列，其包含具有插入于区中的转基因盒的EnAd基因组，所述转基因盒编码具有C端V5标签的单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式和T淋巴细胞活化抗原，CD80
SEQ ID NO:102NG-420病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的转基因盒的EnAd基因组，所述转基因盒编码单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式。所述转基因盒含有5'SSA
SEQ ID NO:103NG-420A病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的转基因盒的EnAd基因组，所述转基因盒编码具有C端V5标签的单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式。所述转基因盒含有
SEQ ID NO:104连接子
SEQ ID NO:105包含起始密码子的序列
SEQ ID NO:106c-myc标签
SEQ ID NO:107在N端和C端处具有氨基酸间隔子的c-myc标签
SEQ ID NO:108间隔子-c-myc标签-间隔子PDGF TM域
SEQ ID NO:109具有针对插入于如质粒pEnAd2.4中的转基因盒的并入的克隆位点的完全合成EnAd基因组
B7为蛋白质家族。
编码于本发明的溶瘤病毒中的B7蛋白质可为有用的，因为所述蛋白质家族成员的胞外域通常会调节生物功能，例如B7-1胞外域可用于诱导或刺激T细胞。实际生物功能对各给定B7蛋白质的胞外结构域具有特异性(亦即B7家族的不同蛋白质成员具有不同功能)。B7蛋白质，如B7-1和/或B7-2的其它功能可包括结合CD28和/或CTLA-4的能力，并且确切地说，信号传递或活化相关信号级联的能力。
另外或作为替代方案，B7蛋白质的跨膜域可用于将由本发明的病毒编码的蛋白质引导到癌细胞表面，例如通过将跨膜域融合到相关蛋白质的C端。
除非上下文以其他方式指明，否则如本文中所采用的B7蛋白质是指来自B7家族的蛋白质的全长序列或与其有至少95％相似度或一致(如沿整个相关序列与其有96％、97％、98％、99％或100％相似度或相同)的序列。B7家族包括B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6、B7-H7。当采用全长蛋白质时，那么将通常存在蛋白质的至少一种正常生物功能。
如关于B7家族采用的全长蛋白质至少是指胞外域，包括嵌合B7蛋白质，其中嵌合体的序列具有B7蛋白质的结构和功能，并且其中构成嵌合体的序列选自B7家族中的蛋白质。片段或全长B7蛋白质中的元素可来自相同或不同B7蛋白质。因此，在一个实施例中，B7片段或蛋白质为嵌合的。
如本文中所采用的嵌合B7蛋白质是指其中构成嵌合体的大体上所有序列都来自B7蛋白质，例如至少98％的嵌合体序列为融合在一起的B7蛋白质的片段。因此，如本文中所采用的嵌合片段是指包含来自两种或更多种不同B7蛋白质的序列的片段。
在一个实施例中，全长B7蛋白质包含例如来自单一B7蛋白质，如B7-1和/或B7-2的胞外域。
在一个实施例中，全长B7蛋白质包含例如来自相同B7蛋白质的胞外域和跨膜域或来自B7蛋白质(如B7-1和/或B7-2)的胞外域和来自完全不同的蛋白质的跨膜域或等效物，如脂膜锚定物。
在一个实施例中，全长嵌合B7蛋白质可包含一种B7蛋白质(如B7-1和/或B7-2)的胞外域和来自不同B7蛋白质的跨膜。
在一个实施例中，全长B7蛋白质包含例如全部来自相同B7蛋白质或来自两种或更多种不同B7蛋白质的胞外域、跨膜域和胞内域。
如本文中所采用的B7蛋白质的活性片段是指具有B7蛋白质的至少一种功能，例如促进在癌细胞表面上的表达或B7蛋白质的其它生物功能的片段。
在一个实施例中，片段活性为全长蛋白质的至少50％，如活性为全长蛋白质的60、65、70、75、80、85、90、95或100％。
在一个实施例中，活性片段包含或其组成为B7胞外域或与其具有至少95％相似度或相同，如具有96、97、98、99或100％相似度或一致的序列。
在一个实施例中，B7片段包含或其组成为来自B7蛋白质，尤其本文所述的B7蛋白质，如B7-1的跨膜域。采用后者被认为会促进在细胞表面上的表达。
在一个实施例中，活性B7片段可为胞外域的一部分。
活性片段，例如跨膜片段或包含较多B7域的较大片段可用于具有其它蛋白质的融合蛋白中，例如以促进其它蛋白质在癌细胞表面上的表达。
如本文中所采用的较大片段并非是指自身尺寸或重量，而是指较大序列信息库(即，片段包含来自至少两个B7域的序列)，其随后可提供更多功能。
在一个实施例中，较大片段包含相关B7蛋白质的一些生物活性。在一个实施例中，活性B7片段为保留全长蛋白质的基本生物活性，例如诱导或活化T细胞的能力的片段。
可在相关活体外分析中，例如使用全长蛋白质作为比较物，例如采用本文实例中所述的分析来分析给定蛋白质片段的活性。在活性片段为跨膜域的情况下，活性可以例如使用本文实例中所述的分析，通过结合有跨膜域的相关蛋白质的细胞上的表面表达来评定。
当全长B7蛋白质为融合蛋白的一部分时，那么B7部分可通过一个序列的末端与下一个蛋白质序列的开头之间的酰胺键连接到其它蛋白质或通过连接子来连接。连接子的实例在下文中给出。
包含跨膜域的全长B7蛋白质可用于在经感染癌细胞的表面上展示B7蛋白质和与其融合或连接的蛋白质或片段的胞外域。通常，在此实施例中B7蛋白质将结合到癌细胞的表面，并且“其它”蛋白质将处于癌细胞表面的N端处或胞外侧上。
由此蛋白质可以视需要排列，例如伴随N端处的B7胞外域融合或连接到下一个蛋白质或片段的C端处，其随后融合或连接到跨膜域，例如来自B7蛋白质的跨膜域的C端处。
通常，当全长B7蛋白质用于融合蛋白中时，那么B7蛋白质和其它蛋白质都将具有生物功能。
如本文中所采用的融合蛋白是指至少两种蛋白质或片段或至少一种蛋白质和至少一个片段的组合直接融合或例如通过连接子彼此连接。
如本文中所采用的融合(fused)通常是指一个多肽(或蛋白质/片段)的末端和下一个多肽(或蛋白质/片段)的开头之间的酰胺键。
除非上下文以其他方式指明，否则连接(linked)是指其中两个实体，如两个多肽序列通过连接子连接。连接子为并非天然存在于多肽或序列中的序列，其并不存在于相对于两种多肽的特定位置处。
在一个实施例中，融合蛋白包含B7蛋白质或其活性片段。包含B7片段或蛋白质和其它蛋白质的融合蛋白在本文中不会被称作嵌合蛋白。通常，如本文中所采用的融合蛋白是指B7蛋白质或其片段与另一种非B7-蛋白质/片段的组合。
仅含有来自不同B7蛋白质的片段的蛋白质在本文中被称作嵌合的，如上文所描述。
在一个实施例中，本发明的融合蛋白不包含B7蛋白质或其活性片段，并且除了B7蛋白质或其片段以外，其由本发明病毒编码。
因此，除了B7蛋白质或其活性片段以外，本发明病毒可编码实体，此类实体包括其它蛋白质。
B7家族
在一个实施例中，B7独立地选自B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6、B7-H7、其活性片段和其组合。在一个实施例中，B7蛋白质为B7-1(CD80)、B7-2(CD86)或其中的任一种的活性片段和其组合，尤其B7-1或其活性片段。
B7蛋白质包括B7-1(也被称作CD80，uniprot号P33681)，B7-2(也被称作CD86，uniprot号P42081)。这些蛋白质结合CD28和CTLA-4。
在一个实施例中，CD80具有以下序列：
MGHTRRQGTSPSKCPYLNFFQLLVLAGLSHFCSGVIHVTKEVKEVATLSCGHNVSVEELAQTRIYWQKEKKMVLTMMSGDMNIWPEYKNRTIFDITNNLSIVILALRPSDEGTYECVVLKYEKDAFKREHLAEVTLSVKADFPTPSISDFEIPTSNIRRIICSTSGGFPEPHLSWLENGEELNAINTTVSQDPETELYAVSSKLDFNMTTNHSFMCLIKYGHLRVNQTFNWNTTKQEHFPDNLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SEQ ID NO：11
其它B7蛋白质包括B7-DC(也被称作PDCD1LG2和PD-L2，uniprot号Q9BQ51)、B7-H1(也被称作PD-L1和CD274：Uniprot号Q9NZQ7)。这些蛋白质结合PD-1。
程序性死亡配体1(PD-L1)为40kDa 1型跨膜蛋白，其经推测会在抑制免疫系统方面发挥重大作用。显然，PD-L1的上调可使癌症避开宿主免疫系统。196个来自患有肾细胞癌的患者的肿瘤试样的分析发现，PD-L1的高肿瘤表达与增加的肿瘤侵袭性和增加4.5倍的死亡风险相关。相较于具有较低PD-L1表达的卵巢癌患者，具有较高表达的那些患者具有显著较差的预后。PD-L1表达与上皮内的CD8+T淋巴细胞数成逆相关，其表明肿瘤细胞上的PD-L1可抑制抗肿瘤CD8+T细胞。作用可取决于肿瘤类型；对患有非小细胞肺癌的患者的研究显示，较高PD-L1蛋白质和mRNA表达与增加的局部淋巴细胞性浸润和较长存活期相关。针对在临床试验中治疗若干癌症，已显示出对许多抗PDL1抗体的关注。
在一个实施例中，用于本发明病毒中的B7-DC和/或B7-H1蛋白质或其片段并未刺激免疫抑制，例如经突变而消除免疫抑制功能。
或者，病毒编码的呈未突变形式的B7-H1胞外域可用于治疗适宜癌症，如肺癌，其中PD-L1的上调与良好/改进预后相关。
在一个实施例中，至少B7-DC和/或B7-H1的细胞质(胞内域)为缺失的或非功能性的。在不希望受理论束缚的情况下，有证据表明去除胞内域会降低癌细胞对裂解的抗性《血液(Blood)》2008,四月1日；111(7)3635-3643。
在一个实施例中，仅采用B7-DC和/或B7-H1的跨膜域片段。在一个实施例中，不随具有相关生物活性的全长蛋白质B7-DC和B7-H1提供以下蛋白质。
其它B7蛋白质包括结合ICOS的B7-H2(也被称作ICOSLG、B7RP1、CD275：Uniprot号075144)、B7-H3(也被称作CD276：Uniprot号Q5ZPR3)、B7-H4(也被称作VTCN1：Uniprot号Q727D3)、B7-H5(也被称作VISTA、血小板受体Gi24、S1SP1)、结合NKp30的B7-H6(也被称作NCR3LG1、NR3L1)、结合CD28H的B7-H7(也被称作HHLA2)。
在一个实施例中，片段仅包含B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7中任何一种的跨膜域。
单独的蛋白质包括单一蛋白质，即并非融合蛋白的一部分的蛋白质或其活性片段(包括嵌合蛋白)和融合蛋白。在一个实施例中，单独的蛋白质为单一蛋白质(包括其活性片段)。
在一个实施例中，存在B7蛋白质的细胞质域。在一个实施例中，不存在细胞质域。不存在细胞质域可降低或消除向癌细胞进行细胞内信号传递，其与下文所论述的一个或多个实施例相关。
“跨膜域”
在一个实施例中，跨膜域(不为衍生自B7蛋白质的跨膜域)用于在经感染癌细胞的表面上表达由本发明病毒编码的蛋白质(包括融合蛋白)，例如，跨膜域可用于在经感染癌细胞的表面上展示活性B7蛋白质片段或另一种相关蛋白质。或者，其可用于在所述表面上展示例如包含B7蛋白质或其活性片段的融合蛋白。在一个实施例中，来自PDGF受体或其片段的跨膜域用于在癌细胞表面上表达B7和/或另一种蛋白质。
在一个实施例中，本发明中所用的跨膜系留或锚定序列包含PDGFR TM域(例如ala513-arg561)，如AVGQDTQEVIVVPHSLPFKVVVISAILALVVLTIISLIILIMLWQKPR(SEQ ID NO:2)。
在一个实施例中，本发明中所用的系留或锚定序列包含结合到例如PDGF受体或其片段，如PDGFR TM域，尤其SEQ ID NO:2的标签。
合适标签包括His标签、Flag标签、c-myc标签等。更确切地说，系留或锚定物可包含例如SEQ ID NO:106EQKLISEEDL的c-myc标签，之后采用PDGFR TM域(例如ala513-arg561)，如SEQ ID NO:2AVGQDTQEVIVVPHSLPFKVVVISAILALVVLTIISLIILIMLWQKKPR中所示。
在一个实施例中，c-myc标签包含在3'和/或5'端处的间隔子或间隔子氨基酸，例如gsEQKLISEEDLn(SEQ ID NO:107，其中小写字母表示添加到标签作为间隔子的氨基酸)。
在一个实施例中，所用系留或锚定序列为gsEQKLISEEDLnAVGQDTQEVIVVPHSLPFKVVVISAILALVVLTIISLIILIMLWQKKPR(SEQ ID NO:108)，其中小写字母表示氨基酸间隔子)。
通常，所系留或锚定物所结合的蛋白质/多肽不包含终止密码子。
由根据本发明的病毒编码的外生性蛋白质将通常包含前导序列(也被称作信号肽)。前导序列为位于例如蛋白质或多肽的N端处的长度为约5到30个氨基酸的序列。
在一个实施例中，癌细胞表面上所表达的蛋白质的前导序列为人类前导序列，例如HuVHSS。
在一个实施例中，ORF盒的结构如下：
LS-POLY-TAG-TM_D
其中
LS为前导序列，例如人类前导序列；
POLY为编码多肽或相关蛋白质的聚核苷酸，尤其本文中所公开的一种聚核苷酸；
TAG为标签，例如本文中所公开的一个标签，如c-myc，尤其SEQ ID NO:100或SEQID NO:106；
TM_D为TM域，例如PDGFR TM域，例如SEQ ID NO:2。
当多肽为scFv时，那么ORF可如下：
LS-VAR1-LINK-VAR2-TAG-TM_D
其中
LS为前导序列，例如人类前导序列；
VAR1为编码可变区，如VH区的聚核苷酸；
LINK为连接子，例如如本文中所公开，如基于G4S单元的连接子，尤其SEQ ID NO:104GGGGSGGGGSGGGGS；
VAR2为编码可变区，如VL区的聚核苷酸；
TAG为标签，例如本文中所公开的一个标签，如c-myc，尤其SEQ ID NO:100或SEQID NO:106；
TM_D为TM域，例如PDGFR TM域，例如SEQ ID NO:2。
公开内容还扩展到实施例，尤其具体描述于本文中的那些实施例，其包含在多肽链的N端或C端处的标签，使得其存在于膜的内部或在膜外部上。因此，位于膜内部的C端标签为有利的，因为其不大可能干扰多肽的结合或功能。
由此，在经表面表达的蛋白质的N端上表达标签可用于一些情况中，因为其可促进分离、鉴别和纯化表达蛋白质的细胞。
在一个实施例中，跨膜域和分泌性信号序列的组合用于在经感染癌细胞的表面上表达由病毒编码的蛋白质(例如如本文所述)。本发明人已证明，经编码的蛋白质仅在容许通过溶瘤病毒，即癌细胞感染的细胞上表达。
在一个实施例中，用于在经感染癌细胞的表面上表达蛋白质的片段(如跨膜片段)选自约20到25个疏水性氨基酸，其形成跨膜α螺旋，其例如来自包括以下的蛋白质：PDGF受体、胰岛素样生长因子受体、IL-6受体、CD28、血型糖蛋白、LDL受体、流感HA蛋白质、胰岛素受体、去唾液酸糖蛋白受体、转铁蛋白受体。
在一个实施例中，用于在经感染癌细胞的表面上表达蛋白质的片段(如跨膜片段)选自包含SEQ ID NO:91、92、93、94或95中所给出的TM域序列(极小部分)的群组。
SEQ ID NO: 名称 序列
91 PDGFR受体A AVLVLLVIVIISLIVLVVIW
92 PDGFR受体B VVISAILALVVLTIISLIILI
93 胰岛素样生长因子1 IIIGPPLIFVFLFSVVIGSIYLFL
94 IL6-R SSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVL
95 CD28 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV
在一个实施例中，所用跨膜域衍生自G蛋白偶联受体或来自B型肝炎的S抗原。
在一个实施例中，包含B7蛋白质或片段的全长胞外域和衍生自不为B7的蛋白质的跨膜域的融合蛋白被排列成使得B7蛋白质位于远离癌细胞表面的融合蛋白的末端处，即处于面向胞外空间的癌细胞的外部上。
病毒
具有编码处于内生性启动子的控制下的B7蛋白质或活性片段的DNA序列也为有利的，因为蛋白质是根据与组成型表达相对的病毒生命周期表达。在本发明情况下，外生性启动子，例如类似于CMV启动子的强启动子下的连续表达可产生比治疗效果所需更多的B7蛋白质并且可产生偏离目标的作用。
在经感染癌细胞的表面上表达蛋白质的跨膜域的替代方案包括采用与胞外蛋白质或片段的C端氨基酸结合的糖磷脂锚定物(也被称作GPI锚定物)的方法(Low等人1986,Cross 1987,Low和Saltiel 1988,Ferguson和William 1988)。供用于本发明中的合适糖磷脂锚定物包括来自Thy-1、N-CAM和DAF的那些锚定物。
在一个实施例中，根据本发明的溶瘤病毒为腺病毒，例如B组腺病毒。在一个实施例中，根据本发明的病毒为嵌合病毒，例如EnAd。在一个实施例中，腺病毒具有复制能力。
在一个实施例中，病毒为复制缺陷型并且随病毒载体提供。在一个实施例中，编码B7蛋白质或其活性片段的序列位于腺病毒基因L5的终止密码子和polyA识别位点与基因E4的终止密码子和polyA识别位点之间。
在一个实施例中，编码B7蛋白质或其活性片段的序列位于EnAd基因组的约bp29356与约29357之间，例如如SEQ ID NO:21中所示，或其等效位置处。技术人员应理解，位置的绝对数值可基于编号如何分配而改变。然而，所插入基因的相对位置仍不变，其与所采用的绝对数值无关。
在一个实施例中，根据本发明的溶瘤腺病毒具有式(I)：
5'ITR-B1-BA-B2-BX-BB-BY-B3-3TTR (I)
其中：
B1为一个键或包含：E1A、E1B或E1A-E1B(尤其E1A、E1B或E1A-E1B)；
BA为E2B-L1-L2-L3-E2A-L4；
B2为一个键或包含E3或转基因，例如处于内生性或外生性启动子下；
BX为一个键或包含以下的DNA序列：限制位点、一种或多种转基因或这两者；
BB包含L5；
BY包含编码B7蛋白质或其活性片段的转基因；并且
B3为一个键或包含E4。
在一个实施例中，溶瘤病毒具有式(Ia)：
5'ITR-B1-BA-B2-BB-BY-B3-3'ITR (Ia)
其中：
B1为一个键或包含：E1A、E1B或E1A-E1B(尤其E1A、E1B或E1A-E1B)；
BA为E2B-L1-L2-L3-E2A-L4；
B2为一个键或包含E3；
BB包含L5；
BY包含编码B7蛋白质或其活性片段的转基因；并且
B3为一个键或包含E4。
在一个实施例中，式(I)和/或(Ia)的构建体中的病毒基因组来自Ad11或EnAd，尤其EnAd。
在一个实施例中，编码B7蛋白质或其活性片段的转基因处于内生性启动子，例如主要晚期启动子的控制下。
调节元件
在一个实施例中，BY包含转基因盒，所述盒包含编码B7蛋白质或其片段的转基因和调节元件，如调节元件的组合。
在一个实施例中，调节元件为剪接受体序列。
在一个实施例中，调节元件为Kozak序列。
在一个实施例中，例如在转基因编码多顺反子RNA分子的情况下，调节元件为IRES序列。
在一个实施例中，调节序列为高效可自剪切的肽序列，如P2A、T2A、F2A、E2A。
在一个实施例中，调节序列为polyA尾。
在一个实施例中，存在至少两个调节序列，例如剪接受体和Kozak序列、或剪接受体和polyA尾、或剪接受体和IRES序列、或剪接受体和P2A序列。
在一个实施例中，存在至少三个调节序列，例如剪接受体序列、Kozak序列和polyA尾；或剪接受体序列、IRES或2A序列和polyA尾；或剪接受体序列、Kozak序列和IRES或2A序列。
在一个实施例中，存在至少四个调节序列，例如剪接受体序列、Kozak序列、IRES或2A序列和polyA尾，尤其以剪接受体序列、Kozak序列、IRES或2A序列和polyA尾的顺序位于L5和E4之间。
在一个实施例中，转基因编码包含IRES和2A调节序列的多顺反子RNA分子。
由病毒编码的蛋白质
在一个实施例中，本发明病毒编码多种蛋白质以在经感染癌细胞的表面上表达，其中至少一种为B7蛋白质或其活性片段，举例而言，病毒编码两种、三种或四种或更多种不同蛋白质，尤其编码两种或三种蛋白质以在癌细胞表面上表达或分泌于胞外空间中。在此情形下，蛋白质包括融合蛋白。在一个实施例中，本发明病毒编码两种不同B7蛋白质、其活性片段或其组合，例如用以在癌细胞表面上表达。
在一个实施例中，根据本发明的病毒编码一种或两种蛋白质以用于细胞表面表达和一种或两种不能够锚定于细胞表面上，例如意图与癌细胞作用或用于由细胞分泌/释放的蛋白质。
在一个实施例中，B7蛋白质或活性片段由本发明病毒编码以在癌细胞的表面上表达，并且相同B7蛋白质或不同B7蛋白质(包括活性片段)的可溶形式(由细胞分泌/释放)也由病毒编码。
在一个实施例中，至少两种不同B7蛋白质或活性片段由本发明病毒编码。
在一个实施例中，表达在细胞表面上的至少一种蛋白质为B7蛋白质，并且至少一种非细胞锚定(例如经分泌的)蛋白质为非B7蛋白质。
在一个实施例中，多种蛋白质可经编码而以单独蛋白质形式表达，其独立地经处理并表达于癌细胞膜中。癌细胞表面上的蛋白质的独立性可对免疫激活产生积极作用。在不希望受理论束缚的情况下，脂质堆积可影响癌细胞的膜中的脂质双层的流动性(即粘度)膜的粘度可影响蛋白质和其它生物分子在膜中的旋转和方向，由此影响这些分子的功能。因此，当由病毒编码的蛋白质以独立和单独蛋白质形式位于经感染癌细胞的膜中时，脂质双层的流动性使得分子可独立运动，其可为尤其合适的形式，例如与有益于生物功能的天然形式相似。
在一个实施例中，经独立处理和表达的蛋白质位于(锚定于)癌细胞膜中的不同位置，如物理上单独的位置处。
在一个实施例中，由病毒编码并且表达在经感染癌细胞的表面上的一种或多种蛋白质(例如所有蛋白质)不为融合蛋白。
如上文所述，在一些实施例中，蛋白质以融合蛋白形式表达。
在一个实施例中，本发明病毒提供一种或多种用于细胞表面表达的单独的独立蛋白质和一种或多种用于细胞表面表达的融合蛋白。
因此，在一个实施例中，根据本发明的病毒包含编码用于例如在表面或经感染癌细胞上表达的所述多种蛋白质的DNA序列。
因此，在一个实施例中，根据本发明的病毒包含两种或更多种转基因，其处于病毒基因组中的相同或不同位置处。当位于病毒基因组中的相同位置处时，多种蛋白质将仍在癌细胞表面处得到独立地表达。
在一个实施例中，多种蛋白质(包括融合蛋白)编码于病毒基因组中的不同位置处，例如E3、BX和/或BY处并且以单独形式表达在经感染癌细胞的表面上。
在一个实施例中，多种蛋白质(包括融合蛋白)编码于病毒基因组中的相同位置处并且一起表达在经感染癌细胞的表面上，例如在经编码的蛋白质是以融合蛋白形式提供，具体地说，其中融合蛋白包含B7蛋白质或其活性片段的情况下。
在一个实施例中，融合蛋白中的B7蛋白质为全长蛋白质，尤其本文所述的蛋白质，如B7-1和/或B7-2，其融合或连接到另一种相关蛋白质或其活性片段。在一个实施例中，融合蛋白包含来自B7蛋白质的跨膜。在一个实施例中，B7为不包括跨膜域的活性片段。在后面的实施例中，不为衍生自B7蛋白质的跨膜可用于确保融合蛋白存在于经感染癌细胞的表面上。
在一个实施例中，多种蛋白质编码于病毒中的相同位置处并且以一种或多种融合蛋白形式一起表达在经感染癌细胞的表面上。
当编码蛋白质或相关蛋白质的基因在病毒中的位置相同时，那么基因可例如通过IRES序列或2A肽连接。
在一个实施例中，根据本发明的病毒包含“第二”转基因和任选地第三转基因(即所述多种蛋白质中的一种或多种，其例如编码选自包含以下的群组的多肽：细胞因子、趋化因子、配体和抗体分子，如拮抗性抗体分子和激动性抗体分子。
在一个实施例中，其它蛋白质(protein/proteins)独立地选自包含以下的群组：结合CD3、CD28、CD80、CD86、4-1BB、GITR、OX40、CD27、CD40的和组合抗体、抗体片段或蛋白质配体，其例如呈适于在癌细胞表面上表达的形式。
在一个实施例中，其它蛋白质为抗CD3抗体，例如独立地选自莫罗莫那-CD3(Muromonab-CD3)(也被称作OKT3)、奥昔珠单抗(otelixizumab)(也被称作TRX4)、替利珠单抗(teplizumab)(也被称作hOKT3γ1(Ala-Ala))或维西珠单抗(visilizumab)。
在一个实施例中，抗CD3抗体呈抗体片段形式，例如作为融合蛋白的一部分的scFv，所述融合蛋白具有另一种蛋白质的跨膜区，例如来自PDGF受体或来自IgG的细胞表面形式的跨膜域
在一个实施例中，抗体分子为抑制剂(拮抗性抗体)，其独立地选自包含以下的群组：血管生成因子的抑制剂，如抗VEGF抗体分子；和T细胞失活因子，如抗CTLA-4、抗PD1或抗PDL1抗体分子。在一个实施例中，抗体分子为激动剂，其独立地选自包含CD40、GITR、OX40、CD27和4-1BB抗体的群组。
在一个实施例中，其它转基因编码细胞因子或其可溶性变体，其选自包含以下的群组：IL-2、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、IL-15、IL-12和fms相关酪氨酸激酶3配体(FLT3L)。有利地，通过病毒表达，尤其呈由癌细胞分泌的游离蛋白形式的这一蛋白质群组中的一种或多种可尤其适于在活体内向癌细胞刺激免疫反应。
在一个实施例中，其它转基因编码趋化因子，其选自包含以下的群组：MIP1-α、IL-8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19和CCL21。有利地，通过病毒表达，尤其呈可由癌细胞分泌的游离蛋白形式的这一蛋白质群组中的一种或多种可尤其适于吸引免疫细胞并且在活体内向癌细胞刺激免疫反应。
在一个实施例中，除了至少B7蛋白质或其活性片段表达在经感染癌细胞的表面上以外，一种或多种分子也表达在表面上和/或经分泌。
因此，在一个实施例中，病毒编码B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达的抗CD3(激动剂)抗体或抗体结合片段(如scFv)，确切地说，其中蛋白质以独立蛋白质形式表达在细胞表面上。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达或由癌细胞释放，例如通过在经感染癌细胞裂解/死亡之后分泌或的抗VEGF(拮抗剂)抗体或其结合片段。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达或由癌细胞释放，例如通过在经感染癌细胞裂解/死亡之后分泌或释放的结合CD3、CD28、CD80、CD86、4-1BB、GITR、OX40、CD27、CD40的抗体、抗体片段或蛋白质配体。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和例如由癌细胞释放，尤其通过在经感染癌细胞裂解/死亡之后分泌或释放的细胞因子，其选自IL-2、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、GM-CSF、IL-15、IL-12和FLT3L。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和例如由癌细胞释放，尤其通过在经感染癌细胞发生细胞裂解/死亡之后分泌或释放的趋化因子，其选自MIP1-α、IL-8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19、CCL21。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达的抗CD3(激动剂)抗体或抗体结合片段(如scFv)(确切地说，其中蛋白质以独立蛋白质形式表达在细胞表面上)并且进一步编码例如由癌细胞释放，尤其通过在经感染癌细胞发生细胞裂解/死亡之后分泌或的细胞因子或趋化因子，其选自IL-2、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-15、IL-12、FLT3L、MIP1-α、IL-8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19、CCL21。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达的抗CD3(激动剂)抗体或抗体片段(如scFv)(确切地说，其中蛋白质以独立蛋白质形式表达在细胞表面上)并且进一步编码亦在癌细胞表面上表达或由癌细胞释放，例如通过在经感染癌细胞裂解/死亡之后分泌或释放的结合CD28、CD80、CD86、4-1BB、GITR、OX40、CD27、CD40的抗体、抗体片段或蛋白质配体或抗VEGF(拮抗剂)抗体。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和由癌细胞释放，尤其通过在经感染癌细胞发生细胞裂解/死亡之后分泌的两种不同细胞因子或趋化因子，其选自IL-2、IFNα、IFNβ、IFNγ、GM-CSF、IL-15和IL-12、FLT3L、MIP1α、IL-8、CCL5、CCL17、CCL20、CCL22、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL12、CCL2、CCL19、CCL21。
因此，在一个实施例中，病毒编码用以在经感染癌细胞的表面上表达的B7-1、B7-2或其中的任一种的活性片段或其组合，和亦在癌细胞表面上表达的抗CD3(激动剂)抗体或抗体结合片段(如scFv)(确切地说，其中蛋白质以独立蛋白质形式表达在细胞表面上)并且进一步编码可由癌细胞释放，尤其通过在经感染癌细胞发生细胞裂解/死亡之前分泌和在其之后释放的细胞因子，其独立地选自IL-2、IFNα、IFNγ、GM-CSF、IL-15和IL-12和或选自RANTES(CCL5)、MIP1α(LD78α(CCL3)或LD78β(CCL3L1)同工型)、MIP1β的趋化因子。
在尤其可与上述实施例中的任一个组合的一个实施例中，病毒进一步编码抗PD-1抗体(拮抗剂)。
在一个实施例中，编码于用于细胞膜表达的转基因盒中的蛋白质也可包含跨膜域与胞外配体结合域之间的肽连接子或间隔子。此类连接子或间隔子可为经细胞表面表达的蛋白质增加柔性，增强蛋白质与例如在相邻细胞上的其靶分子的相互作用的能力。此类连接子或间隔子还可经设计或选择以促进蛋白质通过二硫键形成或蛋白质-蛋白质相互作用在细胞表面处进行二聚作用或三聚作用。举例来说，免疫球蛋白分子或CD8的铰链区可用于增强柔性和二聚作用
在一个实施例中，编码于转基因盒中的蛋白质也可包含肽标签。肽标签可包括c-myc、聚组氨酸、V5或FLAG标签并且可以胞内或胞外形式位于多肽的N端或C端上，或可编码于蛋白质中，例如胞外环中或跨膜域与胞外域之间。肽标签可用作不同蛋白质域，跨膜域与胞外域之间的间隔子或连接子，并且可用于检测或纯化或检测蛋白质或表达蛋白质的细胞。
在一个实施例中，一种或多种其它转基因(不为编码B7蛋白质或其片段的基因)处于外生性或内生性启动子，例如内生性启动子的控制下。在一个实施例中，E3区中的转基因(B2)处于外生性启动子的控制下。
在一个实施例中，一种或多种其它转基因基因处于E3区和腺病毒基因组中的纤维L5之间，例如处于式(I)构建体中的位置BX处，尤其处于外生性启动子的控制下，因此，在一个实施例中，BX中的转基因处于外生性的控制下。
在一个实施例中，一种或多种其它转基因基因处于E4区和腺病毒基因组中的纤维L5之间，例如处于式(I)或(Ia)构建体中的位置BY处，尤其处于内生性启动子，如主要晚期启动子的控制下。这对于编码于BY区中的B7蛋白质或其活性片段为例外。
在一个实施例中，提供一种包含根据本发明的溶瘤腺病毒的组合物，例如医药组合物，其尤其包含医药学上可接受的赋形剂，如稀释剂或载剂。
在一个实施例中，提供一种根据本发明的溶瘤腺病毒或一种供用于治疗中，尤其供用于治疗癌症中的包含其的组合物。
在一个实施例中，提供一种治疗有需要的患者的方法，所述方法包含给予治疗有效量的根据本发明的溶瘤病毒或一种组合物，如包含其的医药组合物。
在一个实施例中，提供一种根据本发明的溶瘤腺病毒或一种包含其的组合物的用途，其用于制造供用于治疗癌症，尤其癌瘤，例如结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、头颈癌、乳癌或卵巢癌的药物。
在一个实施例中，提供一种聚核苷酸，其包含至少50％(例如55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％)的根据本发明的病毒的基因组序列，并且包含编码B7蛋白质或其活性片段，例如本文中所公开的B7蛋白质，如B7-1或其活性片段的序列。在一个实施例中，多核苷酸序列呈质粒形式。
在一个实施例中，提供一种宿主细胞，例如哺乳动物细胞，如HEK293细胞或其衍生物，其包含根据本发明的溶瘤病毒或根据本发明的聚核苷酸序列。
在一个实施例中，提供一种用于制备根据本发明的溶瘤腺病毒的方法，所述方法包含以下步骤：将编码B7蛋白质或其活性片段的聚核苷酸插入溶瘤腺病毒中。
在一个实施例中，提供一种复制根据本发明的病毒的方法，所述方法包含以下步骤：在所述病毒存在下在适于复制的条件下培养宿主细胞。通常，所述方法将包含另一个步骤：例如从上清液或在宿主细胞裂解之后收集病毒。
定义
如本文中所采用的对癌细胞具有选择性的溶瘤病毒是指优先杀灭癌细胞的病毒，例如因为其优先感染癌细胞和/或病毒生命周期取决于基因，如癌细胞中失调的，例如过度表达的p53。在一个实施例中，溶瘤病毒优先感染癌细胞并且接着复制其基因组并产生衣壳蛋白来生成新型病毒颗粒，例如EnAd。
可如以引用的方式并入本文中的W02005/118825中所述测试对癌细胞的选择性(治疗指数)。
如本文中所采用的转基因是指已插入到腺病毒的基因组序列中的基因，其中基因并非由病毒产生(外生性)或由于在病毒中的特定位置而通常不会被发现。转基因的实例在本文中给出。如本文中所采用的转基因还包括作为基因一部分的基因的功能片段，当插入时，其适合于发挥全长基因的功能或大部分功能，例如功能的50％或更高。
除非上下文以其它方式指明，否则在插入于病毒基因组中的情形下，转基因和编码序列在本文中可互换地使用。如本文中所采用的编码序列意指例如编码功能RNA、肽、多肽或蛋白质的DNA序列。通常，编码序列为编码功能RNA、肽、多肽或相关蛋白质的转基因的cDNA。功能RNA、肽、多肽和相关蛋白质在下文中加以论述。
在一个实施例中，如本文中所采用的转基因是指含有已从一种生物体中分离并且引入到不同生物体中的基因或cDNA序列的一段DNA，亦即本发明病毒。在一个实施例中，DNA的这一非天然区段将通常保持产生功能RNA、肽、多肽或蛋白质的能力。所用转基因可例如编码单一蛋白质或其活性片段、嵌合蛋白或融合蛋白。
显而易见的是，病毒基因组含有DNA的编码序列。在本发明的情形下，病毒的基因组序列中的内生性基因(天然存在的基因)不视为转基因，除非随后通过重组技术被修饰，如使其处于非天然位置或处于非天然环境中。
因此，在一个实施例中，所插入的转基因编码人类或人源化蛋白质、多肽或肽。
在一个实施例中，转基因包含编码B7蛋白质或其活性片段的DNA序列。本发明提供可以一种或多种形式提供的B7蛋白质或其活化片段，所述形式独立地选自融合蛋白、简单的B7蛋白质或其活性片段。
如本文中所采用的简单B7蛋白质或其活性片段是指基本上为野生型蛋白质的蛋白质，例如其不为融合蛋白的一部分并且其具有与相关已知的蛋白质，尤其已知的人类蛋白质一致或相似的序列。简单的基因还包括其中在相关蛋白质的全长上，10％的氨基酸被取代或缺失。
如本文中所采用的GPI锚定物是指在翻译后修饰期间可与蛋白质的C端结合的糖脂。其由通过含碳水化合物的连接子(通过糖苷键结合到肌醇残留物的葡糖胺和甘露糖)和通过与成熟蛋白质的C端氨基酸桥接的乙醇胺磷酸酯(EtNP)连接的磷脂酰肌醇群构成。疏水性磷脂酰肌醇群中的两种脂肪酸将蛋白质锚定于细胞膜。
磷脂酰肌醇化(经GPI连接)的蛋白质通常含有信号肽，由此将其引导到内质网(ER)中。C端由保持插入于ER膜中的疏水性氨基酸构成。疏水性末端随后裂解并由GPI锚定物替代。随着蛋白质前进通过分泌路径，其通过囊泡被转移到高尔基体并且最终被转移到胞外空间，在所述胞外空间中，其仍与细胞膜的外小叶结合。由于磷脂酰肌醇化为将此类蛋白质结合到膜的唯一手段，磷脂酶所引起的群断裂将引起蛋白质从膜被控制释放。后一机制用于活体外；即，酶分析中由膜释放的膜蛋白为磷脂酰肌醇化蛋白质。
磷脂酶C(PLC)为已知的裂解经GPI锚定的蛋白质中所发现的磷酸甘油鍵的酶。利用PLC的处理将引起经GPI连接的蛋白质从外细胞膜释放。已知T细胞标记物Thy-1和乙酰胆碱酯酶，以及肠和胎盘碱性磷酸酶为经GPI连接的并且通过利用PLC的处理进行释放。经GPI连接的蛋白质被认为优先位于脂筏(lipid raft)处，表明质膜微域中的高组织水平。
可在由Ferguson、Kinoshita和Hart编写的《糖生物学概要(Essentials ofGlycobiology)》(第2版)的第11章中获得对GPI锚定物的综述。
病毒
在本发明的情形下，具有复制能力(replication competent)是指病毒具有活体外和活体内在细胞中进行复制所需的全部机制，即不需要包装细胞系的帮助。能够在互补包装细胞系中复制的例如缺失至少E1A区的病毒载体在本文中并不具有复制能力。
病毒载体为需要包装细胞系(包含转基因)来进行复制的复制缺陷型病毒。
如本文中所采用的具有复制能力的病毒是指复制胜任型病毒或复制取决于癌细胞中的因子，例如上调因子，如p53或类似物的病毒。
在一个实施例中，腺病毒为人类腺病毒。如本文中所采用的“腺病毒”、“血清型”或“腺病毒血清型”是指可指配给全部50种当前已知的腺病毒血清型中的任一种的任何腺病毒，其分类成亚群A-F，并且进一步扩展到任何迄今为止未鉴别或未分类的腺病毒血清型。参见例如Strauss,《人类中的腺病毒感染(Adenovirus infections in humans)》,《腺病毒(Adenoviruses)》Ginsberg,ea.,普雷纳姆出版社(Plenum Press),纽约,NY,第451-596页(1984)和Shenk,《(腺病毒科：病毒和其复制(Adenoviridae:The Viruses and TheirReplication))》,《费氏病毒学(Fields Virology)》,第2卷,第四版,Knipe,35ea.,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins),第2265-2267页(2001)，如表1中所示。
腺病毒基于其衣壳进行分组。
在一个实施例中，腺病毒为亚群B，例如独立地选自包含以下或由以下组成的群组：Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34和Ad51，如Ad11，尤其Ad11p(Slobitski病毒株)。在一个实施例中，本发明的腺病毒具有衣壳，如亚群B腺病毒，如Ad11，尤其Ad11p的六邻体和/或纤维。在一个实施例中，腺病毒为Ad11或具有Ad11，如Ad11p的纤维和/或六邻体和/或五邻体。
在一个实施例中，本发明病毒不为A组病毒。
在一个实施例中，本发明病毒不包含腺病毒死亡蛋白(ADP)。
在一个实施例中，本发明病毒不为C组病毒。
在一个实施例中，本发明病毒不包含更多Ad5病毒和Ad5病毒的一部分的片段。
enadenotucirev(EnAd)为嵌合溶瘤腺病毒，先前被称为ColoAdl(W02005/118825)，其具有来自Ad11p的纤维、五邻体和六邻体，因此其为亚群B病毒。其具有嵌合E2B区，包含来自Ad11p和Ad3的DNA。EnAd中缺失几乎所有的E3区和E4区的一部分。因此，其在基因组中具有大量空间以容纳其它遗传物质同时保持活性。此外，由于EnAd为亚群B腺病毒，因此相较于例如Ad5，人类中预先存在的免疫性较不常见。具有Ad11纤维、五邻体和六邻体的嵌合溶瘤病毒的其它实例包括OvAd1和OvAd2(参见W02006/060314)。
EnAd似乎优先感染肿瘤细胞，在这些细胞中快速复制并引起细胞裂解。随后，这可生成炎性免疫应答，由此刺激身体也和癌症抗争。假设EnAd的一部分成功与活体内病毒的较快复制相关。
重要的是，已在临床上证实EnAd可全身性给予(例如通过静脉内或腹膜内注射或输注)并且随后在肿瘤细胞中选择性地感染和表达蛋白质。EnAd的可与Ad11p和其它B组腺病毒，尤其表达Ad11p的衣壳蛋白的那些腺病毒(如本文所述的那些)共有的这一特性使得其可在癌细胞的表面上表达蛋白质而不用必须将转基因直接注入肿瘤中，这对于多种癌症而言并不可行。
EnAd选择性地裂解肿瘤细胞的同时，可引入其它有益特性，例如通过向其提供转基因，如编码细胞信号传递蛋白或抗体的转基因，或编码刺激细胞信号传递蛋白的实体的转基因来增加病毒的治疗活性或降低病毒的副作用。
有利的是，向病毒提供编码可表达于癌细胞内的特定蛋白质的DNA可使身体的自身防御机制能用于更有效地对抗肿瘤细胞，例如通过使细胞对免疫系统更可见或通过将治疗性基因/蛋白质优先递送到靶向肿瘤细胞。
在一个实施例中，本发明的溶瘤腺病毒例如通过降低癌症抑制免疫应答的能力来刺激患者的免疫系统以与肿瘤抗争。
在一个实施例中，溶瘤病毒具有来自相同血清型，例如Ad11，尤其Ad11p的纤维、六邻体和五邻体蛋白质，例如在后者基因组序列的位置30812-31789、18254-21100和13682-15367处所发现的纤维、六邻体和五邻体蛋白质，其中核苷酸位置与基因库ID 217307399(登录号：GC689208)相对应。
在一个实施例中，腺病毒为enadenotucirev(也被称作EnAd，并且先前被称作ColoAd1)。如本文中所采用的enadenotucirev是指SEQ ID NO:21的嵌合腺病毒。其为具有复制能力的溶瘤嵌合腺病毒，与野生型腺病毒相比，其具有增加的治疗特性(参见W02005/118825)。EnAd具有嵌合E2B区，其具有来自Ad11p和Ad3的DNA并且缺失E3/E4。enadenotucirev中的结构变化产生比Ad11p小大约3.5kb的基因组，由此提供用于插入转基因的额外“空间”。
如所采用的抗体分子可包含具有全长重链和轻链的完整抗体分子、双特异性抗体形式，包含其中的任一种的全长抗体或片段，所述抗体或片段包括(但不限于)以上中的任一种的Fab、经修饰的Fab、Fab'、经修饰的Fab'、F(ab')2、Fv、单域抗体(例如VH或VL或VHH)、scFv、二价、三价或四价抗体、Bis-scFv、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和表位结合片段(参见例如Holliger和Hudson,2005,《自然生物技术(Nature Biotech.)》23(9):1126-1136；Adair和Lawson,2005,《药物设计综述在线(Drug Design Reviews-Online)》2(3),209-217)。产生和制造这些抗体片段的方法在所属领域中是众所周知的(参见例如Verma等人，1998,《免疫学方法杂志(Journal of Immunological Methods)》216,165-181)。供用于本发明中的其它抗体片段包括国际专利申请案W02005/003169、W02005/003170和W02005/003171中所述的Fab和Fab'片段。多价抗体可包含多种特异性抗体，例如双特异性或可为单特异性(参见例如WO92/22853、W005/113605、W02009/040562和W02010/035012)。
除非上下文以其他方式指明，否则如本文中所采用的抗体是指全长抗体。
抗体结合片段是指包含结合域，如VH和/或VL的片段，其保留对所结合的靶抗原的特异性，并且例如为其中的任一种的Fab、经修饰的Fab、Fab'、经修饰的Fab'、F(ab')2、Fv、单域抗体(例如VH或VL或VHH)、scFv、二价、三价或四价抗体、Bis-scFv、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和表位结合片段。
连接子
适用于本发明的融合蛋白的连接子包括：
表2.铰链连接序列
SEQ ID NO: 序列
26 DKTHTCAA
27 DKTHTCPPCPA
28 DKTHTCPPCPATCPPCPA
29 DKTHTCPPCPATCPPCPATCPPCPA
30 DKTHTCPPCPAGKPTLYNSLVMSDTAGTCY
31 DKTHTCPPCPAGKPTHVNVSVVMAEVDGTCY
32 DKTHTCCVECPPCPA
33 DKTHTCPRCPEPKSCDTPPPCPRCPA
34 DKTHTCPSCPA
表3.柔性连接序列
(S)在中序列37到41中为任选的，
刚性连接子的实例包括肽序列GAPAPAAPAPA(SEQ ID NO:75)、PPPP(SEQ ID NO:76)和PPP。
其它连接子展示于表4中：
SEQ ID NO: 序列
77 DLCLRDWGCLW
78 DICLPRWGCLW
79 MEDICLPRWGCLWGD
80 QRLMEDICLPRWGCLWEDDE
81 QGLIGDICLPRWGCLWGRSV
82 QGLIGDICLPRWGCLWGRSVK
83 EDICLPRWGCLWEDD
84 RLMEDICLPRWGCLWEDD
85 MEDICLPRWGCLWEDD
86 MEDICLPRWGCLWED
87 RLMEDICLARWGCLWEDD
88 EVRSFCTRWPAEKSCKPLRG
89 RAPESFVCYWETICFERSEQ
90 EMCYFPGICWM
与式(I)和(Ia)相关的定义
键(bond)是指连接一个DNA序列与另一个DNA序列，例如连接病毒基因组的一部分与另一部分的共价键。因此，当式(I)和(Ia)中的变量在本文中表示键时，由所述键表示的特征或元素不存在，即缺失。
由于腺病毒的结构一般相似，因此就结构元素和技术人员已知的指代其的常用术语而言论述以下元素。当在本文中提及一种元素时，那么我们是指编码所述元素的DNA序列或编码腺病毒中的元素的相同结构蛋白质的DNA序列。由于DNA编码的重复性，后者为恰当的。根据优化结果可需要针对密码子使用情况考虑优选病毒。
本发明病毒中所采用的来自腺病毒的任何结构元素可包含天然序列或由天然序列组成或可在给定长度上具有至少95％，如96％、97％、98％、99％或100％的相似度。原始序列可经修饰而省略10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的遗传物质。技术人员意识到当作出改变时，病毒的阅读框必须不会被中断以使得结构性蛋白质的表达被中断。
在一个实施例中，给定元素为全长序列，即全长基因。如本文中所采用的全长基因至少是指基因的编码序列的全部，但可包括任何相缔合的非编码区，尤其在其与基因功能相关的情况下。
在一个实施例中，给定元素小于全长并且保留作为全长序列的相同或相应功能。
在一个实施例中，对于本发明构建体中任选的给定元素，DNA序列可小于全长并且不具有功能性，例如E3区可完全或部分缺失。然而，大体上缺失全部E3区可为有用的，因为这会优化可用于插入转基因的空间。
编码腺病毒的结构性或功能性蛋白质的结构性基因通常通过DNA的非编码区来连接。因此，出于将转基因插入于本发明病毒中的目的，在周围存在一定柔性，以“分割”相关结构元素的基因组序列(尤其其非编码区)。因此出于本发明目的，所述元素将被视为指代其适用于目的的程度的结构元素并且不会编码外来物质。因此，在适当情况下，基因将与合适的非编码区缔合，例如如病毒的天然结构中所发现
因此，在一个实施例中，将插入物，如编码限制位点和/或转基因的DNA插入到基因组病毒DNA的非编码区，如内含子或基因间序列中。由此这些腺病毒的非编码区可例如在选择性剪接、转录调节或翻译调节方面具有功能，并且可能需要将这考虑在内。
本文中所鉴别的与L5区缔合的位点适于容纳多种编码如RNAi、细胞因子、单链或多聚蛋白质，如抗体的复杂实体的DNA序列。
如本文中所采用的基因是指与其缔合的编码序列和任何非编码序列，例如内含子和缔合外显子。在一个实施例中，基因仅包含或仅由基本结构性组分，例如编码区组成。
下文为与腺病毒的特定结构元素有关的论述。
反向末端重复(ITR)序列对全部已知的腺病毒来说为常见的(由于其对称性而因此命名)并且为病毒染色体复制起点。这些序列的另一种特性为其能够形成发夹结构(hairpin)。
如本文中所采用的5'ITR是指来自腺病毒5'端的部分或全部ITR，当在适宜位置处并入于腺病毒中时，其保留ITR的功能。在一个实施例中，5TTR包含或由以下组成：SEQ IDNO:21的约1bp到138bp的序列或沿全长与其有90、95、96、97、98或99％一致性的序列，尤其由SEQ ID NO:21的约1bp到138bp的序列组成。
如本文中所采用的3'ITR是指来自腺病毒3'端的部分或全部ITR，当在适宜位置处并入于腺病毒中时，其保留ITR的功能。在一个实施例中，3'ITR包含或由以下组成：SEQ IDNO:21的约32189bp到32326bp的序列或沿全长与其有90、95、96、97、98或99％一致性的序列，尤其由SEQ ID NO:21的约32189bp到32326bp的序列组成。
如本文中所采用的B1是指编码：来自腺病毒的E1A的部分或全部、腺病毒的E1B区的部分或全部，和独立地编码腺病毒的E1A和E1B区的部分或全部的DNA序列。
当B1为键时，那么将从病毒忽略E1A和E1B序列。在一个实施例中，B1为一个键并且因此病毒为载体。
在一个实施例中，B1进一步包含转基因。所属领域中已知的是E1区可容纳可以断裂方式插入于E1区中(即序列“中间”处)的转基因，或部分或全部E1区可缺失以提供容纳遗传物质的更多空间。
如本文中所采用的E1A是指编码部分或全部腺病毒E1A区的DNA序列。此处，后者是指多肽/蛋白质E1A。其可经突变而使得由E1A基因编码的蛋白质具有保守性或非保守性氨基酸变化(例如在全长上1、2、3、4或5个氨基酸发生变化、增加和/或缺失)，使得其视需要具有：与野生型(即相应未突变蛋白质)一样的功能；与野生型蛋白质相比增加的功能；与野生型蛋白质相比减少的功能，如无功能；或与野生型蛋白质相比具有新功能或其组合。
如本文中所采用的E1B是指编码部分或全部腺病毒E1B区(即多肽或蛋白质)的DNA序列，其可经突变而使得由E1B基因/区编码的蛋白质具有保守性或非保守性氨基酸变化(例如在全长上1、2、3、4或5个氨基酸发生变化、增加和/或缺失)，使得其视需要具有：与野生型(即相应未突变蛋白质)一样的功能；与野生型蛋白质相比增加的功能；与野生型蛋白质相比减少的功能，如无功能；或与野生型蛋白质相比具有新功能或其组合。
因此B1可相对于野生型E1区，如野生型E1A和/或E1B被修饰或不被修饰。技术人员可简单地鉴别E1A和/或E1B是否存在或(部分)缺失或突变。
如本文中所采用的野生型是指已知腺病毒或来自已知腺病毒的序列。已知的腺病毒为已被鉴别并加以命名的腺病毒，与是否可获得序列信息无关。
在一个实施例中，B1具有SEQ ID NO:21的139bp到3932bp的序列。
如本文中所采用的BA是指编码E2B-L1-L2-L3-E2A-L4区的DNA序列，其视需要包括任何非编码序列(尤其对应于来自腺病毒的天然序列)。通常，这一序列将不包含转基因。在一个实施例中，序列大体上与来自已知腺病毒，例如表1中所示的血清型，尤其B组病毒，例如Ad3、Ad7、Ad11、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad51或其组合，如Ad3、Ad11或其组合的连续序列类似或一致。在一个实施例中，E2B-L1-L2-L3-E2A-L4是指包含与所述区缔合的这些元素和其它结构元素，例如BA将通常包括编码蛋白质IV2a，例如如下：IV2A IV2a-E2B-L1-L2-L3-E2A-L4的序列。
在一个实施例中，E2B区为嵌合的。即，包含来自两种或更多种不同腺病毒血清型，例如来自Ad3和Ad11，如Ad11p的DNA序列。在一个实施例中，E2B区具有SEQ ID NO:21的5068bp到10355bp的序列或在全长上与其有95％、96％、97％、98％或99％一致性的序列。
在一个实施例中，组分BA中的E2B包含SEQ ID NO:22中所示的序列(其对应于W02005/118825中所公开的SEQ ID NO:3)。
在一个实施例中，BA具有SEQ ID NO:21的3933bp到27184bp的序列。
如本文中所采用的E3是指编码部分或全部腺病毒E3区(即蛋白质/多肽)的DNA序列，其可经突变而使得由E3基因编码的蛋白质具有保守性或非保守性氨基酸变化(例如在全长上1、2、3、4或5个氨基酸发生变化、增加和/或缺失)，使得其视需要具有与野生型(即相应未突变蛋白质)一样的功能；与野生型蛋白质相比增加的功能；与野生型蛋白质相比减少的功能，如无功能；或与野生型蛋白质相比具有新功能或其组合。
在一个实施例中，E3区形成表1中给定的腺病毒血清型或其组合，尤其B组血清型，例如Ad3、Ad7、Ad11(尤其Ad11p)、Ad14、Ad16、Ad21、Ad34、Ad35、Ad51或其组合，如Ad3、Ad11(尤其Ad11p)或其组合。在一个实施例中，E3区具有SEQ ID NO:23中所示的序列。
在一个实施例中，E3区为部分缺失的，例如缺失95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％。
在一个实施例中，B2为一个键，其中不存在编码E3区的DNA。
在一个实施例中，编码E3区的DNA可被替代或间杂有转基因。由如本文中所采用的转基因替代的如本文中所采用的“E3区包括被转基因替代的部分或全部E3区。
在一个实施例中，B2区包含SEQ ID NO:24的27185bp到28165bp的序列。
在一个实施例中，B2由SEQ ID NO:24的27185bp到28165bp的序列组成。
如本文中所采用的BX是指在BB中的L5基因的5'端附近的DNA序列。如本文中所采用的在L5基因的5'端的附近或邻近是指：邻近(相邻)于L5基因的5'端或与其固有地缔合的非编码区，即邻接或相邻于L5基因的5'端或与其固有地缔合的非编码区。或者，在附近或或邻近可指闭合L5基因，使得在BX区和L5基因的5'端之间不存在编码序列。
因此，在一个实施例中，BX与L5的碱基直接连接，其表示例如L5基因的编码序列的起点。
因此，在一个实施例中，BX与L5的碱基直接连接，其例如表示非编码序列的起点，或与L5天然缔合的非编码区直接连接。如本文中所采用的与L5天然缔合的非编码区是指作为L5基因的一部分或与其相邻但并非另一种基因的一部分的全部非编码区的一部分。
在一个实施例中，BX包含SEQ ID NO:24的序列。这一序列为人工非编码序列，其中例如包含转基因(或转基因盒)、限制位点或其组合的DNA序列可插入其中。这一序列为有利的，因为其充当缓冲区，原因在于其在转基因的具体位置上提供一定柔性，同时使对病毒稳定性和存活率的破坏性影响降到最低。
插入物可出现在SEQ ID NO:24中从5'端、3'端开始的任何位置或位于bp 1到201之间，例如以下碱基对之间的任一点处：1/2、2/3、3/4、4/5、5/6、6/7、7/8、8/9、9/10、10/11、11/12、12/13、13/14、14/15、15/16、16/17、17/18、18/19、19/20、20/21、21/22、22/23、23/24、24/25、25/26、26/27、27/28、28/29、29/30、30/31、31/32、32/33、33/34、34/35、35/36、36/37、37/38、38/39、39/40、40/41、41/42、42/43、43/44、44/45、45/46、46/47、47/48、48/49、49/50、50/51、51/52、52/53、53/54、54/55、55/56、56/57、57/58、58/59、59/60、60/61、61/62、62/63、63/64、64/65、65/66、66/67、67/68、68/69、69/70、70/71、71/72、72/73、73/74、74/75、75/76、76/77、77/78、78/79、79/80、80/81、81/82、82/83、83/84、84/85、85/86、86/87、87/88、88/89、89/90、90/91、91/92、92/93、93/94、94/95、95/96、96/97、97/98、98/99、99/100、100/101、101/102、102/103、103/104、104/105、105/106、106/107、107/108、108/109、109/110、110/111、111/112、112/113、113/114、114/115、115/116、116/117、117/118、118/119、119/120、120/121、121/122、122/123、123/124、124/125、125/126、126/127、127/128、128/129、129/130、130/131、131/132、132/133、133/134、134/135、135/136、136/137、137/138、138/139、139/140、140/141、141/142、142/143、143/144、144/145、145/146、146/147、147/148、148/149、150/151、151/152、152/153、153/154、154/155、155/156、156/157、157/158、158/159、159/160、160/161、161/162、162/163、163/164、164/165、165/166、166/167、167/168、168/169、169/170、170/171、171/172、172/173、173/174、174/175、175/176、176/177、177/178、178/179、179/180、180/181、181/182、182/183、183/184、184/185、185/186、186/187、187/188、189/190、190/191、191/192、192/193、193/194、194/195、195/196、196/197、197/198、198/199、199/200或200/201。
