CN108348510A - 针对分枝杆菌感染有用的含有苄胺的杂环化合物以及组合物 - Google Patents

Abstract

本文描述了化合物和组合物，以及制备所述化合物和组合物的方法及所述化合物和组合物作为针对分枝杆菌感染的有效药剂的用途。

Description

针对分枝杆菌感染有用的含有苄胺的杂环化合物以及组合物

相关申请

本申请要求2015年9月17日提交的美国临时申请号62/220,192的权益，其全部内容特此以引用的方式并入。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在政府支持下，在美国国立卫生研究院(NIH)授予的批准号R01AI054193下进行。政府享有本发明的某些权利。

背景

在全球和全国范围内迫切需要用于分枝杆菌感染的新的治疗。分枝杆菌感染是由病原体如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)(结核病的致病物(TB))和近缘物种如鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)(MAC)引起的。每20秒就有一人死于TB，并且MAC感染的治愈率可低至30％。全球超过三分之一的人感染了Mtb，从而构成重大全球健康威胁。最大的担忧在于难以杀死的Mtb耐药菌株迅速增加。目前，这些Mtb耐药菌株在全球感染450,000人，并且在美国出现的频率越来越高。TB是一种空气传播的病原体，它容易通过咳嗽在人与人之间传播，从而使得即使一例病例也可能非常危险。针对这些菌株的可用治疗仅适度有效但非常昂贵。

本文描述可为Mtb和MAC感染中的一种或两种的治疗的药剂。对于针对Mtb和MAC病原体中的一种或两种有效的化合物存在未满足的医疗需求，并且认为本发明化合物作为单一药剂或组合疗法针对耐药菌株是有效的。

附图说明

图1以图形方式呈现在小鼠中观察到的以100mg/kg口服给药两周和250mg/kg口服给药一周的两种代表性化合物ND-11598和ND-11622的体内耐受性。小鼠未显示痛苦的迹象，无体重损失，并且在治疗过程中全部存活。

图2以图形方式呈现当以25mg/kg和100mg/kg口服给药时ND-10885在感染鸟分枝杆菌101的小鼠中的体内功效。图A是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时肺中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。图B是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时脾中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。图C是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时肝中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。所述药物组合在肺和脾内的功效存在统计上支持的改善。

图3以表格形式呈现若干化合物针对鸟分枝杆菌的各种血清型加庆大霉素抗性鸟分枝杆菌菌株的体外效力。包括利福平作为阳性对照，并且DMSO作为阴性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过刃天青染料读取。

图4以表格形式呈现若干化合物针对细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)(ATCC 13950)的体外效力。包括利福平、克拉霉素、乙胺丁醇(Ethanbutol)和阿奇霉素作为阳性对照，并且DMSO作为阴性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过刃天青染料读取。

图5以表格形式呈现若干化合物针对鸟分枝杆菌的临床分离株的体外效力，并且克拉霉素用作阳性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料读取。

图6以表格形式呈现若干化合物针对堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)的临床分离株的体外效力；克拉霉素用作阳性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料读取。

图7以图形方式呈现在“棋盘”评估中ND-11176和氯法齐明(单独和组合)针对脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)的MIC。克拉霉素用作阳性对照。通过刃天青染料读取以μg/mL报道MIC值。在所述图中，深色框代表死亡，较浅色框代表存活。

图8以表格形式呈现在各种培养基(GAS，7H12)中，在低氧条件下(LORA)针对结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv获得的化合物和筛选结果，对Vero细胞的毒性以及针对鸟分枝杆菌(101和2151)和细胞内分枝杆菌的效力。刃天青染料用于读取针对鸟分枝杆菌和细胞内分枝杆菌的MIC，而MABA用于读出针对Mtb的MIC。

若干实施方案的描述

在一个实施方案中，提供一种化合物，所述化合物具有下式中的一种：

其中每个X独立地是N、C-R3或C-R4；条件是不超过两个X是N，并且其中一个或多个C-R3或C-R4基团可与另一个C-R3或C-R4连接以形成稠环；

其中R1和R2各自独立地是氢、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基(amidine group)、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基(carbazoyl)、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基(guanyl group)、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；

其中每个R3独立地是氢、“C-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；并且

其中每个R4独立地是氢、“D-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；

或其共振形式、或其盐、或其共振形式的盐。

另一个实施方案提供一种组合物，所述组合物包含所述化合物和生理学上可接受的载体。

另一个实施方案提供一种方法，所述方法包括将所述化合物或所述组合物施用至有需要的受试者以治疗所述受试者。

在一些实施方案中，所述化合物的形式没有特别限制。例如，它可呈共振形式、盐形式或共振形式的盐。不同形式的混合物以及包含多种形式的混合物的组合物是可能的。

在一些实施方案中，化合物呈盐形式。在一些实施方案中，化合物呈共振形式。在一些实施方案中，所述共振形式是离子共振形式。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地选自本文所述的一个或多个取代基。在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的取代基进一步取代。在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至相关母体结构，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至相关母体结构。1、2、3或4个二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，R1和R2各自独立地是氢、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R3独立地是氢、“C-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。每个R3基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的取代基进一步取代。在一些实施方案中，每个R3基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至侧基，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至侧基。1、2、3或4个二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，其中当R3基团被本文所述的取代基进一步取代时，所述取代基可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至所述R3基团，或者可独立地且任选地经由一个或多个独立的本文所述的二价插入取代基间接连接至所述R3基团。在R3基团与取代基之间的1、2、3或4个独立的二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，每个R4独立地是氢、“D-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。每个R4基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的取代基进一步取代。在一些实施方案中，每个R4基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至侧基，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至侧基。1、2、3或4个二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，其中当R4基团被本文所述的取代基进一步取代时，所述取代基可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至所述R4基团，或者可独立地且任选地经由一个或多个独立的本文所述的二价插入取代基间接连接至所述R4基团。在R4基团与取代基之间的1、2、3或4个独立的二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，R1-R4各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烯基、卤代基、烯基、炔基、芳基、羟基、酰基、氧代基、巯基、烷硫基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、脒基、酰胺基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代环烷基、全卤代烯基、全卤代炔基、全卤代芳基、全卤代芳基烷基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、卤代基、烯基、炔基、芳基、羟基、酰基、氧代基、巯基、烷硫基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、脒基、酰胺基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、卤代基、烯基、炔基、芳基、羟基、酰基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、脒基、酰胺基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、芳基、杂环基团、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，R1-R4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、直链烷基、支链烷基、烯丙基、取代的烯丙基、杂烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，R1-R4各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯丙基、取代的烯丙基、杂原子取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、杂原子取代的芳基、杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，R1-R4各自独立地是氢、烷基、烯丙基、环烷基、芳基、酰基、芳酰基、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地是取代的、未取代的、饱和的、不饱和的或其组合。如果是取代的，则一个或多个取代基可选自本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，R1-R4中的一个或多个中的一个或多于一个原子独立地被一个或多个独立的杂原子、其氧化形式或其组合置换。

在一些实施方案中，每个R1-R4基团可独立地且任选地具有一个或多个被一个或多个杂原子(例如，N、O、P、S)、其氧化形式或其组合置换的原子。

在一些实施方案中，R1-R4中的一个或多个中的一个或多于一个碳独立地被一个或多个选自由N、O、S或其组合组成的组的独立的杂原子置换。

在一些实施方案中，一个或多于一个R1-R4基团可独立地且任选地被进一步取代，一个或多于一个R1-R4基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至相关母体结构，或者可独立地且任选地经由一个或多个二价插入取代基间接连接至相关母体结构。1、2、3、4和5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，一个或多于一个R1基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的独立取代基进一步取代。在一些实施方案中，一个或多于一个R1基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至吡啶或噻唑部分，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至吡啶或噻唑部分。1、2、3、4或5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，一个或多于一个R2基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的独立取代基进一步取代。在一些实施方案中，一个或多于一个R2基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至咪唑部分，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至咪唑部分。1、2、3、4或5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，一个或多于一个R3基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的独立取代基进一步取代。在一些实施方案中，一个或多于一个R3基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至侧基，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至侧基。1、2、3、4或5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，一个或多于一个R4基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的独立取代基进一步取代。在一些实施方案中，一个或多于一个R4基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至侧基，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至侧基。1、2、3、4或5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。

在一些实施方案中，R1是卤素、Cl、F、Br、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、腈、硝基。

在一些实施方案中，R1是Cl、F、Br、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、羟基、腈、硝基。

在一些实施方案中，R1是Cl、F或C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，R2是卤素、Cl、F、Br、CF₃、烷基、烯基、烷氧基。

在一些实施方案中，R2是Cl、F、CF₃、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄烷氧基。

在一些实施方案中，R2是Cl、F、CF₃、C₁-C₄烷基。

在一些实施方案中，R3是“C-基团”。在一些实施方案中，R3可在其上具有一个或多个独立的“D-基团”取代基。在一些实施方案中，R3可包括在其上取代的一个或多个独立的R4基团。在一些实施方案中，R3可以是“C-基团”，并且还在其上包括一个或多个独立的R4取代基。在一些实施方案中，R3可以是“C-基团”并且在其上包括一个或多个独立的“D-基团”取代基。在一些实施方案中，至少一个R3是卤素。

在一些实施方案中，R4是“D”基团。在一些实施方案中，至少一个R4是卤素。

在一些实施方案中，R1不是氢。在一些实施方案中，R2不是氢。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R4是氢。

在以下式中：

以下部分：

在本文中表示为“侧基”。

在一些实施方案中，在以下侧基中：

X中没有一个是氮。在这种实施方案中，侧基中的每个X独立地是C-R3或C-R4，并且如果存在多于一个C-R3，则它们可相同或不同，并且如果存在多于一个C-R4，则它们可相同或不同。在一些实施方案中，没有X是C-R3。在一些实施方案中，没有X是C-R4。在一些实施方案中，存在C-R4和C-R3两者。在一些实施方案中，一个或多个C-R3或C-R4基团可与一个或多个其它C-R3基团、一个或多个其它C-R4基团或C-R3基团与C-R4基团的组合形成环，以形成与侧基环稠合的环。

在其它实施方案中，在以下侧基中：

一个或两个X是氮，并且所述侧基具有以下结构中的一种：

其中每个X独立地是C-R3或C-R4，并且如果存在多于一个C-R3，则它们可相同或不同，并且如果存在多于一个C-R4，则它们可相同或不同。在一些实施方案中，没有X是C-R3。在一些实施方案中，没有X是C-R4。在一些实施方案中，存在C-R3和C-R4两者。在一些实施方案中，一个或多个C-R3或C-R4基团可与一个或多个其它C-R3基团、一个或多个其它C-R4基团或C-R3基团与C-R4基团的组合形成稠环。

在一些实施方案中，一个或多个C-R3或C-R4基团可与一个或多个其它C-R3基团、一个或多个其它C-R4基团或C-R3基团与C-R4基团的组合连接并形成稠环。

在一些实施方案中，其中一个或多个C-R3或C-R4基团可与一个或多个其它C-R3基团、一个或多个其它C-R4基团或C-R3基团与C-R4基团的组合连接并形成稠环，所述侧基：

具有以下稠环结构中的一种：

其中每个X独立地是N、C-R3或C-R4；并且“E”表示由虚线示出的环，所述环由一个或多个与一个或多个其它R3、R4或R3基团与R4基团的组合连接的R3或R4基团形成。E环可以是碳环或杂环、饱和的或不饱和的、取代的或未取代的。碳环意指E环是环烷烃、环烯烃、芳基等。如果是杂环，则E环可具有1、2或3个独立地被一个或多个独立的氧、氮、硫或其组合置换的环碳。计数C-R3和C-R4稠合碳时，E环可具有4-12个成员，所述范围包括4、5、6、7、8、9、10、11、12个成员。在一些实施方案中，形成E环的C-R3基团或C-R4基团是相邻的，但是它们可通过插入N、C-R3或C-R4隔开。

在一些实施方案中，E环通过连接两个相邻的独立C-R3基团而形成。在一些实施方案中，E环通过连接两个相邻的独立C-R4基团而形成。在一些实施方案中，E环通过将C-R3基团与相邻的C-R4基团连接而形成。

在一些实施方案中，E环是碳环或杂环、饱和的或不饱和的、取代的或未取代的5、6、7或8元环。在一些实施方案中，E环是碳环或杂环5-6元环，其可以是饱和的或不饱和的、取代的或未取代的。在一些实施方案中，上图中由虚线表示的E环的部分是饱和的或不饱和的、取代的或未取代的，或者包含或不包含环杂原子；并且它不是稠合环和侧基环两者所共有的E环碳。

在存在E环的一些实施方案中，侧基具有下式中的一种：

其中每个Y独立地是C-R5、C(R5)(R5)、C＝O、N、N-R5、O、S、S＝O或S(＝O)₂；条件是不超过两个Y是C＝O、N、N-R5、O、S、S＝O或S(＝O)₂；

其中当两个相邻的Y各自独立地是C-R5或者是N和C-R5时，所述相邻的Y之间的键可以是双键；

并且其中每个R5独立地是氢、“C-基团”、“D-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

每个R5基团可独立地且任选地被一个或多个本文所述的取代基进一步取代。在一些实施方案中，每个R5基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至E环，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至E环。1、2、3或4个二价插入取代基的组合是可能的。

在一些实施方案中，其中当R5基团被本文所述的取代基进一步取代时，所述取代基可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至所述R5基团，或者可独立地且任选地经由一个或多个独立的本文所述的二价插入取代基间接连接至所述R5基团。在R5基团与取代基之间的1、2、3或4个独立的二价插入取代基的组合是可能的。

在存在E环的一些实施方案中，侧基具有下式中的一种：

例如，所述侧基可具有以下侧基式中的一种：

在上述侧基式中，各种R3和R4基团的侧基环上的位置相对于彼此、氮位置和/或稠环位置不意图是限制性的。以一个为例，并且除非另有说明，否则如下所示的结构：

可如下说明：

此外，在所述前述侧基式中，其中当显示一个-R3时，一个或多于一个-R3各自独立地可键合至侧基环。类似地，其中当显示一个-R4时，一个或多于一个-R4各自独立地可键合至侧基环。