在一个实施例中，BX包含具有插入在bp 27和bp 28之间或对应于SEQ ID NO:24的位置28192bp和28193bp之间的位置的DNA序列的SEQ ID NO:24。
在一个实施例中，BX具有SEQ ID NO:21的28166bp到28366bp的序列。在一个实施例中，BX为一个键。
如本文中所采用的BB是指编码L5区的DNA序列。如本文中所采用的L5区是指在情形下视需要含有编码纤维多肽/蛋白质的基因的DNA序列。纤维基因/区编码纤维蛋白质，其为腺病毒的主要衣壳组分。纤维在受体识别中发挥作用并促成腺病毒选择性地结合和感染细胞的能力。
在本发明病毒中，纤维可来自任何腺病毒血清型和呈嵌合形式的腺病毒，因为还结合本发明设想改变不同血清型中的一种的纤维。在一个实施例中，为来自B组病毒，尤其Ad11，如Ad11p。
在一个实施例中，BB具有SEQ ID NO:21的28367bp到29344bp的序列。
如本文中所采用的与BY有关的DNA序列是指在BB的L5基因的3'端附近的DNA序列。如本文中所采用的在L5基因的3'端附近或邻近是指：邻近(相邻)于L5基因的3'端或与其固有地缔合的非编码区，即邻接或相邻于L5基因的3'端或与其固有地缔合的非编码区(即全部或部分非编码序列内生于L5)。或者，在附近或或邻近可指闭合L5基因，使得在BY区和L5基因的3'端之间不存在编码序列。
因此，在一个实施例中，BY与L5的碱基直接连接，其表示编码序列的“终端”。
因此，在一个实施例中，BY与L5的碱基直接连接，其表示非编码序列的“终端”，或与L5天然缔合的非编码区直接连接。
固有地和天然地在本文中可互换地使用。在一个实施例中，BY包含SEQ ID NO:25的序列。这一序列为非编码序列，其中例如包含转基因(或转基因盒)、限制位点或其组合的DNA序列可被插入。这一序列为有利的，因为其充当缓冲区，原因在于其在转基因的具体位置上提供一定柔性，同时使对病毒稳定性和存活率的破坏性影响降到最低。
插入物可出现在SEQ ID NO:22中从5'端、3'端开始的任何位置或位于bp 1到35之间，例如以下碱基对之间的任一点处：1/2、2/3、3/4、4/5、5/6、6/7、7/8、8/9、9/10、10/11、11/12、12/13、13/14、14/15、15/16、16/17、17/18、18/19、19/20、20/21、21/22、22/23、23/24、24/25、25/26、26/27、27/28、28/29、29/30、30/31、31/32、32/33、33/34或34/35。
在一个实施例中，BY包含具有插入在位置bp 12和13之间或对应于SEQ ID NO:21的29356bp和29357bp的位置的DNA序列的SEQ ID NO:25。在一个实施例中，插入物为限制位点插入物。在一个实施例中，限制位点插入物包含一个或两个限制位点。在一个实施例中，限制位点为包含2个限制位点的19bp限制位点插入物。在一个实施例中，限制位点插入物为包含1个限制位点的9bp限制位点插入物。在一个实施例中，限制位点插入物包含一个或两个限制位点和至少一种转基因，例如一种或两种或三种转基因，如一种或两种转基因。在一个实施例中，限制位点为包含2个限制位点和至少一种转基因，例如一种或两种转基因的19bp限制位点插入物。在一个实施例中，限制位点插入物为包含1个限制位点和至少一种转基因，例如一种或两种转基因的9bp限制位点插入物。在一个实施例中，两个限制位点包夹一种或多种，如两种转基因(例如转基因盒中)。在一个实施例中，当BY包含两个限制位点时，所述限制位点彼此不同。在一个实施例中，BY中的所述一个或多个限制位点在在其已插入其中的特定腺病毒基因组中为非天然存在的(如特有的)。
在一个实施例中，BY中的所述一个或多个限制位点与位于腺病毒基因组中的其他处的其它限制位点不同，例如与引入到基因组的其它部分，如BX中的天然存在的限制位点不同。因此，在一个实施例中，限制位点使得区中的DNA以特定方式被分割。
在一个实施例中，BY具有SEQ ID NO:21的29345bp到29379bp的序列。在一个实施例中，BY为一个键。
在一个实施例中，插入物在SEQ ID NO:25中的bp 12之后。
在一个实施例中，插入物处于SEQ ID NO:21的约位置29356bp处。
在一个实施例中，插入物为包含一种或多种，例如1、2或3种，如1或2种转基因的转基因盒。
如本文中所采用的E4是指编码部分或全部腺病毒E4区(即多肽/蛋白质区)的DNA序列，其可经突变而使得由E4基因编码的蛋白质具有保守性或非保守性氨基酸变化(例如1、2、3、4或5个氨基酸发生变化、增加和/或缺失)，并且具有与野生型(即相应未突变蛋白质)一样的功能；与野生型蛋白质相比增加的功能；与野生型蛋白质相比减少的功能，如无功能；或与野生型蛋白质相比具有新功能或其组合。
在一个实施例中，E4区为部分缺失的，例如缺失95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一个实施例中，E4区具有SEQ ID NO:21的32188bp到29380bp的序列。
在一个实施例中，除了缺失的E4orf4区外，存在E4。
在一个实施例中，B3为一个键，即其中E4不存在。
在一个实施例中，B3具有由SEQ ID NO:21的32188bp到29380bp组成的序列。
如本文中所采用的数值范围包括端点。
技术人员将了解，在本文中的式，如式(I)、(Ia)中的元素为相邻的并且可体现本文中提到的非编码DNA序列以及基因和编码DNA序列(结构特征)。在一个或多个实施例中，本发明的式试图描述腺病毒基因组中天然存在的序列。在此情形下，技术人员应显而易见的是，所述式是指表征基因组的相关区的主要元素并且并非意图为DNA的基因组伸长部的详尽描述。
如本文中所采用的E1A、E1B、E3和E4各自独立地是指来自已知腺病毒的野生型和其等效物、如本文所述的每个区的突变或部分缺失形式，尤其野生型序列。
如本文中所采用的“插入物”是指并入于5'端、3'端处或给定的DNA序列参照区段中以使得其中断参考序列的DNA序列。对用作相对于插入物的参考点的参考序列进行定位。在本发明的情形下，插入物通常出现在SEQ ID NO:24或SEQ ID NO:25中。插入物可为限制位点插入物、转基因盒或这两者。当序列被中断时，病毒将仍包含原始序列，但通常其将呈包夹插入物的两个片段形式。
在一个实施例中，转基因或转基因盒不包含无偏移插入的转座子，如TN7转座子或其部分。如本文中所采用的Tn7转座子是指如W02008/080003中所述的无偏移插入转座子。
在一个实施例中，转基因或转基因盒进一步包含调节元件或序列。
其它调节序列
如本文中所采用的“基因表达的调节因子”(或调节因子/调节元件)是指在基因表达中通常通过诱导或增强转录或翻译而起一定作用的基因元素，如启动子、强化子或剪接受体序列。
如本文中所采用的“剪接受体序列”、“剪接受体”或“剪接位点”是指在mRNA分子将通过剪接复合体的小型细胞核核糖核蛋白识别时测定的调节序列。在装配后，剪接体在mRNA分子的剪接受体位点之间催化剪接到制造成熟mRNA分子的上游剪接供体位点，所述成熟mRNA分子可经翻译而产生单一多肽或蛋白质。
可在本发明中采用不同尺寸的剪接受体序列并且这些序列可被描述为短剪接受体(小型)、(中等)剪接受体和分支剪接受体(大型)。
如本文中所采用的SSA是指短剪接受体，通常仅包含剪接位点,例如4bp。如本文中所采用的SA是指剪接受体，通常包含短剪接受体和多嘧啶区，例如16bp。如本文中所采用的bSA是指分支剪接受体，通常包含短剪接受体、多嘧啶区和分支点，例如26bp。
在一个实施例中，本发明构建体中所用的剪接受体为CAGG或SEQ ID NO:3或4。在一个实施例中，SSA具有SEQ ID NO:CAGG的核苷酸序列。在一个实施例中，SA具有SEQ IDNO:23的核苷酸序列。在一个实施例中，bSA具有cagg的核苷酸序列。在一个实施例中，剪接受体序列独立地选自包含以下的群组：tgctaatctt cctttctctc ttcagg(SEQ ID NO:4)、tttctctctt cagg(SEQ ID NO:3)和cagg。
在一个实施例中，紧接着通过共有包含CCACC的Kozak序列来推进剪接位点(即遵照沿5'到3'方向)。在一个实施例中，以高达100或更低bp散布(分离)剪接位点和Kozak序列。在一个实施例中，Kozak序列具有CCACC的核苷酸序列。
通常，当处于内生性或外生性启动子(如内生性启动子)的控制下时，编码序列将紧挨在Kozak序列后。编码区的起点由起始密码子(AUG)指示，例如处于序列(gcc)gccRccAUGg[SEQ ID NO:105]的情形下，编码序列的起点起点由粗体形式的碱基指示。小写字母表示这一位置处的常用碱基(然而可为不同的)并且大写字母指示高度保守碱基，即‘AUGG’序列不变或即使有变化也很少；‘R’指示在这一位置处通常会观察到嘌呤(腺嘌呤或鸟嘌呤)并且括号中的序列(gcc)的意义不确定。因此，在一个实施例中，起始密码子AUG并入Kozak序列中。
如本文中所采用的内部核糖体进入DNA序列是指编码内部核糖体进入序列(IRES)的DNA序列。如本文中所采用的IRES意指使得可诱导信使RNA(mRNA)序列翻译，包括在mRNA序列中开始的诱导的核苷酸序列。当盒编码多顺反子mRNA时，这为尤其有用的。使用IRES产生翻译成多种独立蛋白质或肽的多顺反子mRNA。在一个实施例中，内部核糖体进入DNA序列具有SEQ ID NO:6的核苷酸序列。在一个实施例中，在基因组中仅使用特定IRES一次。这可具有关于基因组稳定性的益处。
如本文中所采用的“高效可自剪切的2A肽”或“2A肽”是指在翻译之后被有效裂解的肽。合适的2A肽包括P2A、F2A、E2A和T2A。本发明人已提到编码给定2A肽的特异性DNA序列被使用一次后，同一特异性DNA序列可能不会被再次使用。然而，可利用DNA编码的重复性来生成翻译成相同2A肽的DNA序列。当盒编码多顺反子mRNA时，使用2A肽尤其有用。使用2A肽产生翻译后的单一多肽链，其在翻译后经修饰而生成多种独立蛋白质或肽。
在一个实施例中，所用经编码的P2A肽具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列。在一个实施例中，所用经编码的F2A肽具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一个实施例中，所用经编码的E2A肽具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一个实施例中，所用经编码的T2A肽具有SEQ IDNO:10的氨基酸序列。
在一个实施例中，由转基因编码的mRNA或每一mRNA包含聚腺苷酸化信号序列，如通常在mRNA序列的终端处，例如如SEQ ID NO:5中所示。因此，在一个实施例中，转基因或转基因盒包含编码聚腺苷酸化信号序列的至少一个序列。
如本文中所采用的“PolyA”、“聚腺苷酸化信号”或“聚腺苷酸化序列”意指通常含有AATAAA位点的DNA序列，其在转录后可通过多蛋白复合体来识别，所述多蛋白复合体裂解并聚腺苷酸化新生mRNA分子。
在一个实施例中，聚腺苷酸化序列具有SEQ ID NO:5的核苷酸序列。
在一个实施例中，构建体不包括聚腺苷酸化序列。在一个实施例中，基因表达的调节因子为剪接受体序列。
在一个实施例中，编码蛋白质/多肽/肽，如抗体或抗体结合片段的序列进一步包含聚腺苷酸化信号。
在一个实施例中，提供一种具有本文中所公开的序列的病毒或构建体，例如选自以下的病毒：NG-330(SEQ ID NO:16)；NG-334(SEQ ID NO:17)；NG-345(SEQ ID NO:18)；NG-346(SEQ ID NO:19)；NG-347(SEQ ID NO:20)和NG-348(SEQ ID NO:96)。
在一个实施例中，病毒为NG-347(SEQ ID NO:20)或NG-348(SEQ ID NO:96)。
调配物
本发明还涉及扩展到如本文所述的病毒的医药调配物。
在一个实施例中，提供一种具有复制能力的根据本发明的溶瘤的例如用于输注或注射的液体肠胃外调配物，其中所述调配物每剂量体积提供在1×1010到1×1014个病毒颗粒范围内的剂量。
肠胃外调配物意指被设计成不通过胃肠道递送的调配物。典型的肠胃外递送途径包括注射、植入或输注。在一个实施例中，调配物以大丸剂递送(bolus delivery)形式提供。
在一个实施例中，肠胃外调配物呈注射形式。注射包括静脉内、皮下、肿瘤内或肌肉内注射。如本文中所采用的注射意指通过注射器将液体插入到体内。在一个实施例中，本发明方法不涉及肿瘤内注射。
在一个实施例中，肠胃外调配物呈输注形式。
如本文中所采用的输注意指通过滴液、输注泵、注射器驱动器或等效装置以较慢速率给予流体。在一个实施例中，在1.5分钟到120分钟范围内的时间段内给予输注，如约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、65、80、85、90、95、100、105、110或115分钟。
在一个实施例中，如通过注射器驱动器给予的调配物的一个剂量小于100ml，例如30ml。
在一个实施例中，例如在1.5到30分钟的的时间段内以缓慢注射形式给予注射。
在一个实施例中，调配物用于静脉内(i.v.)给药。这一途径对于递送溶瘤病毒尤其有效，因为其使得可快速进入大多数器官和组织并且尤其适用于治疗转移瘤，例如已获确认的转移瘤，尤其位于高度血管化区域，如肝和肺的转移瘤。
治疗调配物在制造和储存条件下通常将为无菌和稳定的。可以溶液、微乳液、脂质体或适于给予到人类的其它肠胃外调配物形式调配并且可以预填充装置，如注射器或小瓶形式，尤其以单一剂量形式调配组合物。
调配物将通常包含与病毒相容的医药学上可接受的稀释剂或载剂，例如无毒、等张载剂，并且其中病毒会稳定持续必要时间段。
载剂可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其合适的混合物的溶剂或分散介质。可例如通过使用分散剂或表面活性剂，如卵磷脂或非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯80或40来维持适当的流动性。在分散液中，可通过存在表面活性剂来辅助维持所需粒径。组合物中的等张剂的实例包括糖、多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。
在一个实施例中，所用肠胃外调配物可包含以下中的一种或多种：缓冲液，例如4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、磷酸盐缓冲剂和/或Tris缓冲液；糖，例如右旋糖、甘露糖、蔗糖或类似物；盐，如氯化钠、氯化镁或氯化钾；清洁剂，如非离子型表面活性剂，如brij、PS-80、PS-40或类似物。调配物还可包含防腐剂，如EDTA或乙醇或EDTA与乙醇的组合，其被认为会阻止一个或多个可能降解的路径。
在一个实施例中，调配物将包含纯化的根据本发明的溶瘤病毒，例如每剂量1×1010到1×1014个病毒颗粒，如每剂量1×1010到1×1012个病毒颗粒。在一个实施例中，病毒在调配物中的浓度在2×l08到2×l014vp/ml，如2×1012vp/ml范围内。
在一个实施例中，肠胃外调配物包含甘油。
在一个实施例中，调配物包含如本文所述的溶瘤腺病毒、HEPES(N-2-羟基乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸)、甘油和缓冲液。
在一个实施例中，肠胃外调配物由本发明病毒、HEPES(例如5mM)、甘油(5-20％(v/v))、盐酸(例如以将pH调整到7-8范围内)和注射用水组成。
在一个实施例中，以2×1012vp/ml的浓度将0.7mL本发明病毒调配于5mM HEPES、20％甘油中，最终pH为7.8。
医药学上可接受的载剂的全面论述可在《雷明顿氏医药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》(麦克出版公司(Mack Publishing Company)，新泽西州1991)中获得。
在一个实施例中，以用于局部给药，包括吸入的调配物形式提供调配物。
合适的可吸入制剂包括可吸入粉末、含有推进剂气体的定量喷雾剂或不含推进剂气体的可吸入溶液。根据本发明的可吸入粉末将通常含有如本文所述的病毒和生理学上可接受的赋形剂。
这些可吸入粉末可包括单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些物质与彼此的混合物。宜使用单糖或二糖，如乳糖或葡萄糖，特别是但不局限于呈其水合物形式。
沉积在肺中的颗粒要求要小于10微米，如1-9微米，例如0.1到5μm，尤其1到5μm。病毒携带的颗粒尺寸为首要的，并且因此，在一个实施例中，根据本发明的病毒可被吸附或吸收于颗粒，如具有给定尺寸的乳糖颗粒上。
可用于制备可吸入喷雾剂的推进剂气体为所属领域中已知的。合适的推进剂气体选自烃，如正丙烷、正丁烷或异丁烷；和卤代烃，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化和/或氟化衍生物。可单独或以其混合物形式使用上述推进剂气体。
尤其合适的推进剂气体为选自TG11、TG12、TG134a和TG227的卤化烷烃衍生物。在上述卤化烃中，TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)和其混合物为尤其合适的。
含推进剂气体的可吸入喷雾剂还可含有其它成分，如共溶剂、稳定剂、表面活性剂(surface-active agent/surfactant)、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。所有这些成分为所属领域中已知的。
根据本发明的含推进剂气体的可吸入喷雾剂可含有高达5重量％的活性物质。根据本发明的喷雾剂含有例如0.002到5重量％、0.01到3重量％、0.015到2重量％、0.1到2重量％、0.5到2重量％或0.5到1重量％的活性成分。
或者，还可例如采用装置，如喷雾器，例如与压缩器连接的喷雾器(例如与百瑞(Pari)Master(R)压缩器连接的百瑞LC-Jet Plus(R)喷雾器，其通过百瑞呼吸设备有限公司(Pari Respiratory Equipment,Inc.)，里奇蒙(Richmond)，弗吉尼亚州(Va.))通过给予液体溶液或悬浮液调配物对肺进行局部给药。
本发明病毒可递送分散于溶剂中，例如呈溶液或悬浮液形式，例如如上文针对肠胃外调配物所述。其可悬浮于适合的生理学溶液，例如生理盐水或其它药理学可接受的溶剂或缓冲溶液中。所属领域中已知的缓冲溶液每1ml水可含有0.05mg到0.15mg乙二胺四乙酸二钠、8.0mg到9.0mg NaCl、0.15mg到0.25mg聚山梨醇酯、0.25mg到0.30mg无水柠檬酸和0.45mg到0.55mg柠檬酸钠以便获得约4.0到5.0的pH。
治疗性悬浮液或溶液调配物还可含有一种或多种赋形剂。赋形剂为所属领域中众所周知的并且包括缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液)、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂、蛋白质(例如，血清白蛋白)、EDTA、氯化钠、脂质体、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油。溶液或悬浮液可包封于脂质体或可生物降解微球体中。调配物将通常采用无菌制造方法以大体上无菌形式提供。
这可包括利用所属领域的一般技术人员熟悉的方法通过过滤用于调配物的缓冲溶剂/溶液、抗体在无菌缓冲溶剂溶液中的无菌悬浮液并且将调配物施配于无菌容器中来制造和灭菌。
可例如以填充在箔包封中的单一剂量单元(例如，密封塑料容器或小瓶)形式提供根据本发明的可雾化调配物。每个小瓶含有以体积为单位，例如2mL溶剂/溶液缓冲液的单位剂量。
本发明还扩展到鼻内递送的液体溶液或悬浮液，例如采用如W02009/068877和US2004/0153033中所公开的装置，所述专利以引入的方式并入本文中。
治疗
在另一方面中，本发明扩展到供用于治疗中，尤其供用于治疗癌症的如本文所述的病毒或其调配物。
在一个实施例中，治疗方法供用于肿瘤的治疗中。
如本文中所采用的肿瘤意指由不受控和进行性的过量细胞分裂造成的异常组织块，也被称为赘瘤。肿瘤可为良性(并非癌性的)或恶性。肿瘤涵盖癌症和转移瘤的全部形式。在一个实施例中，肿瘤为癌性的。
在一个实施例中，肿瘤为实体肿瘤。实体肿瘤可为局部或转移性的。
在一个实施例中，肿瘤具有上皮源。
在一个实施例中，肿瘤为恶性肿瘤，如结肠直肠癌、肝细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌或肺癌。
在一个实施例中，肿瘤为结肠直肠恶性肿瘤。
如本文中所采用的恶性肿瘤是指癌细胞。
在一个实施例中，在癌转移的治疗或预防中采用溶瘤腺病毒。
在一个实施例中，在耐药性癌症的治疗中采用本文中的方法或调配物。
在一个实施例中，与另一种癌症治疗或疗法的给予组合来给予病毒。
在一个实施例中，提供一种根据本发明的病毒或调配物，其供用于制造用于治疗癌症，例如上文所述的癌症的药物。
在另一方面中，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的患者，例如人类患者给予治疗有效量的根据本发明的病毒或调配物。
在一个实施例中，本文中的溶瘤病毒或调配物与另一种疗法组合给予。
如本文中所采用的“组合(in combination)”意图涵盖在癌症治疗或疗法之前、同时和/或之后给予溶瘤病毒的情况。然而，一般来说，组合治疗方案
癌症疗法包括手术、放射疗法、靶向疗法和/或化学疗法。
如本文中所采用的癌症治疗是指意图治疗癌症和/或维持其疗法的使用治疗性化合物或生物学试剂，例如抗体的治疗。
在一个实施例中，癌症治疗选自包括化疗剂；靶向抗癌剂，如抗体药物结合物的任何其它抗癌疗法；放射疗法；放射性同位素疗法或其任何组合。
在一个实施例中，本发明病毒，如溶瘤腺病毒可用作疗法，如手术的预治疗(新辅助疗法)以缩小肿瘤，治疗癌转移和/或防止癌转移或进一步癌转移。可在疗法，如手术之后使用溶瘤腺病毒(辅助疗法)以治疗癌转移和/或防止癌转移或进一步癌转移。
在一个实施例中，在维持疗法中采用本发明的病毒或调配物。
如本文中所采用的同时(concurrently)为在与溶瘤腺病毒调配物相同或大致相同的时间给予其它癌症治疗。治疗可含于相同调配物中或以单独调配物形式给予。
在一个实施例中，与化疗剂的给予组合来给予病毒。
如本文中所采用的化疗剂意指选择性地破坏恶性细胞和组织的特异性抗肿瘤化学试剂或药物。例如，烷基化剂、抗代谢物、蒽环霉素、植物碱、拓扑异构酶抑制剂和其它抗肿瘤试剂。特异性化疗剂的实例包括小红莓、5-氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇、卡培他滨(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)和铂，如顺铂和奥沙利铂(oxaliplatin)。可由医师基于待治疗的癌症的性质来选择剂量。
在一个实施例中，治疗剂为更昔洛韦(ganciclovir)，其可有助于控制免疫应答和/或肿瘤血管形成。
在一个实施例中，本文中的方法中所用的一种或多种疗法为有规律的，即用低剂量的抗癌药物连续或频繁治疗，通常伴随其它治疗方法给予。
亚群B溶瘤腺病毒，尤其Ad11和由其衍生的那些腺病毒，如EnAd可尤其与化疗剂协同，因为其似乎具有在很大程度上与通过主要坏死机制凋亡、杀灭癌细胞无关的作用机制。此外，在化学疗法期间进行的免疫抑制可使溶瘤病毒以较高效率发挥功能。
如本文中所采用的治疗剂量是指当用于合适的治疗方案中时适于实现预期治疗效果，例如改善疾病的症状或病状，尤其不会引起剂量限制副作用的病毒，如溶瘤腺病毒的量。当病毒颗粒数量可足以引起以下时，剂量可被视为癌症或转移瘤治疗中的治疗剂量：肿瘤或转移性生长减缓或停止，或发现肿瘤或癌转移尺寸缩小，和/或患者生命期延长。合适的治疗剂量通常为治疗效果与可耐受毒性之间的平衡，例如在鉴于由疗法实现的益处，副作用和毒性可耐受的情况下。
在一个实施例中，提供以单一治疗周期全身性地给予根据本发明的溶瘤腺病毒的肠胃外调配物的多个剂量，例如每次投药中给定的总剂量在每剂量1×1010到1×1014个病毒颗粒的范围内的情况下。
在一个实施例中，以使得病毒颗粒递送的速率在每分钟2×1010个颗粒到每分钟2×1012个颗粒的范围内来给予病毒或包含其的组合物的一个或多个剂量(例如每一剂量)。
在一个实施例中，每周给予根据本发明的病毒或治疗性构建体(包括包含所述病毒的调配物)，例如在第1周的第1天、第3天、第5天给予一次剂量，之后，接下来的每一周给予一次剂量。
在一个实施例中，每两周或每三周给予根据本发明的病毒或治疗性构建体(包括包含所述病毒的调配物)，例如在第1周的第1天、第3天、第5天给予一次，并且在第2周或第3周的第1天、第3天、第5天又进行给予。这一给药方案可视需要多次重复。
在一个实施例中，例如以治疗周期或维持疗法形式每月给予根据本发明的病毒或治疗性构建体(包括包含所述病毒的调配物)。
在一个实施例中，通过重组技术制备本发明的病毒和构建体。技术人员应了解，提供的腺病毒基因组可通过其它技术手段来制造，包括完全合成包含全部基因组的一部分的基因组或质粒。技术人员将了解，在合成基因组的情况下，插入的区可不包含限制位点核苷酸，因为后者为基因插入之后使用克隆方法的人工制品。
在一个实施例中，所提供的腺病毒基因组经完全合成制造，例如根据SEQ ID NO:109，其与SEQ ID NO:18、20、96、101、102、103中的转基因盒一起加以使用。
本文中的公开内容进一步扩展到一种式(I)或其子式的腺病毒，其由或可由插入转基因或转基因盒而获得。如本文中所采用的“为(is)”意指包含。
在本说明书的上下文中，“包含”可以理解为“包括”。包含某些特征/要素的本发明的实施例还意图扩展到替代实施例“由相关要素/特征组成”或“基本上由相关要素/特征组成”。
在技术上适当时，可以组合本发明的实施例。如专利和申请等技术参考文献以引入的方式并入本文中。
本文中特定且明确列举的任何实施例可以单独地或结合一个或多个其它实施例形成免责声明的基础。
本文的题头用于将文档分段并且不意图用于解释本文中提供的公开内容的含义。
在以下实例中仅借助于说明来进一步描述本发明。
实例
实例1：制造表达T细胞活化抗原CD80的EnAd病毒
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO:11)的盒来生成质粒pNG-330。pNG-330盒含有5'短剪接受体序列CAGG、人类CD80cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3A中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
本文中对病毒，如NG-330-00的提及是简单地指病毒NG-330的特定批“00”。类似术语可用于其它病毒。
质粒pNG-330通过用酶Asc进行限制酶切消化来使质粒pNG-330线性化以产生病毒基因组NG-330(SEQ ID NO:16)。消化后的DNA通过在-20℃，在300μl>95％分子生物学级乙醇和10μl 3M乙酸钠中进行苯酚/氯仿提取和沉淀持续16小时而纯化。通过以14000rpm离心5分钟来粒化沉淀后的DNA，并且在500μl 70％乙醇中加以洗涤，之后以14000rpm再次离心5分钟。风干干净的DNA沉淀，再悬浮于含有15μl脂染胺转染试剂的500μl OptiMEM中并在室温下培育30分钟。随后将转染混合物逐滴添加到含有生长到70％融合度的293个细胞的T-25烧瓶中。在37℃，5％CO2下用转染混合物培育细胞2小时之后，将4ml细胞培养基(补充有2％FBS的含有谷氨酰胺的高葡萄糖DMEM)添加到细胞中并将烧瓶保温在37℃，5％CO2。
每24小时监测一次经转染的293个细胞并且每48-72小时用其它培养基进行补充。通过观察细胞单层中的大量致细胞病变效应(CPE)来监测病毒的制造。观察到大规模CPE后，通过三次冻融循环从293个细胞收集病毒。所收集的病毒用于再感染293个细胞以便扩增病毒原种(virus stock)。通过观察细胞单层中的大量CPE来确认扩增期间切实可行的病毒制造。观察到CPE后，通过三次冻融循环从293个细胞收集病毒。扩增的原种用于进一步扩增，之后通过双氯化铯显带纯化病毒以产生NG-330病毒原种。
实例2：与癌瘤细胞株中的EnAd相比的NG-330病毒活性的表征
在结肠癌细胞株HT-29和肺癌细胞株A549中比较NG-330或EnAd病毒复制(通过QPCR评定)和CD80膜表达(通过流式细胞术评定(图4和5)。NG-330为衍生自EnAd的病毒，其在EnAd晚期基因L5(纤维)之后含有编码人类T细胞活化抗原，CD80的转基因盒。所插入的盒的示意图展示在图3A中。NG-330病毒的制造详述于实例1中。将A549或HT-29癌瘤细胞株以7.5e5个细胞/孔(A549细胞)或2.e6个细胞/孔(HT-29细胞)的细胞密度接种于6孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后以每个细胞100个EnAd或NG-330病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24、48或72小时进行分析。
通过qPCR评定病毒复制
用100ppc EnAd或NG-330感染持续24、48或72小时或保持不被感染的HT-29和A549细胞株被用于通过qPCR对病毒DNA进行定量。收集细胞上清液并通过以1200rpm离心5分钟来澄清。根据制造商方案，使用西格玛(Sigma)Genelute DNA提取试剂盒从10μl清液层提取DNA。亦制备使用EnAd病毒颗粒(2.5e10-2.5e5vp)的标准曲线并使用西格玛Genelute试剂盒加以提取。通过qPCR使用EnAd E3基因特异性引物-探针组来分析每个所提取的样品或标准物。
每个细胞所检测到的病毒基因组数量的定量证实，HT-29(图4A)和A549细胞株(图4B)中NG-330和EnAd病毒复制相当。未感染细胞中未有病毒基因组可被检测到(数据未图示)。
通过流式细胞术评定CD80细胞表面表达
用100ppc EnAd或NG-330感染持续24、48或72小时或保持不被感染的HT-29和A549细胞株被用于分析细胞表面上的CD80转基因表达。通过用胰蛋白酶处理、离心并且随后再悬浮于1％BSA/PBS中而从培养盘表面去除肿瘤细胞。随后在5℃下用缓冲液、结合到Cy5的小鼠同型对照抗体或结合到Cy5的抗人类CD80抗体(克隆号2D10)培育样品1小时。还用Zombie Aqua对全部样品进行存活/死亡共染色以区分存活细胞。用1％BSA/PBS洗涤样品3次，之后通过流式细胞术(FACS，Attune)针对细胞存活率和细胞表面上的CD80蛋白质表达进行分析。分析显示，可在用NG-330处理的A549(图5A)或HT-29(图5B)细胞中的细胞表面处检测到CD80，但用EnAd处理或保持未被处理的那些细胞并未检测到。
病毒溶瘤效力的比较
以2.5e4个细胞/孔的细胞密度将HT-29结肠癌细胞接种于96孔培养盘中。以37℃，5％CO2培育培养盘4小时，之后用EnAd或NG-330病毒颗粒以每个细胞100-0.39个颗粒(ppc)的感染密度范围来感染细胞。在感染后72小时使用Cell Titre 96MTS试剂(普洛麦格(Promega)：G3581)评定HT-29细胞存活率。每个感染密度下的细胞存活％的定量证实HT29细胞中NG-330溶瘤效力与EnAd相当(图6)。
实例3：表达T细胞活化抗原CD80和细胞因子IFNα的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO 11)和人类细胞因子干扰素(IFNα，SEQ ID NO:12)的盒来生成质粒pNG-343。pNG-343盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；人类IFNαcDNA；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类CD80cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3B中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-343线性化以产生病毒基因组NG-343(SEQ ID NO:17))。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-343。
实例4：表达FMS样酪氨酸激酶-3配体、趋化因子MIP1α和细胞因子IFNα的胞外域的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码FMS样酪氨酸激酶-3配体(Flt3L，SEQ IDNO:13)、MIP1α(同工型LD78p，SEQ ID NO:14)和IFNα(SEQ ID NO:12)的可溶性变异体的盒来生成质粒pNG-345。pNG-345盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；人类Flt3L cDNA；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类MIP1αcDNA；高效可自剪切的T2A肽序列(SEQ ID NO:10)；人类IFNαcDNA和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3D中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-345线性化以产生病毒基因组NG-345(SEQ ID NO:18))。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-345。
实例5：表达T细胞活化抗原CD80、MIP1α和Flt3配体的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO 11)、人类巨噬细胞炎性蛋白质1α(MIP1α，SEQ ID NO.14)和人类Flt3配体(SEQ ID NO:13)的盒来生成质粒pNG-346。pNG-346盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；人类IFNαcDNA；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类MIP1αcDNA(同工型LD78P)；高效可自剪切的T2A肽序列(SEQ ID NO:10)；人类Flt3配体cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3E中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-346线性化以产生病毒基因组NG-346(SEQ ID NO:19)。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-346
实例6：表达T细胞活化抗原CD80、趋化因子MIP1α和细胞因子IFNα的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO:11)、人类巨噬细胞炎性蛋白质1α(MIP1α，SEQ ID NO.14)和人类细胞因子干扰素α(IFNα，SEQ IDNO:12)的盒来生成质粒pNG-347。pNG-347盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；人类IFNαcDNA；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类MIP1αcDNA(同工型LD78P)；高效可自剪切的T2A肽序列(SEQ ID NO:10)；人类CD80cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3F中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-347线性化以产生病毒基因组NG-347(SEQ ID NO:20)。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-347。
实例7：表达T细胞活化抗原CD80和人类CD3复合体的ε链(CD3ε)的膜锚定的单链Fv片段抗体的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO:11)和单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式(SEQ ID NO:15)的盒来生成质粒pNG-348。pNG-348盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；膜锚定的抗人类CD3e scFv cDNA；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类CD80cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。所插入的转基因盒的示意图展示在图3C中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-348线性化以产生病毒基因组NG-348(SEQ ID NO:96)。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-348。
实例8：表达两种转基因；T细胞活化抗原CD80和细胞因子IFNα的EnAd病毒，NG-343的活性
癌瘤细胞株中与EnAd相比的NG-343病毒活性的表征
在结肠癌细胞株HT-29或肺癌细胞株A549中比较NG-343或EnAd病毒复制(通过qPCR评定)、CD80转基因表达(通过流式细胞术评定)或IFNα转基因表达(通过ELISA评定)。NG-343为衍生自EnAd的病毒，所述EnAd含有编码人类T细胞活化抗原CD80以及位于EnAd晚期基因L5(纤维)之后的人类细胞因子干扰素α2b的转基因盒。所插入的盒的示意图展示在图3B中。NG-343病毒的制造详述于实例3中。将A549或HT-29癌瘤细胞株以7.5×105个细胞/孔(A549细胞)或1.4×106个细胞/孔(HT-29细胞)的细胞密度接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后用EnAd或NG-343以每个细胞100个病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24、48或72小时进行分析。
通过qPCR评定病毒复制
用100ppc EnAd或NG-343感染24、48或72小时或未被感染的HT-29细胞用于通过qPCR对病毒DNA进行定量。收集细胞上清液并通过以1200rpm离心5分钟来澄清。根据制造商方案，使用西格玛Genelute DNA提取试剂盒从10μl上清液提取DNA。还制备使用EnAd病毒颗粒(2.5×1010到2.5×105vp)的标准曲线并使用西格玛Genelute试剂盒加以提取。通过qPCR使用EnAd E3基因特异性引物-探针组来分析每个所提取的样品或标准物。
每个细胞所检测到的病毒基因组数量的定量证实在所分析的全部时间点，NG-343和EnAd病毒复制相当(图7A)。未感染细胞中未有病毒基因组可被检测到(数据未图示)。
通过ELISA分析IFNα表达
通过ELISA分析用10ppc EnAd或NG-343感染24、48或72小时或未被感染的HT-29或A549细胞株的上清液以表达经分泌的IFNα。从每个孔去除培养物上清液并以1200rpm离心5分钟以去除细胞碎片。将上清液稀释于5％BSA/PBS分析缓冲液(1:2或1:50或1:100)中，并且根据制造商方案使用Verikine人类IFNα试剂盒(Pbl assay science)进行ELISA。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IFNα的浓度。在HT-29和A549细胞株中检测感染过程中细胞上清液中增加的IFNα表达(图7B)
通过流式细胞术评定CD80细胞表面表达
用10ppc EnAd或NG-343感染48或72小时或未被感染的A549细胞株用于分析CD80转基因在细胞表面上的表达。在感染后合适的时间点，通过用胰蛋白酶处理，离心并且随后再悬浮于1％BSA/PBS中来从培养盘表面去除A549细胞。随后在5℃下用缓冲液、结合到Cy5的小鼠同型对照抗体或结合到Cy5的抗人类CD80抗体(克隆号2D10)培育样品1小时。还用Zombie Aqua对全部样品进行存活/死亡共染色以区分存活细胞。用1％BSA/PBS洗涤样品3次，之后通过流式细胞术(FACS，Attune)针对细胞存活率和细胞表面上的CD80蛋白质表达进行分析。CD80表达分析与存活/死亡染色显示，在感染后48和72小时，可在经NG-343处理的细胞而非EnAd或未感染对照(UIC)细胞的细胞表面处检测到CD80(图8)。病毒处理后72小时时的细胞存活率不足以进行全面的CD80表达分析，然而在这一时间点在用NG-343处理的存活和死亡细胞上可检测到高水平的CD80(图8D，下图)。
随后在感染后48小时用100ppc在HT-29和A549细胞中比较CD80蛋白质表达。如上所述收集和染色样品，之后分析细胞存活率和细胞表面上的CD80蛋白质表达。在这一时间点，仅经染色为存活细胞的细胞上的CD80表达的分析显示可在～91％的经NG-343处理的HT-29细胞和～98％的经NG-343处理的A549细胞的表面上而非在经EnAd处理的对照物上检测到CD80。
实例9：癌瘤、间质成纤维细胞和上皮细胞株中的NG-343病毒活性和转基因表达的选择性。
为了显示编码于NG-343病毒中的IFNα和CD80转基因仅选择性地表达于容许NG-343或EnAd感染的细胞中，在已知的容许感染EnAd的癌细胞(HT-29)、先前表征为不容许的成纤维细胞株(WI-38和MRC-5)和仅显示有限容许EnAd感染的支气管上皮细胞株(BE)中测量病毒复制(通过qPCR评定)、IFNα表达(通过ELISA评定)和CD80表达(通过流式细胞术评定)。简言之，将细胞接种于12孔培养盘中并且在接种后18小时用100ppcNG-343或EnAd病毒(针对WI38、MRC5或BE细胞)或10ppcNG-343或EnAd病毒(针对HT-29细胞)感染。将细胞与病毒颗粒一起培育4小时，之后从细胞去除感染培养基并用新制培养基替代。在4小时感染时间段后1小时或72小时，收集细胞上清液用于qPCR或ELISA分析，并且用胰蛋白酶处理细胞以从培养盘去除所述细胞用于通过流式细胞术加以分析。
NG-343和EnAd选择性病毒复制
针对qPCR，收集细胞上清液并通过以1200rpm离心5分钟来澄清。根据制造商方案，使用西格玛Genelute DNA提取试剂盒从10μl上清液提取DNA。还制备使用EnAd病毒颗粒(2.5×l010到2.5×105vp)的标准曲线并使用西格玛Genelute试剂盒加以提取。通过qPCR使用EnAd E3基因特异性引物-探针组来分析每个所提取的样品或标准物。
每个细胞所检测到的病毒基因组数量的定量证实，NG-343和EnAd病毒复制在所分析的全部细胞株中相当(图9A)。
NG-343选择性转基因表达
对于IFNα表达的检测，收集细胞上清液并以1200rpm通过离心5分钟来澄清。将上清液稀释于5％BSA/PBS分析缓冲液(1:2或1:50或1:100)中，并且根据制造商方案使用Verikine人类IFNα试剂盒(Pbl assay science)进行ELISA。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IFNα的浓度。IFNα表达可仅在经NG-343感染的HT-29细胞的上清液中被检测到并且不可在成纤维细胞株或支气管上皮细胞株中的任一个中被检测到(小于定量的下限值[<LLOQ])(图9B)。
对于CD80细胞表面表达，随后在5℃下用缓冲液、结合到Cy5的小鼠同型对照抗体或结合到Cy5的抗人类CD80抗体(克隆号2D10)培育细胞1小时。还用Zombie Aqua对全部样品进行存活/死亡共染色以区分存活细胞。用1％BSA/PBS洗涤样品3次，之后通过流式细胞术(FACS，Attune)针对细胞存活率和细胞表面上的CD80蛋白质表达进行分析。根据IFNα表达数据，CD80表达可仅在HT-29细胞上被检测到，而在成纤维细胞或支气管上皮细胞株上未可检测到表达(图9C)。
这些数据综合起来证实，IFNα和CD80转基因选择性地表达于容许感染EnAd病毒的细胞，即癌瘤细胞中，并且当与亲本EnAd病毒相比时，转基因的编码不会改变NG-343病毒的选择性。
实例10：免疫细胞活化上NG-343转基因表达的活性
为了测定与不处理或EnAd处理相比，使用NG-343病毒处理肿瘤细胞是否可引起先天性免疫细胞应答增强，将刚分离的外周血单核细胞(PBMC)与经NG-343或EnAd感染或未被感染的肿瘤细胞共培养。通过先天性免疫细胞群的流式细胞术分析或共培养物上清液的ELISA分析来评定免疫细胞活化。简言之，以4×l05个细胞/孔的密度将A549肺癌细胞接种于12孔培养盘中。20小时之后，用10ppc的EnAd或NG-343病毒感染细胞或保持不被感染，并且随后以37度，5％CO2培育24小时。随后将通过密度梯度离心从健康人类供体中分离的PBMC以5个PBMC对1个A549细胞的比率添加到A549培养孔中。添加PBMC后48小时，从培养盘收集共培养物上清液。为了分析此时的树突状细胞活化，在5℃下用缓冲液、结合到AlexaFluor 488、PE、PerCP/Cy5.5、BV605或BV412的小鼠同型对照抗体、结合到Alexa Fluor 488的抗CD14抗体、结合到PE的抗CD80抗体、结合到PerCP.Cy5.5的抗HLA-DR、结合到BV605的抗CD3或结合到BV421的抗PD-L1抗体培育细胞1小时。还用Zombie Aqua对全部样品进行存活/死亡共染色以区分存活细胞。用1％BSA/PBS洗涤样品3次，之后通过流式细胞术(FACS，Attune)加以分析。将CD14和CD3染色阴性但HLA-DR染色阳性的可存活细胞被界定为树突状细胞群。在这一群上比较DC活化标记物、CD80和PD-L1的表达(图10)。这些分析显示，当与经EnAd感染或未感染的肿瘤细胞培养物相比时，经NG-343感染的肿瘤细胞可诱使DC表面上的CD80和PD-L1的表面水平增加。
实例11：表达三种转基因；T细胞活化抗原CD80、趋化因子MIP1α和细胞因子IFNα的EnAd病毒，NG-347的活性
癌瘤细胞株中与EnAd相比的NG-347病毒活性的表征
在经NG-347和EnAd处理的结肠癌细胞株、HT-29或肺癌细胞株，A549中比较CD80转基因表达(通过流式细胞术评定)和IFNα或MIP1α(CCL3)转基因表达(通过ELISA评定)。NG-347为衍生自EnAd的病毒，所述EnAd含有编码人类T细胞活化抗原CD80、人类细胞因子干扰素α2b和人类趋化因子MIP1α(LD78p同工型)的转基因盒。转基因表达处于病毒内生性主要晚期启动子的控制下。所插入的盒的示意图展示在图3F中。NG-347病毒的制造详述于实例6中。将A549或HT-29癌瘤细胞株以7.5×105个细胞/孔(A549细胞)或1.4×106个细胞/孔(HT-29细胞)的细胞密度接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后用每个细胞100个EnAd或NG-347病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24、48或72小时进行分析。
通过ELISA分析IFNα或MIP1α表达
通过ELISA分析用100ppc EnAd或NG-347感染24、48或72小时或未被感染的HT-29或A549细胞株的上清液以表达经分泌的IFNα或经分泌的MIP1α。
根据实例9中详述的方法制备培养物上清液。使用Verikine人类IFNα试剂盒(Pblassay science)进行IFNαELISA并且使用人类CCL3Quantikine ELISA试剂盒(R&Dsystems)进行MIP1αELISA。根据制造商方案进行分析。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IFNα或MIPα的浓度。感染过程中IFNα和MIP1α表达在细胞上清液中增加并且针对HT-29和A549细胞株加以检测(图11A和图11B)。
通过流式细胞术分析CD80表达
在感染后48小时比较HT-29和A549细胞表面上的CD80蛋白质表达。根据实例9中详述的方法收集和染色细胞。针对细胞存活率和细胞表面上的CD80蛋白质表达通过流式细胞术来分析细胞。在这一时间点上存活细胞上CD80表达的分析显示可在～96％的经NG-347处理的HT-29细胞和～99％的经NG-347处理的A549细胞的表面上检测到CD80，但未在经EnAd处理的对照物上检测到染色(图11C)。
实例12：表达三种转基因；细胞因子Flt3配体、趋化因子Mip1α和细胞因子IFNα的EnAd病毒，NG-345的活性
癌瘤细胞株中与EnAd相比的NG-345病毒活性的表征
在经NG-345和EnAd处理的结肠癌细胞株、HT-29或肺癌细胞株A549中比较Flt3配体、IFNα和MIP1α转基因表达(通过ELISA评定)。NG-345为衍生自EnAd的病毒，所述EnAd含有编码人类Flt-3配体的可溶性变异体、人类细胞因子干扰素α2b和人类趋化因子MIP1α(LD78β同工型)的转基因盒。转基因表达处于病毒内生性主要晚期启动子的控制下。所插入的盒的示意图展示在图3D中。NG-345病毒的制造详述于实例4中。将A549或HT-29癌瘤细胞株以7.5×105个细胞/孔(A549细胞)或1.4×106个细胞/孔(HT-29细胞)的细胞密度接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后用每个细胞100个EnAd或NG-345病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24、48或72小时进行分析。
通过ELISA分析FLt-3配体、IFNα或MIP1α表达
通过ELISA分析用100ppc EnAd或NG-345感染24、48或72小时或未被感染的HT-29或A549细胞株的上清液以表达经分泌的Flt3-配体、经分泌的IFNα或经分泌的MIP1α。
根据实例9中详述的方法制备培养物上清液。使用Verikine人类IFNα试剂盒(Pblassay science)进行IFNαELISA，使用人类CCL3Quantikine ELISA试剂盒(R&D systems)进行MIP1αELISA，并且使用Flt3L人类ELISA试剂盒(艾宾(Abeam))进行Flt3L ELISA。根据制造商方案进行全部分析。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IFNα、MIPα或FLt3L的浓度。感染过程中IFNα、MIP1α和Flt3L表达在细胞上清液中增加并且在HT-29和A549细胞株中加以检测(图12A-C)。
实例13.NG-347和NG-348病毒在结肠癌细胞中的溶瘤活性和感染性
病毒溶瘤效力
以2.5e4个细胞/孔的细胞密度将HT-29结肠癌细胞接种于96孔培养盘中。以37℃，5％CO2培育培养盘4小时，之后用EnAd、NG-347或NG-348病毒颗粒以每个细胞100-0.39个颗粒(ppc)的感染密度范围来感染细胞。在感染后72小时使用Cell Titre 96MTS试剂(普洛麦格(Promega)：G3581)评定HT-29细胞存活率。每个感染密度下的细胞存活％的定量证实，NG-347和NG-348溶瘤效力与EnAd相当(图13A和13B)。
病毒颗粒感染性
以4e5个细胞/孔的细胞密度将HT-29结肠癌细胞接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2培育培养盘24小时，之后用EnAd、NG-347或NG-348病毒颗粒以1.6e7-2e6vp/mL的感染密度范围感染细胞。通过病毒蛋白质六邻体的抗体染色来检测HT-29细胞的感染。针对所测试的每个稀释液的6个复制孔通过人工计算每孔6个视野对染色细胞进行定量。根据病毒滴度针对每种病毒计算颗粒与感染性比率(P:I)并且证实NG-347和NG-348具有与EnAd参考对照物类似的感染性比率(图13C)。
实例14.经NG-347和NG-348感染的癌瘤细胞株中的T细胞活化抗原CD80的细胞表面表达
在经NG-347、NG-348和EnAd处理的结肠癌细胞株、DLD-1或肺癌细胞株A549中比较CD80转基因表达(通过流式细胞术评定)。以7.5e5个细胞/孔的细胞密度将A549或DLD-1癌瘤细胞株接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后以每个细胞10个EnAd、NG-348或NG-347病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24、48、72或96小时在A549或DLD-1细胞的表面上比较CD80蛋白质表达。在每一时间点根据实例9中详述的方法收集和染色细胞。针对细胞存活率和细胞表面处的CD80蛋白质表达通过流式细胞术来分析细胞。感染后72小时A549细胞中的CD80表达的分析显示可在>95％的经NG-347或NG-348处理的细胞的表面上检测到CD80(图14A和14B)。在感染后96小时，病毒处理已裂解大多数A549细胞，因此不进行FACs分析。对于DLD-1细胞，到用NG-348处理后96小时，可在>50％的细胞上检测到表达，并且在NG-347处理之后在>70％的细胞上检测到表达(图15A和15B)。在EnAd或未处理对照物上未检测到染色。
实例15.通过经NG-348感染的癌瘤细胞株介导的T细胞活化和脱粒
与从人类PBMC供者中分离的T细胞共培养经NG-348或EnAd病毒颗粒感染或未被感染的A549肺癌细胞。在A549和T细胞的表面上通过流式细胞术评定经NG-348病毒编码的CD80的表达的选择性。通过分析细胞表面活化标记物(通过流式细胞术)、作为脱粒标记物的CD107a细胞表面表达(通过流式细胞术)和刺激细胞因子、IL-2和IFNγ的分泌(通过ELISA)评定T细胞活化。
以5e5个细胞/孔的密度将A549细胞接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后用每个细胞10个EnAd或NG-348病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后48小时，以8个T细胞:1个肿瘤细胞的比率将通过由PBMC(MAC)进行阴性选择而分离的CD3+T细胞添加到A549细胞单层中。进行共培养16小时，在这一时间点之后，收集细胞上清液用于ELISA分析并且收集肿瘤细胞和T细胞用于流式细胞术分析。