在存在E环的一些实施方案中，所述侧基可具有以下式中的一种，其中一个或多个Y(在下文中称为G)各自独立地选自N、N-R5、O、S、S＝O或S(＝O)₂：

其中所示的每个剩余的Y独立地是C-R5、C(R5)(R5)或C＝O；

并且其中当两个相邻的Y各自独立地是C-R5，或者是N和C-R5时，所述相邻的Y之间的键可以是双键。

在一些实施方案中，R3是具有下式的基团：

其中I在每次出现时独立地是本文所述的二价取代基；并且m是0、1或2，且o是0、1或2；

其中J是任选取代的仲胺、叔胺、环胺、杂环、含螺环的杂环、含N杂环、含O杂环、含N和O的杂环、杂芳基、含N杂芳基、芳基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合；

其中K在每次出现时独立地是R4、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合；并且n是0、1或2；

并且其中L在每次出现时独立地是任选取代的R4、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合；并且p是0、1、2、3、4、5或6。

在一些实施方案中，I在每次出现时可独立地是亚烷基、亚烯基、亚烷基氧基、亚烯基氧基或亚炔基、其氧化形式、其杂原子形式或其取代形式；并且m是0或1，且o是0或1。

在一些实施方案中，J是任选取代的“C-基团”、叔胺、环胺、杂环、含N杂环、含O杂环、含N和O的杂环、杂芳基、含N杂芳基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合。

在一些实施方案中，K在每次出现时独立地是任选取代的R4、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合；并且n是0或1。

在一些实施方案中，L在每次出现时独立地是任选取代的R4或“D-基团”、其氧化形式、其杂原子形式或其取代形式；并且p是0、1、2、3、4、5或6。

在一些实施方案中，其中n、o和p是0，则J是任选取代的“C-基团”、叔胺、环胺、杂环、含N杂环、含O杂环、含N和O的杂环、杂芳基、含N杂芳基、芳基或其组合的单价残基，但其中n、o或p中的任一个不是0，则J是任选取代的“C-基团”、叔胺、环胺、杂环、含N杂环、含O杂环、含N和O的杂环、杂芳基、含N杂芳基、芳基或其组合的二价残基。

在一些实施方案中，其中o和p是0，则K是任选取代的R4、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环状或其组合的单价残基，但其中o或p中的任一个不是0，则K是任选取代的R4、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环状或其组合的二价残基。

在一些实施方案中，R3是或被取代为包含3、4、5、6元环或更大的环，所述环包含碳、取代的碳和/或杂原子(N、O、S)以及其氧化型式中的一种或多种，包括烯烃和环烯烃、杂环和混合碳环以及杂环部分。

在一些实施方案中，R3包括环胺，其中氮和碳形成C₃-C₁₀环胺。

在一些实施方案中，R3包括环胺，其中氮和碳形成C₃-C₆环状基团。

在一些实施方案中，环胺具有以下结构：

所述环胺中的x没有特别限制并且可具有任何值。在一些实施方案中，x是1-10。此范围包括其之间的所有值和子范围，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

在一些实施方案中，上述环胺结构中的碳原子中的一个或多于一个可独立地且任选地被一个或多个本文所述的独立取代基取代。在一些实施方案中，所述环胺结构中的一个或多于一个碳被氧化。在一些实施方案中，所述取代基中的一个或多于一个可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至环胺结构，或者可独立地且任选地经由一个或多个本文所述的二价插入取代基间接连接至环胺结构。1、2、3、4或5个独立的二价插入取代基是可能的，并且可以是本文定义的那些中的任一个。在一些实施方案中，上述环胺结构中的一个或多于一个碳原子被杂原子如S、O或N置换。在一些实施方案中，环胺选自“C-基团”。

只要氮存在，环胺的剩余环部分就无特别限制。剩余的环部分可适当地衍生自二价亚环烷基、二价亚杂环烷基、二价亚芳基、二价亚杂芳基、一个或多个二价插入取代基、其氧化形式或其组合。环胺可具有一个或多于一个环。不同环的组合是可能的。

在环胺中，一个或多于一个环原子可任选地且独立地被一个或多个杂原子(例如N、O、P、S)、其氧化形式或其组合置换。

在环胺中，一个或多于一个环原子可任选地且独立地被一个或多个R⁶取代基取代。如果存在多于一个取代基，则它们可相同或不同。

在环胺中，一个或多于一个R⁶取代基可被一个或多个另外的取代基进一步取代。如果存在多于一个另外的取代基，则它们可相同或不同。

在一些实施方案中，每个取代基和/或另外的取代基可独立地且任选地选自本文所述的一个或多个取代基。

在一些实施方案中，每个R⁶基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：“D-基团”、氢、烷基、环烷基、环烯基、卤代基、烯基、炔基、芳基、羟基、酰基、氧代基、巯基、烷硫基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、脒基、酰胺基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R⁶基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：“D-基团”、氢、烷基、环烷基、环烯基、卤代基、烯基、炔基、芳基、羟基、酰基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、脒基、酰胺基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R⁶基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、杂环基团、杂芳基、杂芳基羰基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合。

在一些实施方案中，每个R⁶基团可独立地且任选地选自以下中的一个或多个：氢、烷基、环烷基、环烯基、烯基、炔基、芳基、杂环基团、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、其氧化形式、其杂原子形式、其取代形式或其组合。

每个R⁶基团可独立地且任选地被进一步取代，并且每个R⁶基团可独立地且任选地经由一个或多个化学键直接连接至相关母体结构，或者可独立地且任选地经由一个或多个二价插入取代基间接连接至相关母体结构。

在一些实施方案中，所述化合物具有下式中的一种：

其中A是＝C-或-S-，并且由“A-C-N”定义的环和虚线是5-6元环；其中R1和R2是先前定义的；

其中如果存在多于一个R1，则它们可相同或不同；

并且其中B具有下式中的一种：

其中X和E是先前定义的。

在一些实施方案中，B可以是用各种环杂烷基如在各种位置稠合或取代的吗啉、哌啶、哌嗪取代的苄胺，所述环杂烷基可易于衍生自环胺或取代的环胺。环胺的非限制性实例包括例如吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪等。

在一些实施方案中，B具有下式中的一种：

其中R3、R4和Y是先前定义的。B的一些非限制性实例如下所示：

R3或“C-基团”的一些非限制性实例如下所示：

在一些实施方案中，“D-基团”是氢、卤素、Cl、F、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、CF₃、OCF₃、SF₅。

在一些实施方案中，“D-基团”是Cl、F、CH₃、CN、CF₃、OCF₃、SF₅。

在一些实施方案中，“D-基团”是F、CH₃、CN、CF₃、OCF₃、SF₅。

在一些实施方案中，烷基是单价、无环、直链或支链、取代的或未取代的饱和或不饱和烃基。在一些实施方案中，烷基具有通式(尽管任选的不饱和、取代等)-C_nH_2n+1。在一些实施方案中，n是1-20((C₁-C₂₀)烷基)，其可适合地包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、以及C₂₀烷基。在一些实施方案中，烷基可以是直链或支链的、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的或其任何组合。在一些实施方案中，一个或多个氢可任选地且独立地被一个或多个取代基置换。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可任选地且独立地被一个或多个杂原子如O、S、N、B或其任何组合置换。在一些实施方案中，烷基可含有一个或多个双键、一个或多个三键或其任何组合。在一些实施方案中，烷基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的烷基的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