从共培养孔去除含有非粘附细胞的培养基并离心(300×g)。小心地移除上清液，用PBS 5％BSA以1:2稀释并储存用于ELISA分析。用PBS洗涤粘附细胞单层一次并且随后使用胰蛋白酶分离。使用完整培养基灭活胰蛋白酶并且将细胞添加到已从培养物上清液收集的细胞颗粒中。离心(300×g)细胞，丢弃上清液并在200μL的PBS中洗涤细胞颗粒。再次离心细胞，随后在室温下再悬浮于含有存活/死亡Aqua(Life tech)的50μL的FACs缓冲液(5％BSA PBS)中持续15分钟。在FACs缓冲液中洗涤细胞一次，之后用以下经直接结合的抗体组染色：结合到BV605的抗CD3；结合到BV421的抗CD25；结合到FITC的抗CD107a；结合到PE的抗EpCam或结合到PE的抗CD4；和结合到PE/Cy5的抗CD80或结合到PE/Cy5的抗HLA-DR。亦用相关同型对照抗体染色来自每个共培养条件的细胞样品。以4℃在FACs缓冲液中以50微升/孔的总量进行全部染色持续15分钟。随后用FACs缓冲液(200μL)洗涤细胞，之后再悬浮于200μL的FACs缓冲液中并通过流式细胞术(Attune)来分析。
CD80的选择性表达
与实例14中所示的结果相似，可在>80％的经NG-348感染的EpCam+A549细胞的表面处而非经EnAd感染或未感染的对照细胞检测到CD80表达(图16)。相比而言，CD3+T细胞显示未可在细胞表面处检测到CD80的表达，其表明至少在这些实验条件下，转基因表达对于共培养物中的肿瘤细胞具有选择性。
T细胞活化标记物的上调
通过存活的CD3+单一细胞上T细胞活化标记物CD25和HLA-DR的表达来评定T细胞活化的流式细胞术分析。这些数据显示，用经NG-348感染的A549细胞培养的T细胞的表达CD25的T细胞的数量(图17A和17B)和T细胞表面上的CD25表达的平均水平(图17C)显著高于EnAd或未感染对照物。具体来说，当比较未处理对照物与EnAd(分别为26.9％±3.4％和25.3±3.5％的表达CD25的T细胞)时，不存在T细胞活化状态有所差异，而CD25在与NG-348共培养的大多数细胞(83.2±1.5％)上上调。还在CD4和CD8T细胞亚群上通过基于其CD4的表达圈选CD3+T细胞来分析CD25表达。这些分析显示，与EnAd和未感染的对照物相比，CD25表达在经NG-348处理的共培养物中的CD4+和CD4-T细胞亚群上显著上调(图18)。
对于所测试的全部条件来说，与CD25相比，表达HLA-DR的细胞数量较低(<5％)(图19A)。这可能归因于共培养之后的较早时间点，在所述时间点下进行流式细胞术分析。然而，与对照物相比，在来自经NG-348处理的共培养物的HLA-DR染色CD3+HLA-DR+细胞的平均荧光强度方面存在细微但显著增加(图19B)。
T细胞脱粒的刺激
存活的CD3+T细胞的表面上的CD107a表达的分析显示，与EnAd(0.6％±0.2％的细胞)或未处理对照物(0.1％±0.02％的细胞)相比，当用NG-348感染A549细胞(8.3％±1.7％的细胞)时，已脱粒并因此用CD107a染色的T细胞数量显著增加(图20)。与CD25上调相似，CD4+和CD4-T细胞亚群显示，与EnAd或A549对照物相比，CD107a表达显著增加(图21)。
刺激细胞因子IL-2和IFNγ的分泌
对于IL-2或IFNγ表达的检测来说，将共培养物上清液稀释于5％BSA/PBS分析缓冲液(在1:100到1:1000范围内)中并且根据制造商方案使用人类IL-2Ready Set go试剂盒(昂飞(Affymetrix))或人类IFNγReady set go试剂盒(昂飞)进行ELISA。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IL-2或IFNγ的浓度。可仅在使用经NG-348感染的A549细胞的共培养物的上清液中检测到IL-2的表达并且未可在EnAd或未处理的对照物中检测到IL-2的表达(图22A)。还可以极高水平(>300ng/mL)在来自经NG-348感染的A549细胞的共培养物的上清液检测到IFNγ的表达，其显著高于EnAd或未处理对照物(图22B)。
实例16.CD4和CD8T细胞的T细胞活化可独立地通经NG-348感染的癌瘤细胞株介导
用从人类PBMC供者中分离的CD4+T细胞或CD8+T细胞共培养经NG-348或EnAd病毒颗粒感染或未被感染的A549肺癌细胞。通过将刺激细胞因子IFNγ分泌于培养物上清液中来评定T细胞活化。
根据实例14中详述的方法接种A549细胞并经NG-348或EnAd病毒颗粒感染或不被感染。在感染后48小时，以8个T细胞比1个肿瘤细胞的比率将通过由PBMC供体阴性选择而分离的CD4+T细胞或CD8+T细胞添加到A549细胞单层中。根据实例14中详述的方法收集16小时之后的共培养上清液并针对IFNγ进行评定。
对于CD4+T细胞，仅在来自经NG-348感染的A549细胞的共培养物上清液中检测到IFNγ的表达，并且未可在EnAd或未处理对照物中检测到IFNγ的表达(图23A)。对于CD8+T细胞，经NG-348感染的A549细胞检测到比EnAd或未处理对照物水平显著较高的IFNγ的表达(图23B)，其证实通过肿瘤细胞株中的NG-348病毒活性，CD8和CD4细胞可经活化以分泌IFNγ。
实例17.通过经NG-347感染的癌瘤细胞株介导的T细胞活化
与从人类PBMC供者中分离的T细胞共培养经NG-347或EnAd病毒颗粒感染或未被感染的A549肺癌细胞。通过分析细胞表面活化标记物(通过流式细胞术)和刺激细胞因子的分泌、IFNγ(通过细胞上清液的ELISA分析)来评定T细胞活化。
以5e5个细胞/孔的密度将A549细胞接种于12孔培养盘中。以37℃，5％CO2将培养盘培育18小时，之后用每个细胞10个EnAd或NG-347病毒颗粒(ppc)感染细胞或保持不被感染。在感染后24小时，以5个T细胞:1个肿瘤细胞的比率将通过由PBMC(MAC)进行阴性选择而分离的CD3+T细胞添加到A549细胞单层中。进行共培养48小时，之后收集细胞上清液用于ELISA分析，并且根据EG 15中详述的方法收集肿瘤细胞和T细胞用于流式细胞术分析。用以下直接结合的抗体染色所收集的细胞：结合到BV605的抗CD3和结合到BV421的抗CD69。亦用相关同型对照抗体染色来自每个共培养条件的细胞样品。以4℃在FACs缓冲液中以50微升/孔的总量进行全部染色持续15分钟。随后用FACs缓冲液(200μL)洗涤细胞，之后再悬浮于200μL的FACs缓冲液中并通过流式细胞术(Attune)来分析。
T细胞活化标记物CD69的上调
通过存活的CD3+单一细胞上T细胞活化标记物CD69的表达来评定T细胞活化的流式细胞术分析。这些数据显示，相较于EnAd或未感染对照物，用经NG-347感染的A549细胞培养的T细胞的表达CD69的T细胞数量显著较高(图24)。
刺激细胞因子IFNγ的分泌
针对IL-2或IFNγ表达的检测，将共培养物上清液稀释于5％BSA/PBS分析缓冲液(在1:100到1:1000范围内)中，并且根据制造商方案使用人类IFNγReady set go试剂盒(昂飞)进行ELISA。
通过根据标准曲线插值来测定经分泌的IFNγ的浓度。可仅在使用经NG-347感染的A549细胞的共培养物的上清液中检测到IFNγ的表达并且未可在EnAd或未处理的对照物中检测到IFNγ的表达(图25)。
实例18：表达T细胞活化抗原CD80和人类CD3复合体的ε链(CD3ε)的膜锚定的单链Fv片段抗体的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码人类T细胞活化抗原CD80(SEQ ID NO 11)和具有C端V5标签的单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式(SEQ ID NO:99)的盒来生成质粒pNG-348A。pNG-348盒含有；5'短剪接受体序列(SEQ ID NO.2)、膜锚定的抗人类CD3e ScFvcDNA；C端V5标签(SEQ ID NO:100)；高效可自剪切的P2A肽序列(SEQ ID NO:7)；人类CD80cDNA序列和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。NG-348A转基因盒的示意图展示在图26A中。通过DNA测序来确认质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-348A线性化以产生病毒基因组NG-348A(SEQ ID NO:101)。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-348A。
实例19：人类CD3复合体的ε链(CD3ε)的膜锚定的单链Fv片段抗体的EnAd病毒的制造
质粒pEnAd2.4用于通过直接插入编码具有C端V5标签的单链Fv抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式(SEQ ID NO:99)或无V5标签的抗人类CD3e的膜锚定的嵌合形式(SEQ ID NO:15)的盒来生成质粒pNG-420和pNG-420A。pNG-420盒含有；5'短剪接受体序列CAGG；膜锚定的抗人类CD3e scFv cDNA和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。pNG-420A盒含有；5'短剪接受体序列cagg；膜锚定的抗人类CD3e ScFv cDNA；C端V5标签(SEQ ID NO:100)和3'聚腺苷酸化序列(SEQ ID NO:5)。NG-420和NG-420A转基因盒的示意图展示在图26B和26C中。通过DNA测序来确认每一质粒的构造。
病毒制造和表征
通过用酶AscI进行限制酶切消化来使质粒pNG-420和pNG-420A线性化以产生病毒基因组NG-420(SEQ ID NO:102)和NG-420A(SEQ ID NO:103)。根据实例1中详述的方法扩增和纯化病毒NG-420和NG-420A。
实例20
用EnAd、NG-347或NG-348病毒(以10ppc)培养A549人类肺癌细胞和MRC5人类成纤维细胞以通过这些细胞类型来比较病毒基因组复制、病毒六邻体和转基因表达。在72小时培养之后，对细胞进行染色以用于表面标记物或上清液和细胞裂解物的FACS分析，所述表面标记物或上清液和细胞裂解物制备用于六邻体的病毒基因组复制(qPCR)或mRNA(RT-qPCR)分析或转基因表达。
针对带有NG-347和NG-348病毒的两种转基因的病毒基因组复制和六邻体mRNA表达与针对亲本病毒EnAd的那些等效(图27)。对于NG-348(图28)，伴随A549肿瘤细胞，CD80和抗人类CD3-scFv转基因mRNA表达水平较高，仅非肿瘤MRC5细胞的信号的水平较低。通过FACS评定的细胞表面上的CD80蛋白质表达在大多数经NG-348处理的A549细胞上被检测到，但未可在MRC5细胞上被检测到，同时未有CD80在未处理或经EnAd处理的细胞类型上被检测到。类似地，NG-347处理之后的CD80转基因mRNA和蛋白质表达在A549肿瘤细胞而非MRC5细胞中被选择性地检测出(图29)。
对于经EnAd和NG-347处理的细胞培养物，分别通过RT-qPCR和特定ELISA来测量细胞裂解物中MIP1α和IFNαmRNA和上清液中的分泌蛋白的水平。数据(图30)显示利用A549肿瘤细胞的转基因的选择性表达，其中未可在MRC5上清液中检测到MIP1α趋化因子或IFNα细胞因子。
实例21
通过用500ppc或5000ppc的每种病毒来培养分离的CD3+T细胞3天来评估伴随人类T细胞的EnAd、NG-347和NG-348病毒的选择性/活性。通过a)用靶向CD69、CD4、CD80、CD25和CD3的抗体染色的T细胞的流式细胞术分析，b)人类MIP1α、IFNα和IFNγ蛋白质分泌的ELISA分析，c)病毒复制的qPCR分析和d)基因表达的RT-qPCR分析来评定选择性/活性。
如图31中所示，仅伴随病毒六邻体RT-qPCR分析中的背景信号，T细胞未支持所测试病毒中的任一种的病毒基因组复制。A549肿瘤细胞被负载高水平的六邻体mRNA表达。利用T细胞的用于转基因mRNA表达的RT-qPCR分析显示利用NG-347和NG-348的CD80的唯一背景信号(<1个拷贝数/细胞)，并且利用NG-348的抗CD3-ScFv mRNA的显著表达显示相似缺乏，不管高病毒暴露量(5000ppc)如何。用经处理(10ppc)的A549肿瘤细胞检测两种转基因的高表达水平(图32和33)。还通过经NG-347(而非EnAd)处理的A549肿瘤细胞(以10ppc)而不是通过用5000ppc处理的T细胞来选择性地检测IFNα和MIP1α转基因mRNA的表达(图34)。另外，对于NG-347和NG-348，仅可用A549细胞而非T细胞检测CD80细胞表面蛋白质表达(图32和33)。EnAd处理未通过任一细胞类型引起CD80表达，并且A549细胞死亡(如通过染料吸收评定)对于全部三种病毒为同样高的；通过全部病毒诱导低水平的非特异性T细胞死亡，其归因于实验中所用的极高水平的病毒颗粒(图32和33)。当以500ppc使用病毒时，获得相似的转基因mRNA和蛋白质表达数据(数据未图示)。
在不存在肿瘤细胞下，当用所述病毒中的任一种(表5)培养时，纯化的人类T细胞未活化以上调活化标记物CD25或CD69。
表5.用5000ppc的不同病毒处理的纯化的人类CD3+T细胞所引起的活化标记物CD25和CD69的表达的缺乏
实例22
使用未分离的人类PBMC而非纯化T细胞进行实例21中所述的相似病毒选择性实验，包括进行相同活性评定。如同实例21中的人类T细胞，来自这一研究的数据共同证实利用人类PBMC缺乏病毒复制和转基因表达。图35-37展示使用5000ppc的EnAd、NG-347或NG-348的数据，但使用500ppc会产生相似数据(未图示)。图35显示病毒基因组复制和六邻体mRNA表达，并且图36和37显示转基因mRNA表达。伴随加入到培养基中的相应病毒根据分析中所产生的信号设定分析背景并且随后以相同方式根据细胞裂解物样品进行处理。在具有所述病毒中的任一种的这些PBMC培养物中的CD3+T细胞或CD40+细胞(主要B细胞)上不存在可检测到的CD80转基因的表达(未图示)。
PBMC培养物中的先天性免疫细胞(单核细胞，DC)的经NG-347和NG-348病毒颗粒介导的活化与EnAd的活化相似，如针对下调CD14表达和上调HLA-DR和内生性细胞表面CD80的，以及MIP1α和IFNα的分泌的图38和39中所示(应注意，不管编码其基因组中的这些分子的NG-347如何，在未编码转基因的EnAd和NG-348的那些中，不存在制造水平增加)。
实例23
本实例在设计方面与实例15-17、21和22中的实验相似，但在这些研究中，用经病毒预处理(48小时)的A549肿瘤细胞或MRC5成纤维细胞共培养人类PBMC或纯化T细胞。用10ppc的EnAd、NG-347、NG-348处理或不处理(UTC)A549或MRC5细胞并培养48小时以使得可有足够的时间用于病毒复制和任何转基因表达。随后将PBMC或T细胞添加到培养物中并静置24或48小时以评估经病毒处理的细胞活化T细胞的能力。
图40显示病毒基因组复制数据，其显示具有两种细胞类型的PBMC或T细胞共培养物中的三种病毒复制类似，针对A549肿瘤细胞，复制水平高，并且针对MRC5成纤维细胞，复制水平低。
与EnAd相比，如通过上调CD25表面表达和CD8效应T细胞脱粒所测量，如通过上调细胞表面上的CD107a所测量的T细胞活化，和通过胞内细胞因子染色测量的IFNγ制造全部通过经NG-348处理的A549细胞选择性地刺激，其中无经MRC共培养物介导的刺激(表6)。
表6.具有病毒的T细胞和PBMC共培养物中人类CD3+T细胞的活化的流式细胞术分析
细胞 处理 ％CD25+ ％CD8+CD107a+ ％IFNγ+
A549+T细胞 未处理 37.5 0.1 0.1
A549+T细胞 EnAd 38.4 0.1 0.2
A549+T细胞 NG-348 88.2 17.9 12.0
MRC5+T细胞 未处理 38.8 0.3 0.4
MRC5+T细胞 EnAd 38.9 0.2 0.4
MRC5+T细胞 NG-348 39.1 0.3 0.3
A549+PBMC 未处理 28.3 ND ND
A549+PBMC EnAd 29.4 ND ND
A549+PBMC NG-348 73.7 ND ND
MRC5+PBMC 未处理 23.0 ND ND
MRC5+PBMC EnAd 23.3 ND ND
MRC5+PBMC NG-348 21.7 ND ND
ND＝未测定
还通过ELISA来定量共培养物上清液中的IFNγ分泌数据(图41)同样证实，与经NG-348处理的A549肿瘤细胞而非MRC5成纤维细胞共培养的T细胞的选择性活化，其中分析中使用纯化的T细胞或PBMC。
NG-347活化T细胞的能力还通过测量来自纯化T细胞或PBMC与A549肿瘤细胞或MRC5成纤维细胞的共培养物的T细胞上的CD69水平来评定。如表Z中所示，与EnAd相比，伴随A549肿瘤细胞的NG-347处理发现CD69阳性T细胞中出现少量增强，其自身引起这一早期活化标记物上调。这些影响未见于MRC5共培养物中。未在T细胞上检测到CD80表达(未图示)。
表7.来自经NG-347或EnAd处理的共培养物的T细胞上的CD69表达
细胞 处理 ％CD69+
A549+T细胞 未处理 2.1
A549+T细胞 EnAd 18.7
A549+T细胞 NG-348 35.0
MRC5+T细胞 未处理 3.8
MRC5+T细胞 EnAd 3.6
MRC5+T细胞 NG-348 4.4
A549+PBMCs 未处理 1.2
A549+PBMCs EnAd 19.1
A549+PBMCs NG-348 28.7
MRC5+PBMCs 未处理 2.6
MRC5+PBMCs EnAd 2.7
MRC5+PBMCs NG-348 3.9
在单独实验中，经NG-347处理并且与人类CD3+T细胞共培养的A549细胞引起T细胞上的CD69活化标记物上调和IFNγ分泌(参见图24和25)。
实例24
通过经抗体涂布的磁珠分离从PBMC中分离CD 14+单核细胞性细胞并用人类IL-4和GM-CSF培养以在树突状细胞中对其加以区分。培养3天之后，以5000ppc用EnAd、NG-347或NG-348处理或不处理细胞。作为阳性活化对照物，用LPS刺激一些细胞。两天之后，取用上清液用于细胞因子ELISA并且染色细胞用于表面活化标记物表达并通过流式细胞术加以分析。如表8中所示，全部病毒均引起共刺激分子CD80和CD86上调，其表明这一先前鉴别的经颗粒介导的先天性免疫细胞活化作用并未被并入NG-347和NG-348的基因组中的转基因改变。全部病毒还刺激分泌类似水平的MIP1α和IFNα(图42)。
表8.利用EnAd、NG-347和NG-348的经颗粒介导的人类树突状细胞的活化
实例25
在一组实验中，随T细胞活化报告基因分析将JurkatDual细胞与肿瘤细胞一起用于共培养物中以评定利用NG-347、NG-348和NG-420病毒的转基因表达的功能性，其中EnAd充当阴性对照。JurkatDual细胞稳定表达两种不同报告基因：制造响应于通过T细胞受体复合体信号传递的荧光素酶的分泌形式的NFKB报告基因和IFNα响应性经分泌的碱性磷酸酶(SEAP)报告基因。用病毒以'10ppc预培养A549细胞两天，并且随后添加JurkatDual细胞用于隔夜共培养(18-24h)并且随后收集上清液以分析荧光素酶和SEAP活性。如图43中所示，经NG-347感染的A549细胞选择性地诱导SEAP制造，其与其IFNα的制造一致(参见图11)，但并未诱导荧光素酶活性。相比之下，表达膜抗CD3-ScFv以活化T细胞受体复合体的NG-348诱导荧光素酶但不诱导SEAP。
在另一个实验中，用10ppc的EnAd、NG-347、NG-348或NG-420病毒预培养A549肺癌细胞和HCT-116、HT-29和DLD结肠癌细胞48小时，之后与JurkatDual细胞共培养隔夜，其中针对荧光素酶水平测试上清液以指示所诱导的活化水平。如图44中所示，用编码细胞表面抗CD3-ScFv的NG-348或NG-420病毒培养全部四种肿瘤细胞类型，活化JurkatDual细胞而EnAd和NG-347不会，其中荧光素酶的水平与未感染的肿瘤细胞对照物(UIC)相似。
在另一个实验中，用不同量的NG-348或NG-420预培养A549或HT-29肿瘤细胞，之后添加JurkatDual细胞并测量其荧光素酶分泌。图45中的数据显示，JurkatDual细胞中的NFKB活性的活化取决于用于处理肿瘤细胞的病毒的剂量。
实例26
对静脉内投配于具有免疫能力的CD1小鼠中之前的EnAd和NG-348的活体内药物动力学、生物分布和经颗粒介导的全身性细胞因子诱导活性进行比较，用5×109个EnAd或NG-348颗粒静脉内投配小鼠并在投配后2、10、30、60和120分钟抽血。通过qPCR针对病毒基因组水平DNA提取和分析全血(图46)。从血液清除两种病毒遵循类似动力学。类似地，两种病毒的MCP-1细胞因子应答的诱导(如肝库普弗(Kupffer)细胞的先天性免疫的经颗粒介导的活性的量度)也未相似的，组织生物分布样式也相似(图46)。
实例27
肿瘤大于70mm3后，将HCT116细胞皮下植入CB17SC1D小鼠并用EnAd、NG-347或NG-348病毒(5×l09个病毒颗粒)或对照物肿瘤内(IT)或静脉内(IV)注射。对于经静脉内投配的小鼠，在静脉内投配之后3、15和30分钟从来自每个群组的三个小鼠采集血液样本，进行DNA提取并通过qPCR(药代动力学[PK]分析)评定血液中的病毒基因组的水平。数据(图47)显示，NG-347和NG-348对EnAd具有类似PK(并且对彼此具有类似PK)。6小时之后，从来自每个群组的3个小鼠切除肿瘤、肝、肺和脾。DNA提取均质组织并通过qPCR(生物分布分析)来分析病毒基因组的水平。数据(图48A)显示三个病毒的相似组织生物分布。7天或14-21天之后，从来自每个群组的三个小鼠切除肿瘤并均质化以产生用于制备DNA和RNA的肿瘤裂解物。通过所提取的DNA的qPCR分析来测量两个时间点的肿瘤中的病毒基因组的水平。数据(图48B)显示，来自经静脉内和肿瘤内投配的小鼠的肿瘤的病毒基因组水平高于所投配的病毒量，其表明组织中的病毒复制，同时在第7天肿瘤内投配提供高于静脉内投配的基因组水平，但在14-21天时间范围内为同样的。全部三种病毒复制达到相似水平。
类似地，在所测试的时间点EnAd、NG-347和NG-348之间的通过RT-qPCR检测的肿瘤裂解物中的病毒六邻体mRNA的水平相当(图49和50)。在针对NG-348处理的时间点和两种投配途径下检测到相似水平的抗CD3-ScFv和CD80mRNA，伴随EnAd投配的唯一分析背景读数(图50和51)。在肿瘤内或静脉内投配NG-347之后还选择性地检测MIP1α和IFNαmRNA水平(图52)。
使用特定ELISA在肿瘤裂解物中测量由NG-347和NG-348编码的CD80蛋白质和由NG-347编码的MIP1α蛋白质的水平。图53中的数据显示，在单次静脉内病毒投配之后，还可在肿瘤提取物中选择性地检测到两种蛋白质。在来自同一小鼠的血液样本中未检测到蛋白质。
实例28
为了评估活体内NG-348病毒的活性和肿瘤细胞相关性，将人类PBMC(5×l07个细胞)、A549人类肿瘤细胞(5×l06)和EnAd或NG-348(5×l09ppc)的不同组合注射到免疫缺陷型SCID米色小鼠的腹膜中，其中病毒或对照物(生理盐水)在注射细胞之后15分钟内投配。3天之后，用5mL生理盐水灌洗腹膜腔并用一组T细胞活性标记物(CD25、CD69和HLA-DR)通过流式细胞术分析来分析经回收的细胞以评定T细胞活性水平，之后在CD3+T细胞群上圈选。来自两个单独实验的数据(表9)证实NG-348以肿瘤细胞相关性方式选择性地产生人类T细胞活体内活性。
表9.
利用NG-348的携带A549肿瘤的小鼠中的人类T细胞的活体内活性
序列表
<110> 皮斯奥克斯治疗公司
<120> 膜免疫调节剂
<130> P000145_WO
<150> GB1507419.8
<151> 2015-04-30
<160> 109
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对应于和包括EnAd基因组的bp 29345-29379的By DNA序列。
<400> 1
caaataaagt ttaacttgtt tatttgaaaa tcaat 35
<210> 2
<211> 48
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDGF TM域
<400> 2
Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu
1 5 10 15
Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu
20 25 30
Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Pro Arg
35 40 45
<210> 3
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 剪接受体序列
<400> 3
tttctctctt cagg 14
<210> 4
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 剪接受体序列
<400> 4
tgctaatctt cctttctctc ttcagg 26
<210> 5
<211> 192
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 聚腺苷酸化序列（SV40晚期polyA序列）
<400> 5
cagacatgat aagatacatt gatgagtttg gacaaaccac aactagaatg cagtgaaaaa 60
aatgctttat ttgtgaaatt tgtgatgcta ttgctttatt tgtaaccatt ataagctgca 120
ataaacaagt taacaacaac aattgcattc attttatgtt tcaggttcag ggggaggtgt 180
gggaggtttt tt 192
<210> 6
<211> 551
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 内部核糖体进入序列（IRES）
<400> 6
cgttactggc cgaagccgct tggaataagg ccggtgtgcg tttgtctata tgttattttc 60
caccatattg ccgtcttttg gcaatgtgag ggcccggaaa cctggccctg tcttcttgac 120
gagcattcct aggggtcttt cccctctcgc caaaggaatg caaggtctgt tgaatgtcgt 180
gaaggaagca gttcctctgg aagcttcttg aagacaaaca acgtctgtag cgaccctttg 240
caggcagcgg aaccccccac ctggcgacag gtgcctctgc ggccaaaagc cacgtgtata 300
agatacacct gcaaaggcgg cacaacccca gtgccacgtt gtgagttgga tagttgtgga 360
aagagtcaaa tggctcccct caagcgtatt caacaagggg ctgaaggatg cccagaaggt 420
accccattgt atgggatctg atctggggcc tcggtgcaca tgcttttcat gtgtttagtc 480
gaggttaaaa aacgtctagg ccccccgaac cacggggacg tggttttcct ttgaaaaaca 540
cgatgataat a 551
<210> 7
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 高效可自剪切的P2A肽序列
<400> 7
Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val
1 5 10 15
Glu Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 8
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 高效可自剪切的F2A肽序列
<400> 8
Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu
1 5 10 15
Glu Asn Pro Gly Pro
20
<210> 9
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 高效可自剪切的E2A肽序列
<400> 9
Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp
1 5 10 15
Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 高效可自剪切的T2A肽序列
<400> 10
Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala
1 5 10 15
Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro
20 25
<210> 11
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类CD80氨基酸序列
<400> 11
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asn Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly
245 250 255
Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val
275 280 285
<210> 12
<211> 188
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类干扰素氨基酸序列
<400> 12
Met Ala Leu Thr Phe Ala Leu Leu Val Ala Leu Leu Val Leu Ser Cys
1 5 10 15
Lys Ser Ser Cys Ser Val Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu
20 25 30
Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser
35 40 45
Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu
50 55 60
Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His
65 70 75 80
Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser
85 90 95
Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr
100 105 110
Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val
115 120 125
Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys
130 135 140
Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro
145 150 155 160
Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu
165 170 175
Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu
180 185
<210> 13
<211> 179
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类可溶性Flt3配体氨基酸序列
<400> 13
Met Thr Val Leu Ala Pro Ala Trp Ser Pro Thr Thr Tyr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Ser Ser Gly Leu Ser Gly Thr Gln Asp Cys Ser Phe
20 25 30
Gln His Ser Pro Ile Ser Ser Asp Phe Ala Val Lys Ile Arg Glu Leu
35 40 45
Ser Asp Tyr Leu Leu Gln Asp Tyr Pro Val Thr Val Ala Ser Asn Leu
50 55 60
Gln Asp Glu Glu Leu Cys Gly Gly Leu Trp Arg Leu Val Leu Ala Gln
65 70 75 80
Arg Trp Met Glu Arg Leu Lys Thr Val Ala Gly Ser Lys Met Gln Gly
85 90 95
Leu Leu Glu Arg Val Asn Thr Glu Ile His Phe Val Thr Lys Cys Ala
100 105 110
Phe Gln Pro Pro Pro Ser Cys Leu Arg Phe Val Gln Thr Asn Ile Ser
115 120 125
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Ser Glu Gln Leu Val Ala Leu Lys Pro Trp
130 135 140
Ile Thr Arg Gln Asn Phe Ser Arg Cys Leu Glu Leu Gln Cys Gln Pro
145 150 155 160
Asp Ser Ser Thr Leu Pro Pro Pro Trp Ser Pro Arg Pro Leu Glu Ala
165 170 175
Thr Ala Pro
<210> 14
<211> 93
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人类巨噬细胞炎性蛋白质la氨基酸序列（LD78b同工型）
<400> 14
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala
85 90
<210> 15
<211> 322
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗人类CD3单链Fv的膜锚定形式
<400> 15
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
165 170 175
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
180 185 190
Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
195 200 205
Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
210 215 220
Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
245 250 255
Glu Ile Asn Arg Gly Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
260 265 270
Asn Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser
275 280 285
Leu Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val
290 295 300
Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys
305 310 315 320
Pro Arg
<210> 16
<211> 33493
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-330病毒基因组序列，其包含具有插入于By区中的编码T淋巴细胞活化抗原，
CD80的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5' SSA、人类CD80 cDNA
序列和3' poly(A)
<400> 16
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
agctaggacg atctcgtcga aaccgttgat gttgtgtcct acgatgtata attctatgaa 7440
acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
cgcacctcgc gctcgaaagc ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac 9240
atctcttcct cttcaggtgg ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc 9300
acgggcagac ggtcgatgaa tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtttca 9360
gtgacggcgc ggccgttctc gcgcggtcgc agagtaaaaa caccgccgcg catctcctta 9420
aagtggtgac tgggaggttc tccgtttggg agggagaggg cgctgattat acattttatt 9480
aattggcccg tagggactgc acgcagagat ctgatcgtgt caagatccac gggatctgaa 9540
aacctttcga cgaaagcgtc taaccagtca cagtcacaag gtaggctgag tacggcttct 9600
tgtgggcggg ggtggttatg tgttcggtct gggtcttctg tttcttcttc atctcgggaa 9660
ggtgagacga tgctgctggt gatgaaatta aagtaggcag ttctaagacg gcggatggtg 9720
gcgaggagca ccaggtcttt gggtccggct tgctggatac gcaggcgatt ggccattccc 9780
caagcattat cctgacatct agcaagatct ttgtagtagt cttgcatgag ccgttctacg 9840
ggcacttctt cctcacccgt tctgccatgc atacgtgtga gtccaaatcc gcgcattggt 9900
tgtaccagtg ccaagtcagc tacgactctt tcggcgagga tggcttgctg tacttgggta 9960
agggtggctt gaaagtcatc aaaatccaca aagcggtggt aagctcctgt attaatggtg 10020
taagcacagt tggccatgac tgaccagtta actgtctggt gaccagggcg cacgagctcg 10080
gtgtatttaa ggcgcgaata ggcgcgggtg tcaaagatgt aatcgttgca ggtgcgcacc 10140
agatactggt accctataag aaaatgcggc ggtggttggc ggtagagagg ccatcgttct 10200
gtagctggag cgccaggggc gaggtcttcc aacataaggc ggtgatagcc gtagatgtac 10260
ctggacatcc aggtgattcc tgcggcggta gtagaagccc gaggaaactc gcgtacgcgg 10320
ttccaaatgt tgcgtagcgg catgaagtag ttcattgtag gcacggtttg accagtgagg 10380
cgcgcgcagt cattgatgct ctatagacac ggagaaaatg aaagcgttca gcgactcgac 10440
tccgtagcct ggaggaacgt gaacgggttg ggtcgcggtg taccccggtt cgagacttgt 10500
actcgagccg gccggagccg cggctaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccagcct 10560
acaaaaatcc aggatacgga atcgagtcgt tttgctggtt tccgaatggc agggaagtga 10620
gtcctatttt ttttttttgc cgctcagatg catcccgtgc tgcgacagat gcgcccccaa 10680
caacagcccc cctcgcagca gcagcagcag caatcacaaa aggctgtccc tgcaactact 10740
gcaactgccg ccgtgagcgg tgcgggacag cccgcctatg atctggactt ggaagagggc 10800
gaaggactgg cacgtctagg tgcgccttca cccgagcggc atccgcgagt tcaactgaaa 10860
aaagattctc gcgaggcgta tgtgccccaa cagaacctat ttagagacag aagcggcgag 10920
gagccggagg agatgcgagc ttcccgcttt aacgcgggtc gtgagctgcg tcacggtttg 10980
gaccgaagac gagtgttgcg ggacgaggat ttcgaagttg atgaaatgac agggatcagt 11040
cctgccaggg cacacgtggc tgcagccaac cttgtatcgg cttacgagca gacagtaaag 11100
gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
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acacgtggca aaccggcatg ggtgtatggc agcaatgttt agaagaacag aacttgaaag 24840
agcttgacaa gctcttacag aaatctctta aggttctgtg gacagggttc gacgagcgca 24900
ccgtcgcttc cgacctggca gacctcatct tcccagagcg tctcagggtt actttgcgaa 24960
acggattgcc tgactttatg agccagagca tgcttaacaa ttttcgctct ttcatcctgg 25020
aacgctccgg tatcctgccc gccacctgct gcgcactgcc ctccgacttt gtgcctctca 25080
cctaccgcga gtgccccccg ccgctatgga gtcactgcta cctgttccgt ctggccaact 25140
atctctccta ccactcggat gtgatcgagg atgtgagcgg agacggcttg ctggagtgtc 25200
actgccgctg caatctgtgc acgccccacc ggtccctagc ttgcaacccc cagttgatga 25260
gcgaaaccca gataataggc acctttgaat tgcaaggccc cagcagccaa ggcgatgggt 25320
cttctcctgg gcaaagttta aaactgaccc cgggactgtg gacctccgcc tacttgcgca 25380
agtttgctcc ggaagattac cacccctatg aaatcaagtt ctatgaggac caatcacagc 25440
ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
caggcagagg aggcggagga ggacagtctg gaggacagtc tggaggaaga cagtttggag 25740
gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
agccagcaaa tcccggcagt ctcgacagat aaagacagcg gcggcgacct ccaacagaaa 26160
accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
agccaacgag ccagcgcaaa cccgagagtt aagaaatcgg atctttccaa ccctgtatgc 26280
catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc caccatgggc cacacacgga ggcagggaac 29400
atcaccatcc aagtgtccat acctcaattt ctttcagctc ttggtgctgg ctggtctttc 29460
tcacttctgt tcaggtgtta tccacgtgac caaggaagtg aaagaagtgg caacgctgtc 29520
ctgtggtcac aatgtttctg ttgaagagct ggcacaaact cgcatctact ggcaaaagga 29580
gaagaaaatg gtgctgacta tgatgtctgg ggacatgaat atatggcccg agtacaagaa 29640
ccggaccatc tttgatatca ctaataacct ctccattgtg atcctggctc tgcgcccatc 29700
tgacgagggc acatacgagt gtgttgttct gaagtatgaa aaagacgctt tcaagcggga 29760
acacctggct gaagtgacgt tatcagtcaa agctgacttc cctacaccta gtatatctga 29820
ctttgaaatt ccaacttcta atattagaag gataatttgc tcaacctctg gaggttttcc 29880
agagcctcac ctctcctggt tggaaaatgg agaagaatta aatgccatca acacaacagt 29940
ttcccaagat cctgaaactg agctctatgc tgttagcagc aaactggatt tcaatatgac 30000
aaccaaccac agcttcatgt gtctcatcaa gtatggacat ttaagagtga atcagacctt 30060
caactggaat acaaccaagc aagagcattt tcctgataac ctgctcccat cctgggccat 30120
taccttaatc tcagtaaatg gaatttttgt gatatgctgc ctgacctact gctttgcccc 30180
aagatgcaga gagagaagga ggaatgagag attgagaagg gaaagtgtac gccctgtata 30240
agctagcttg actgactgag atacagcgta ccttcagctc acagacatga taagatacat 30300
tgatgagttt ggacaaacca caactagaat gcagtgaaaa aaatgcttta tttgtgaaat 30360
ttgtgatgct attgctttat ttgtaaccat tataagctgc aataaacaag ttaacaacaa 30420
caattgcatt cattttatgt ttcaggttca gggggaggtg tgggaggttt tttaaagcaa 30480
gtaaaacctc tacaaatgtg gtagtcgtca gctatcctgc aggaacttgt ttatttgaaa 30540
atcaattcac aaaatccgag tagttatttt gcctccccct tcccatttaa cagaatacac 30600
caatctctcc ccacgcacag ctttaaacat ttggatacca ttagatatag acatggtttt 30660
agattccaca ttccaaacag tttcagagcg agccaatctg gggtcagtga tagataaaaa 30720
tccatcggga tagtctttta aagcgctttc acagtccaac tgctgcggat gcgactccgg 30780
agtctggatc acggtcatct ggaagaagaa cgatgggaat cataatccga aaacggtatc 30840
ggacgattgt gtctcatcaa acccacaagc agccgctgtc tgcgtcgctc cgtgcgactg 30900
ctgtttatgg gatcagggtc cacagtgtcc tgaagcatga ttttaatagc ccttaacatc 30960
aactttctgg tgcgatgcgc gcagcaacgc attctgattt cactcaaatc tttgcagtag 31020
gtacaacaca ttattacaat attgtttaat aaaccataat taaaagcgct ccagccaaaa 31080
ctcatatctg atataatcgc ccctgcatga ccatcatacc aaagtttaat ataaattaaa 31140
tgacgttccc tcaaaaacac actacccaca tacatgatct cttttggcat gtgcatatta 31200
acaatctgtc tgtaccatgg acaacgttgg ttaatcatgc aacccaatat aaccttccgg 31260
aaccacactg ccaacaccgc tcccccagcc atgcattgaa gtgaaccctg ctgattacaa 31320
tgacaatgaa gaacccaatt ctctcgaccg tgaatcactt gagaatgaaa aatatctata 31380
gtggcacaac atagacataa atgcatgcat cttctcataa tttttaactc ctcaggattt 31440
agaaacatat cccagggaat aggaagctct tgcagaacag taaagctggc agaacaagga 31500
agaccacgaa cacaacttac actatgcata gtcatagtat cacaatctgg caacagcggg 31560
tggtcttcag tcatagaagc tcgggtttca ttttcctcac aacgtggtaa ctgggctctg 31620
gtgtaagggt gatgtctggc gcatgatgtc gagcgtgcgc gcaaccttgt cataatggag 31680
ttgcttcctg acattctcgt attttgtata gcaaaacgcg gccctggcag aacacactct 31740
tcttcgcctt ctatcctgcc gcttagcgtg ttccgtgtga tagttcaagt acaaccacac 31800
tcttaagttg gtcaaaagaa tgctggcttc agttgtaatc aaaactccat cgcatctaat 31860
cgttctgagg aaatcatcca agcaatgcaa ctggattgtg tttcaagcag gagaggagag 31920
ggaagagacg gaagaaccat gttaattttt attccaaacg atctcgcagt acttcaaatt 31980
gtagatcgcg cagatggcat ctctcgcccc cactgtgttg gtgaaaaagc acagctagat 32040
caaaagaaat gcgattttca aggtgctcaa cggtggcttc cagcaaagcc tccacgcgca 32100
catccaagaa caaaagaata ccaaaagaag gagcattttc taactcctca atcatcatat 32160
tacattcctg caccattccc agataatttt cagctttcca gccttgaatt attcgtgtca 32220
gttcttgtgg taaatccaat ccacacatta caaacaggtc ccggagggcg ccctccacca 32280
ccattcttaa acacaccctc ataatgacaa aatatcttgc tcctgtgtca cctgtagcga 32340
attgagaatg gcaacatcaa ttgacatgcc cttggctcta agttcttctt taagttctag 32400
ttgtaaaaac tctctcatat tatcaccaaa ctgcttagcc agaagccccc cgggaacaag 32460
agcaggggac gctacagtgc agtacaagcg cagacctccc caattggctc cagcaaaaac 32520
aagattggaa taagcatatt gggaaccgcc agtaatatca tcgaagttgc tggaaatata 32580
atcaggcaga gtttcttgta aaaattgaat aaaagaaaaa tttgccaaaa aaacattcaa 32640
aacctctggg atgcaaatgc aataggttac cgcgctgcgc tccaacattg ttagttttga 32700
attagtctgc aaaaataaaa aaaaaaacaa gcgtcatatc atagtagcct gacgaacaga 32760
tggataaatc agtctttcca tcacaagaca agccacaggg tctccagctc gaccctcgta 32820
aaacctgtca tcatgattaa acaacagcac cgaaagttcc tcgcggtgac cagcatgaat 32880
aattcttgat gaagcataca atccagacat gttagcatca gttaacgaga aaaaacagcc 32940
aacatagcct ttgggtataa ttatgcttaa tcgtaagtat agcaaagcca cccctcgcgg 33000
atacaaagta aaaggcacag gagaataaaa aatataatta tttctctgct gctgttcagg 33060
caacgtcgcc cccggtccct ctaaatacac atacaaagcc tcatcagcca tggcttacca 33120
gacaaagtac agcgggcaca caaagcacaa gctctaaagt gactctccaa cctctccaca 33180
atatatatat acacaagccc taaactgacg taatgggagt aaagtgtaaa aaatcccgcc 33240
aaacccaaca cacaccccga aactgcgtca ccagggaaaa gtacagtttc acttccgcaa 33300
tcccaacagg cgtaacttcc tctttctcac ggtacgtgat atcccactaa cttgcaacgt 33360
cattttccca cggtcgcacc gcccctttta gccgttaacc ccacagccaa tcaccacacg 33420
atccacactt tttaaaatca cctcatttac atattggcac cattccatct ataaggtata 33480
ttatatagat aga 33493
<210> 17
<211> 34119
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-343病毒基因组序列，其包含具有插入于By区中的编码IFNa和CD80的
转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5' SSA、IFNa cDNA序列、
P2A肽、CD80 cDNA序列和3' poly(A)
<400> 17
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
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cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
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caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
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gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
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catatcagcc agaacctcag ctgggagatg aaacttggac tgaccttgat ggaaaaaccg 18900
aaaagtatgg aggcagggct ctcaaacccg atactaagat gaaaccatgc tacgggtcct 18960
ttgccaaacc tactaatgtg aaaggcggtc aggcaaaaca aaaaacaacg gagcagccaa 19020
atcagaaagt cgaatatgat atcgacatgg agttttttga tgcggcatcg cagaaaacaa 19080
acttaagtcc taaaattgtc atgtatgcag aaaatgtaaa tttggaaact ccagacactc 19140
atgtagtgta caaacctgga acagaagaca caagttccga agctaatttg ggacaacaat 19200
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gcataggtgt tccaacaacc agttacaaat caatagttcc aaatggagac aatgcgccta 19560
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atctcccaga ctcgtacaaa tacaccccgt ccaatgtcac tcttccagaa aacaaaaaca 19740
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tactggctac ctatcacatc ttttttaaaa atcaaaaaat tccagtctcc tgccgcgcta 24060
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caaacgatct cgcagtactt caaattgtag atcgcgcaga tggcatctct cgcccccact 32640
gtgttggtga aaaagcacag ctagatcaaa agaaatgcga ttttcaaggt gctcaacggt 32700
ggcttccagc aaagcctcca cgcgcacatc caagaacaaa agaataccaa aagaaggagc 32760
attttctaac tcctcaatca tcatattaca ttcctgcacc attcccagat aattttcagc 32820
tttccagcct tgaattattc gtgtcagttc ttgtggtaaa tccaatccac acattacaaa 32880
caggtcccgg agggcgccct ccaccaccat tcttaaacac accctcataa tgacaaaata 32940
tcttgctcct gtgtcacctg tagcgaattg agaatggcaa catcaattga catgcccttg 33000
gctctaagtt cttctttaag ttctagttgt aaaaactctc tcatattatc accaaactgc 33060
ttagccagaa gccccccggg aacaagagca ggggacgcta cagtgcagta caagcgcaga 33120
cctccccaat tggctccagc aaaaacaaga ttggaataag catattggga accgccagta 33180
atatcatcga agttgctgga aatataatca ggcagagttt cttgtaaaaa ttgaataaaa 33240
gaaaaatttg ccaaaaaaac attcaaaacc tctgggatgc aaatgcaata ggttaccgcg 33300
ctgcgctcca acattgttag ttttgaatta gtctgcaaaa ataaaaaaaa aaacaagcgt 33360
catatcatag tagcctgacg aacagatgga taaatcagtc tttccatcac aagacaagcc 33420
acagggtctc cagctcgacc ctcgtaaaac ctgtcatcat gattaaacaa cagcaccgaa 33480
agttcctcgc ggtgaccagc atgaataatt cttgatgaag catacaatcc agacatgtta 33540
gcatcagtta acgagaaaaa acagccaaca tagcctttgg gtataattat gcttaatcgt 33600
aagtatagca aagccacccc tcgcggatac aaagtaaaag gcacaggaga ataaaaaata 33660
taattatttc tctgctgctg ttcaggcaac gtcgcccccg gtccctctaa atacacatac 33720
aaagcctcat cagccatggc ttaccagaca aagtacagcg ggcacacaaa gcacaagctc 33780
taaagtgact ctccaacctc tccacaatat atatatacac aagccctaaa ctgacgtaat 33840
gggagtaaag tgtaaaaaat cccgccaaac ccaacacaca ccccgaaact gcgtcaccag 33900
ggaaaagtac agtttcactt ccgcaatccc aacaggcgta acttcctctt tctcacggta 33960
cgtgatatcc cactaacttg caacgtcatt ttcccacggt cgcaccgccc cttttagccg 34020
ttaaccccac agccaatcac cacacgatcc acacttttta aaatcacctc atttacatat 34080
tggcaccatt ccatctataa ggtatattat atagataga 34119
<210> 18
<211> 34131
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-345病毒基因组序列，其包含具有插入于BY区中的编码Flt3配体、
MIP1a和IFNa的转基因盒的EnAd基因组。所述转基因盒含有5' SSA、
Flt3配体cDNA、P2A肽序列、MIP1a cDNA序列
<400> 18
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
agctaggacg atctcgtcga aaccgttgat gttgtgtcct acgatgtata attctatgaa 7440
acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
cgcacctcgc gctcgaaagc ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac 9240
atctcttcct cttcaggtgg ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc 9300
acgggcagac ggtcgatgaa tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtttca 9360
gtgacggcgc ggccgttctc gcgcggtcgc agagtaaaaa caccgccgcg catctcctta 9420
aagtggtgac tgggaggttc tccgtttggg agggagaggg cgctgattat acattttatt 9480
aattggcccg tagggactgc acgcagagat ctgatcgtgt caagatccac gggatctgaa 9540
aacctttcga cgaaagcgtc taaccagtca cagtcacaag gtaggctgag tacggcttct 9600
tgtgggcggg ggtggttatg tgttcggtct gggtcttctg tttcttcttc atctcgggaa 9660
ggtgagacga tgctgctggt gatgaaatta aagtaggcag ttctaagacg gcggatggtg 9720
gcgaggagca ccaggtcttt gggtccggct tgctggatac gcaggcgatt ggccattccc 9780
caagcattat cctgacatct agcaagatct ttgtagtagt cttgcatgag ccgttctacg 9840
ggcacttctt cctcacccgt tctgccatgc atacgtgtga gtccaaatcc gcgcattggt 9900
tgtaccagtg ccaagtcagc tacgactctt tcggcgagga tggcttgctg tacttgggta 9960
agggtggctt gaaagtcatc aaaatccaca aagcggtggt aagctcctgt attaatggtg 10020
taagcacagt tggccatgac tgaccagtta actgtctggt gaccagggcg cacgagctcg 10080
gtgtatttaa ggcgcgaata ggcgcgggtg tcaaagatgt aatcgttgca ggtgcgcacc 10140
agatactggt accctataag aaaatgcggc ggtggttggc ggtagagagg ccatcgttct 10200
gtagctggag cgccaggggc gaggtcttcc aacataaggc ggtgatagcc gtagatgtac 10260
ctggacatcc aggtgattcc tgcggcggta gtagaagccc gaggaaactc gcgtacgcgg 10320
ttccaaatgt tgcgtagcgg catgaagtag ttcattgtag gcacggtttg accagtgagg 10380
cgcgcgcagt cattgatgct ctatagacac ggagaaaatg aaagcgttca gcgactcgac 10440
tccgtagcct ggaggaacgt gaacgggttg ggtcgcggtg taccccggtt cgagacttgt 10500
actcgagccg gccggagccg cggctaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccagcct 10560
acaaaaatcc aggatacgga atcgagtcgt tttgctggtt tccgaatggc agggaagtga 10620
gtcctatttt ttttttttgc cgctcagatg catcccgtgc tgcgacagat gcgcccccaa 10680
caacagcccc cctcgcagca gcagcagcag caatcacaaa aggctgtccc tgcaactact 10740
gcaactgccg ccgtgagcgg tgcgggacag cccgcctatg atctggactt ggaagagggc 10800
gaaggactgg cacgtctagg tgcgccttca cccgagcggc atccgcgagt tcaactgaaa 10860
aaagattctc gcgaggcgta tgtgccccaa cagaacctat ttagagacag aagcggcgag 10920
gagccggagg agatgcgagc ttcccgcttt aacgcgggtc gtgagctgcg tcacggtttg 10980
gaccgaagac gagtgttgcg ggacgaggat ttcgaagttg atgaaatgac agggatcagt 11040
cctgccaggg cacacgtggc tgcagccaac cttgtatcgg cttacgagca gacagtaaag 11100
gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
gaagttaccc ttggtttgat gcatttgtgg gatttgatgg aagctatcat tcagaaccct 11220
actagcaaac ctctgaccgc ccagctgttt ctggtggtgc aacacagcag agacaatgag 11280
gctttcagag aggcgctgct gaacatcacc gaacccgagg ggagatggtt gtatgatctt 11340
atcaacattc tacagagtat catagtgcag gagcggagcc tgggcctggc cgagaaggtg 11400
gctgccatca attactcggt tttgagcttg ggaaaatatt acgctcgcaa aatctacaag 11460
actccatacg ttcccataga caaggaggtg aagatagatg ggttctacat gcgcatgacg 11520
ctcaaggtct tgaccctgag cgatgatctt ggggtgtatc gcaatgacag aatgcatcgc 11580
gcggttagcg ccagcaggag gcgcgagtta agcgacaggg aactgatgca cagtttgcaa 11640
agagctctga ctggagctgg aaccgagggt gagaattact tcgacatggg agctgacttg 11700
cagtggcagc ctagtcgcag ggctctgagc gccgcgacgg caggatgtga gcttccttac 11760
atagaagagg cggatgaagg cgaggaggaa gagggcgagt acttggaaga ctgatggcac 11820
aacccgtgtt ttttgctaga tggaacagca agcaccggat cccgcaatgc gggcggcgct 11880
gcagagccag ccgtccggca ttaactcctc ggacgattgg acccaggcca tgcaacgtat 11940
catggcgttg acgactcgca accccgaagc ctttagacag caaccccagg ccaaccgtct 12000
atcggccatc atggaagctg tagtgccttc ccgctctaat cccactcatg agaaggtcct 12060
ggccatcgtg aacgcgttgg tggagaacaa agctattcgt ccagatgagg ccggactggt 12120
atacaacgct ctcttagaac gcgtggctcg ctacaacagt agcaatgtgc aaaccaattt 12180
ggaccgtatg ataacagatg tacgcgaagc cgtgtctcag cgcgaaaggt tccagcgtga 12240
tgccaacctg ggttcgctgg tggcgttaaa tgctttcttg agtactcagc ctgctaatgt 12300
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ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
agccagcaaa tcccggcagt ctcgacagat aaagacagcg gcggcgacct ccaacagaaa 26160
accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
agccaacgag ccagcgcaaa cccgagagtt aagaaatcgg atctttccaa ccctgtatgc 26280
catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc accatgacag tgctggcgcc agcctggagc 29400
ccaacaacct atctcctcct gctgctgctg ctgagctcgg gactcagtgg gacccaggac 29460
tgctccttcc aacacagccc catctcctcc gacttcgctg tcaaaatccg tgagctgtct 29520
gactacctgc ttcaagatta cccagtcacc gtggcctcca acctccagga cgaggagctc 29580
tgcgggggcc tctggcggct ggtcctggca cagcgctgga tggagcggct caagactgtc 29640
gctgggtcca agatgcaagg cttgctggag cgcgtgaaca cggagataca ctttgtcacc 29700
aaatgtgcct ttcagccccc ccccagctgt cttcgcttcg tccagaccaa catctcccgc 29760
ctcctacagg agacctccga gcagctggtg gcgctgaagc cctggatcac tcgccagaac 29820
ttctcccggt gcctggagct gcagtgtcag cccgactcct caaccctgcc acccccatgg 29880
agtccccggc ccctggaggc cacagccccg ggaagcggag ctactaactt cagcctgctg 29940
aagcaggctg gagacgtgga ggagaaccct ggacctcagg tctccactgc tgcccttgcc 30000
gtcctcctct gcaccatggc tctctgcaac caggtcctct ctgcaccact tgctgctgac 30060
acgccgaccg cctgctgctt cagctacacc tcccgacaga ttccacagaa tttcatagct 30120
gactactttg agacgagcag ccagtgctcc aagcccagtg tcatcttcct aaccaagaga 30180
ggccggcagg tctgtgctga ccccagtgag gagtgggtcc agaaatacgt cagtgacctg 30240
gagctgagtg ccggaagcgg agagggcaga ggaagtctgc taacatgcgg tgacgtcgag 30300
gagaatcctg gacctgcctt gacctttgct ttactggtgg ccctcctggt gctcagctgc 30360
aagtcaagct gctctgtggg ctgtgatctg cctcaaaccc acagcctggg tagcaggagg 30420
accttgatgc tcctggcaca gatgaggaga atctctcttt tctcctgctt gaaggacaga 30480
catgactttg gatttcccca ggaggagttt ggcaaccagt tccaaaaggc tgaaaccatc 30540
cctgtcctcc atgagatgat ccagcagatc ttcaatctct tcagcacaaa ggactcatct 30600
gctgcttggg atgagaccct cctagacaaa ttctacactg aactctacca gcagctgaat 30660
gacctggaag cctgtgtgat acagggggtg ggggtgacag agactcccct gatgaaggag 30720
gactccattc tggctgtgag gaaatacttc caaagaatca ctctctatct gaaagagaag 30780
aaatacagcc cttgtgcctg ggaggttgtc agagcagaaa tcatgagatc tttttctttg 30840
tcaacaaact tgcaagaaag tttaagaagt aaggaataag ctagcttgac tgactgagat 30900
acagcgtacc ttcagctcac agacatgata agatacattg atgagtttgg acaaaccaca 30960
actagaatgc agtgaaaaaa atgctttatt tgtgaaattt gtgatgctat tgctttattt 31020
gtaaccatta taagctgcaa taaacaagtt aacaacaaca attgcattca ttttatgttt 31080
caggttcagg gggaggtgtg ggaggttttt taaagcaagt aaaacctcta caaatgtggt 31140
agtcgtcagc tatcctgcag gaacttgttt atttgaaaat caattcacaa aatccgagta 31200
gttattttgc ctcccccttc ccatttaaca gaatacacca atctctcccc acgcacagct 31260
ttaaacattt ggataccatt agatatagac atggttttag attccacatt ccaaacagtt 31320
tcagagcgag ccaatctggg gtcagtgata gataaaaatc catcgggata gtcttttaaa 31380
gcgctttcac agtccaactg ctgcggatgc gactccggag tctggatcac ggtcatctgg 31440
aagaagaacg atgggaatca taatccgaaa acggtatcgg acgattgtgt ctcatcaaac 31500
ccacaagcag ccgctgtctg cgtcgctccg tgcgactgct gtttatggga tcagggtcca 31560
cagtgtcctg aagcatgatt ttaatagccc ttaacatcaa ctttctggtg cgatgcgcgc 31620
agcaacgcat tctgatttca ctcaaatctt tgcagtaggt acaacacatt attacaatat 31680
tgtttaataa accataatta aaagcgctcc agccaaaact catatctgat ataatcgccc 31740
ctgcatgacc atcataccaa agtttaatat aaattaaatg acgttccctc aaaaacacac 31800
tacccacata catgatctct tttggcatgt gcatattaac aatctgtctg taccatggac 31860
aacgttggtt aatcatgcaa cccaatataa ccttccggaa ccacactgcc aacaccgctc 31920
ccccagccat gcattgaagt gaaccctgct gattacaatg acaatgaaga acccaattct 31980
ctcgaccgtg aatcacttga gaatgaaaaa tatctatagt ggcacaacat agacataaat 32040
gcatgcatct tctcataatt tttaactcct caggatttag aaacatatcc cagggaatag 32100
gaagctcttg cagaacagta aagctggcag aacaaggaag accacgaaca caacttacac 32160
tatgcatagt catagtatca caatctggca acagcgggtg gtcttcagtc atagaagctc 32220
gggtttcatt ttcctcacaa cgtggtaact gggctctggt gtaagggtga tgtctggcgc 32280
atgatgtcga gcgtgcgcgc aaccttgtca taatggagtt gcttcctgac attctcgtat 32340
tttgtatagc aaaacgcggc cctggcagaa cacactcttc ttcgccttct atcctgccgc 32400
ttagcgtgtt ccgtgtgata gttcaagtac aaccacactc ttaagttggt caaaagaatg 32460
ctggcttcag ttgtaatcaa aactccatcg catctaatcg ttctgaggaa atcatccaag 32520
caatgcaact ggattgtgtt tcaagcagga gaggagaggg aagagacgga agaaccatgt 32580
taatttttat tccaaacgat ctcgcagtac ttcaaattgt agatcgcgca gatggcatct 32640
ctcgccccca ctgtgttggt gaaaaagcac agctagatca aaagaaatgc gattttcaag 32700
gtgctcaacg gtggcttcca gcaaagcctc cacgcgcaca tccaagaaca aaagaatacc 32760
aaaagaagga gcattttcta actcctcaat catcatatta cattcctgca ccattcccag 32820
ataattttca gctttccagc cttgaattat tcgtgtcagt tcttgtggta aatccaatcc 32880
acacattaca aacaggtccc ggagggcgcc ctccaccacc attcttaaac acaccctcat 32940
aatgacaaaa tatcttgctc ctgtgtcacc tgtagcgaat tgagaatggc aacatcaatt 33000
gacatgccct tggctctaag ttcttcttta agttctagtt gtaaaaactc tctcatatta 33060
tcaccaaact gcttagccag aagccccccg ggaacaagag caggggacgc tacagtgcag 33120
tacaagcgca gacctcccca attggctcca gcaaaaacaa gattggaata agcatattgg 33180
gaaccgccag taatatcatc gaagttgctg gaaatataat caggcagagt ttcttgtaaa 33240
aattgaataa aagaaaaatt tgccaaaaaa acattcaaaa cctctgggat gcaaatgcaa 33300
taggttaccg cgctgcgctc caacattgtt agttttgaat tagtctgcaa aaataaaaaa 33360
aaaaacaagc gtcatatcat agtagcctga cgaacagatg gataaatcag tctttccatc 33420
acaagacaag ccacagggtc tccagctcga ccctcgtaaa acctgtcatc atgattaaac 33480
aacagcaccg aaagttcctc gcggtgacca gcatgaataa ttcttgatga agcatacaat 33540
ccagacatgt tagcatcagt taacgagaaa aaacagccaa catagccttt gggtataatt 33600
atgcttaatc gtaagtatag caaagccacc cctcgcggat acaaagtaaa aggcacagga 33660
gaataaaaaa tataattatt tctctgctgc tgttcaggca acgtcgcccc cggtccctct 33720
aaatacacat acaaagcctc atcagccatg gcttaccaga caaagtacag cgggcacaca 33780
aagcacaagc tctaaagtga ctctccaacc tctccacaat atatatatac acaagcccta 33840
aactgacgta atgggagtaa agtgtaaaaa atcccgccaa acccaacaca caccccgaaa 33900
ctgcgtcacc agggaaaagt acagtttcac ttccgcaatc ccaacaggcg taacttcctc 33960
tttctcacgg tacgtgatat cccactaact tgcaacgtca ttttcccacg gtcgcaccgc 34020
cccttttagc cgttaacccc acagccaatc accacacgat ccacactttt taaaatcacc 34080
tcatttacat attggcacca ttccatctat aaggtatatt atatagatag a 34131
<210> 19
<211> 34432
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-346病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的编码Flt3配体、MIP1a
和CD80，采用SSA和P2A序列的转基因盒
<400> 19
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
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acacattaca aacaggtccc ggagggcgcc ctccaccacc attcttaaac acaccctcat 33240
aatgacaaaa tatcttgctc ctgtgtcacc tgtagcgaat tgagaatggc aacatcaatt 33300
gacatgccct tggctctaag ttcttcttta agttctagtt gtaaaaactc tctcatatta 33360
tcaccaaact gcttagccag aagccccccg ggaacaagag caggggacgc tacagtgcag 33420
tacaagcgca gacctcccca attggctcca gcaaaaacaa gattggaata agcatattgg 33480
gaaccgccag taatatcatc gaagttgctg gaaatataat caggcagagt ttcttgtaaa 33540
aattgaataa aagaaaaatt tgccaaaaaa acattcaaaa cctctgggat gcaaatgcaa 33600
taggttaccg cgctgcgctc caacattgtt agttttgaat tagtctgcaa aaataaaaaa 33660
aaaaacaagc gtcatatcat agtagcctga cgaacagatg gataaatcag tctttccatc 33720
acaagacaag ccacagggtc tccagctcga ccctcgtaaa acctgtcatc atgattaaac 33780
aacagcaccg aaagttcctc gcggtgacca gcatgaataa ttcttgatga agcatacaat 33840
ccagacatgt tagcatcagt taacgagaaa aaacagccaa catagccttt gggtataatt 33900
atgcttaatc gtaagtatag caaagccacc cctcgcggat acaaagtaaa aggcacagga 33960
gaataaaaaa tataattatt tctctgctgc tgttcaggca acgtcgcccc cggtccctct 34020
aaatacacat acaaagcctc atcagccatg gcttaccaga caaagtacag cgggcacaca 34080
aagcacaagc tctaaagtga ctctccaacc tctccacaat atatatatac acaagcccta 34140
aactgacgta atgggagtaa agtgtaaaaa atcccgccaa acccaacaca caccccgaaa 34200
ctgcgtcacc agggaaaagt acagtttcac ttccgcaatc ccaacaggcg taacttcctc 34260
tttctcacgg tacgtgatat cccactaact tgcaacgtca ttttcccacg gtcgcaccgc 34320
cccttttagc cgttaacccc acagccaatc accacacgat ccacactttt taaaatcacc 34380
tcatttacat attggcacca ttccatctat aaggtatatt atatagatag ga 34432
<210> 20
<211> 34458
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-347病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的编码IFNa、MIP1a和CD80，
采用SSA和P2A序列的转基因盒
<400> 20
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
agctaggacg atctcgtcga aaccgttgat gttgtgtcct acgatgtata attctatgaa 7440
acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
cgcacctcgc gctcgaaagc ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac 9240
atctcttcct cttcaggtgg ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc 9300
acgggcagac ggtcgatgaa tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtttca 9360
gtgacggcgc ggccgttctc gcgcggtcgc agagtaaaaa caccgccgcg catctcctta 9420
aagtggtgac tgggaggttc tccgtttggg agggagaggg cgctgattat acattttatt 9480
aattggcccg tagggactgc acgcagagat ctgatcgtgt caagatccac gggatctgaa 9540
aacctttcga cgaaagcgtc taaccagtca cagtcacaag gtaggctgag tacggcttct 9600
tgtgggcggg ggtggttatg tgttcggtct gggtcttctg tttcttcttc atctcgggaa 9660
ggtgagacga tgctgctggt gatgaaatta aagtaggcag ttctaagacg gcggatggtg 9720
gcgaggagca ccaggtcttt gggtccggct tgctggatac gcaggcgatt ggccattccc 9780
caagcattat cctgacatct agcaagatct ttgtagtagt cttgcatgag ccgttctacg 9840
ggcacttctt cctcacccgt tctgccatgc atacgtgtga gtccaaatcc gcgcattggt 9900
tgtaccagtg ccaagtcagc tacgactctt tcggcgagga tggcttgctg tacttgggta 9960
agggtggctt gaaagtcatc aaaatccaca aagcggtggt aagctcctgt attaatggtg 10020
taagcacagt tggccatgac tgaccagtta actgtctggt gaccagggcg cacgagctcg 10080
gtgtatttaa ggcgcgaata ggcgcgggtg tcaaagatgt aatcgttgca ggtgcgcacc 10140
agatactggt accctataag aaaatgcggc ggtggttggc ggtagagagg ccatcgttct 10200
gtagctggag cgccaggggc gaggtcttcc aacataaggc ggtgatagcc gtagatgtac 10260
ctggacatcc aggtgattcc tgcggcggta gtagaagccc gaggaaactc gcgtacgcgg 10320
ttccaaatgt tgcgtagcgg catgaagtag ttcattgtag gcacggtttg accagtgagg 10380
cgcgcgcagt cattgatgct ctatagacac ggagaaaatg aaagcgttca gcgactcgac 10440
tccgtagcct ggaggaacgt gaacgggttg ggtcgcggtg taccccggtt cgagacttgt 10500
actcgagccg gccggagccg cggctaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccagcct 10560
acaaaaatcc aggatacgga atcgagtcgt tttgctggtt tccgaatggc agggaagtga 10620
gtcctatttt ttttttttgc cgctcagatg catcccgtgc tgcgacagat gcgcccccaa 10680
caacagcccc cctcgcagca gcagcagcag caatcacaaa aggctgtccc tgcaactact 10740
gcaactgccg ccgtgagcgg tgcgggacag cccgcctatg atctggactt ggaagagggc 10800
gaaggactgg cacgtctagg tgcgccttca cccgagcggc atccgcgagt tcaactgaaa 10860
aaagattctc gcgaggcgta tgtgccccaa cagaacctat ttagagacag aagcggcgag 10920
gagccggagg agatgcgagc ttcccgcttt aacgcgggtc gtgagctgcg tcacggtttg 10980
gaccgaagac gagtgttgcg ggacgaggat ttcgaagttg atgaaatgac agggatcagt 11040
cctgccaggg cacacgtggc tgcagccaac cttgtatcgg cttacgagca gacagtaaag 11100
gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
gaagttaccc ttggtttgat gcatttgtgg gatttgatgg aagctatcat tcagaaccct 11220
actagcaaac ctctgaccgc ccagctgttt ctggtggtgc aacacagcag agacaatgag 11280
gctttcagag aggcgctgct gaacatcacc gaacccgagg ggagatggtt gtatgatctt 11340
atcaacattc tacagagtat catagtgcag gagcggagcc tgggcctggc cgagaaggtg 11400
gctgccatca attactcggt tttgagcttg ggaaaatatt acgctcgcaa aatctacaag 11460
actccatacg ttcccataga caaggaggtg aagatagatg ggttctacat gcgcatgacg 11520
ctcaaggtct tgaccctgag cgatgatctt ggggtgtatc gcaatgacag aatgcatcgc 11580
gcggttagcg ccagcaggag gcgcgagtta agcgacaggg aactgatgca cagtttgcaa 11640
agagctctga ctggagctgg aaccgagggt gagaattact tcgacatggg agctgacttg 11700
cagtggcagc ctagtcgcag ggctctgagc gccgcgacgg caggatgtga gcttccttac 11760
atagaagagg cggatgaagg cgaggaggaa gagggcgagt acttggaaga ctgatggcac 11820
aacccgtgtt ttttgctaga tggaacagca agcaccggat cccgcaatgc gggcggcgct 11880
gcagagccag ccgtccggca ttaactcctc ggacgattgg acccaggcca tgcaacgtat 11940
catggcgttg acgactcgca accccgaagc ctttagacag caaccccagg ccaaccgtct 12000
atcggccatc atggaagctg tagtgccttc ccgctctaat cccactcatg agaaggtcct 12060
ggccatcgtg aacgcgttgg tggagaacaa agctattcgt ccagatgagg ccggactggt 12120
atacaacgct ctcttagaac gcgtggctcg ctacaacagt agcaatgtgc aaaccaattt 12180
ggaccgtatg ataacagatg tacgcgaagc cgtgtctcag cgcgaaaggt tccagcgtga 12240
tgccaacctg ggttcgctgg tggcgttaaa tgctttcttg agtactcagc ctgctaatgt 12300
gccgcgtggt caacaggatt atactaactt tttaagtgct ttgagactga tggtatcaga 12360
agtacctcag agcgaagtgt atcagtccgg tcctgattac ttctttcaga ctagcagaca 12420
gggcttgcag acggtaaatc tgagccaagc ttttaaaaac cttaaaggtt tgtggggagt 12480
gcatgccccg gtaggagaaa gagcaaccgt gtctagcttg ttaactccga actcccgcct 12540
attattactg ttggtagctc ctttcaccga cagcggtagc atcgaccgta attcctattt 12600
gggttaccta ctaaacctgt atcgcgaagc catagggcaa agtcaggtgg acgagcagac 12660
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ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc accatggcct tgacctttgc tttactggtg 29400
gccctcctgg tgctcagctg caagtcaagc tgctctgtgg gctgtgatct gcctcaaacc 29460
cacagcctgg gtagcaggag gaccttgatg ctcctggcac agatgaggag aatctctctt 29520
ttctcctgct tgaaggacag acatgacttt ggatttcccc aggaggagtt tggcaaccag 29580
ttccaaaagg ctgaaaccat ccctgtcctc catgagatga tccagcagat cttcaatctc 29640
ttcagcacaa aggactcatc tgctgcttgg gatgagaccc tcctagacaa attctacact 29700
gaactctacc agcagctgaa tgacctggaa gcctgtgtga tacagggggt gggggtgaca 29760
gagactcccc tgatgaagga ggactccatt ctggctgtga ggaaatactt ccaaagaatc 29820
actctctatc tgaaagagaa gaaatacagc ccttgtgcct gggaggttgt cagagcagaa 29880
atcatgagat ctttttcttt gtcaacaaac ttgcaagaaa gtttaagaag taaggaagga 29940
agcggagcta ctaacttcag cctgctgaag caggctggag acgtggagga gaaccctgga 30000
cctcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 30060
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 30120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 30180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 30240
tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg gaagcggaga gggcagagga 30300
agtctgctaa catgcggtga cgtcgaggag aatcctggac ctggccacac acggaggcag 30360
ggaacatcac catccaagtg tccatacctc aatttctttc agctcttggt gctggctggt 30420
ctttctcact tctgttcagg tgttatccac gtgaccaagg aagtgaaaga agtggcaacg 30480
ctgtcctgtg gtcacaatgt ttctgttgaa gagctggcac aaactcgcat ctactggcaa 30540
aaggagaaga aaatggtgct gactatgatg tctggggaca tgaatatatg gcccgagtac 30600
aagaaccgga ccatctttga tatcactaat aacctctcca ttgtgatcct ggctctgcgc 30660
ccatctgacg agggcacata cgagtgtgtt gttctgaagt atgaaaaaga cgctttcaag 30720
cgggaacacc tggctgaagt gacgttatca gtcaaagctg acttccctac acctagtata 30780
tctgactttg aaattccaac ttctaatatt agaaggataa tttgctcaac ctctggaggt 30840
tttccagagc ctcacctctc ctggttggaa aatggagaag aattaaatgc catcaacaca 30900
acagtttccc aagatcctga aactgagctc tatgctgtta gcagcaaact ggatttcaat 30960
atgacaacca accacagctt catgtgtctc atcaagtatg gacatttaag agtgaatcag 31020
accttcaact ggaatacaac caagcaagag cattttcctg ataacctgct cccatcctgg 31080
gccattacct taatctcagt aaatggaatt tttgtgatat gctgcctgac ctactgcttt 31140
gccccaagat gcagagagag aaggaggaat gagagattga gaagggaaag tgtacgccct 31200
gtataagcta gcttgactga ctgagataca gcgtaccttc agctcacaga catgataaga 31260
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gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa gctgcaataa acaagttaac 31380
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agcaagtaaa acctctacaa atgtggtagt cgtcagctat cctgcaggaa cttgtttatt 31500
tgaaaatcaa ttcacaaaat ccgagtagtt attttgcctc ccccttccca tttaacagaa 31560
tacaccaatc tctccccacg cacagcttta aacatttgga taccattaga tatagacatg 31620
gttttagatt ccacattcca aacagtttca gagcgagcca atctggggtc agtgatagat 31680
aaaaatccat cgggatagtc ttttaaagcg ctttcacagt ccaactgctg cggatgcgac 31740
tccggagtct ggatcacggt catctggaag aagaacgatg ggaatcataa tccgaaaacg 31800
gtatcggacg attgtgtctc atcaaaccca caagcagccg ctgtctgcgt cgctccgtgc 31860
gactgctgtt tatgggatca gggtccacag tgtcctgaag catgatttta atagccctta 31920
acatcaactt tctggtgcga tgcgcgcagc aacgcattct gatttcactc aaatctttgc 31980
agtaggtaca acacattatt acaatattgt ttaataaacc ataattaaaa gcgctccagc 32040
caaaactcat atctgatata atcgcccctg catgaccatc ataccaaagt ttaatataaa 32100
ttaaatgacg ttccctcaaa aacacactac ccacatacat gatctctttt ggcatgtgca 32160
tattaacaat ctgtctgtac catggacaac gttggttaat catgcaaccc aatataacct 32220
tccggaacca cactgccaac accgctcccc cagccatgca ttgaagtgaa ccctgctgat 32280
tacaatgaca atgaagaacc caattctctc gaccgtgaat cacttgagaa tgaaaaatat 32340
ctatagtggc acaacataga cataaatgca tgcatcttct cataattttt aactcctcag 32400
gatttagaaa catatcccag ggaataggaa gctcttgcag aacagtaaag ctggcagaac 32460
aaggaagacc acgaacacaa cttacactat gcatagtcat agtatcacaa tctggcaaca 32520
gcgggtggtc ttcagtcata gaagctcggg tttcattttc ctcacaacgt ggtaactggg 32580
ctctggtgta agggtgatgt ctggcgcatg atgtcgagcg tgcgcgcaac cttgtcataa 32640
tggagttgct tcctgacatt ctcgtatttt gtatagcaaa acgcggccct ggcagaacac 32700
actcttcttc gccttctatc ctgccgctta gcgtgttccg tgtgatagtt caagtacaac 32760
cacactctta agttggtcaa aagaatgctg gcttcagttg taatcaaaac tccatcgcat 32820
ctaatcgttc tgaggaaatc atccaagcaa tgcaactgga ttgtgtttca agcaggagag 32880
gagagggaag agacggaaga accatgttaa tttttattcc aaacgatctc gcagtacttc 32940
aaattgtaga tcgcgcagat ggcatctctc gcccccactg tgttggtgaa aaagcacagc 33000
tagatcaaaa gaaatgcgat tttcaaggtg ctcaacggtg gcttccagca aagcctccac 33060