在一些实施方案中，环烷基是单价、单环或多环、取代的或未取代的饱和或不饱和烃基。在一些实施方案中，环烷基具有通式(尽管任选的不饱和、取代等)-C_nH_2n-1。在一些实施方案中，n是3-20((C₃-C₂₀)环烷基)，其可适合地包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀环烷基。在一些实施方案中，环烷基是取代或未取代的、饱和的或不饱和的、单环、双环、三环或多环的或其任何组合。在一些实施方案中，一个或多个氢可任选地且独立地被一个或多个取代基置换。在一些实施方案中，环烷基可具有一个或多个不饱和位点，例如它可含有一个或多个双键、一个或多个三键或其任何组合以形成环烯基或环炔基或其组合。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可任选地且独立地被一个或多个杂原子如O、S、N、B或其任何组合置换。在一些实施方案中，环烷基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基以及双环[5.2.0]壬烷基等。在多环基团的情况下，一个或多个环可经由键或其它二价插入取代基连接在一起，稠合的(例如，其中一个或多个环共有两个或更多个碳原子或杂原子)，经由单个原子连接的(例如，螺环化合物)或桥联的。

在一些实施方案中，烯基是单价、直链或支链、取代的或未取代的不饱和烃基。在一些实施方案中，烯基具有通式(尽管任选的取代、高不饱和度等)-C_nH_2n-2。在一些实施方案中，n是2-20((C₂-C₂₀)烯基)，其可适合地包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀烯基。在一些实施方案中，烯基可以是直链或支链的、取代或未取代的，具有多于一个不饱和度或其任何组合。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可任选地且独立地被一个或多个杂原子如O、S、N、B或其任何组合置换。在一些实施方案中，烯基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的烯基的一些实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、二烯烃、三烯烃等。

在一些实施方案中，炔基是含有一个或多个碳-碳三键的单价、直链或支链、取代的或未取代的烃基。在一些实施方案中，烯基具有通式(尽管任选的取代、高不饱和度等)-C_nH_2n-3。在一些实施方案中，n是2-20((C₂-C₂₀)炔基)，其可适合地包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀炔基。在一些实施方案中，炔基可以是直链或支链的、取代或未取代的，具有多于一个不饱和度或其任何组合。在一些实施方案中，一个或多个碳原子可任选地且独立地被一个或多个杂原子如O、S、N、B或其任何组合置换。在一些实施方案中，炔基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的炔基的一些实例包括二炔烃、三炔烃、乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

在一些实施方案中，芳基是单价、取代的或未取代的单环或多环芳族烃基。在一些实施方案中，芳基是根据休克尔(Hückel’s)理论包含环状离域(4n+2)π电子系统的基团。在一些实施方案中，芳基是C₅-C₂₀芳基。C₅-C₂₀芳基可适合地包括C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀芳基。在一些实施方案中，芳基可以是取代的或未取代的，被两个或更多个一起形成环状基团的基团取代，或其任何组合。在一些实施方案中，芳基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的芳基的一些实例包括苯基、萘基、四氢萘基、菲基、芘基、蒽基、二氢茚基、屈基(chrysyl)等。

在一些实施方案中，杂环基团是在一个或多个环中含有一个或多个杂原子的单价、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的单环或多环烃基。在一些实施方案中，杂环基团是C₃-C₂₀环状基团，其中一个或多个环碳独立地被一个或多个杂原子置换。C₃-C₂₀杂环基团可适合地包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀环状基团，其中一个或多个环碳独立地被一个或多个杂原子置换。在一些实施方案中，所述杂原子选自N、O或S中的一个或多个，或其任何组合。在一些实施方案中，N或S或两者可独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，杂环基团是取代或未取代的、饱和的或不饱和的、单环、双环、三环或多环的或其任何组合。在一些实施方案中，一个或多个氢可任选地且独立地被一个或多个取代基置换。在一些实施方案中，杂环基团可包含一个或多个碳-碳双键、碳-碳三键、碳-氮双键或其任何组合。在一些实施方案中，杂环基团通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的杂环基的一些实例包括环胺、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-2-基、1,2,5-噁噻嗪-4-基等。

在一些实施方案中，杂芳基是单价、取代的或未取代的、单环或多环芳族烃基，其中一个或多个环碳独立地被一个或多个选自O、S和N的杂原子置换。在一些实施方案中，除了所述杂原子，杂芳基可任选地在环中具有至多1、2、3或4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基是其中一个或多个环碳独立地被一个或多个杂原子置换的芳基。在一些实施方案中，杂芳基是芳族基团，其包含一个或多个杂原子并且根据休克尔的理论包括环状离域(4n+2)π电子系统。在一些实施方案中，杂芳基是C₅-C₂₀杂芳基。C₅-C₂₀杂芳基可适合地包括C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉以及C₂₀芳基，其中一个或多于一个环碳独立地被一个或多个杂原子置换。在一些实施方案中，杂芳基可以是取代的或未取代的，被两个或更多个一起形成环状基团的基团取代，或其任何组合。在一些实施方案中，杂芳基通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。不意图限制的杂芳基的一些实例包括杂芳基，包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等。

在一些实施方案中，亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基是从相应的烷基、环烷基、烯基、炔基、亚芳基和亚杂芳基等除去氢而得到的二价基团。

在一些实施方案中，芳基烷基是衍生自与亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基或其组合中的一个或多个连接的一个或多个芳基的单价基团。亚烷基、亚环烷基、亚烯基和亚炔基是从相应的烷基、环烷基、烯基或炔基中除去氢而得到的二价基团。在此上下文中，考虑了芳基和烷基、环烷基、烯基或炔基的任何组合。在一些实施方案中，芳基通过适当的亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基或其组合中的一个或多个与母体结构连接。在一些实施方案中，芳基烷基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，杂芳基烷基是衍生自与亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基或其组合中的一个或多个连接的一个或多个杂芳基的单价基团。亚烷基、亚环烷基、亚烯基和亚炔基是从相应的烷基、环烷基、烯基或炔基中除去氢而得到的二价基团。在此上下文中，考虑了杂芳基和烷基、环烷基、烯基或炔基的任何组合。在一些实施方案中，杂芳基通过适当的亚烷基、亚环烷基、亚烯基、亚炔基或其组合中的一个或多个与母体结构连接。在一些实施方案中，杂芳基烷基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，卤代基是单价卤素基团或含卤素的取代基，例如是或含有一个或多个F、Br、Cl、I或其组合的基团。如本文所用，术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘，或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。在一些实施方案中，含卤素的取代基可适合地包括其中一个或多个氢原子独立地被一个或多个卤素取代的取代基。在一些实施方案中，卤代基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，羟基是单价羟基基团(-OH)或含羟基的取代基，例如是或含有一个或多个-OH的基团。如本文所用，术语“羟基”包括-OH基团。在一些实施方案中，含羟基的取代基可适合地包括其中一个或多个氢原子独立地被一个或多个-OH基团取代的取代基。在一些实施方案中，羟基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，氧代基是含有与碳或另一种元素双键键合的氧原子＝O的单价基团。在一些实施方案中，氧代基是含有与两个碳或两个其它元素键合的氧原子-O-的二价基团。在一些实施方案中，氧代基适合地包括醛、羧酸、酮、磺酸、酰胺、酯以及其组合。在一些实施方案中，氧代基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，巯基或硫醇基是单价-SR基团或含-SR-的基团。R基团适合地选自任何取代基。在一些实施方案中，巯基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，氨基是单价-NH₂基团或含-NH₂的取代基。在一些实施方案中，氨基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷基氨基是单价-NRH基团或含-NRH的取代基。R基团适合地选自任何取代基。在一些实施方案中，烷基氨基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，二烷基氨基是单价-NRR基团或含-NRR的取代基。R基团可相同或不同，并且适合地且独立地选自任何取代基。在一些实施方案中，二烷基氨基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，酰基或羰基是含有-C(＝O)R基团的单价基团。在一些实施方案中，酰基适合地包括醛、酮以及其组合。R基团适合地选自任何取代基。在一些实施方案中，羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，羧酸基团是单价-C(＝O)OH基团或含-C(＝O)OH的取代基。在一些实施方案中，羧酸基团可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，羧酸根基团是单价-C(＝O)O^-阴离子、-C(＝O)OR或-C(＝O)OM，其中M是金属阳离子或含-C(＝O)O^-阴离子、-C(＝O)OR或-C(＝O)OM的取代基。R基团适合地选自任何取代基。金属阳离子适合地选自Li、Na、K等。在一些实施方案中，羧酸根基团可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，脒基是单价-C(＝NR)NRR基团或含-C(＝NR)NRR的取代基。R基团可相同或不同，并且适合地且独立地选自任何取代基。在一些实施方案中，脒基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，酰胺基团是单价-E(＝O)NRR基团或含有-E(＝O)NRR的取代基，其中E可不为碳，例如硫族元素(例如S、Se、Te)或P。在一些实施方案中，酰胺基团适合地包括单价内酰胺、肽、磷酰胺或磺酰胺、-S(＝O)₂NRR、-P(＝O)(OH)NRR等。R基团可相同或不同，并且适合地且独立地选自任何取代基。在一些实施方案中，酰胺基团可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，氨基甲酰基是单价-C(＝O)NRR基团或含-C(＝O)NRR的取代基。R基团可相同或不同，并且适合地且独立地选自任何取代基。在一些实施方案中，氨基甲酰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，磺酰基是单价-S(＝O)₂R基团或含-S(＝O)₂R的取代基。R基团适合地选自任何取代基。在一些实施方案中，磺酰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷硫基或硫化物基团是单价-SR基团或含-SR的取代基。R基团适合地选自任何取代基。在一些实施方案中，烷硫基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷氧基是衍生自-O-烷基的单价基团。在一些实施方案中，烷硫基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，芳氧基是衍生自-O-芳基的单价基团。在一些实施方案中，芳氧基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，杂芳基氧基是衍生自-O-杂芳基的单价基团。在一些实施方案中，杂芳基氧基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，芳基烷氧基是衍生自-O-芳基烷基的单价基团。在一些实施方案中，芳基烷氧基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，杂芳基烷氧基是衍生自-O-杂芳基的单价基团。在一些实施方案中，杂芳基烷氧基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷基羰基是衍生自-羰基-烷基的单价基团。在一些实施方案中，烷基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷氧基羰基是衍生自-羰基-O-烷基的单价基团。在一些实施方案中，烷氧基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷基氨基羰基是衍生自-羰基-烷基氨基的单价基团。在一些实施方案中，杂芳基烷氧基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，二烷基氨基羰基是衍生自-羰基-二烷基氨基的单价基团。在一些实施方案中，二烷基氨基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，芳基羰基是衍生自-羰基-芳基的单价基团。在一些实施方案中，芳基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，杂芳基羰基是衍生自-羰基-杂芳基的单价基团。在一些实施方案中，杂芳基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，芳氧基羰基是衍生自-羰基-O-芳基的单价基团。在一些实施方案中，芳氧基羰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，烷基磺酰基是衍生自-磺酰基-烷基的单价基团。在一些实施方案中，烷基磺酰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，芳基磺酰基是衍生自-磺酰基-芳基的单价基团。在一些实施方案中，芳基磺酰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代烷基是衍生自完全或基本上完全卤化的烷基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代烷基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代烷氧基是衍生自完全或基本上完全卤化的烷氧基的单价基团。在一些实施方案中，芳基磺酰基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代环烷基是衍生自完全或基本上完全卤化的环烷基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代环烷基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代烯基是衍生自完全或基本上完全卤化的烯基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代烯基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代炔基是衍生自完全或基本上完全卤化的炔基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代炔基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代芳基是衍生自完全或基本上完全卤化的芳基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代芳基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，全卤代芳基烷基是衍生自完全或基本上完全卤化的芳基烷基的单价基团。在一些实施方案中，全卤代芳基烷基可通过一个或多个独立的二价插入取代基与母体结构连接。

在一些实施方案中，提及用一个或多个杂原子置换每个基团中的一个或多于一个原子时，所述杂原子可适合地选自N、O、P、S、B或其任何组合。

所述取代基没有特别限制。在一些实施方案中，所述取代基可适合地且独立地选自以下中的一个或多个：酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式或其组合。所述基团的氧化形式是可能的。在一些实施方案中，取代基可任选地且独立地经由一个或多个化学键直接连接至相关母体结构。在一些实施方案中，取代基可任选地且独立地经由一个或多个二价插入取代基间接连接至相关母体结构。在一些实施方案中，取代基可任选地且独立地被一个或多个取代基进一步取代。

二价插入取代基没有特别限制。在一些实施方案中，所述二价插入取代基可适合地且独立地选自以下中的一个或多个：偶氮基、连氮基、氧化偶氮基、羰基、二酰基(dioyl)、重氮氨基、二亚磺酰基、二硫代基、氧基、亚肼基、草酰基、磺酰基、硫代羰基、亚硫酰基、膦酰基酯基团、羧酸根基团、硫代基；以下基团中的一个或多个的二价残基：酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其组合；其氧化形式或其组合。所述基团的氧化形式是可能的。

应理解，术语单价和二价在大多数情况下是指从母体基团或分子中除去一个或多个质子或其它原子而产生的自由基物质。例如，甲基(-CH₃)是甲烷的单价形式、自由基或残基。类似地，亚甲基(-CH₂-)是甲烷的二价形式、自由基或残基。这些术语用于方便描述本文的各种结构和式，并且不应被认为是对特定合成途径的限制。

在一些实施方案中，所述化合物可包含于非对映异构体的混合物中。如果需要，所述非对映异构体可通过利用其不同的物理性质，如使用重结晶或色谱发或其组合来分离。重结晶可在有或无水的情况下在有机溶剂中完成，所述溶剂如但不限于戊烷、己烷、环己烷、甲苯、苯、氯丁烷、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇或丁醇或有机溶剂的组合。色谱法可在有或无酸性或碱性改性剂如三乙胺、氨水、乙酸或盐酸水溶液的情况下，用有机溶剂混合物洗脱，用硅胶或氧化铝固相完成。