gcgcacatcc aagaacaaaa gaataccaaa agaaggagca ttttctaact cctcaatcat 33120
catattacat tcctgcacca ttcccagata attttcagct ttccagcctt gaattattcg 33180
tgtcagttct tgtggtaaat ccaatccaca cattacaaac aggtcccgga gggcgccctc 33240
caccaccatt cttaaacaca ccctcataat gacaaaatat cttgctcctg tgtcacctgt 33300
agcgaattga gaatggcaac atcaattgac atgcccttgg ctctaagttc ttctttaagt 33360
tctagttgta aaaactctct catattatca ccaaactgct tagccagaag ccccccggga 33420
acaagagcag gggacgctac agtgcagtac aagcgcagac ctccccaatt ggctccagca 33480
aaaacaagat tggaataagc atattgggaa ccgccagtaa tatcatcgaa gttgctggaa 33540
atataatcag gcagagtttc ttgtaaaaat tgaataaaag aaaaatttgc caaaaaaaca 33600
ttcaaaacct ctgggatgca aatgcaatag gttaccgcgc tgcgctccaa cattgttagt 33660
tttgaattag tctgcaaaaa taaaaaaaaa aacaagcgtc atatcatagt agcctgacga 33720
acagatggat aaatcagtct ttccatcaca agacaagcca cagggtctcc agctcgaccc 33780
tcgtaaaacc tgtcatcatg attaaacaac agcaccgaaa gttcctcgcg gtgaccagca 33840
tgaataattc ttgatgaagc atacaatcca gacatgttag catcagttaa cgagaaaaaa 33900
cagccaacat agcctttggg tataattatg cttaatcgta agtatagcaa agccacccct 33960
cgcggataca aagtaaaagg cacaggagaa taaaaaatat aattatttct ctgctgctgt 34020
tcaggcaacg tcgcccccgg tccctctaaa tacacataca aagcctcatc agccatggct 34080
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ccacaatata tatatacaca agccctaaac tgacgtaatg ggagtaaagt gtaaaaaatc 34200
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cgcaatccca acaggcgtaa cttcctcttt ctcacggtac gtgatatccc actaacttgc 34320
aacgtcattt tcccacggtc gcaccgcccc ttttagccgt taaccccaca gccaatcacc 34380
acacgatcca cactttttaa aatcacctca tttacatatt ggcaccattc catctataag 34440
gtatattata tagataga 34458
<210> 21
<211> 32326
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> EnAd基因组
<400> 21
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
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gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
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atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
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cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
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ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
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gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
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attggaagga acctgaagta aatggaacaa gtgagatcgg acagggtaat ttgtttgcca 19620
tggaaattaa ccttcaagcc aatctatggc gaagtttcct ttattccaat gtggctctat 19680
atctcccaga ctcgtacaaa tacaccccgt ccaatgtcac tcttccagaa aacaaaaaca 19740
cctacgacta catgaacggg cgggtggtgc cgccatctct agtagacacc tatgtgaaca 19800
ttggtgccag gtggtctctg gatgccatgg acaatgtcaa cccattcaac caccaccgta 19860
acgctggctt gcgttaccga tccatgcttc tgggtaacgg acgttatgtg cctttccaca 19920
tacaagtgcc tcaaaaattc ttcgctgtta aaaacctgct gcttctccca ggctcctaca 19980
cttatgagtg gaactttagg aaggatgtga acatggttct acagagttcc ctcggtaacg 20040
acctgcgggt agatggcgcc agcatcagtt tcacgagcat caacctctat gctacttttt 20100
tccccatggc tcacaacacc gcttccaccc ttgaagccat gctgcggaat gacaccaatg 20160
atcagtcatt caacgactac ctatctgcag ctaacatgct ctaccccatt cctgccaatg 20220
caaccaatat tcccatttcc attccttctc gcaactgggc ggctttcaga ggctggtcat 20280
ttaccagact gaaaaccaaa gaaactccct ctttggggtc tggatttgac ccctactttg 20340
tctattctgg ttctattccc tacctggatg gtaccttcta cctgaaccac acttttaaga 20400
aggtttccat catgtttgac tcttcagtga gctggcctgg aaatgacagg ttactatctc 20460
ctaacgaatt tgaaataaag cgcactgtgg atggcgaagg ctacaacgta gcccaatgca 20520
acatgaccaa agactggttc ttggtacaga tgctcgccaa ctacaacatc ggctatcagg 20580
gcttctacat tccagaagga tacaaagatc gcatgtattc atttttcaga aacttccagc 20640
ccatgagcag gcaggtggtt gatgaggtca attacaaaga cttcaaggcc gtcgccatac 20700
cctaccaaca caacaactct ggctttgtgg gttacatggc tccgaccatg cgccaaggtc 20760
aaccctatcc cgctaactat ccctatccac tcattggaac aactgccgta aatagtgtta 20820
cgcagaaaaa gttcttgtgt gacagaacca tgtggcgcat accgttctcg agcaacttca 20880
tgtctatggg ggcccttaca gacttgggac agaatatgct ctatgccaac tcagctcatg 20940
ctctggacat gacctttgag gtggatccca tggatgagcc caccctgctt tatcttctct 21000
tcgaagtttt cgacgtggtc agagtgcatc agccacaccg cggcatcatc gaggcagtct 21060
acctgcgtac accgttctcg gccggtaacg ctaccacgta agaagcttct tgcttcttgc 21120
aaatagcagc tgcaaccatg gcctgcggat cccaaaacgg ctccagcgag caagagctca 21180
gagccattgt ccaagacctg ggttgcggac cctatttttt gggaacctac gataagcgct 21240
tcccggggtt catggccccc gataagctcg cctgtgccat tgtaaatacg gccggacgtg 21300
agacgggggg agagcactgg ttggctttcg gttggaaccc acgttctaac acctgctacc 21360
tttttgatcc ttttggattc tcggatgatc gtctcaaaca gatttaccag tttgaatatg 21420
agggtctcct gcgccgcagc gctcttgcta ccaaggaccg ctgtattacg ctggaaaaat 21480
ctacccagac cgtgcagggt ccccgttctg ccgcctgcgg acttttctgc tgcatgttcc 21540
ttcacgcctt tgtgcactgg cctgaccgtc ccatggacgg aaaccccacc atgaaattgc 21600
taactggagt gccaaacaac atgcttcatt ctcctaaagt ccagcccacc ctgtgtgaca 21660
atcaaaaagc actctaccat tttcttaata cccattcgcc ttattttcgc tcccatcgta 21720
cacacatcga aagggccact gcgttcgacc gtatggatgt tcaataatga ctcatgtaaa 21780
caacgtgttc aataaacatc actttatttt tttacatgta tcaaggctct gcattactta 21840
tttatttaca agtcgaatgg gttctgacga gaatcagaat gacccgcagg cagtgatacg 21900
ttgcggaact gatacttggg ttgccacttg aattcgggaa tcaccaactt gggaaccggt 21960
atatcgggca ggatgtcact ccacagcttt ctggtcagct gcaaagctcc aagcaggtca 22020
ggagccgaaa tcttgaaatc acaattagga ccagtgcttt gagcgcgaga gttgcggtac 22080
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ggatctgcaa tcatgcccac atccagatct tcagcattgg caatgctgaa cggggtcatc 22200
ttgcaggtct gcctacccat ggcgggcacc caattaggct tgtggttgca atcgcagtgc 22260
agggggatca gtatcatctt ggcctgatcc tgtctgattc ctggatacac ggctctcatg 22320
aaagcatcat attgcttgaa agcctgctgg gctttactac cctcggtata aaacatcccg 22380
caggacctgc tcgaaaactg gttagctgca cagccggcat cattcacaca gcagcgggcg 22440
tcattgttag ctatttgcac cacacttctg ccccagcggt tttgggtgat tttggttcgc 22500
tcgggattct cctttaaggc tcgttgtccg ttctcgctgg ccacatccat ctcgataatc 22560
tgctccttct gaatcataat attgccatgc aggcacttca gcttgccctc ataatcattg 22620
cagccatgag gccacaacgc acagcctgta cattcccaat tatggtgggc gatctgagaa 22680
aaagaatgta tcattccctg cagaaatctt cccatcatcg tgctcagtgt cttgtgacta 22740
gtgaaagtta actggatgcc tcggtgctcc tcgtttacgt actggtgaca gatgcgcttg 22800
tattgttcgt gttgctcagg cattagttta aaagaggttc taagttcgtt atccagcctg 22860
tacttctcca tcagcagaca catcacttcc atgcctttct cccaagcaga caccaggggc 22920
aagctaatcg gattcttaac agtgcaggca gcagctcctt tagccagagg gtcatcttta 22980
gcgatcttct caatgcttct tttgccatcc ttctcaacga tgcgcacggg cgggtagctg 23040
aaacccactg ctacaagttg cgcctcttct ctttcttctt cgctgtcttg actgatgtct 23100
tgcatgggga tatgtttggt cttccttggc ttctttttgg ggggtatcgg aggaggagga 23160
ctgtcgctcc gttccggaga cagggaggat tgtgacgttt cgctcaccat taccaactga 23220
ctgtcggtag aagaacctga ccccacacgg cgacaggtgt ttctcttcgg gggcagaggt 23280
ggaggcgatt gcgaagggct gcggtccgac ctggaaggcg gatgactggc agaacccctt 23340
ccgcgttcgg gggtgtgctc cctgtggcgg tcgcttaact gatttccttc gcggctggcc 23400
attgtgttct cctaggcaga gaaacaacag acatggaaac tcagccattg ctgtcaacat 23460
cgccacgagt gccatcacat ctcgtcctca gcgacgagga aaaggagcag agcttaagca 23520
ttccaccgcc cagtcctgcc accacctcta ccctagaaga taaggaggtc gacgcatctc 23580
atgacatgca gaataaaaaa gcgaaagagt ctgagacaga catcgagcaa gacccgggct 23640
atgtgacacc ggtggaacac gaggaagagt tgaaacgctt tctagagaga gaggatgaaa 23700
actgcccaaa acaacgagca gataactatc accaagatgc tggaaatagg gatcagaaca 23760
ccgactacct catagggctt gacggggaag acgcgctcct taaacatcta gcaagacagt 23820
cgctcatagt caaggatgca ttattggaca gaactgaagt gcccatcagt gtggaagagc 23880
tcagccgcgc ctacgagctt aacctctttt cacctcgtac tccccccaaa cgtcagccaa 23940
acggcacctg cgagccaaat cctcgcttaa acttttatcc agcttttgct gtgccagaag 24000
tactggctac ctatcacatc ttttttaaaa atcaaaaaat tccagtctcc tgccgcgcta 24060
atcgcacccg cgccgatgcc ctactcaatc tgggacctgg ttcacgctta cctgatatag 24120
cttccttgga agaggttcca aagatcttcg agggtctggg caataatgag actcgggccg 24180
caaatgctct gcaaaaggga gaaaatggca tggatgagca tcacagcgtt ctggtggaat 24240
tggaaggcga taatgccaga ctcgcagtac tcaagcgaag catcgaggtc acacacttcg 24300
catatcccgc tgtcaacctg ccccctaaag tcatgacggc ggtcatggac cagttactca 24360
ttaagcgcgc aagtcccctt tcagaagaca tgcatgaccc agatgcctgt gatgagggta 24420
aaccagtggt cagtgatgag cagctaaccc gatggctggg caccgactct cccagggatt 24480
tggaagagcg tcgcaagctt atgatggccg tggtgctggt taccgtagaa ctagagtgtc 24540
tccgacgttt ctttaccgat tcagaaacct tgcgcaaact cgaagagaat ctgcactaca 24600
cttttagaca cggctttgtg cggcaggcat gcaagatatc taacgtggaa ctcaccaacc 24660
tggtttccta catgggtatt ctgcatgaga atcgcctagg acaaagcgtg ctgcacagca 24720
ccctgaaggg ggaagcccgc cgtgattaca tccgcgattg tgtctatctg tacctgtgcc 24780
acacgtggca aaccggcatg ggtgtatggc agcaatgttt agaagaacag aacttgaaag 24840
agcttgacaa gctcttacag aaatctctta aggttctgtg gacagggttc gacgagcgca 24900
ccgtcgcttc cgacctggca gacctcatct tcccagagcg tctcagggtt actttgcgaa 24960
acggattgcc tgactttatg agccagagca tgcttaacaa ttttcgctct ttcatcctgg 25020
aacgctccgg tatcctgccc gccacctgct gcgcactgcc ctccgacttt gtgcctctca 25080
cctaccgcga gtgccccccg ccgctatgga gtcactgcta cctgttccgt ctggccaact 25140
atctctccta ccactcggat gtgatcgagg atgtgagcgg agacggcttg ctggagtgtc 25200
actgccgctg caatctgtgc acgccccacc ggtccctagc ttgcaacccc cagttgatga 25260
gcgaaaccca gataataggc acctttgaat tgcaaggccc cagcagccaa ggcgatgggt 25320
cttctcctgg gcaaagttta aaactgaccc cgggactgtg gacctccgcc tacttgcgca 25380
agtttgctcc ggaagattac cacccctatg aaatcaagtt ctatgaggac caatcacagc 25440
ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
caggcagagg aggcggagga ggacagtctg gaggacagtc tggaggaaga cagtttggag 25740
gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
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catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
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aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
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ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
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tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
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catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
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gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
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ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
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gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
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tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
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actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
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ctgacaaata aagtttaact tgtttatttg aaaatcaatt cacaaaatcc gagtagttat 29400
tttgcctccc ccttcccatt taacagaata caccaatctc tccccacgca cagctttaaa 29460
catttggata ccattagata tagacatggt tttagattcc acattccaaa cagtttcaga 29520
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ttcacagtcc aactgctgcg gatgcgactc cggagtctgg atcacggtca tctggaagaa 29640
gaacgatggg aatcataatc cgaaaacggt atcggacgat tgtgtctcat caaacccaca 29700
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tcctgaagca tgattttaat agcccttaac atcaactttc tggtgcgatg cgcgcagcaa 29820
cgcattctga tttcactcaa atctttgcag taggtacaac acattattac aatattgttt 29880
aataaaccat aattaaaagc gctccagcca aaactcatat ctgatataat cgcccctgca 29940
tgaccatcat accaaagttt aatataaatt aaatgacgtt ccctcaaaaa cacactaccc 30000
acatacatga tctcttttgg catgtgcata ttaacaatct gtctgtacca tggacaacgt 30060
tggttaatca tgcaacccaa tataaccttc cggaaccaca ctgccaacac cgctccccca 30120
gccatgcatt gaagtgaacc ctgctgatta caatgacaat gaagaaccca attctctcga 30180
ccgtgaatca cttgagaatg aaaaatatct atagtggcac aacatagaca taaatgcatg 30240
catcttctca taatttttaa ctcctcagga tttagaaaca tatcccaggg aataggaagc 30300
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atagtcatag tatcacaatc tggcaacagc gggtggtctt cagtcataga agctcgggtt 30420
tcattttcct cacaacgtgg taactgggct ctggtgtaag ggtgatgtct ggcgcatgat 30480
gtcgagcgtg cgcgcaacct tgtcataatg gagttgcttc ctgacattct cgtattttgt 30540
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tcaccaggga aaagtacagt ttcacttccg caatcccaac aggcgtaact tcctctttct 32160
cacggtacgt gatatcccac taacttgcaa cgtcattttc ccacggtcgc accgcccctt 32220
ttagccgtta accccacagc caatcaccac acgatccaca ctttttaaaa tcacctcatt 32280
tacatattgg caccattcca tctataaggt atattatata gataga 32326
<210> 22
<211> 5288
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对应于ENAD基因组的E2B区（BP 10355-5068）的DNA序列
<400> 22
ctatggcatc tcgatccagc agacctcctc gtttcgcggg tttggacggc tcctggaata 60
gggtatgaga cgatgggcgt ccagcgctgc cagggttcgg tccttccagg gtctcagtgt 120
tcgagtcagg gttgtttccg tcacagtgaa ggggtgtgcg cctgcttggg cgcttgccag 180
ggtgcgcttc agactcatcc tgctggtcga aaacttctgt cgcttggcgc cctgtatgtc 240
ggccaagtag cagtttacca tgagttcgta gttgagcgcc tcggctgcgt ggcctttggc 300
gcggagctta cctttggaag ttttcttgca taccgggcag tataggcatt tcagcgcata 360
caacttgggc gcaaggaaaa cggattctgg ggagtatgca tctgcgccgc aggaggcgca 420
aacagtttca cattccacca gccaggttaa atccggttca ttggggtcaa aaacaagttt 480
tccgccatat tttttgatgc gtttcttacc tttggtctcc atgagttcgt gtcctcgttg 540
agtgacaaac aggctgtccg tgtccccgta gactgatttt acaggcctct tctccagtgg 600
agtgcctcgg tcttcttcgt acaggaactc tgaccactct gatacaaagg cgcgcgtcca 660
ggccagcaca aaggaggcta tgtgggaggg gtagcgatcg ttgtcaacca gggggtccac 720
cttttccaaa gtatgcaaac acatgtcacc ctcttcaaca tccaggaatg tgattggctt 780
gtaggtgtat ttcacgtgac ctggggtccc cgctgggggg gtataaaagg gggcggttct 840
ttgctcttcc tcactgtctt ccggatcgct gtccaggaac gtcagctgtt ggggtaggta 900
ttccctctcg aaggcgggca tgacctctgc actcaggttg tcagtttcta agaacgagga 960
ggatttgata ttgacagtgc cggttgagat gcctttcatg aggttttcgt ccatctggtc 1020
agaaaacaca atttttttat tgtcaagttt ggtggcaaat gatccataca gggcgttgga 1080
taaaagtttg gcaatggatc gcatggtttg gttcttttcc ttgtccgcgc gctctttggc 1140
ggcgatgttg agttggacat actcgcgtgc caggcacttc cattcgggga agatagttgt 1200
taattcatct ggcacgattc tcacttgcca ccctcgatta tgcaaggtaa ttaaatccac 1260
actggtggcc acctcgcctc gaaggggttc attggtccaa cagagcctac ctcctttcct 1320
agaacagaaa gggggaagtg ggtctagcat aagttcatcg ggagggtctg catccatggt 1380
aaagattccc ggaagtaaat ccttatcaaa atagctgatg ggagtggggt catctaaggc 1440
catttgccat tctcgagctg ccagtgcgcg ctcatatggg ttaaggggac tgccccatgg 1500
catgggatgg gtgagtgcag aggcatacat gccacagatg tcatagacgt agatgggatc 1560
ctcaaagatg cctatgtagg ttggatagca tcgcccccct ctgatacttg ctcgcacata 1620
gtcatatagt tcatgtgatg gcgctagcag ccccggaccc aagttggtgc gattgggttt 1680
ttctgttctg tagacgatct ggcgaaagat ggcgtgagaa ttggaagaga tggtgggtct 1740
ttgaaaaatg ttgaaatggg catgaggtag acctacagag tctctgacaa agtgggcata 1800
agattcttga agcttggtta ccagttcggc ggtgacaagt acgtctaggg cgcagtagtc 1860
aagtgtttct tgaatgatgt cataacctgg ttggtttttc ttttcccaca gttcgcggtt 1920
gagaaggtat tcttcgcgat ccttccagta ctcttctagc ggaaacccgt ctttgtctgc 1980
acggtaagat cctagcatgt agaactgatt aactgccttg taagggcagc agcccttctc 2040
tacgggtaga gagtatgctt gagcagcttt tcgtagcgaa gcgtgagtaa gggcaaaggt 2100
gtctctgacc atgactttga ggaattggta tttgaagtcg atgtcgtcac aggctccctg 2160
ttcccagagt tggaagtcta cccgtttctt gtaggcgggg ttgggcaaag cgaaagtaac 2220
atcattgaag agaatcttgc cggccctggg catgaaattg cgagtgatgc gaaaaggctg 2280
tggtacttcc gctcggttat tgataacctg ggcagctagg acgatctcgt cgaaaccgtt 2340
gatgttgtgt cctacgatgt ataattctat gaaacgcggc gtgcctctga cgtgaggtag 2400
cttactgagc tcatcaaagg ttaggtctgt ggggtcagat aaggcgtagt gttcgagagc 2460
ccattcgtgc aggtgaggat tcgctttaag gaaggaggac cagaggtcca ctgccagtgc 2520
tgtttgtaac tggtcccggt actgacgaaa atgccgtccg actgccattt tttctggggt 2580
gacgcaatag aaggtttggg ggtcctgccg ccagcgatcc cacttgagtt ttatggcgag 2640
gtcataggcg atgttgacga gccgctggtc tccagagagt ttcatgacca gcatgaaggg 2700
gattagctgc ttgccaaagg accccatcca ggtgtaggtt tccacatcgt aggtgagaaa 2760
gagcctttct gtgcgaggat gagagccaat cgggaagaac tggatctcct gccaccagtt 2820
ggaggaatgg ctgttgatgt gatggaagta gaactccctg cgacgcgccg agcattcatg 2880
cttgtgcttg tacagacggc cgcagtagtc gcagcgttgc acgggttgta tctcgtgaat 2940
gagttgtacc tggcttccct tgacgagaaa tttcagtggg aagccgaggc ctggcgattg 3000
tatctcgtgc tttactatgt tgtctgcatc ggcctgttca tcttctgtct cgatggtggt 3060
catgctgacg agccctcgcg ggaggcaagt ccagacctcg gcgcggcagg ggcggagctc 3120
gaggacgaga gcgcgcaggc tggagctgtc cagggtcctg agacgctgcg gactcaggtt 3180
agtaggcagt gtcaggagat taacttgcat gatcttttgg agggcgtgcg ggaggttcag 3240
atagtacttg atctcaacgg gtccgttggt ggagatgtcg atggcttgca gggttccgtg 3300
tcccttgggc gctaccaccg tgcccttgtt tttcattttg gacggcggtg gctctgttgc 3360
ttcttgcatg tttagaagcg gtgtcgaggg cgcgcaccgg gcggcagggg cggctcggga 3420
cccggcggca tggctggcag tggtacgtcg gcgccgcgcg cgggtaggtt ctggtactgc 3480
gccctgagaa gactcgcatg cgcgacgacg cggcggttga catcctggat ctgacgcctc 3540
tgggtgaaag ctaccggccc cgtgagcttg aacctgaaag agagttcaac agaatcaatc 3600
tcggtatcgt tgacggcggc ttgcctaagg atttcttgca cgtcaccaga gttgtcctgg 3660
taggcgatct ccgccatgaa ctgctcgatc tcttcctctt gaagatctcc gcggcccgct 3720
ctctcgacgg tggccgcgag gtcgttggag atgcgcccaa tgagttgaga gaatgcattc 3780
atgcccgcct cgttccagac gcggctgtag accacggccc ccacgggatc tctcgcgcgc 3840
atgaccacct gggcgaggtt gagctccacg tggcgggtga agaccgcata gttgcatagg 3900
cgctggaaaa ggtagttgag tgtggtggcg atgtgctcgg tgacgaagaa atacatgatc 3960
catcgtctca gcggcatctc gctgacatcg cccagagctt ccaagcgctc catggcctcg 4020
tagaagtcca cggcaaaatt aaaaaactgg gagtttcgcg cggacacggt caactcctct 4080
tccagaagac ggataagttc ggcgatggtg gtgcgcacct cgcgctcgaa agcccctggg 4140
atttcttcct caatctcttc ttcttccact aacatctctt cctcttcagg tggggctgca 4200
ggaggagggg gaacgcggcg acgccggcgg cgcacgggca gacggtcgat gaatctttca 4260
atgacctctc cgcggcggcg gcgcatggtt tcagtgacgg cgcggccgtt ctcgcgcggt 4320
cgcagagtaa aaacaccgcc gcgcatctcc ttaaagtggt gactgggagg ttctccgttt 4380
gggagggaga gggcgctgat tatacatttt attaattggc ccgtagggac tgcacgcaga 4440
gatctgatcg tgtcaagatc cacgggatct gaaaaccttt cgacgaaagc gtctaaccag 4500
tcacagtcac aaggtaggct gagtacggct tcttgtgggc gggggtggtt atgtgttcgg 4560
tctgggtctt ctgtttcttc ttcatctcgg gaaggtgaga cgatgctgct ggtgatgaaa 4620
ttaaagtagg cagttctaag acggcggatg gtggcgagga gcaccaggtc tttgggtccg 4680
gcttgctgga tacgcaggcg attggccatt ccccaagcat tatcctgaca tctagcaaga 4740
tctttgtagt agtcttgcat gagccgttct acgggcactt cttcctcacc cgttctgcca 4800
tgcatacgtg tgagtccaaa tccgcgcatt ggttgtacca gtgccaagtc agctacgact 4860
ctttcggcga ggatggcttg ctgtacttgg gtaagggtgg cttgaaagtc atcaaaatcc 4920
acaaagcggt ggtaagctcc tgtattaatg gtgtaagcac agttggccat gactgaccag 4980
ttaactgtct ggtgaccagg gcgcacgagc tcggtgtatt taaggcgcga ataggcgcgg 5040
gtgtcaaaga tgtaatcgtt gcaggtgcgc accagatact ggtaccctat aagaaaatgc 5100
ggcggtggtt ggcggtagag aggccatcgt tctgtagctg gagcgccagg ggcgaggtct 5160
tccaacataa ggcggtgata gccgtagatg tacctggaca tccaggtgat tcctgcggcg 5220
gtagtagaag cccgaggaaa ctcgcgtacg cggttccaaa tgttgcgtag cggcatgaag 5280
tagttcat 5288
<210> 23
<211> 981
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自ENAD的E3区
<400> 23
atgtctggtg acgcggctga gctatctcgg ctgcgacatc tagaccactg ccgccgcttt 60
cgctgctttg cccgggaact cattgagttc atctacttcg aactccccaa ggatcaccct 120
caaggtccgg cccacggagt gcggatttct atcgaaggca aaatagactc tcgcctgcaa 180
cgaattttct cccagcggcc cgtgctgatc gagcgagacc agggaaacac cacggtttcc 240
atctactgca tttgtaatca ccccggattg catgaaagcc tttgctgtct tatgtgtact 300
gagtttaata aaaactgaat taagactctc ctacggactg ccgcttcttc aacccggatt 360
ttacaaccag aagaacgaaa cttttcctgt cgtccaggac tctgttaact tcacctttcc 420
tactcacaaa ctagaagctc aacgactaca ccgcttttcc agaagcattt tccctactaa 480
tactactttc aaaaccggag gtgagctcca aggtcttcct acagaaaacc cttgggtgga 540
agcgggcctt gtagtgctag gaattcttgc gggtgggctt gtgattattc tttgctacct 600
atacacacct tgcttcactt tcttagtggt gttgtggtat tggtttaaaa aatggggccc 660
atactagtct tgcttgtttt actttcgctt ttggaaccgg gttctgccaa ttacgatcca 720
tgtctagact tcgacccaga aaactgcaca cttacttttg cacccgacac aagccgcatc 780
tgtggagttc atcgcctctc ttacgaactt ggcccccaac gacaaaaatt tacctgcatg 840
gtgggaatca accccatagt tatcacccag caaagtggag atactaaggg ttgcattcac 900
tgctcctgcg attccatcga gtgcacctac accctgctga agaccctatg cggcctaaga 960
gacctgctac caatgaatta a 981
<210> 24
<211> 201
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 适于包括于BX中的非编码序列
<400> 24
aaaatgatta ataaaaaatc acttacttga aatcagcaat aaggtctctg ttgaaatttt 60
ctcccagcag cacctcactt ccctcttccc aactctggta ttctaaaccc cgttcagcgg 120
catactttct ccatacttta aaggggatgt caaattttag ctcctctcct gtacccacaa 180
tcttcatgtc tttcttccca g 201
<210> 25
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 适于包括于BY中的非编码序列
<400> 25
caaataaagt ttaacttgtt tatttgaaaa tcaa 34
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 26
Asp Lys Thr His Thr Cys Ala Ala
1 5
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 27
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 28
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10 15
Pro Ala
<210> 29
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 29
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10 15
Pro Ala Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
20 25
<210> 30
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 30
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Gly Lys Pro Thr Leu
1 5 10 15
Tyr Asn Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr
20 25 30
<210> 31
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 31
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Gly Lys Pro Thr His
1 5 10 15
Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys Tyr
20 25 30
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 32
Asp Lys Thr His Thr Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
<210> 33
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 33
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp
1 5 10 15
Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala
20 25
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链连接序列
<400> 34
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Ser Cys Pro Ala
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 35
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
1 5
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 36
Asp Lys Thr His Thr Ser
1 5
<210> 37
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 37
Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 38
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 39
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 40
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 40
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser
20
<210> 41
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 41
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 42
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Gly Ala Ser Ala Ser
1 5 10
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 43
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Xaa Gly Gly Gly Ser Gly Ala Ser Ala Ser
1 5 10 15
<210> 44
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 44
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Xaa Gly Gly Gly Ser Xaa Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser Ala Ser
20
<210> 45
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 45
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Xaa Gly Gly Gly Ser Xaa Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Xaa Gly Gly Gly Ser Gly Ala Ser Ala Ser
20 25
<210> 46
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> Xaa可为任何天然存在的氨基酸
<400> 46
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Xaa Gly Gly Gly Ser Xaa Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Xaa Gly Gly Gly Ser Xaa Gly Gly Gly Ser Gly Ala Ser Ala Ser
20 25 30
<210> 47
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<400> 47
Ala Ala Ala Gly Ser Gly Xaa Ser Gly Ala Ser Ala Ser
1 5 10
<210> 48
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 48
Pro Gly Gly Asn Arg Gly Thr Thr Thr Thr Arg Arg Pro Ala Thr Thr
1 5 10 15
Thr Gly Ser Ser Pro Gly Pro Thr Gln Ser His Tyr
20 25
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 49
Ala Thr Thr Thr Gly Ser Ser Pro Gly Pro Thr
1 5 10
<210> 50
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 50
Ala Thr Thr Thr Gly Ser
1 5
<210> 51
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 51
Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Ser Pro Pro Ser Lys Glu
1 5 10 15
Ser His Lys Ser Pro
20
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 52
Gly Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
1 5 10 15
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 53
Gly Gly Gly Gly Ile Ala Pro Ser Met Val Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 54
Gly Gly Gly Gly Lys Val Glu Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 55
Gly Gly Gly Gly Ser Met Lys Ser His Asp Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 56
Gly Gly Gly Gly Asn Leu Ile Thr Ile Val Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 57
Gly Gly Gly Gly Val Val Pro Ser Leu Pro Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 58
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 58
Gly Gly Glu Lys Ser Ile Pro Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 59
Arg Pro Leu Ser Tyr Arg Pro Pro Phe Pro Phe Gly Phe Pro Ser Val
1 5 10 15
Arg Pro
<210> 60
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 60
Tyr Pro Arg Ser Ile Tyr Ile Arg Arg Arg His Pro Ser Pro Ser Leu
1 5 10 15
Thr Thr
<210> 61
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 61
Thr Pro Ser His Leu Ser His Ile Leu Pro Ser Phe Gly Leu Pro Thr
1 5 10 15
Phe Asn
<210> 62
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 62
Arg Pro Val Ser Pro Phe Thr Phe Pro Arg Leu Ser Asn Ser Trp Leu
1 5 10 15
Pro Ala
<210> 63
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 63
Ser Pro Ala Ala His Phe Pro Arg Ser Ile Pro Arg Pro Gly Pro Ile
1 5 10 15
Arg Thr
<210> 64
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 64
Ala Pro Gly Pro Ser Ala Pro Ser His Arg Ser Leu Pro Ser Arg Ala
1 5 10 15
Phe Gly
<210> 65
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 65
Pro Arg Asn Ser Ile His Phe Leu His Pro Leu Leu Val Ala Pro Leu
1 5 10 15
Gly Ala
<210> 66
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 66
Met Pro Ser Leu Ser Gly Val Leu Gln Val Arg Tyr Leu Ser Pro Pro
1 5 10 15
Asp Leu
<210> 67
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 67
Ser Pro Gln Tyr Pro Ser Pro Leu Thr Leu Thr Leu Pro Pro His Pro
1 5 10 15
Ser Leu
<210> 68
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 68
Asn Pro Ser Leu Asn Pro Pro Ser Tyr Leu His Arg Ala Pro Ser Arg
1 5 10 15
Ile Ser
<210> 69
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 69
Leu Pro Trp Arg Thr Ser Leu Leu Pro Ser Leu Pro Leu Arg Arg Arg
1 5 10 15
Pro
<210> 70
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 70
Pro Pro Leu Phe Ala Lys Gly Pro Val Gly Leu Leu Ser Arg Ser Phe
1 5 10 15
Pro Pro
<210> 71
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 71
Val Pro Pro Ala Pro Val Val Ser Leu Arg Ser Ala His Ala Arg Pro
1 5 10 15
Pro Tyr
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 72
Leu Arg Pro Thr Pro Pro Arg Val Arg Ser Tyr Thr Cys Cys Pro Thr
1 5 10 15
Pro
<210> 73
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 73
Pro Asn Val Ala His Val Leu Pro Leu Leu Thr Val Pro Trp Asp Asn
1 5 10 15
Leu Arg
<210> 74
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 柔性连接序列
<400> 74
Cys Asn Pro Leu Leu Pro Leu Cys Ala Arg Ser Pro Ala Val Arg Thr
1 5 10 15
Phe Pro
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 刚性连接序列
<400> 75
Gly Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 刚性连接序列
<400> 76
Pro Pro Pro Pro
1
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 77
Asp Leu Cys Leu Arg Asp Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 78
Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 79
Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Gly Asp
1 5 10 15
<210> 80
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 80
Gln Arg Leu Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10 15
Glu Asp Asp Glu
20
<210> 81
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 81
Gln Gly Leu Ile Gly Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10 15
Gly Arg Ser Val
20
<210> 82
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 82
Gln Gly Leu Ile Gly Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp
1 5 10 15
Gly Arg Ser Val Lys
20
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 83
Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu Asp Asp
1 5 10 15
<210> 84
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 84
Arg Leu Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu
1 5 10 15
Asp Asp
<210> 85
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 85
Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu Asp Asp
1 5 10 15
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 86
Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu Asp
1 5 10 15
<210> 87
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 87
Arg Leu Met Glu Asp Ile Cys Leu Ala Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu
1 5 10 15
Asp Asp
<210> 88
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 88
Glu Val Arg Ser Phe Cys Thr Arg Trp Pro Ala Glu Lys Ser Cys Lys
1 5 10 15
Pro Leu Arg Gly
20
<210> 89
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 89
Arg Ala Pro Glu Ser Phe Val Cys Tyr Trp Glu Thr Ile Cys Phe Glu
1 5 10 15
Arg Ser Glu Gln
20
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接序列
<400> 90
Glu Met Cys Tyr Phe Pro Gly Ile Cys Trp Met
1 5 10
<210> 91
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDGFR受体A
<400> 91
Ala Val Leu Val Leu Leu Val Ile Val Ile Ile Ser Leu Ile Val Leu
1 5 10 15
Val Val Ile Trp
20
<210> 92
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDGFR受体B
<400> 92
Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile Ser
1 5 10 15
Leu Ile Ile Leu Ile
20
<210> 93
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰岛素样生长因子1
<400> 93
Ile Ile Ile Gly Pro Pro Leu Ile Phe Val Phe Leu Phe Ser Val Val
1 5 10 15
Ile Gly Ser Ile Tyr Leu Phe Leu
20
<210> 94
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IL6-R
<400> 94
Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu Val Ala Gly Gly Ser Leu
1 5 10 15
Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile Val Leu
20 25
<210> 95
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD28
<400> 95
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 96
<211> 34522
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-348病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的编码抗人类CD3e scFv的
膜锚定的嵌合形式和CD80的转基因盒
<400> 96
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
agctaggacg atctcgtcga aaccgttgat gttgtgtcct acgatgtata attctatgaa 7440
acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
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tacttctcca tcagcagaca catcacttcc atgcctttct cccaagcaga caccaggggc 22920
aagctaatcg gattcttaac agtgcaggca gcagctcctt tagccagagg gtcatcttta 22980
gcgatcttct caatgcttct tttgccatcc ttctcaacga tgcgcacggg cgggtagctg 23040
aaacccactg ctacaagttg cgcctcttct ctttcttctt cgctgtcttg actgatgtct 23100
tgcatgggga tatgtttggt cttccttggc ttctttttgg ggggtatcgg aggaggagga 23160
ctgtcgctcc gttccggaga cagggaggat tgtgacgttt cgctcaccat taccaactga 23220
ctgtcggtag aagaacctga ccccacacgg cgacaggtgt ttctcttcgg gggcagaggt 23280
ggaggcgatt gcgaagggct gcggtccgac ctggaaggcg gatgactggc agaacccctt 23340
ccgcgttcgg gggtgtgctc cctgtggcgg tcgcttaact gatttccttc gcggctggcc 23400
attgtgttct cctaggcaga gaaacaacag acatggaaac tcagccattg ctgtcaacat 23460
cgccacgagt gccatcacat ctcgtcctca gcgacgagga aaaggagcag agcttaagca 23520
ttccaccgcc cagtcctgcc accacctcta ccctagaaga taaggaggtc gacgcatctc 23580
atgacatgca gaataaaaaa gcgaaagagt ctgagacaga catcgagcaa gacccgggct 23640
atgtgacacc ggtggaacac gaggaagagt tgaaacgctt tctagagaga gaggatgaaa 23700
actgcccaaa acaacgagca gataactatc accaagatgc tggaaatagg gatcagaaca 23760
ccgactacct catagggctt gacggggaag acgcgctcct taaacatcta gcaagacagt 23820
cgctcatagt caaggatgca ttattggaca gaactgaagt gcccatcagt gtggaagagc 23880
tcagccgcgc ctacgagctt aacctctttt cacctcgtac tccccccaaa cgtcagccaa 23940
acggcacctg cgagccaaat cctcgcttaa acttttatcc agcttttgct gtgccagaag 24000
tactggctac ctatcacatc ttttttaaaa atcaaaaaat tccagtctcc tgccgcgcta 24060
atcgcacccg cgccgatgcc ctactcaatc tgggacctgg ttcacgctta cctgatatag 24120
cttccttgga agaggttcca aagatcttcg agggtctggg caataatgag actcgggccg 24180
caaatgctct gcaaaaggga gaaaatggca tggatgagca tcacagcgtt ctggtggaat 24240
tggaaggcga taatgccaga ctcgcagtac tcaagcgaag catcgaggtc acacacttcg 24300
catatcccgc tgtcaacctg ccccctaaag tcatgacggc ggtcatggac cagttactca 24360
ttaagcgcgc aagtcccctt tcagaagaca tgcatgaccc agatgcctgt gatgagggta 24420
aaccagtggt cagtgatgag cagctaaccc gatggctggg caccgactct cccagggatt 24480
tggaagagcg tcgcaagctt atgatggccg tggtgctggt taccgtagaa ctagagtgtc 24540
tccgacgttt ctttaccgat tcagaaacct tgcgcaaact cgaagagaat ctgcactaca 24600
cttttagaca cggctttgtg cggcaggcat gcaagatatc taacgtggaa ctcaccaacc 24660
tggtttccta catgggtatt ctgcatgaga atcgcctagg acaaagcgtg ctgcacagca 24720
ccctgaaggg ggaagcccgc cgtgattaca tccgcgattg tgtctatctg tacctgtgcc 24780
acacgtggca aaccggcatg ggtgtatggc agcaatgttt agaagaacag aacttgaaag 24840
agcttgacaa gctcttacag aaatctctta aggttctgtg gacagggttc gacgagcgca 24900
ccgtcgcttc cgacctggca gacctcatct tcccagagcg tctcagggtt actttgcgaa 24960
acggattgcc tgactttatg agccagagca tgcttaacaa ttttcgctct ttcatcctgg 25020
aacgctccgg tatcctgccc gccacctgct gcgcactgcc ctccgacttt gtgcctctca 25080
cctaccgcga gtgccccccg ccgctatgga gtcactgcta cctgttccgt ctggccaact 25140
atctctccta ccactcggat gtgatcgagg atgtgagcgg agacggcttg ctggagtgtc 25200
actgccgctg caatctgtgc acgccccacc ggtccctagc ttgcaacccc cagttgatga 25260
gcgaaaccca gataataggc acctttgaat tgcaaggccc cagcagccaa ggcgatgggt 25320
cttctcctgg gcaaagttta aaactgaccc cgggactgtg gacctccgcc tacttgcgca 25380
agtttgctcc ggaagattac cacccctatg aaatcaagtt ctatgaggac caatcacagc 25440
ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
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gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
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accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
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catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
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ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
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ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
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tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
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cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
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aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
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gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc caccatggga tggagctgta tcatcctctt 29400
cttggtagca acagctacag gtgtccactc ccaggtgcag ctgcagcagt ctggggctga 29460
actggcaaga cctggggcct cagtgaagat gtcctgcaag gcttctggct acacctttac 29520
taggtacacg atgcactggg taaaacagag gcctggacag ggtctggaat ggattggata 29580
cattaatcct agccgtggtt atactaatta caatcagaag ttcaaggaca aggccacatt 29640
gactacagac aaatcctcca gcacagccta catgcaactg agcagcctga catctgagga 29700
ctctgcagtc tattactgtg caagatatta tgatgatcat tactgccttg actactgggg 29760
ccaaggcacc actctcacag tctcctcagg tggcggtggc tcgggcggtg gtggatctgg 29820
tggcggcgga tctgatatcg tgctcactca gtctccagca atcatgtctg catctccagg 29880
ggagaaggtc accatgacct gcagtgccag ctcaagtgta agttacatga actggtacca 29940
gcagaagtca ggcacctccc ccaaaagatg gatttatgac acatccaaac tggcttctgg 30000
agtccctgct cacttcaggg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcgg 30060
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ccttatcatc ctcatcatgc tttggcagaa gaagccacgt ggaagcggag ctactaactt 30360
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gcagggaaca tcaccatcca agtgtccata cctcaatttc tttcagctct tggtgctggc 30480
tggtctttct cacttctgtt caggtgttat ccacgtgacc aaggaagtga aagaagtggc 30540
aacgctgtcc tgtggtcaca atgtttctgt tgaagagctg gcacaaactc gcatctactg 30600
gcaaaaggag aagaaaatgg tgctgactat gatgtctggg gacatgaata tatggcccga 30660
gtacaagaac cggaccatct ttgatatcac taataacctc tccattgtga tcctggctct 30720
gcgcccatct gacgagggca catacgagtg tgttgttctg aagtatgaaa aagacgcttt 30780
caagcgggaa cacctggctg aagtgacgtt atcagtcaaa gctgacttcc ctacacctag 30840
tatatctgac tttgaaattc caacttctaa tattagaagg ataatttgct caacctctgg 30900
aggttttcca gagcctcacc tctcctggtt ggaaaatgga gaagaattaa atgccatcaa 30960
cacaacagtt tcccaagatc ctgaaactga gctctatgct gttagcagca aactggattt 31020
caatatgaca accaaccaca gcttcatgtg tctcatcaag tatggacatt taagagtgaa 31080
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taaattaaat gacgttccct caaaaacaca ctacccacat acatgatctc ttttggcatg 32220
tgcatattaa caatctgtct gtaccatgga caacgttggt taatcatgca acccaatata 32280
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tgattacaat gacaatgaag aacccaattc tctcgaccgt gaatcacttg agaatgaaaa 32400
atatctatag tggcacaaca tagacataaa tgcatgcatc ttctcataat ttttaactcc 32460
tcaggattta gaaacatatc ccagggaata ggaagctctt gcagaacagt aaagctggca 32520
gaacaaggaa gaccacgaac acaacttaca ctatgcatag tcatagtatc acaatctggc 32580
aacagcgggt ggtcttcagt catagaagct cgggtttcat tttcctcaca acgtggtaac 32640
tgggctctgg tgtaagggtg atgtctggcg catgatgtcg agcgtgcgcg caaccttgtc 32700
ataatggagt tgcttcctga cattctcgta ttttgtatag caaaacgcgg ccctggcaga 32760
acacactctt cttcgccttc tatcctgccg cttagcgtgt tccgtgtgat agttcaagta 32820
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cttcaaattg tagatcgcgc agatggcatc tctcgccccc actgtgttgg tgaaaaagca 33060
cagctagatc aaaagaaatg cgattttcaa ggtgctcaac ggtggcttcc agcaaagcct 33120
ccacgcgcac atccaagaac aaaagaatac caaaagaagg agcattttct aactcctcaa 33180
tcatcatatt acattcctgc accattccca gataattttc agctttccag ccttgaatta 33240
ttcgtgtcag ttcttgtggt aaatccaatc cacacattac aaacaggtcc cggagggcgc 33300
cctccaccac cattcttaaa cacaccctca taatgacaaa atatcttgct cctgtgtcac 33360
ctgtagcgaa ttgagaatgg caacatcaat tgacatgccc ttggctctaa gttcttcttt 33420
aagttctagt tgtaaaaact ctctcatatt atcaccaaac tgcttagcca gaagcccccc 33480
gggaacaaga gcaggggacg ctacagtgca gtacaagcgc agacctcccc aattggctcc 33540
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ggaaatataa tcaggcagag tttcttgtaa aaattgaata aaagaaaaat ttgccaaaaa 33660
aacattcaaa acctctggga tgcaaatgca ataggttacc gcgctgcgct ccaacattgt 33720
tagttttgaa ttagtctgca aaaataaaaa aaaaaacaag cgtcatatca tagtagcctg 33780
acgaacagat ggataaatca gtctttccat cacaagacaa gccacagggt ctccagctcg 33840
accctcgtaa aacctgtcat catgattaaa caacagcacc gaaagttcct cgcggtgacc 33900
agcatgaata attcttgatg aagcatacaa tccagacatg ttagcatcag ttaacgagaa 33960
aaaacagcca acatagcctt tgggtataat tatgcttaat cgtaagtata gcaaagccac 34020
ccctcgcgga tacaaagtaa aaggcacagg agaataaaaa atataattat ttctctgctg 34080
ctgttcaggc aacgtcgccc ccggtccctc taaatacaca tacaaagcct catcagccat 34140
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aatcccgcca aacccaacac acaccccgaa actgcgtcac cagggaaaag tacagtttca 34320
cttccgcaat cccaacaggc gtaacttcct ctttctcacg gtacgtgata tcccactaac 34380
ttgcaacgtc attttcccac ggtcgcaccg ccccttttag ccgttaaccc cacagccaat 34440
caccacacga tccacacttt ttaaaatcac ctcatttaca tattggcacc attccatcta 34500
taaggtatat tatatagata ga 34522
<210> 97
<211> 966
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 膜系留OKT3-SCFV核酸序列
<400> 97
atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60
gtgcagctgc agcagtctgg ggctgaactg gcaagacctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac ctttactagg tacacgatgc actgggtaaa acagaggcct 180
ggacagggtc tggaatggat tggatacatt aatcctagcc gtggttatac taattacaat 240
cagaagttca aggacaaggc cacattgact acagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
caactgagca gcctgacatc tgaggactct gcagtctatt actgtgcaag atattatgat 360
gatcattact gccttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcaggtggc 420
ggtggctcgg gcggtggtgg atctggtggc ggcggatctg atatcgtgct cactcagtct 480
ccagcaatca tgtctgcatc tccaggggag aaggtcacca tgacctgcag tgccagctca 540
agtgtaagtt acatgaactg gtaccagcag aagtcaggca cctcccccaa aagatggatt 600
tatgacacat ccaaactggc ttctggagtc cctgctcact tcaggggcag tgggtctggg 660
acctcttact ctctcacaat cagcggcatg gaggctgaag atgctgccac ttattactgc 720
cagcagtgga gtagtaaccc attcacgttc ggctcgggga caaagttgga aataaaccgg 780
ggatccgaac aaaaactcat ctcagaagag gatctgaatg ctgtgggcca ggacacgcag 840
gaggtcatcg tggtgccaca ctccttgccc tttaaggtgg tggtgatctc agccatcctg 900
gccctggtgg tgctcaccat catctccctt atcatcctca tcatgctttg gcagaagaag 960
ccacgt 966
<210> 98
<211> 2196
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 转基因盒序列- NG-348
<400> 98
gcgatcgcca ggcccaccat gggatggagc tgtatcatcc tcttcttggt agcaacagct 60
acaggtgtcc actcccaggt gcagctgcag cagtctgggg ctgaactggc aagacctggg 120
gcctcagtga agatgtcctg caaggcttct ggctacacct ttactaggta cacgatgcac 180
tgggtaaaac agaggcctgg acagggtctg gaatggattg gatacattaa tcctagccgt 240
ggttatacta attacaatca gaagttcaag gacaaggcca cattgactac agacaaatcc 300
tccagcacag cctacatgca actgagcagc ctgacatctg aggactctgc agtctattac 360
tgtgcaagat attatgatga tcattactgc cttgactact ggggccaagg caccactctc 420
acagtctcct caggtggcgg tggctcgggc ggtggtggat ctggtggcgg cggatctgat 480
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acctgcagtg ccagctcaag tgtaagttac atgaactggt accagcagaa gtcaggcacc 600
tcccccaaaa gatggattta tgacacatcc aaactggctt ctggagtccc tgctcacttc 660
aggggcagtg ggtctgggac ctcttactct ctcacaatca gcggcatgga ggctgaagat 720
gctgccactt attactgcca gcagtggagt agtaacccat tcacgttcgg ctcggggaca 780
aagttggaaa taaaccgggg atccgaacaa aaactcatct cagaagagga tctgaatgct 840
gtgggccagg acacgcagga ggtcatcgtg gtgccacact ccttgccctt taaggtggtg 900
gtgatctcag ccatcctggc cctggtggtg ctcaccatca tctcccttat catcctcatc 960
atgctttggc agaagaagcc acgtggaagc ggagctacta acttcagcct gctgaagcag 1020
gctggagacg tggaggagaa ccctggacct ggccacacac ggaggcaggg aacatcacca 1080
tccaagtgtc catacctcaa tttctttcag ctcttggtgc tggctggtct ttctcacttc 1140
tgttcaggtg ttatccacgt gaccaaggaa gtgaaagaag tggcaacgct gtcctgtggt 1200
cacaatgttt ctgttgaaga gctggcacaa actcgcatct actggcaaaa ggagaagaaa 1260
atggtgctga ctatgatgtc tggggacatg aatatatggc ccgagtacaa gaaccggacc 1320
atctttgata tcactaataa cctctccatt gtgatcctgg ctctgcgccc atctgacgag 1380
ggcacatacg agtgtgttgt tctgaagtat gaaaaagacg ctttcaagcg ggaacacctg 1440
gctgaagtga cgttatcagt caaagctgac ttccctacac ctagtatatc tgactttgaa 1500
attccaactt ctaatattag aaggataatt tgctcaacct ctggaggttt tccagagcct 1560
cacctctcct ggttggaaaa tggagaagaa ttaaatgcca tcaacacaac agtttcccaa 1620
gatcctgaaa ctgagctcta tgctgttagc agcaaactgg atttcaatat gacaaccaac 1680
cacagcttca tgtgtctcat caagtatgga catttaagag tgaatcagac cttcaactgg 1740
aatacaacca agcaagagca ttttcctgat aacctgctcc catcctgggc cattacctta 1800
atctcagtaa atggaatttt tgtgatatgc tgcctgacct actgctttgc cccaagatgc 1860
agagagagaa ggaggaatga gagattgaga agggaaagtg tacgccctgt ataagctagc 1920
ttgactgact gagatacagc gtaccttcag ctcacagaca tgataagata cattgatgag 1980
tttggacaaa ccacaactag aatgcagtga aaaaaatgct ttatttgtga aatttgtgat 2040
gctattgctt tatttgtaac cattataagc tgcaataaac aagttaacaa caacaattgc 2100
attcatttta tgtttcaggt tcagggggag gtgtgggagg ttttttaaag caagtaaaac 2160
ctctacaaat gtggtagtcg tcagctatcc tgcagg 2196
<210> 99
<211> 333
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有C端V5标签的抗人类CD3单链Fv的膜锚定形式
<400> 99
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
145 150 155 160
Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
165 170 175
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
180 185 190
Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
195 200 205
Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
210 215 220
Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
245 250 255
Glu Ile Asn Arg Gly Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
260 265 270
Asn Ala Val Gly Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser
275 280 285
Leu Pro Phe Lys Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val
290 295 300
Leu Thr Ile Ile Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys
305 310 315 320
Pro Arg Gly Ser Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp
325 330
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> V5标签（9个氨基酸变异体）
<400> 100
Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp
1 5
<210> 101
<211> 34555
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-348A病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的转基因盒，所述转基因盒
编码具有C端V5标签的抗人类CD3e scFv的膜锚定的嵌合形式和CD80
<400> 101
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
ggtctccatg agttcgtgtc ctcgttgagt gacaaacagg ctgtccgtgt ccccgtagac 5640
tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
agctaggacg atctcgtcga aaccgttgat gttgtgtcct acgatgtata attctatgaa 7440
acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
cgcacctcgc gctcgaaagc ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac 9240
atctcttcct cttcaggtgg ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc 9300
acgggcagac ggtcgatgaa tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtttca 9360
gtgacggcgc ggccgttctc gcgcggtcgc agagtaaaaa caccgccgcg catctcctta 9420
aagtggtgac tgggaggttc tccgtttggg agggagaggg cgctgattat acattttatt 9480
aattggcccg tagggactgc acgcagagat ctgatcgtgt caagatccac gggatctgaa 9540
aacctttcga cgaaagcgtc taaccagtca cagtcacaag gtaggctgag tacggcttct 9600
tgtgggcggg ggtggttatg tgttcggtct gggtcttctg tttcttcttc atctcgggaa 9660
ggtgagacga tgctgctggt gatgaaatta aagtaggcag ttctaagacg gcggatggtg 9720
gcgaggagca ccaggtcttt gggtccggct tgctggatac gcaggcgatt ggccattccc 9780
caagcattat cctgacatct agcaagatct ttgtagtagt cttgcatgag ccgttctacg 9840
ggcacttctt cctcacccgt tctgccatgc atacgtgtga gtccaaatcc gcgcattggt 9900
tgtaccagtg ccaagtcagc tacgactctt tcggcgagga tggcttgctg tacttgggta 9960
agggtggctt gaaagtcatc aaaatccaca aagcggtggt aagctcctgt attaatggtg 10020
taagcacagt tggccatgac tgaccagtta actgtctggt gaccagggcg cacgagctcg 10080
gtgtatttaa ggcgcgaata ggcgcgggtg tcaaagatgt aatcgttgca ggtgcgcacc 10140
agatactggt accctataag aaaatgcggc ggtggttggc ggtagagagg ccatcgttct 10200
gtagctggag cgccaggggc gaggtcttcc aacataaggc ggtgatagcc gtagatgtac 10260
ctggacatcc aggtgattcc tgcggcggta gtagaagccc gaggaaactc gcgtacgcgg 10320
ttccaaatgt tgcgtagcgg catgaagtag ttcattgtag gcacggtttg accagtgagg 10380
cgcgcgcagt cattgatgct ctatagacac ggagaaaatg aaagcgttca gcgactcgac 10440
tccgtagcct ggaggaacgt gaacgggttg ggtcgcggtg taccccggtt cgagacttgt 10500
actcgagccg gccggagccg cggctaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccagcct 10560
acaaaaatcc aggatacgga atcgagtcgt tttgctggtt tccgaatggc agggaagtga 10620
gtcctatttt ttttttttgc cgctcagatg catcccgtgc tgcgacagat gcgcccccaa 10680
caacagcccc cctcgcagca gcagcagcag caatcacaaa aggctgtccc tgcaactact 10740
gcaactgccg ccgtgagcgg tgcgggacag cccgcctatg atctggactt ggaagagggc 10800
gaaggactgg cacgtctagg tgcgccttca cccgagcggc atccgcgagt tcaactgaaa 10860
aaagattctc gcgaggcgta tgtgccccaa cagaacctat ttagagacag aagcggcgag 10920
gagccggagg agatgcgagc ttcccgcttt aacgcgggtc gtgagctgcg tcacggtttg 10980
gaccgaagac gagtgttgcg ggacgaggat ttcgaagttg atgaaatgac agggatcagt 11040
cctgccaggg cacacgtggc tgcagccaac cttgtatcgg cttacgagca gacagtaaag 11100
gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
gaagttaccc ttggtttgat gcatttgtgg gatttgatgg aagctatcat tcagaaccct 11220
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agcttgacaa gctcttacag aaatctctta aggttctgtg gacagggttc gacgagcgca 24900
ccgtcgcttc cgacctggca gacctcatct tcccagagcg tctcagggtt actttgcgaa 24960
acggattgcc tgactttatg agccagagca tgcttaacaa ttttcgctct ttcatcctgg 25020
aacgctccgg tatcctgccc gccacctgct gcgcactgcc ctccgacttt gtgcctctca 25080
cctaccgcga gtgccccccg ccgctatgga gtcactgcta cctgttccgt ctggccaact 25140
atctctccta ccactcggat gtgatcgagg atgtgagcgg agacggcttg ctggagtgtc 25200
actgccgctg caatctgtgc acgccccacc ggtccctagc ttgcaacccc cagttgatga 25260
gcgaaaccca gataataggc acctttgaat tgcaaggccc cagcagccaa ggcgatgggt 25320
cttctcctgg gcaaagttta aaactgaccc cgggactgtg gacctccgcc tacttgcgca 25380
agtttgctcc ggaagattac cacccctatg aaatcaagtt ctatgaggac caatcacagc 25440
ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
caggcagagg aggcggagga ggacagtctg gaggacagtc tggaggaaga cagtttggag 25740
gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
agccagcaaa tcccggcagt ctcgacagat aaagacagcg gcggcgacct ccaacagaaa 26160
accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
agccaacgag ccagcgcaaa cccgagagtt aagaaatcgg atctttccaa ccctgtatgc 26280
catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc caccatggga tggagctgta tcatcctctt 29400
cttggtagca acagctacag gtgtccactc ccaggtgcag ctgcagcagt ctggggctga 29460
actggcaaga cctggggcct cagtgaagat gtcctgcaag gcttctggct acacctttac 29520
taggtacacg atgcactggg taaaacagag gcctggacag ggtctggaat ggattggata 29580
cattaatcct agccgtggtt atactaatta caatcagaag ttcaaggaca aggccacatt 29640
gactacagac aaatcctcca gcacagccta catgcaactg agcagcctga catctgagga 29700
ctctgcagtc tattactgtg caagatatta tgatgatcat tactgccttg actactgggg 29760
ccaaggcacc actctcacag tctcctcagg tggcggtggc tcgggcggtg gtggatctgg 29820
tggcggcgga tctgatatcg tgctcactca gtctccagca atcatgtctg catctccagg 29880
ggagaaggtc accatgacct gcagtgccag ctcaagtgta agttacatga actggtacca 29940
gcagaagtca ggcacctccc ccaaaagatg gatttatgac acatccaaac tggcttctgg 30000
agtccctgct cacttcaggg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcgg 30060
catggaggct gaagatgctg ccacttatta ctgccagcag tggagtagta acccattcac 30120
gttcggctcg gggacaaagt tggaaataaa ccggggatcc gaacaaaaac tcatctcaga 30180
agaggatctg aatgctgtgg gccaggacac gcaggaggtc atcgtggtgc cacactcctt 30240