在一些实施方案中，所述化合物适合于治疗和/或预防以分枝杆菌活性或感染为特征的疾病和病症。分枝杆菌可以是致病性或非致病性的。分枝杆菌可为革兰氏阳性或革兰氏阴性。

在一些实施方案中，提供一种组合物，所述组合物包含所述化合物中的一种或多种和任选的生理学上可接受的载体。

在一些实施方案中，提供一种方法，所述方法包括将所述化合物或所述组合物施用至有需要的受试者以治疗所述受试者。

在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法适用于结核、麻风结节和非结核分枝杆菌的人(免疫活性和免疫受损中的任一者或两者)和动物中的治疗。这些的非限制性实例包括但不限于以下物种和菌株：结核分枝杆菌(Tuberculous mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(M tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、田鼠分枝杆菌(M.microti)、卡氏分枝杆菌(M.canetti)；麻风结节型分枝杆菌(Lepromatousmycobacteria)，例如麻风分支杆菌(M.leprae)、弥漫型麻风分枝杆菌(M.lepromatosis)；非结核分枝杆菌，例如脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、脓肿分枝杆菌复合菌群(M.abcessuscomplex)、鸟分枝杆菌、细胞内分枝杆菌(M.intracellularae)、鸟分枝杆菌复合菌群(M.avium complex)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、蟾分支杆菌(M.xenopi)、玛尔摩分枝杆菌、转黄分枝杆菌(M.flavences)、瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)、龟分枝杆菌(M.chelonae)、罕见分枝杆菌(M.peregrinum)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、海洋分枝杆菌(M.marinum)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、戈登分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌、产黏液分枝杆菌(M.mucogenicum)、无色分枝杆菌(M.nonchromogenicum)、土壤分支杆菌(M.terrae)、土壤分支杆菌复合菌群(M.terrae complex)、亚洲分枝杆菌(M.asiaticum)、隐藏分枝杆菌(M.celatum)、施氏分枝杆菌(M.shimoidei)、猿分支杆菌(M.simiae)、耻垢分支杆菌(M.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(M.szulgai)、隐藏分枝杆菌、出众分枝杆菌(M.conspicuum)、日内瓦分枝杆菌(M.genavense)、产免疫分枝杆菌(M.immunogenum)、蟾分枝杆菌。

在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法适用于非分枝杆菌感染性疾病的人(免疫活性和免疫受损两者)和动物中的治疗。

在一些实施方案中，所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与非致病性分枝杆菌菌株耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、金分枝杆菌(M.aurum)或其组合相关的疾病。

在一些实施方案中，所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、藤黄微球菌(M.luteus)或其组合相关的疾病。

在一些实施方案中，所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与革兰氏阴性细菌铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌或其组合有关的疾病。

在一些实施方案中，所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与致病性分枝杆菌菌株结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、H37Rv、非洲分枝杆菌、卡氏分枝杆菌、羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、mungi分枝杆菌、海豹分枝杆菌、麻风分支杆菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌复合菌群、结核或其组合相关的疾病。

在一些实施方案中，所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与非致病性分枝杆菌菌株(耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌、金分枝杆菌)、革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性细菌(铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌)、致病性分枝杆菌菌株(结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、H37Rv、非洲分枝杆菌、卡氏分枝杆菌、羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、mungi分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌复合菌群、结核或其组合)相关的疾病。

在一些实施方案中，提供一种方法，所述方法包括通过使以下中的一种或多种群体的一个或多个成员与所述化合物或组合物接触来杀死所述群体或抑制所述群体的生长：非致病性分枝杆菌菌株(耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌、金分枝杆菌)、革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性细菌(铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌)、致病性分枝杆菌菌株(结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、H37Rv、非洲分枝杆菌、卡氏分枝杆菌、羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、mungi分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌复合菌群、结核或其组合)。

在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法适合单独或与一种或多种另外的治疗组合使用或治疗，例如同时或延迟施用。

在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法适用于与使用抗微生物剂的一种或多种另外的治疗组合使用，所述抗微生物剂例如包括异烟肼、乙胺丁醇、利福平、利福布丁、氨基糖苷类(例如，链霉素、阿米卡星、妥布霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、克拉霉素)、喹诺酮类(例如，氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星)、四环素类(例如，多西环素、米诺环素)、磺酰亚胺及其组合(例如，磺胺类药物、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑)、含β-内酰胺的抗微生物剂(包括青霉素类和头孢菌素类)、苯并呋喃类(例如呋喃妥因)、噁唑烷酮类(例如利奈唑胺)、糖肽类(例如万古霉素)、脂肽类(例如达托霉素)、链阳菌素类(例如奎奴普丁/达福普汀)、截短侧耳素类(Pleuromutatlins)(例如瑞他莫林)、多粘菌素类(例如粘菌素)、脂糖肽类(例如特拉万霉素)、甘氨环素类(例如替加环素)、多烯抗真菌剂(例如两性霉素B)、咪唑抗真菌剂(例如酮康唑)、烯丙胺抗真菌剂(例如，阿莫洛芬)、三唑抗真菌剂(例如伏立康唑)、噻唑抗真菌剂(例如阿巴芬净)、棘白菌素类抗真菌剂(例如阿尼芬净)、氯法齐明等，或其它抗微生物剂(例如抗疟疾剂、抗蠕虫剂、抗原虫剂)、细胞色素P450(CYP)抑制剂、1-氨基苯并三唑(ABT)、西咪替丁、胺碘酮、红霉素、氟康唑、咪康唑、地尔硫卓、维拉帕米、地拉夫定、安普那韦、福沙那韦、考尼伐坦、利托那韦。组合是可能的。

在一些实施方案中，例如在TB的情况下，所述化合物可与以下中的一种或多种一起或除了以下中的一种或多种外施用至有需要的受试者：异烟肼、利福平、利福定、利福平制剂(Rimactane)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙胺丁醇(Myambutol)、吡嗪酰胺、抗生素、氟喹诺酮、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素、贝达喹啉、迪拉马尼、PA-824、利奈唑胺、Sutezolid或其任何组合。

在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法适合用作治疗炎性疾病的单一剂或组合剂。在治疗期间也可共同施用抗炎药物。炎性疾病是众所周知的，并且通常属于炎症、特征在于炎症、引起炎症、由炎症引起或受炎症影响。炎性疾病或病症的非限制性实例包括但不限于哮喘、肺部炎症、COPD、感染后炎症、动脉粥样硬化、疼痛、皮炎、慢性肉芽肿病如(结核、麻风、类肉瘤病和矽肺病)、肾炎、淀粉样变性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性支气管炎、硬皮病、狼疮、多肌炎、阑尾炎、炎性肠病、溃疡、斯耶格伦综合征、莱特尔综合征、银屑病、盆腔炎性疾病、眼眶炎性疾病、血栓性疾病以及对环境刺激如毒常春藤、花粉、昆虫叮咬和某些食物的不恰当的过敏反应(包括特应性皮炎和接触性皮炎)。

在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物、人、家畜、牛、猪、马等。

在一些实施方案中，所述群体存在于表面上，并且所述化合物或组合物与所述表面接触。

在一些实施方案中，所述化合物可本身或以药物组合物形式施用至人患者，在所述药物组合物中它可与在治疗或改善以分枝杆菌活性或感染为特征的各种病状的剂量下的合适载体或赋形剂混合。治疗有效剂量可指足以抑制分枝杆菌活性或感染的化合物的量，应理解这种抑制可以不同浓度发生，以使得本领域技术人员可确定化合物抑制目标分枝杆菌活性或感染所需的剂量。治疗有效剂量可单独施用或作为辅助治疗与其它治疗组合施用。用于配制和施用化合物的技术的一些实例可在Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,A.R.Gennaro,编辑,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)中找到。

不意图限制的合适的施用途径可包括例如口服、静脉内、吸入、腹膜内、直肠、经粘膜、经颊、阴道内、肠内、局部、皮内、肠胃外递送、肌肉内、皮下、髓内注射、鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内、腹膜、胸膜以及任选地在储库制剂或持续释放制剂中。此外，可在靶向药物递送系统中，例如在脂质体中施用所述化合物。

所述化合物可全身施用(例如口服、静脉内、吸入、腹膜内、直肠)或局部施用(例如，局部、皮内、鞘内、腹膜、胸膜、眼内、囊泡内、阴道内或特异性递送至感染部位)。

所述药物组合物和化合物可以本身已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、糖锭剂制备、悬浮、乳化、包封、包埋或冻干方法。因此可使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)以常规方式来配制药物组合物，所述载体有助于将活性化合物加工成药学上可使用的制剂。适合的制剂可依赖于所选施用途径。

组合物中可能存在一种或多种本发明化合物、其盐、其共振形式、前药、代谢物、同位素标记的化合物、互变异构体、异构体和/或阻转异构体的任何组合。

对于注射，所述化合物可被配制为水溶液，优选地为生理相容的缓冲液如汉克斯溶液(Hank's solution)、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜施用，适合于待渗透的屏障的渗透剂用于制剂中。此类渗透剂通常是本领域中已知的。

对于口服施用，可通过使活性化合物与本领域的技术人员熟知的药学上可接受的载体组合容易地配制所述化合物。此类载体使得所述化合物能够被配制成用于由待治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液剂、混悬剂等。用于口服使用的药物制剂可通过以下步骤获得：将所述化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且(如果需要的话)在添加合适的助剂之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核心。适合的赋形剂包括但不限于：填充剂如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。

糖锭剂核心提供有合适的包衣。为此，可使用浓缩糖溶液，所述糖溶液可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或色素以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合型(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂都应处于适用于这种施用的剂量。

对于经颊施用，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入施用，所述化合物可在使用适合的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)的情况下通过加压包装或喷雾器以气雾剂喷雾的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门以便递送计量的量来确定剂量单位。可配制含有化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于在吸入器或吹入器中使用的(例如)明胶的胶囊和药筒。

可配制用于通过注射(例如通过团式注射或连续输注)进行肠胃外施用的化合物。注射用制剂可以单位剂量呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加有防腐剂。所述组合物可采用诸如在油性或水性媒剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，且可含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。

用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可被制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如芝麻油)或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如聚离子嵌段(共)聚物、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂。

或者，活性成分可呈在使用前用合适媒介物(例如无菌无热原的水)复原的粉末形式。

所述化合物还可被配制为直肠组合物，如(例如)含有常规栓剂基质(如可可脂或其它甘油酯)的栓剂或保留灌肠剂。

所述化合物还可被配制为储库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可与合适的聚合材料或疏水性材料(例如配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为略微可溶的衍生物，例如，为微溶盐。

所述药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

在一些实施方案中，所述化合物可作为与药学上相容的抗衡离子的盐提供。药学上相容的盐可用许多酸，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸等或碱来形成。药学上可接受的盐的非限制性实例包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐以及马来酸盐等。

一般来说，药物组合物含有有效量的活性化合物以实现其预期目的。在一个实施方案中，治疗有效量是指有效预防或抑制特征在于正在治疗的受试者中的分枝杆菌感染或活性的疾病的发展或进展的量。根据本文提供的描述，有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。

本文所述的任何基团，无论是明确表示为“基团”还是未如此表示(例如单独使用术语如“烷基”、“芳基”、“芳酰基”等)可任选地且独立地为直链或支链；可任选地且独立地被一个或多个独立的取代基取代；可任选地且独立地直接连接至相关母体结构；可任选地且独立地经由一个或多个二价插入取代基间接连接至相关母体结构；和/或可具有一个或多于一个任选地且独立地被一个或多个独立的杂原子取代的原子。

词语“一个/种(a/an)”的使用在权利要求书和/或说明书中当结合术语“包含”使用时可是指“一个(种)”，但它还与“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”以及“一个(种)或多于一个(种)”的意思一致。

术语“约”用于表示一个值包括误差的标准偏差。

除非明确指明仅仅指代替代物，或替代物相互排斥，否则术语“或”是指“和/或”，尽管本公开支持仅仅指代替代物和“和/或”的定义。

词语“包含”(以及包含的任何形式，如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有”(以及具有的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括”(以及包括的任何形式，如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有”(以及含有的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)为内含性的或开放式的并且不排除另外的、未提到的要素或方法步骤。

贯穿本申请讨论了本发明的其它实施方案。关于一个方面讨论的任何实施方案也适用于其它实施方案，反之亦然。本文描述的每个实施方案及其明显变化都被理解为适用于本发明的所有实施方案。鉴于本文的描述，结合本发明所属领域的普通技术人员的知识，本文描述的任何实施方案都可关于任何用途、方法、化合物、组合物、试剂盒、其明显变体或其任何组合等方便地实现和/或进一步实施。

实施例

除非另有规定，否则本文的实施例出于说明的目的提供，并且不意图进行限制。

本发明化合物具有较高效力、药代动力学和降低的毒性。例如，发现ND-10823在100mg/kg下在小鼠中具有剂量限制性毒性，从而限制了其潜在有用性，因为小鼠将在高于100mg/kg的剂量下死亡。然而，添加3-氟增加效力并且使用ND-10890使体内毒性显著降低至250mg/kg。

进行剖析的携带3-氟部分的其它化合物显示出良好的体外效力(纳摩尔范围)和较高的体内安全性(例如，ND-11543、ND-11544、ND-11598、ND-11622都具有MTD≥250mg/kg)。

图1中示出以100mg/kg口服给药两周和250mg/kg口服给药一周的两种代表性化合物ND-11598和ND-11622的体内耐受性。小鼠未显示痛苦的迹象，无体重损失，并且在治疗过程中全部存活。这表明这些化合物的最大耐受剂量是>250mg/kg。

图2中所示的结果证实当以25mg/kg和100mg/kg口服给药时ND-10885在感染鸟分枝杆菌101的小鼠中的体内功效。图A是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时肺中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。图B是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时脾中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。图C是当用ND-10885(以25和100mg/kg)、利福平(RMP，20mg/kg)以及ND-10885(100mg/kg)与利福平(20mg/kg)的组合处理时肝中细菌的log 10菌落形成单位(CFU)下降。所述药物组合在肺和脾内的功效存在统计上支持的改善。