gccctttaag gtggtggtga tctcagccat cctggccctg gtggtgctca ccatcatctc 30300
ccttatcatc ctcatcatgc tttggcagaa gaagccacgt ggttcaatcc ctaaccctct 30360
cctcggtctc gatggaagcg gagctactaa cttcagcctg ctgaagcagg ctggagacgt 30420
ggaggagaac cctggacctg gccacacacg gaggcaggga acatcaccat ccaagtgtcc 30480
atacctcaat ttctttcagc tcttggtgct ggctggtctt tctcacttct gttcaggtgt 30540
tatccacgtg accaaggaag tgaaagaagt ggcaacgctg tcctgtggtc acaatgtttc 30600
tgttgaagag ctggcacaaa ctcgcatcta ctggcaaaag gagaagaaaa tggtgctgac 30660
tatgatgtct ggggacatga atatatggcc cgagtacaag aaccggacca tctttgatat 30720
cactaataac ctctccattg tgatcctggc tctgcgccca tctgacgagg gcacatacga 30780
gtgtgttgtt ctgaagtatg aaaaagacgc tttcaagcgg gaacacctgg ctgaagtgac 30840
gttatcagtc aaagctgact tccctacacc tagtatatct gactttgaaa ttccaacttc 30900
taatattaga aggataattt gctcaacctc tggaggtttt ccagagcctc acctctcctg 30960
gttggaaaat ggagaagaat taaatgccat caacacaaca gtttcccaag atcctgaaac 31020
tgagctctat gctgttagca gcaaactgga tttcaatatg acaaccaacc acagcttcat 31080
gtgtctcatc aagtatggac atttaagagt gaatcagacc ttcaactgga atacaaccaa 31140
gcaagagcat tttcctgata acctgctccc atcctgggcc attaccttaa tctcagtaaa 31200
tggaattttt gtgatatgct gcctgaccta ctgctttgcc ccaagatgca gagagagaag 31260
gaggaatgag agattgagaa gggaaagtgt acgccctgta taagctagct tgactgactg 31320
agatacagcg taccttcagc tcacagacat gataagatac attgatgagt ttggacaaac 31380
cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg ctattgcttt 31440
atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca ttcattttat 31500
gtttcaggtt cagggggagg tgtgggaggt tttttaaagc aagtaaaacc tctacaaatg 31560
tggtagtcgt cagctatcct gcaggaactt gtttatttga aaatcaattc acaaaatccg 31620
agtagttatt ttgcctcccc cttcccattt aacagaatac accaatctct ccccacgcac 31680
agctttaaac atttggatac cattagatat agacatggtt ttagattcca cattccaaac 31740
agtttcagag cgagccaatc tggggtcagt gatagataaa aatccatcgg gatagtcttt 31800
taaagcgctt tcacagtcca actgctgcgg atgcgactcc ggagtctgga tcacggtcat 31860
ctggaagaag aacgatggga atcataatcc gaaaacggta tcggacgatt gtgtctcatc 31920
aaacccacaa gcagccgctg tctgcgtcgc tccgtgcgac tgctgtttat gggatcaggg 31980
tccacagtgt cctgaagcat gattttaata gcccttaaca tcaactttct ggtgcgatgc 32040
gcgcagcaac gcattctgat ttcactcaaa tctttgcagt aggtacaaca cattattaca 32100
atattgttta ataaaccata attaaaagcg ctccagccaa aactcatatc tgatataatc 32160
gcccctgcat gaccatcata ccaaagttta atataaatta aatgacgttc cctcaaaaac 32220
acactaccca catacatgat ctcttttggc atgtgcatat taacaatctg tctgtaccat 32280
ggacaacgtt ggttaatcat gcaacccaat ataaccttcc ggaaccacac tgccaacacc 32340
gctcccccag ccatgcattg aagtgaaccc tgctgattac aatgacaatg aagaacccaa 32400
ttctctcgac cgtgaatcac ttgagaatga aaaatatcta tagtggcaca acatagacat 32460
aaatgcatgc atcttctcat aatttttaac tcctcaggat ttagaaacat atcccaggga 32520
ataggaagct cttgcagaac agtaaagctg gcagaacaag gaagaccacg aacacaactt 32580
acactatgca tagtcatagt atcacaatct ggcaacagcg ggtggtcttc agtcatagaa 32640
gctcgggttt cattttcctc acaacgtggt aactgggctc tggtgtaagg gtgatgtctg 32700
gcgcatgatg tcgagcgtgc gcgcaacctt gtcataatgg agttgcttcc tgacattctc 32760
gtattttgta tagcaaaacg cggccctggc agaacacact cttcttcgcc ttctatcctg 32820
ccgcttagcg tgttccgtgt gatagttcaa gtacaaccac actcttaagt tggtcaaaag 32880
aatgctggct tcagttgtaa tcaaaactcc atcgcatcta atcgttctga ggaaatcatc 32940
caagcaatgc aactggattg tgtttcaagc aggagaggag agggaagaga cggaagaacc 33000
atgttaattt ttattccaaa cgatctcgca gtacttcaaa ttgtagatcg cgcagatggc 33060
atctctcgcc cccactgtgt tggtgaaaaa gcacagctag atcaaaagaa atgcgatttt 33120
caaggtgctc aacggtggct tccagcaaag cctccacgcg cacatccaag aacaaaagaa 33180
taccaaaaga aggagcattt tctaactcct caatcatcat attacattcc tgcaccattc 33240
ccagataatt ttcagctttc cagccttgaa ttattcgtgt cagttcttgt ggtaaatcca 33300
atccacacat tacaaacagg tcccggaggg cgccctccac caccattctt aaacacaccc 33360
tcataatgac aaaatatctt gctcctgtgt cacctgtagc gaattgagaa tggcaacatc 33420
aattgacatg cccttggctc taagttcttc tttaagttct agttgtaaaa actctctcat 33480
attatcacca aactgcttag ccagaagccc cccgggaaca agagcagggg acgctacagt 33540
gcagtacaag cgcagacctc cccaattggc tccagcaaaa acaagattgg aataagcata 33600
ttgggaaccg ccagtaatat catcgaagtt gctggaaata taatcaggca gagtttcttg 33660
taaaaattga ataaaagaaa aatttgccaa aaaaacattc aaaacctctg ggatgcaaat 33720
gcaataggtt accgcgctgc gctccaacat tgttagtttt gaattagtct gcaaaaataa 33780
aaaaaaaaac aagcgtcata tcatagtagc ctgacgaaca gatggataaa tcagtctttc 33840
catcacaaga caagccacag ggtctccagc tcgaccctcg taaaacctgt catcatgatt 33900
aaacaacagc accgaaagtt cctcgcggtg accagcatga ataattcttg atgaagcata 33960
caatccagac atgttagcat cagttaacga gaaaaaacag ccaacatagc ctttgggtat 34020
aattatgctt aatcgtaagt atagcaaagc cacccctcgc ggatacaaag taaaaggcac 34080
aggagaataa aaaatataat tatttctctg ctgctgttca ggcaacgtcg cccccggtcc 34140
ctctaaatac acatacaaag cctcatcagc catggcttac cagacaaagt acagcgggca 34200
cacaaagcac aagctctaaa gtgactctcc aacctctcca caatatatat atacacaagc 34260
cctaaactga cgtaatggga gtaaagtgta aaaaatcccg ccaaacccaa cacacacccc 34320
gaaactgcgt caccagggaa aagtacagtt tcacttccgc aatcccaaca ggcgtaactt 34380
cctctttctc acggtacgtg atatcccact aacttgcaac gtcattttcc cacggtcgca 34440
ccgccccttt tagccgttaa ccccacagcc aatcaccaca cgatccacac tttttaaaat 34500
cacctcattt acatattggc accattccat ctataaggta tattatatag ataga 34555
<210> 102
<211> 33595
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-420病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的转基因盒，所述转基因盒
编码抗人类CD3e scFv的膜锚定的嵌合形式
<400> 102
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
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caccactaga ccgatagccc caatggccac cggggtgatg aaaccttctc agttgcatcg 17940
acccgtcacc ttggatttgc cccctccccc tgctgctact gctgtacccg cttctaagcc 18000
tgtcgctgcc ccgaaaccag tcgccgtagc caggtcacgt cccgggggcg ctcctcgtcc 18060
aaatgcgcac tggcaaaata ctctgaacag catcgtgggt ctaggcgtgc aaagtgtaaa 18120
acgccgtcgc tgcttttaat taaatatgga gtagcgctta acttgcctat ctgtgtatat 18180
gtgtcattac acgccgtcac agcagcagag gaaaaaagga agaggtcgtg cgtcgacgct 18240
gagttacttt caagatggcc accccatcga tgctgcccca atgggcatac atgcacatcg 18300
ccggacagga tgcttcggag tacctgagtc cgggtctggt gcagttcgcc cgcgccacag 18360
acacctactt caatctggga aataagttta gaaatcccac cgtagcgccg acccacgatg 18420
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tggccagcac gttctttgac attaggggtg tgttggacag aggtcccagt ttcaaaccct 18600
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ctacccagac cgtgcagggt ccccgttctg ccgcctgcgg acttttctgc tgcatgttcc 21540
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cacacatcga aagggccact gcgttcgacc gtatggatgt tcaataatga ctcatgtaaa 21780
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acactatgca tagtcatagt atcacaatct ggcaacagcg ggtggtcttc agtcatagaa 31680
gctcgggttt cattttcctc acaacgtggt aactgggctc tggtgtaagg gtgatgtctg 31740
gcgcatgatg tcgagcgtgc gcgcaacctt gtcataatgg agttgcttcc tgacattctc 31800
gtattttgta tagcaaaacg cggccctggc agaacacact cttcttcgcc ttctatcctg 31860
ccgcttagcg tgttccgtgt gatagttcaa gtacaaccac actcttaagt tggtcaaaag 31920
aatgctggct tcagttgtaa tcaaaactcc atcgcatcta atcgttctga ggaaatcatc 31980
caagcaatgc aactggattg tgtttcaagc aggagaggag agggaagaga cggaagaacc 32040
atgttaattt ttattccaaa cgatctcgca gtacttcaaa ttgtagatcg cgcagatggc 32100
atctctcgcc cccactgtgt tggtgaaaaa gcacagctag atcaaaagaa atgcgatttt 32160
caaggtgctc aacggtggct tccagcaaag cctccacgcg cacatccaag aacaaaagaa 32220
taccaaaaga aggagcattt tctaactcct caatcatcat attacattcc tgcaccattc 32280
ccagataatt ttcagctttc cagccttgaa ttattcgtgt cagttcttgt ggtaaatcca 32340
atccacacat tacaaacagg tcccggaggg cgccctccac caccattctt aaacacaccc 32400
tcataatgac aaaatatctt gctcctgtgt cacctgtagc gaattgagaa tggcaacatc 32460
aattgacatg cccttggctc taagttcttc tttaagttct agttgtaaaa actctctcat 32520
attatcacca aactgcttag ccagaagccc cccgggaaca agagcagggg acgctacagt 32580
gcagtacaag cgcagacctc cccaattggc tccagcaaaa acaagattgg aataagcata 32640
ttgggaaccg ccagtaatat catcgaagtt gctggaaata taatcaggca gagtttcttg 32700
taaaaattga ataaaagaaa aatttgccaa aaaaacattc aaaacctctg ggatgcaaat 32760
gcaataggtt accgcgctgc gctccaacat tgttagtttt gaattagtct gcaaaaataa 32820
aaaaaaaaac aagcgtcata tcatagtagc ctgacgaaca gatggataaa tcagtctttc 32880
catcacaaga caagccacag ggtctccagc tcgaccctcg taaaacctgt catcatgatt 32940
aaacaacagc accgaaagtt cctcgcggtg accagcatga ataattcttg atgaagcata 33000
caatccagac atgttagcat cagttaacga gaaaaaacag ccaacatagc ctttgggtat 33060
aattatgctt aatcgtaagt atagcaaagc cacccctcgc ggatacaaag taaaaggcac 33120
aggagaataa aaaatataat tatttctctg ctgctgttca ggcaacgtcg cccccggtcc 33180
ctctaaatac acatacaaag cctcatcagc catggcttac cagacaaagt acagcgggca 33240
cacaaagcac aagctctaaa gtgactctcc aacctctcca caatatatat atacacaagc 33300
cctaaactga cgtaatggga gtaaagtgta aaaaatcccg ccaaacccaa cacacacccc 33360
gaaactgcgt caccagggaa aagtacagtt tcacttccgc aatcccaaca ggcgtaactt 33420
cctctttctc acggtacgtg atatcccact aacttgcaac gtcattttcc cacggtcgca 33480
ccgccccttt tagccgttaa ccccacagcc aatcaccaca cgatccacac tttttaaaat 33540
cacctcattt acatattggc accattccat ctataaggta tattatatag ataga 33595
<210> 103
<211> 33628
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NG-420病毒基因组序列，其包含插入于BY区中的转基因盒，所述转基因盒
编码具有C端V5标签的抗人类CD3e scFv的膜锚定的嵌合形式
<400> 103
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
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tgattttaca ggcctcttct ccagtggagt gcctcggtct tcttcgtaca ggaactctga 5700
ccactctgat acaaaggcgc gcgtccaggc cagcacaaag gaggctatgt gggaggggta 5760
gcgatcgttg tcaaccaggg ggtccacctt ttccaaagta tgcaaacaca tgtcaccctc 5820
ttcaacatcc aggaatgtga ttggcttgta ggtgtatttc acgtgacctg gggtccccgc 5880
tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
ggcaaatgat ccatacaggg cgttggataa aagtttggca atggatcgca tggtttggtt 6180
cttttccttg tccgcgcgct ctttggcggc gatgttgagt tggacatact cgcgtgccag 6240
gcacttccat tcggggaaga tagttgttaa ttcatctggc acgattctca cttgccaccc 6300
tcgattatgc aaggtaatta aatccacact ggtggccacc tcgcctcgaa ggggttcatt 6360
ggtccaacag agcctacctc ctttcctaga acagaaaggg ggaagtgggt ctagcataag 6420
ttcatcggga gggtctgcat ccatggtaaa gattcccgga agtaaatcct tatcaaaata 6480
gctgatggga gtggggtcat ctaaggccat ttgccattct cgagctgcca gtgcgcgctc 6540
atatgggtta aggggactgc cccatggcat gggatgggtg agtgcagagg catacatgcc 6600
acagatgtca tagacgtaga tgggatcctc aaagatgcct atgtaggttg gatagcatcg 6660
cccccctctg atacttgctc gcacatagtc atatagttca tgtgatggcg ctagcagccc 6720
cggacccaag ttggtgcgat tgggtttttc tgttctgtag acgatctggc gaaagatggc 6780
gtgagaattg gaagagatgg tgggtctttg aaaaatgttg aaatgggcat gaggtagacc 6840
tacagagtct ctgacaaagt gggcataaga ttcttgaagc ttggttacca gttcggcggt 6900
gacaagtacg tctagggcgc agtagtcaag tgtttcttga atgatgtcat aacctggttg 6960
gtttttcttt tcccacagtt cgcggttgag aaggtattct tcgcgatcct tccagtactc 7020
ttctagcgga aacccgtctt tgtctgcacg gtaagatcct agcatgtaga actgattaac 7080
tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
tagcgaagcg tgagtaaggg caaaggtgtc tctgaccatg actttgagga attggtattt 7200
gaagtcgatg tcgtcacagg ctccctgttc ccagagttgg aagtctaccc gtttcttgta 7260
ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
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acgcggcgtg cctctgacgt gaggtagctt actgagctca tcaaaggtta ggtctgtggg 7500
gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
ggaggaccag aggtccactg ccagtgctgt ttgtaactgg tcccggtact gacgaaaatg 7620
ccgtccgact gccatttttt ctggggtgac gcaatagaag gtttgggggt cctgccgcca 7680
gcgatcccac ttgagtttta tggcgaggtc ataggcgatg ttgacgagcc gctggtctcc 7740
agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
gtaggtttcc acatcgtagg tgagaaagag cctttctgtg cgaggatgag agccaatcgg 7860
gaagaactgg atctcctgcc accagttgga ggaatggctg ttgatgtgat ggaagtagaa 7920
ctccctgcga cgcgccgagc attcatgctt gtgcttgtac agacggccgc agtagtcgca 7980
gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
cagtgggaag ccgaggcctg gcgattgtat ctcgtgcttt actatgttgt ctgcatcggc 8100
ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
gacctcggcg cggcaggggc ggagctcgag gacgagagcg cgcaggctgg agctgtccag 8220
ggtcctgaga cgctgcggac tcaggttagt aggcagtgtc aggagattaa cttgcatgat 8280
cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
cattttggac ggcggtggct ctgttgcttc ttgcatgttt agaagcggtg tcgagggcgc 8460
gcaccgggcg gcaggggcgg ctcgggaccc ggcggcatgg ctggcagtgg tacgtcggcg 8520
ccgcgcgcgg gtaggttctg gtactgcgcc ctgagaagac tcgcatgcgc gacgacgcgg 8580
cggttgacat cctggatctg acgcctctgg gtgaaagcta ccggccccgt gagcttgaac 8640
ctgaaagaga gttcaacaga atcaatctcg gtatcgttga cggcggcttg cctaaggatt 8700
tcttgcacgt caccagagtt gtcctggtag gcgatctccg ccatgaactg ctcgatctct 8760
tcctcttgaa gatctccgcg gcccgctctc tcgacggtgg ccgcgaggtc gttggagatg 8820
cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
acggccccca cgggatctct cgcgcgcatg accacctggg cgaggttgag ctccacgtgg 8940
cgggtgaaga ccgcatagtt gcataggcgc tggaaaaggt agttgagtgt ggtggcgatg 9000
tgctcggtga cgaagaaata catgatccat cgtctcagcg gcatctcgct gacatcgccc 9060
agagcttcca agcgctccat ggcctcgtag aagtccacgg caaaattaaa aaactgggag 9120
tttcgcgcgg acacggtcaa ctcctcttcc agaagacgga taagttcggc gatggtggtg 9180
cgcacctcgc gctcgaaagc ccctgggatt tcttcctcaa tctcttcttc ttccactaac 9240
atctcttcct cttcaggtgg ggctgcagga ggagggggaa cgcggcgacg ccggcggcgc 9300
acgggcagac ggtcgatgaa tctttcaatg acctctccgc ggcggcggcg catggtttca 9360
gtgacggcgc ggccgttctc gcgcggtcgc agagtaaaaa caccgccgcg catctcctta 9420
aagtggtgac tgggaggttc tccgtttggg agggagaggg cgctgattat acattttatt 9480
aattggcccg tagggactgc acgcagagat ctgatcgtgt caagatccac gggatctgaa 9540
aacctttcga cgaaagcgtc taaccagtca cagtcacaag gtaggctgag tacggcttct 9600
tgtgggcggg ggtggttatg tgttcggtct gggtcttctg tttcttcttc atctcgggaa 9660
ggtgagacga tgctgctggt gatgaaatta aagtaggcag ttctaagacg gcggatggtg 9720
gcgaggagca ccaggtcttt gggtccggct tgctggatac gcaggcgatt ggccattccc 9780
caagcattat cctgacatct agcaagatct ttgtagtagt cttgcatgag ccgttctacg 9840
ggcacttctt cctcacccgt tctgccatgc atacgtgtga gtccaaatcc gcgcattggt 9900
tgtaccagtg ccaagtcagc tacgactctt tcggcgagga tggcttgctg tacttgggta 9960
agggtggctt gaaagtcatc aaaatccaca aagcggtggt aagctcctgt attaatggtg 10020
taagcacagt tggccatgac tgaccagtta actgtctggt gaccagggcg cacgagctcg 10080
gtgtatttaa ggcgcgaata ggcgcgggtg tcaaagatgt aatcgttgca ggtgcgcacc 10140
agatactggt accctataag aaaatgcggc ggtggttggc ggtagagagg ccatcgttct 10200
gtagctggag cgccaggggc gaggtcttcc aacataaggc ggtgatagcc gtagatgtac 10260
ctggacatcc aggtgattcc tgcggcggta gtagaagccc gaggaaactc gcgtacgcgg 10320
ttccaaatgt tgcgtagcgg catgaagtag ttcattgtag gcacggtttg accagtgagg 10380
cgcgcgcagt cattgatgct ctatagacac ggagaaaatg aaagcgttca gcgactcgac 10440
tccgtagcct ggaggaacgt gaacgggttg ggtcgcggtg taccccggtt cgagacttgt 10500
actcgagccg gccggagccg cggctaacgt ggtattggca ctcccgtctc gacccagcct 10560
acaaaaatcc aggatacgga atcgagtcgt tttgctggtt tccgaatggc agggaagtga 10620
gtcctatttt ttttttttgc cgctcagatg catcccgtgc tgcgacagat gcgcccccaa 10680
caacagcccc cctcgcagca gcagcagcag caatcacaaa aggctgtccc tgcaactact 10740
gcaactgccg ccgtgagcgg tgcgggacag cccgcctatg atctggactt ggaagagggc 10800
gaaggactgg cacgtctagg tgcgccttca cccgagcggc atccgcgagt tcaactgaaa 10860
aaagattctc gcgaggcgta tgtgccccaa cagaacctat ttagagacag aagcggcgag 10920
gagccggagg agatgcgagc ttcccgcttt aacgcgggtc gtgagctgcg tcacggtttg 10980
gaccgaagac gagtgttgcg ggacgaggat ttcgaagttg atgaaatgac agggatcagt 11040
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gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
gaagttaccc ttggtttgat gcatttgtgg gatttgatgg aagctatcat tcagaaccct 11220
actagcaaac ctctgaccgc ccagctgttt ctggtggtgc aacacagcag agacaatgag 11280
gctttcagag aggcgctgct gaacatcacc gaacccgagg ggagatggtt gtatgatctt 11340
atcaacattc tacagagtat catagtgcag gagcggagcc tgggcctggc cgagaaggtg 11400
gctgccatca attactcggt tttgagcttg ggaaaatatt acgctcgcaa aatctacaag 11460
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ctcaaggtct tgaccctgag cgatgatctt ggggtgtatc gcaatgacag aatgcatcgc 11580
gcggttagcg ccagcaggag gcgcgagtta agcgacaggg aactgatgca cagtttgcaa 11640
agagctctga ctggagctgg aaccgagggt gagaattact tcgacatggg agctgacttg 11700
cagtggcagc ctagtcgcag ggctctgagc gccgcgacgg caggatgtga gcttccttac 11760
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aacccgtgtt ttttgctaga tggaacagca agcaccggat cccgcaatgc gggcggcgct 11880
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ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
caggcagagg aggcggagga ggacagtctg gaggacagtc tggaggaaga cagtttggag 25740
gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
agccagcaaa tcccggcagt ctcgacagat aaagacagcg gcggcgacct ccaacagaaa 26160
accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
agccaacgag ccagcgcaaa cccgagagtt aagaaatcgg atctttccaa ccctgtatgc 26280
catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
cgccttacat gtggagttat caaccccaaa tgggattggc ggcaggcgcc tcccaggact 26580
actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgccaggcc caccatggga tggagctgta tcatcctctt 29400
cttggtagca acagctacag gtgtccactc ccaggtgcag ctgcagcagt ctggggctga 29460
actggcaaga cctggggcct cagtgaagat gtcctgcaag gcttctggct acacctttac 29520
taggtacacg atgcactggg taaaacagag gcctggacag ggtctggaat ggattggata 29580
cattaatcct agccgtggtt atactaatta caatcagaag ttcaaggaca aggccacatt 29640
gactacagac aaatcctcca gcacagccta catgcaactg agcagcctga catctgagga 29700
ctctgcagtc tattactgtg caagatatta tgatgatcat tactgccttg actactgggg 29760
ccaaggcacc actctcacag tctcctcagg tggcggtggc tcgggcggtg gtggatctgg 29820
tggcggcgga tctgatatcg tgctcactca gtctccagca atcatgtctg catctccagg 29880
ggagaaggtc accatgacct gcagtgccag ctcaagtgta agttacatga actggtacca 29940
gcagaagtca ggcacctccc ccaaaagatg gatttatgac acatccaaac tggcttctgg 30000
agtccctgct cacttcaggg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcgg 30060
catggaggct gaagatgctg ccacttatta ctgccagcag tggagtagta acccattcac 30120
gttcggctcg gggacaaagt tggaaataaa ccggggatcc gaacaaaaac tcatctcaga 30180
agaggatctg aatgctgtgg gccaggacac gcaggaggtc atcgtggtgc cacactcctt 30240
gccctttaag gtggtggtga tctcagccat cctggccctg gtggtgctca ccatcatctc 30300
ccttatcatc ctcatcatgc tttggcagaa gaagccacgt ggttcaatcc ctaaccctct 30360
cctcggtctc gattaagcta gcttgactga ctgagataca gcgtaccttc agctcacaga 30420
catgataaga tacattgatg agtttggaca aaccacaact agaatgcagt gaaaaaaatg 30480
ctttatttgt gaaatttgtg atgctattgc tttatttgta accattataa gctgcaataa 30540
acaagttaac aacaacaatt gcattcattt tatgtttcag gttcaggggg aggtgtggga 30600
ggttttttaa agcaagtaaa acctctacaa atgtggtagt cgtcagctat cctgcaggaa 30660
cttgtttatt tgaaaatcaa ttcacaaaat ccgagtagtt attttgcctc ccccttccca 30720
tttaacagaa tacaccaatc tctccccacg cacagcttta aacatttgga taccattaga 30780
tatagacatg gttttagatt ccacattcca aacagtttca gagcgagcca atctggggtc 30840
agtgatagat aaaaatccat cgggatagtc ttttaaagcg ctttcacagt ccaactgctg 30900
cggatgcgac tccggagtct ggatcacggt catctggaag aagaacgatg ggaatcataa 30960
tccgaaaacg gtatcggacg attgtgtctc atcaaaccca caagcagccg ctgtctgcgt 31020
cgctccgtgc gactgctgtt tatgggatca gggtccacag tgtcctgaag catgatttta 31080
atagccctta acatcaactt tctggtgcga tgcgcgcagc aacgcattct gatttcactc 31140
aaatctttgc agtaggtaca acacattatt acaatattgt ttaataaacc ataattaaaa 31200
gcgctccagc caaaactcat atctgatata atcgcccctg catgaccatc ataccaaagt 31260
ttaatataaa ttaaatgacg ttccctcaaa aacacactac ccacatacat gatctctttt 31320
ggcatgtgca tattaacaat ctgtctgtac catggacaac gttggttaat catgcaaccc 31380
aatataacct tccggaacca cactgccaac accgctcccc cagccatgca ttgaagtgaa 31440
ccctgctgat tacaatgaca atgaagaacc caattctctc gaccgtgaat cacttgagaa 31500
tgaaaaatat ctatagtggc acaacataga cataaatgca tgcatcttct cataattttt 31560
aactcctcag gatttagaaa catatcccag ggaataggaa gctcttgcag aacagtaaag 31620
ctggcagaac aaggaagacc acgaacacaa cttacactat gcatagtcat agtatcacaa 31680
tctggcaaca gcgggtggtc ttcagtcata gaagctcggg tttcattttc ctcacaacgt 31740
ggtaactggg ctctggtgta agggtgatgt ctggcgcatg atgtcgagcg tgcgcgcaac 31800
cttgtcataa tggagttgct tcctgacatt ctcgtatttt gtatagcaaa acgcggccct 31860
ggcagaacac actcttcttc gccttctatc ctgccgctta gcgtgttccg tgtgatagtt 31920
caagtacaac cacactctta agttggtcaa aagaatgctg gcttcagttg taatcaaaac 31980
tccatcgcat ctaatcgttc tgaggaaatc atccaagcaa tgcaactgga ttgtgtttca 32040
agcaggagag gagagggaag agacggaaga accatgttaa tttttattcc aaacgatctc 32100
gcagtacttc aaattgtaga tcgcgcagat ggcatctctc gcccccactg tgttggtgaa 32160
aaagcacagc tagatcaaaa gaaatgcgat tttcaaggtg ctcaacggtg gcttccagca 32220
aagcctccac gcgcacatcc aagaacaaaa gaataccaaa agaaggagca ttttctaact 32280
cctcaatcat catattacat tcctgcacca ttcccagata attttcagct ttccagcctt 32340
gaattattcg tgtcagttct tgtggtaaat ccaatccaca cattacaaac aggtcccgga 32400
gggcgccctc caccaccatt cttaaacaca ccctcataat gacaaaatat cttgctcctg 32460
tgtcacctgt agcgaattga gaatggcaac atcaattgac atgcccttgg ctctaagttc 32520
ttctttaagt tctagttgta aaaactctct catattatca ccaaactgct tagccagaag 32580
ccccccggga acaagagcag gggacgctac agtgcagtac aagcgcagac ctccccaatt 32640
ggctccagca aaaacaagat tggaataagc atattgggaa ccgccagtaa tatcatcgaa 32700
gttgctggaa atataatcag gcagagtttc ttgtaaaaat tgaataaaag aaaaatttgc 32760
caaaaaaaca ttcaaaacct ctgggatgca aatgcaatag gttaccgcgc tgcgctccaa 32820
cattgttagt tttgaattag tctgcaaaaa taaaaaaaaa aacaagcgtc atatcatagt 32880
agcctgacga acagatggat aaatcagtct ttccatcaca agacaagcca cagggtctcc 32940
agctcgaccc tcgtaaaacc tgtcatcatg attaaacaac agcaccgaaa gttcctcgcg 33000
gtgaccagca tgaataattc ttgatgaagc atacaatcca gacatgttag catcagttaa 33060
cgagaaaaaa cagccaacat agcctttggg tataattatg cttaatcgta agtatagcaa 33120
agccacccct cgcggataca aagtaaaagg cacaggagaa taaaaaatat aattatttct 33180
ctgctgctgt tcaggcaacg tcgcccccgg tccctctaaa tacacataca aagcctcatc 33240
agccatggct taccagacaa agtacagcgg gcacacaaag cacaagctct aaagtgactc 33300
tccaacctct ccacaatata tatatacaca agccctaaac tgacgtaatg ggagtaaagt 33360
gtaaaaaatc ccgccaaacc caacacacac cccgaaactg cgtcaccagg gaaaagtaca 33420
gtttcacttc cgcaatccca acaggcgtaa cttcctcttt ctcacggtac gtgatatccc 33480
actaacttgc aacgtcattt tcccacggtc gcaccgcccc ttttagccgt taaccccaca 33540
gccaatcacc acacgatcca cactttttaa aatcacctca tttacatatt ggcaccattc 33600
catctataag gtatattata tagataga 33628
<210> 104
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 连接子
<400> 104
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 105
<211> 13
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 包含起始密码子的序列
<400> 105
gccgccrcca ugg 13
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> c-myc标签
<400> 106
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10
<210> 107
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 在N端和C端处具有氨基酸间隔子的c-myc标签
<400> 107
Gly Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn
1 5 10
<210> 108
<211> 62
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 间隔子-c-myc标签-间隔子PDGF TM域
<400> 108
Gly Ser Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn Ala Val Gly
1 5 10 15
Gln Asp Thr Gln Glu Val Ile Val Val Pro His Ser Leu Pro Phe Lys
20 25 30
Val Val Val Ile Ser Ala Ile Leu Ala Leu Val Val Leu Thr Ile Ile
35 40 45
Ser Leu Ile Ile Leu Ile Met Leu Trp Gln Lys Lys Pro Arg
50 55 60
<210> 109
<211> 32345
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 具有针对插入于如质粒pEnAd2.4中的转基因盒的并入的克隆位点的
完全合成EnAd基因组
<400> 109
tctatctata taatatacct tatagatgga atggtgccaa tatgtaaatg aggtgatttt 60
aaaaagtgtg gatcgtgtgg tgattggctg tggggttaac ggctaaaagg ggcggtgcga 120
ccgtgggaaa atgacgtttt gtgggggtgg agtttttttg caagttgtcg cgggaaatgt 180
gacgcataaa aaggcttttt tctcacggaa ctacttagtt ttcccacggt atttaacagg 240
aaatgaggta gttttgaccg gatgcaagtg aaaattgttg attttcgcgc gaaaactgaa 300
tgaggaagtg tttttctgaa taatgtggta tttatggcag ggtggagtat ttgttcaggg 360
ccaggtagac tttgacccat tacgtggagg tttcgattac cgtgtttttt acctgaattt 420
ccgcgtaccg tgtcaaagtc ttctgttttt acgtaggtgt cagctgatcg ctagggtatt 480
tatacctcag ggtttgtgtc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagaag agttttctcc 540
tctgcgccgg cagtttaata ataaaaaaat gagagatttg cgatttctgc ctcaggaaat 600
aatctctgct gagactggaa atgaaatatt ggagcttgtg gtgcacgccc tgatgggaga 660
cgatccggag ccacctgtgc agctttttga gcctcctacg cttcaggaac tgtatgattt 720
agaggtagag ggatcggagg attctaatga ggaagctgta aatggctttt ttaccgattc 780
tatgctttta gctgctaatg aagggttaga attagatccg cctttggaca cttttgatac 840
tccaggggta attgtggaaa gcggtacagg tgtaagaaaa ttacctgatt tgagttccgt 900
ggactgtgat ttgcactgct atgaagacgg gtttcctccg agtgatgagg aggaccatga 960
aaaggagcag tccatgcaga ctgcagcggg tgagggagtg aaggctgcca atgttggttt 1020
tcagttggat tgcccggagc ttcctggaca tggctgtaag tcttgtgaat ttcacaggaa 1080
aaatactgga gtaaaggaac tgttatgttc gctttgttat atgagaacgc actgccactt 1140
tatttacagt aagtgtgttt aagttaaaat ttaaaggaat atgctgtttt tcacatgtat 1200
attgagtgtg agttttgtgc ttcttattat aggtcctgtg tctgatgctg atgaatcacc 1260
atctcctgat tctactacct cacctcctga gattcaagca cctgttcctg tggacgtgcg 1320
caagcccatt cctgtgaagc ttaagcctgg gaaacgtcca gcagtggaaa aacttgagga 1380
cttgttacag ggtggggacg gacctttgga cttgagtaca cggaaacgtc caagacaata 1440
agtgttccat atccgtgttt acttaaggtg acgtcaatat ttgtgtgaca gtgcaatgta 1500
ataaaaatat gttaactgtt cactggtttt tattgctttt tgggcgggga ctcaggtata 1560
taagtagaag cagacctgtg tggttagctc ataggagctg gctttcatcc atggaggttt 1620
gggccatttt ggaagacctt aggaagacta ggcaactgtt agagaacgct tcggacggag 1680
tctccggttt ttggagattc tggttcgcta gtgaattagc tagggtagtt tttaggataa 1740
aacaggacta taaacaagaa tttgaaaagt tgttggtaga ttgcccagga ctttttgaag 1800
ctcttaattt gggccatcag gttcacttta aagaaaaagt tttatcagtt ttagactttt 1860
caaccccagg tagaactgct gctgctgtgg cttttcttac ttttatatta gataaatgga 1920
tcccgcagac tcatttcagc aggggatacg ttttggattt catagccaca gcattgtgga 1980
gaacatggaa ggttcgcaag atgaggacaa tcttaggtta ctggccagtg cagcctttgg 2040
gtgtagcggg aatcctgagg catccaccgg tcatgccagc ggttctggag gaggaacagc 2100
aagaggacaa cccgagagcc ggcctggacc ctccagtgga ggaggcggag tagctgactt 2160
gtctcctgaa ctgcaacggg tgcttactgg atctacgtcc actggacggg ataggggcgt 2220
taagagggag agggcatcta gtggtactga tgctagatct gagttggctt taagtttaat 2280
gagtcgcaga cgtcctgaaa ccatttggtg gcatgaggtt cagaaagagg gaagggatga 2340
agtttctgta ttgcaggaga aatattcact ggaacaggtg aaaacatgtt ggttggagcc 2400
tgaggatgat tgggaggtgg ccattaaaaa ttatgccaag atagctttga ggcctgataa 2460
acagtataag attactagac ggattaatat ccggaatgct tgttacatat ctggaaatgg 2520
ggctgaggtg gtaatagata ctcaagacaa ggcagttatt agatgctgca tgatggatat 2580
gtggcctggg gtagtcggta tggaagcagt aacttttgta aatgttaagt ttaggggaga 2640
tggttataat ggaatagtgt ttatggccaa taccaaactt atattgcatg gttgtagctt 2700
ttttggtttc aacaatacct gtgtagatgc ctggggacag gttagtgtac ggggatgtag 2760
tttctatgcg tgttggattg ccacagctgg cagaaccaag agtcaattgt ctctgaagaa 2820
atgcatattt caaagatgta acctgggcat tctgaatgaa ggcgaagcaa gggtccgcca 2880
ctgcgcttct acagatactg gatgttttat tttgattaag ggaaatgcca gcgtaaagca 2940
taacatgatt tgcggtgctt ccgatgagag gccttatcaa atgctcactt gtgctggtgg 3000
gcattgtaat atgctggcta ctgtgcatat tgtttcccat caacgcaaaa aatggcctgt 3060
ttttgatcac aatgtgatga cgaagtgtac catgcatgca ggtgggcgta gaggaatgtt 3120
tatgccttac cagtgtaaca tgaatcatgt gaaagtgttg ttggaaccag atgccttttc 3180
cagaatgagc ctaacaggaa tttttgacat gaacatgcaa atctggaaga tcctgaggta 3240
tgatgatacg agatcgaggg tacgcgcatg cgaatgcgga ggcaagcatg ccaggttcca 3300
gccggtgtgt gtagatgtga ctgaagatct cagaccggat catttggtta ttgcccgcac 3360
tggagcagag ttcggatcca gtggagaaga aactgactaa ggtgagtatt gggaaaactt 3420
tggggtggga ttttcagatg gacagattga gtaaaaattt gttttttctg tcttgcagct 3480
gtcatgagtg gaaacgcttc ttttaagggg ggagtcttca gcccttatct gacagggcgt 3540
ctcccatcct gggcaggagt tcgtcagaat gttatgggat ctactgtgga tggaagaccc 3600
gtccaacccg ccaattcttc aacgctgacc tatgctactt taagttcttc acctttggac 3660
gcagctgcag ctgccgccgc cgcttctgtt gccgctaaca ctgtgcttgg aatgggttac 3720
tatggaagca tcatggctaa ttccacttcc tctaataacc cttctaccct gactcaggac 3780
aagttacttg tccttttggc ccagctggag gctttgaccc aacgtctggg tgaactttct 3840
cagcaggtgg tcgagttgcg agtacaaact gagtctgctg tcggcacggc aaagtctaaa 3900
taaaaaaatc ccagaatcaa tgaataaata aacaagcttg ttgttgattt aaaatcaagt 3960
gtttttattt catttttcgc gcacggtatg ccctagacca ccgatctcta tcattgagaa 4020
ctcggtggat tttttccagg atcctataga ggtgggattg aatgtttaga tacatgggca 4080
ttaggccgtc tttggggtgg agatagctcc attgaaggga ttcatgctcc ggggtagtgt 4140
tgtaaatcac ccagtcataa caaggtcgca gtgcatggtg ttgcacaata tcttttagaa 4200
gtaggctgat tgccacagat aagcccttgg tgtaggtgtt tacaaaccgg ttgagctggg 4260
atgggtgcat tcggggtgaa attatgtgca ttttggattg gatttttaag ttggcaatat 4320
tgccgccaag atcccgtctt gggttcatgt tatgaaggac caccaagacg gtgtatccgg 4380
tacatttagg aaatttatcg tgcagcttgg atggaaaagc gtggaaaaat ttggagacac 4440
ccttgtgtcc tccaagattt tccatgcact catccatgat aatagcaatg gggccgtggg 4500
cagcggcgcg ggcaaacacg ttccgtgggt ctgacacatc atagttatgt tcctgagtta 4560
aatcatcata agccatttta atgaatttgg ggcggagagt accagattgg ggtatgaatg 4620
ttccttcggg ccccggagca tagttcccct cacagatttg catttcccaa gctttcagtt 4680
ccgagggtgg aatcatgtcc acctgggggg ctatgaaaaa caccgtttct ggggcggggg 4740
tgattaattg tgatgatagc aaatttctga gcaattgaga tttgccacat ccggtggggc 4800
cataaatgat tccgattacg ggttgcaggt ggtagtttag ggaacggcaa ctgccgtctt 4860
ctcgaagcaa gggggccacc tcgttcatca tttcccttac atgcatattt tcccgcacca 4920
aatccattag gaggcgctct cctcctagtg atagaagttc ttgtagtgag gaaaagtttt 4980
tcagcggttt cagaccgtca gccatgggca ttttggagag agtttgctgc aaaagttcta 5040
gtctgttcca cagttcagtg atgtgttcta tggcatctcg atccagcaga cctcctcgtt 5100
tcgcgggttt ggacggctcc tggaataggg tatgagacga tgggcgtcca gcgctgccag 5160
ggttcggtcc ttccagggtc tcagtgttcg agtcagggtt gtttccgtca cagtgaaggg 5220
gtgtgcgcct gcttgggcgc ttgccagggt gcgcttcaga ctcatcctgc tggtcgaaaa 5280
cttctgtcgc ttggcgccct gtatgtcggc caagtagcag tttaccatga gttcgtagtt 5340
gagcgcctcg gctgcgtggc ctttggcgcg gagcttacct ttggaagttt tcttgcatac 5400
cgggcagtat aggcatttca gcgcatacaa cttgggcgca aggaaaacgg attctgggga 5460
gtatgcatct gcgccgcagg aggcgcaaac agtttcacat tccaccagcc aggttaaatc 5520
cggttcattg gggtcaaaaa caagttttcc gccatatttt ttgatgcgtt tcttaccttt 5580
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tgggggggta taaaaggggg cggttctttg ctcttcctca ctgtcttccg gatcgctgtc 5940
caggaacgtc agctgttggg gtaggtattc cctctcgaag gcgggcatga cctctgcact 6000
caggttgtca gtttctaaga acgaggagga tttgatattg acagtgccgg ttgagatgcc 6060
tttcatgagg ttttcgtcca tctggtcaga aaacacaatt tttttattgt caagtttggt 6120
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tgccttgtaa gggcagcagc ccttctctac gggtagagag tatgcttgag cagcttttcg 7140
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ggcggggttg ggcaaagcga aagtaacatc attgaagaga atcttgccgg ccctgggcat 7320
gaaattgcga gtgatgcgaa aaggctgtgg tacttccgct cggttattga taacctgggc 7380
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gtcagataag gcgtagtgtt cgagagccca ttcgtgcagg tgaggattcg ctttaaggaa 7560
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agagagtttc atgaccagca tgaaggggat tagctgcttg ccaaaggacc ccatccaggt 7800
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gcgttgcacg ggttgtatct cgtgaatgag ttgtacctgg cttcccttga cgagaaattt 8040
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ctgttcatct tctgtctcga tggtggtcat gctgacgagc cctcgcggga ggcaagtcca 8160
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cttttggagg gcgtgcggga ggttcagata gtacttgatc tcaacgggtc cgttggtgga 8340
gatgtcgatg gcttgcaggg ttccgtgtcc cttgggcgct accaccgtgc ccttgttttt 8400
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cgcccaatga gttgagagaa tgcattcatg cccgcctcgt tccagacgcg gctgtagacc 8880
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cctgccaggg cacacgtggc tgcagccaac cttgtatcgg cttacgagca gacagtaaag 11100
gaagagcgta acttccaaaa gtcttttaat aatcatgtgc gaaccctgat tgcccgcgaa 11160
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gctttcagag aggcgctgct gaacatcacc gaacccgagg ggagatggtt gtatgatctt 11340
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ctcaaggtct tgaccctgag cgatgatctt ggggtgtatc gcaatgacag aatgcatcgc 11580
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attctggtac ggcttacaac tccctggctc ctaaaggcgc tccaaataca tctcagtgga 18660
ttgcagaagg tgtaaaaaat acaactggtg aggaacacgt aacagaagag gaaaccaata 18720
ctactactta cacttttggc aatgctcctg taaaagctga agctgaaatt acaaaagaag 18780
gactcccagt aggtttggaa gtttcagatg aagaaagtaa accgatttat gctgataaaa 18840
catatcagcc agaacctcag ctgggagatg aaacttggac tgaccttgat ggaaaaaccg 18900
aaaagtatgg aggcagggct ctcaaacccg atactaagat gaaaccatgc tacgggtcct 18960
ttgccaaacc tactaatgtg aaaggcggtc aggcaaaaca aaaaacaacg gagcagccaa 19020
atcagaaagt cgaatatgat atcgacatgg agttttttga tgcggcatcg cagaaaacaa 19080
acttaagtcc taaaattgtc atgtatgcag aaaatgtaaa tttggaaact ccagacactc 19140
atgtagtgta caaacctgga acagaagaca caagttccga agctaatttg ggacaacaat 19200
ctatgcccaa cagacccaac tacattggct tcagagataa ctttattgga cttatgtact 19260
ataacagtac tggtaacatg ggggtgctgg ctggtcaagc gtctcagtta aatgcagtgg 19320
ttgacttgca ggacagaaac acagaacttt cttaccaact cttgcttgac tctctgggcg 19380
acagaaccag atactttagc atgtggaatc aggctgtgga cagttatgat cctgatgtac 19440
gtgttattga aaatcatggt gtggaagatg aacttcccaa ctactgtttt ccactggacg 19500
gcataggtgt tccaacaacc agttacaaat caatagttcc aaatggagac aatgcgccta 19560
attggaagga acctgaagta aatggaacaa gtgagatcgg acagggtaat ttgtttgcca 19620
tggaaattaa ccttcaagcc aatctatggc gaagtttcct ttattccaat gtggctctat 19680
atctcccaga ctcgtacaaa tacaccccgt ccaatgtcac tcttccagaa aacaaaaaca 19740
cctacgacta catgaacggg cgggtggtgc cgccatctct agtagacacc tatgtgaaca 19800
ttggtgccag gtggtctctg gatgccatgg acaatgtcaa cccattcaac caccaccgta 19860
acgctggctt gcgttaccga tccatgcttc tgggtaacgg acgttatgtg cctttccaca 19920
tacaagtgcc tcaaaaattc ttcgctgtta aaaacctgct gcttctccca ggctcctaca 19980
cttatgagtg gaactttagg aaggatgtga acatggttct acagagttcc ctcggtaacg 20040
acctgcgggt agatggcgcc agcatcagtt tcacgagcat caacctctat gctacttttt 20100
tccccatggc tcacaacacc gcttccaccc ttgaagccat gctgcggaat gacaccaatg 20160
atcagtcatt caacgactac ctatctgcag ctaacatgct ctaccccatt cctgccaatg 20220
caaccaatat tcccatttcc attccttctc gcaactgggc ggctttcaga ggctggtcat 20280
ttaccagact gaaaaccaaa gaaactccct ctttggggtc tggatttgac ccctactttg 20340
tctattctgg ttctattccc tacctggatg gtaccttcta cctgaaccac acttttaaga 20400
aggtttccat catgtttgac tcttcagtga gctggcctgg aaatgacagg ttactatctc 20460
ctaacgaatt tgaaataaag cgcactgtgg atggcgaagg ctacaacgta gcccaatgca 20520
acatgaccaa agactggttc ttggtacaga tgctcgccaa ctacaacatc ggctatcagg 20580
gcttctacat tccagaagga tacaaagatc gcatgtattc atttttcaga aacttccagc 20640
ccatgagcag gcaggtggtt gatgaggtca attacaaaga cttcaaggcc gtcgccatac 20700
cctaccaaca caacaactct ggctttgtgg gttacatggc tccgaccatg cgccaaggtc 20760
aaccctatcc cgctaactat ccctatccac tcattggaac aactgccgta aatagtgtta 20820
cgcagaaaaa gttcttgtgt gacagaacca tgtggcgcat accgttctcg agcaacttca 20880
tgtctatggg ggcccttaca gacttgggac agaatatgct ctatgccaac tcagctcatg 20940
ctctggacat gacctttgag gtggatccca tggatgagcc caccctgctt tatcttctct 21000
tcgaagtttt cgacgtggtc agagtgcatc agccacaccg cggcatcatc gaggcagtct 21060
acctgcgtac accgttctcg gccggtaacg ctaccacgta agaagcttct tgcttcttgc 21120
aaatagcagc tgcaaccatg gcctgcggat cccaaaacgg ctccagcgag caagagctca 21180
gagccattgt ccaagacctg ggttgcggac cctatttttt gggaacctac gataagcgct 21240
tcccggggtt catggccccc gataagctcg cctgtgccat tgtaaatacg gccggacgtg 21300
agacgggggg agagcactgg ttggctttcg gttggaaccc acgttctaac acctgctacc 21360
tttttgatcc ttttggattc tcggatgatc gtctcaaaca gatttaccag tttgaatatg 21420
agggtctcct gcgccgcagc gctcttgcta ccaaggaccg ctgtattacg ctggaaaaat 21480
ctacccagac cgtgcagggt ccccgttctg ccgcctgcgg acttttctgc tgcatgttcc 21540
ttcacgcctt tgtgcactgg cctgaccgtc ccatggacgg aaaccccacc atgaaattgc 21600
taactggagt gccaaacaac atgcttcatt ctcctaaagt ccagcccacc ctgtgtgaca 21660
atcaaaaagc actctaccat tttcttaata cccattcgcc ttattttcgc tcccatcgta 21720
cacacatcga aagggccact gcgttcgacc gtatggatgt tcaataatga ctcatgtaaa 21780
caacgtgttc aataaacatc actttatttt tttacatgta tcaaggctct gcattactta 21840
tttatttaca agtcgaatgg gttctgacga gaatcagaat gacccgcagg cagtgatacg 21900
ttgcggaact gatacttggg ttgccacttg aattcgggaa tcaccaactt gggaaccggt 21960
atatcgggca ggatgtcact ccacagcttt ctggtcagct gcaaagctcc aagcaggtca 22020
ggagccgaaa tcttgaaatc acaattagga ccagtgcttt gagcgcgaga gttgcggtac 22080
accggattgc agcactgaaa caccatcagc gacggatgtc tcacgcttgc cagcacggtg 22140
ggatctgcaa tcatgcccac atccagatct tcagcattgg caatgctgaa cggggtcatc 22200
ttgcaggtct gcctacccat ggcgggcacc caattaggct tgtggttgca atcgcagtgc 22260
agggggatca gtatcatctt ggcctgatcc tgtctgattc ctggatacac ggctctcatg 22320
aaagcatcat attgcttgaa agcctgctgg gctttactac cctcggtata aaacatcccg 22380
caggacctgc tcgaaaactg gttagctgca cagccggcat cattcacaca gcagcgggcg 22440
tcattgttag ctatttgcac cacacttctg ccccagcggt tttgggtgat tttggttcgc 22500
tcgggattct cctttaaggc tcgttgtccg ttctcgctgg ccacatccat ctcgataatc 22560
tgctccttct gaatcataat attgccatgc aggcacttca gcttgccctc ataatcattg 22620
cagccatgag gccacaacgc acagcctgta cattcccaat tatggtgggc gatctgagaa 22680
aaagaatgta tcattccctg cagaaatctt cccatcatcg tgctcagtgt cttgtgacta 22740
gtgaaagtta actggatgcc tcggtgctcc tcgtttacgt actggtgaca gatgcgcttg 22800
tattgttcgt gttgctcagg cattagttta aaagaggttc taagttcgtt atccagcctg 22860
tacttctcca tcagcagaca catcacttcc atgcctttct cccaagcaga caccaggggc 22920
aagctaatcg gattcttaac agtgcaggca gcagctcctt tagccagagg gtcatcttta 22980
gcgatcttct caatgcttct tttgccatcc ttctcaacga tgcgcacggg cgggtagctg 23040
aaacccactg ctacaagttg cgcctcttct ctttcttctt cgctgtcttg actgatgtct 23100
tgcatgggga tatgtttggt cttccttggc ttctttttgg ggggtatcgg aggaggagga 23160
ctgtcgctcc gttccggaga cagggaggat tgtgacgttt cgctcaccat taccaactga 23220
ctgtcggtag aagaacctga ccccacacgg cgacaggtgt ttctcttcgg gggcagaggt 23280
ggaggcgatt gcgaagggct gcggtccgac ctggaaggcg gatgactggc agaacccctt 23340
ccgcgttcgg gggtgtgctc cctgtggcgg tcgcttaact gatttccttc gcggctggcc 23400
attgtgttct cctaggcaga gaaacaacag acatggaaac tcagccattg ctgtcaacat 23460
cgccacgagt gccatcacat ctcgtcctca gcgacgagga aaaggagcag agcttaagca 23520
ttccaccgcc cagtcctgcc accacctcta ccctagaaga taaggaggtc gacgcatctc 23580
atgacatgca gaataaaaaa gcgaaagagt ctgagacaga catcgagcaa gacccgggct 23640
atgtgacacc ggtggaacac gaggaagagt tgaaacgctt tctagagaga gaggatgaaa 23700
actgcccaaa acaacgagca gataactatc accaagatgc tggaaatagg gatcagaaca 23760
ccgactacct catagggctt gacggggaag acgcgctcct taaacatcta gcaagacagt 23820
cgctcatagt caaggatgca ttattggaca gaactgaagt gcccatcagt gtggaagagc 23880
tcagccgcgc ctacgagctt aacctctttt cacctcgtac tccccccaaa cgtcagccaa 23940
acggcacctg cgagccaaat cctcgcttaa acttttatcc agcttttgct gtgccagaag 24000
tactggctac ctatcacatc ttttttaaaa atcaaaaaat tccagtctcc tgccgcgcta 24060
atcgcacccg cgccgatgcc ctactcaatc tgggacctgg ttcacgctta cctgatatag 24120
cttccttgga agaggttcca aagatcttcg agggtctggg caataatgag actcgggccg 24180
caaatgctct gcaaaaggga gaaaatggca tggatgagca tcacagcgtt ctggtggaat 24240
tggaaggcga taatgccaga ctcgcagtac tcaagcgaag catcgaggtc acacacttcg 24300
catatcccgc tgtcaacctg ccccctaaag tcatgacggc ggtcatggac cagttactca 24360
ttaagcgcgc aagtcccctt tcagaagaca tgcatgaccc agatgcctgt gatgagggta 24420
aaccagtggt cagtgatgag cagctaaccc gatggctggg caccgactct cccagggatt 24480
tggaagagcg tcgcaagctt atgatggccg tggtgctggt taccgtagaa ctagagtgtc 24540
tccgacgttt ctttaccgat tcagaaacct tgcgcaaact cgaagagaat ctgcactaca 24600
cttttagaca cggctttgtg cggcaggcat gcaagatatc taacgtggaa ctcaccaacc 24660
tggtttccta catgggtatt ctgcatgaga atcgcctagg acaaagcgtg ctgcacagca 24720
ccctgaaggg ggaagcccgc cgtgattaca tccgcgattg tgtctatctg tacctgtgcc 24780
acacgtggca aaccggcatg ggtgtatggc agcaatgttt agaagaacag aacttgaaag 24840
agcttgacaa gctcttacag aaatctctta aggttctgtg gacagggttc gacgagcgca 24900
ccgtcgcttc cgacctggca gacctcatct tcccagagcg tctcagggtt actttgcgaa 24960
acggattgcc tgactttatg agccagagca tgcttaacaa ttttcgctct ttcatcctgg 25020
aacgctccgg tatcctgccc gccacctgct gcgcactgcc ctccgacttt gtgcctctca 25080
cctaccgcga gtgccccccg ccgctatgga gtcactgcta cctgttccgt ctggccaact 25140
atctctccta ccactcggat gtgatcgagg atgtgagcgg agacggcttg ctggagtgtc 25200
actgccgctg caatctgtgc acgccccacc ggtccctagc ttgcaacccc cagttgatga 25260
gcgaaaccca gataataggc acctttgaat tgcaaggccc cagcagccaa ggcgatgggt 25320
cttctcctgg gcaaagttta aaactgaccc cgggactgtg gacctccgcc tacttgcgca 25380
agtttgctcc ggaagattac cacccctatg aaatcaagtt ctatgaggac caatcacagc 25440
ctccaaaggc cgaactttcg gcctgcgtca tcacccaggg ggcaattctg gcccaattgc 25500
aagccatcca aaaatcccgc caagaatttc tactgaaaaa gggtaagggg gtctaccttg 25560
acccccagac cggcgaggaa ctcaacacaa ggttccctca ggatgtccca acgacgagaa 25620
aacaagaagt tgaaggtgca gccgccgccc ccagaagata tggaggaaga ttgggacagt 25680
caggcagagg aggcggagga ggacagtctg gaggacagtc tggaggaaga cagtttggag 25740
gaggaaaacg aggaggcaga ggaggtggaa gaagtaaccg ccgacaaaca gttatcctcg 25800
gctgcggaga caagcaacag cgctaccatc tccgctccga gtcgaggaac ccggcggcgt 25860
cccagcagta gatgggacga gaccggacgc ttcccgaacc caaccagcgc ttccaagacc 25920
ggtaagaagg atcggcaggg atacaagtcc tggcgggggc ataagaatgc catcatctcc 25980
tgcttgcatg agtgcggggg caacatatcc ttcacgcggc gctacttgct attccaccat 26040
ggggtgaact ttccgcgcaa tgttttgcat tactaccgtc acctccacag cccctactat 26100
agccagcaaa tcccggcagt ctcgacagat aaagacagcg gcggcgacct ccaacagaaa 26160
accagcagcg gcagttagaa aatacacaac aagtgcagca acaggaggat taaagattac 26220
agccaacgag ccagcgcaaa cccgagagtt aagaaatcgg atctttccaa ccctgtatgc 26280
catcttccag cagagtcggg gtcaagagca ggaactgaaa ataaaaaacc gatctctgcg 26340
ttcgctcacc agaagttgtt tgtatcacaa gagcgaagat caacttcagc gcactctcga 26400
ggacgccgag gctctcttca acaagtactg cgcgctgact cttaaagagt aggcagcgac 26460
cgcgcttatt caaaaaaggc gggaattaca tcatcctcga catgagtaaa gaaattccca 26520
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actccacccg catgaattgg ctcagcgccg ggccttctat gatttctcga gttaatgata 26640
tacgcgccta ccgaaaccaa atacttttgg aacagtcagc tcttaccacc acgccccgcc 26700
aacaccttaa tcccagaaat tggcccgccg ccctagtgta ccaggaaagt cccgctccca 26760
ccactgtatt acttcctcga gacgcccagg ccgaagtcca aatgactaat gcaggtgcgc 26820
agttagctgg cggctccacc ctatgtcgtc acaggcctcg gcataatata aaacgcctga 26880
tgatcagagg ccgaggtatc cagctcaacg acgagtcggt gagctctccg cttggtctac 26940
gaccagacgg aatctttcag attgccggct gcgggagatc ttccttcacc cctcgtcagg 27000
ctgttctgac tttggaaagt tcgtcttcgc aaccccgctc gggcggaatc gggaccgttc 27060
aatttgtgga ggagtttact ccctctgtct acttcaaccc cttctccgga tctcctgggc 27120
attacccgga cgagttcata ccgaacttcg acgcgattag cgagtcagtg gacggctacg 27180
attgatgtct ggtgacgcgg ctgagctatc tcggctgcga catctagacc actgccgccg 27240
ctttcgctgc tttgcccggg aactcattga gttcatctac ttcgaactcc ccaaggatca 27300
ccctcaaggt ccggcccacg gagtgcggat ttctatcgaa ggcaaaatag actctcgcct 27360
gcaacgaatt ttctcccagc ggcccgtgct gatcgagcga gaccagggaa acaccacggt 27420
ttccatctac tgcatttgta atcaccccgg attgcatgaa agcctttgct gtcttatgtg 27480
tactgagttt aataaaaact gaattaagac tctcctacgg actgccgctt cttcaacccg 27540
gattttacaa ccagaagaac gaaacttttc ctgtcgtcca ggactctgtt aacttcacct 27600
ttcctactca caaactagaa gctcaacgac tacaccgctt ttccagaagc attttcccta 27660
ctaatactac tttcaaaacc ggaggtgagc tccaaggtct tcctacagaa aacccttggg 27720
tggaagcggg ccttgtagtg ctaggaattc ttgcgggtgg gcttgtgatt attctttgct 27780
acctatacac accttgcttc actttcttag tggtgttgtg gtattggttt aaaaaatggg 27840
gcccatacta gtcttgcttg ttttactttc gcttttggaa ccgggttctg ccaattacga 27900
tccatgtcta gacttcgacc cagaaaactg cacacttact tttgcacccg acacaagccg 27960
catctgtgga gttcatcgcc tctcttacga acttggcccc caacgacaaa aatttacctg 28020
catggtggga atcaacccca tagttatcac ccagcaaagt ggagatacta agggttgcat 28080
tcactgctcc tgcgattcca tcgagtgcac ctacaccctg ctgaagaccc tatgcggcct 28140
aagagacctg ctaccaatga attaaaaaat gattaataaa aaatcactta cttgaaatca 28200
gcaataaggt ctctgttgaa attttctccc agcagcacct cacttccctc ttcccaactc 28260
tggtattcta aaccccgttc agcggcatac tttctccata ctttaaaggg gatgtcaaat 28320
tttagctcct ctcctgtacc cacaatcttc atgtctttct tcccagatga ccaagagagt 28380
ccggctcagt gactccttca accctgtcta cccctatgaa gatgaaagca cctcccaaca 28440
cccctttata aacccagggt ttatttcccc aaatggcttc acacaaagcc caaacggagt 28500
tcttacttta aaatgtttaa ccccactaac aaccacaggc ggatctctac agctaaaagt 28560
gggaggggga cttacagtgg atgacaccaa cggttttttg aaagaaaaca taagtgccac 28620
cacaccactc gttaagactg gtcactctat aggtttacca ctaggagccg gattgggaac 28680
gaatgaaaat aaactttgta tcaaattagg acaaggactt acattcaatt caaacaacat 28740
ttgcattgat gacaatatta acaccttatg gacaggagtc aaccccaccg aagccaactg 28800
tcaaatcatg aactccagtg aatctaatga ttgcaaatta attctaacac tagttaaaac 28860
tggagcacta gtcactgcat ttgtttatgt tataggagta tctaacaatt ttaatatgct 28920
aactacacac agaaatataa attttactgc agagctgttt ttcgattcta ctggtaattt 28980
actaactaga ctctcatccc tcaaaactcc acttaatcat aaatcaggac aaaacatggc 29040
tactggtgcc attactaatg ctaaaggttt catgcccagc acgactgcct atcctttcaa 29100
tgataattct agagaaaaag aaaactacat ttacggaact tgttactaca cagctagtga 29160
tcgcactgct tttcccattg acatatctgt catgcttaac cgaagagcaa taaatgacga 29220
gacatcatat tgtattcgta taacttggtc ctggaacaca ggagatgccc cagaggtgca 29280
aacctctgct acaaccctag tcacctcccc atttaccttt tactacatca gagaagacga 29340
ctgacaaata aagtttgcga tcgctaccct gcaggaactt gtttatttga aaatcaattc 29400
acaaaatccg agtagttatt ttgcctcccc cttcccattt aacagaatac accaatctct 29460
ccccacgcac agctttaaac atttggatac cattagatat agacatggtt ttagattcca 29520
cattccaaac agtttcagag cgagccaatc tggggtcagt gatagataaa aatccatcgg 29580
gatagtcttt taaagcgctt tcacagtcca actgctgcgg atgcgactcc ggagtctgga 29640
tcacggtcat ctggaagaag aacgatggga atcataatcc gaaaacggta tcggacgatt 29700
gtgtctcatc aaacccacaa gcagccgctg tctgcgtcgc tccgtgcgac tgctgtttat 29760
gggatcaggg tccacagtgt cctgaagcat gattttaata gcccttaaca tcaactttct 29820
ggtgcgatgc gcgcagcaac gcattctgat ttcactcaaa tctttgcagt aggtacaaca 29880
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cctcaaaaac acactaccca catacatgat ctcttttggc atgtgcatat taacaatctg 30060
tctgtaccat ggacaacgtt ggttaatcat gcaacccaat ataaccttcc ggaaccacac 30120
tgccaacacc gctcccccag ccatgcattg aagtgaaccc tgctgattac aatgacaatg 30180
aagaacccaa ttctctcgac cgtgaatcac ttgagaatga aaaatatcta tagtggcaca 30240
acatagacat aaatgcatgc atcttctcat aatttttaac tcctcaggat ttagaaacat 30300
atcccaggga ataggaagct cttgcagaac agtaaagctg gcagaacaag gaagaccacg 30360
aacacaactt acactatgca tagtcatagt atcacaatct ggcaacagcg ggtggtcttc 30420
agtcatagaa gctcgggttt cattttcctc acaacgtggt aactgggctc tggtgtaagg 30480
gtgatgtctg gcgcatgatg tcgagcgtgc gcgcaacctt gtcataatgg agttgcttcc 30540
tgacattctc gtattttgta tagcaaaacg cggccctggc agaacacact cttcttcgcc 30600
ttctatcctg ccgcttagcg tgttccgtgt gatagttcaa gtacaaccac actcttaagt 30660
tggtcaaaag aatgctggct tcagttgtaa tcaaaactcc atcgcatcta atcgttctga 30720
ggaaatcatc caagcaatgc aactggattg tgtttcaagc aggagaggag agggaagaga 30780
cggaagaacc atgttaattt ttattccaaa cgatctcgca gtacttcaaa ttgtagatcg 30840
cgcagatggc atctctcgcc cccactgtgt tggtgaaaaa gcacagctag atcaaaagaa 30900
atgcgatttt caaggtgctc aacggtggct tccagcaaag cctccacgcg cacatccaag 30960
aacaaaagaa taccaaaaga aggagcattt tctaactcct caatcatcat attacattcc 31020
tgcaccattc ccagataatt ttcagctttc cagccttgaa ttattcgtgt cagttcttgt 31080
ggtaaatcca atccacacat tacaaacagg tcccggaggg cgccctccac caccattctt 31140
aaacacaccc tcataatgac aaaatatctt gctcctgtgt cacctgtagc gaattgagaa 31200
tggcaacatc aattgacatg cccttggctc taagttcttc tttaagttct agttgtaaaa 31260
actctctcat attatcacca aactgcttag ccagaagccc cccgggaaca agagcagggg 31320
acgctacagt gcagtacaag cgcagacctc cccaattggc tccagcaaaa acaagattgg 31380
aataagcata ttgggaaccg ccagtaatat catcgaagtt gctggaaata taatcaggca 31440
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taaaaggcac aggagaataa aaaatataat tatttctctg ctgctgttca ggcaacgtcg 31920
cccccggtcc ctctaaatac acatacaaag cctcatcagc catggcttac cagacaaagt 31980
acagcgggca cacaaagcac aagctctaaa gtgactctcc aacctctcca caatatatat 32040
atacacaagc cctaaactga cgtaatggga gtaaagtgta aaaaatcccg ccaaacccaa 32100
cacacacccc gaaactgcgt caccagggaa aagtacagtt tcacttccgc aatcccaaca 32160
ggcgtaactt cctctttctc acggtacgtg atatcccact aacttgcaac gtcattttcc 32220
cacggtcgca ccgccccttt tagccgttaa ccccacagcc aatcaccaca cgatccacac 32280
tttttaaaat cacctcattt acatattggc accattccat ctataaggta tattatatag 32340
ataga 32345

Claims (22)

1.具有复制能力的溶瘤B组腺病毒EnAd，其包含：
两种或更多种转基因，
第一转基因，其包含编码B7-1蛋白质的DNA序列，和
其它转基因，其编码抗CD3抗体或其结合片段，
其中所述转基因位于所述腺病毒基因L5的终止密码子和poly识别位点以及基因E4的终止密码子和polyA识别位点之间的相同位置处，
处于内生于此病毒的主要晚期启动子的控制之下。
2.根据权利要求1所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述病毒具有式(I)：
5’ITR-B1-BA-B2-BX-BB-BY-B3-3’ITR (I)
B1为一个键或包含：E1A、E1B或E1A-E1B；
BA为E2B-L1-L2-L3-E2A-L4；
B2为一个键或包含E3或转基因；
BX为一个键或包含以下的DNA序列：限制位点、一种或多种转基因或两者；
BB包含L5；
BY包含转基因盒，所述转基因盒包含编码所述B7-1蛋白质的转基因和调节元件或调节元件的组合；和
B3为一个键或包含E4。
3.根据权利要求2所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述调节元件是高效可自剪切的肽。
4.根据权利要求3所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述序列选自P2A、T2A、F2A和E2A。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中由所述病毒编码的一种或多种蛋白质适于在经感染癌细胞的表面上表达并且所述蛋白质不是融合蛋白。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述病毒编码多种蛋白质以用于在经感染癌细胞上表面表达。
7.根据权利要求5或6所述的具有复制能力的病毒，其中所述蛋白质经独立处理并在癌细胞膜上的物理上单独的位置中表达。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述抗体或结合片段进一步包含跨膜域或GPI锚定物，使得其为细胞膜锚定的形式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述抗CD3是scFv抗体片段。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述B7-1蛋白质是全长蛋白质。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述B7-1蛋白质包含跨膜域或GPI锚定物。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的具有复制能力的溶瘤病毒，其中所述B7-1蛋白质包含来自B7蛋白质的跨膜域。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的具有复制能力的病毒，其中所述病毒包含第三转基因，其编码选自以下的多肽：细胞因子、趋化因子、配体、拮抗性抗体分子和激动性抗体分子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的具有复制能力的病毒，其中所述B7-1蛋白质为人。
15.根据权利要求14所述的具有复制能力的病毒，其中所述B7-1蛋白质具有SEQ IDNO：11中所示的序列或与其具有至少95％相同的序列。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的具有复制能力的病毒，其中所述抗体分子或其结合片段包含抗人类CD3抗原结合域。
17.根据权利要求16所述的具有复制能力的病毒，其中所述结合片段具有SEQ ID NO：15或99中所示的序列。
18.根据权利要求1所述的具有复制能力的溶瘤腺病毒，其包含SEQ ID NO：96。
19.医药组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的具有复制能力的病毒和医药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的具有复制能力的病毒，或根据权利要求19所述的医药组合物，其供用于治疗中。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的具有复制能力的病毒，或根据权利要求19所述的医药组合物，其供用于制造用于治疗癌症的药物。
22.根据权利要求21所述的供使用的具有复制能力的病毒或医药组合物，其中所述癌症选自结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、头颈癌、乳癌和卵巢癌。
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