图3中所示的结果证明化合物针对鸟分枝杆菌的各种血清型加庆大霉素抗性鸟分枝杆菌菌株的体外效力。包括利福平作为阳性对照，并且DMSO作为阴性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过刃天青染料读取。

图4中所示的结果证明化合物针对细胞内分枝杆菌(ATCC 13950)的体外效力。包括利福平、克拉霉素、乙胺丁醇和阿奇霉素作为阳性对照，并且DMSO作为阴性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过刃天青染料读取。

图5中所示的结果证明化合物针对鸟分枝杆菌的临床分离株的体外效力，并且克拉霉素用作阳性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料读取。

图6中所示的结果证明化合物针对堪萨斯分枝杆菌的临床分离株的体外效力；克拉霉素用作阳性对照。MIC值以μg/mL报道，并通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料读取。

图7中所示的结果证明在“棋盘”评估中ND-11176和氯法齐明针对脓肿分枝杆菌的协同作用。克拉霉素用作阳性对照。通过刃天青染料读取以μg/mL报道MIC值。在所述图中，深色框代表死亡，较浅色框代表存活。

图8是在各种培养基(GAS，7H12)中，在低氧条件下(LORA)针对结核分枝杆菌(Mtb)H37Rv的化合物和化合物筛选结果、对Vero细胞的毒性以及针对鸟分枝杆菌(101和2151)和细胞内分枝杆菌的效力的表。刃天青染料用于读取针对鸟分枝杆菌和细胞内分枝杆菌的MIC，而MABA用于读出针对Mtb的MIC。

测定：

对比Mtb的体外活性-在GAS(甘油-丙氨酸盐)和7H12培养基中对H37Rv进行了评价，其中通过由Cho,S.；Lee,H.S.；Franzblau,S.G.在文章"Microplate Alamar BlueAssay(MABA)and Low Oxygen Recovery Assay(LORA)for Mycobacteriumtuberculosis."Mycobacteria Protocols 2015,281-292中描述的方法使用微板阿尔玛蓝测定(Microplate Alamar Blue Assay)(MABA)测量代谢活性。使用低氧恢复测定(LORA)通过发光读数来评价针对非复制型(潜伏型)Mtb的活性。

通过微板阿尔玛蓝测定(MABA)描述TB(GAS，7H12)以确定针对复制型TB的MIC₉₀值：

使用利福平和PA-824作为阳性对照，通过MABA评估针对Mtb H₃₇Rv(ATCC#27294)的测试化合物MIC(Cho,S.；Lee,H.S.；Franzblau,S.G."Microplate Alamar Blue Assay(MABA)and Low Oxygen Recovery Assay(LORA)for Mycobacterium tuberculosis."Mycobacteria Protocols 2015,281-292)。在DMSO中以128μΜ的浓度制备化合物储备溶液，并且最终测试浓度在128μΜ至0.5μΜ的范围内。在用于GAS测定(Collins,L.,和Franzblau,S.G.(1997)Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460system forhigh-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis andMycobacterium avium.Antimicrob.Agents Chemother.41,1004-1009)的96孔微板(BDOptilux^TM，96孔微板，黑色/透明平底)中以100μL的体积在甘油-丙氨酸盐培养基中、在于GAST测定中添加有20％Tween80的铁缺陷型甘油-丙氨酸盐培养基中以及在用于7H12测定的96孔微板(BD Optilux^TM,96孔微板，黑色/透明平底)中以100μL体积在Middlebrook 7H12培养基(含有0.1％w/v酪胨、5.6μg/mL棕榈酸、5mg/mL牛血清白蛋白、4mg/mL过氧化氢酶的7H9肉汤；De Voss,J.J.,Rutter,K.,Schroeder,B.G.,Su,H.,Zhu,Y.,和Barry,C.E.(2000)The salicylate-derived mycobactin siderophores of Mycobacterium tuberculosisare essential for growth in macrophages.Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.97,1252-1257)中制备化合物的两倍稀释液。将TB培养物(2×105cfu/mL的100μL接种物)添加至培养基中，从而得到200μL的最终测试体积。将板在37℃下孵育。在孵育的第七天，将12.5μL的20％Tween 80和20μL的阿尔玛蓝(Invitrogen BioSource^TM)添加至测试板的孔中。在37℃下孵育16-24小时后，在530nm(激发)和590nm(发射)下测量所述孔的荧光。MIC被定义为相对于仅有复制型细菌的对照的平均值，影响≥90％的荧光降低的最低浓度。

MDR-和XDR-Mtb测定的描述：

如在Wong等人(Wong,S.Y.,Lee J.S.,Kwak,H.K.,Via,L.E.,Boshoff,H.I.,和Barry,C.E.第3版(2011)Antimicrob Agents Chemother.55,2515-22.)中所描述设定MIC。

简言之，将结核分枝杆菌菌株在补充有10％白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶、0.05％Tween 80和0.2％甘油的Middlebrook 7H9肉汤(Becton Dickinson,NJ)中生长至在650nm处0.25的光密度。将细胞在上述培养基中稀释1000倍。将化合物一式三份添加至圆底96孔板的第一列中，并用补充的Middlebrook 7H9培养基作为稀释剂在剩余列上产生2倍连续稀释液。将相等体积的稀释的细胞悬浮液以每孔100μl的最终体积添加至孔中。将板在37℃下孵育14天，然后目视检查细胞生长。MIC值被定义为完全抑制所有可视生长的最低药物浓度。

VERO(Falzari,K.,Zhou,Z.,Pan,D.,Liu,H.,Hongmanee,P.,和Franzblau,S.G.(2005)In Vitro and In Vivo Activities of Macrolide Derivatives againstMycobacterium tuberculosis.Antimicrob Agents Chemother.49,1447-1454)细胞毒性测定以确定IC₅₀值的描述：

将样品以12.8mM溶解于DMSO中。在含有10％S5胎牛血清(HyClone,Logan,UT)、25mM N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES,Gibco)、0.2％NaHCO₃(Gibco)和2mM谷氨酰胺(Irvine Scientific,Santa Ana,CA)的生长培养基MEM(Gibco,Grand Island,NY)中进行几何三倍稀释。最终的DMSO浓度不超过1％v/v。将药物稀释液以每孔50μL的体积一式两份分配在96孔组织培养板(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,NJ)中。将含有5×10⁵个对数期VERO细胞(非洲绿猴肾细胞，CCL-81；美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)的相等体积添加至每个孔中，并将培养物在37℃下在含有5％CO₂的气氛中孵育。在72小时后，根据制造商的说明使用CellTiter 96水性非放射性细胞增殖测定(Promega Corp.,Madison,WI)测量细胞活力。然后在Victor多标记读板仪(PerkinElmer)中读取490nm处的吸光度。使用曲线拟合程序确定IC₅₀值(50％抑制浓度)。

对比MAC的体外活性-将十一种鸟分枝杆菌菌株暴露于化合物3天，并通过刃天青测量代谢活性和抑菌/杀菌活性。这通过J.Antimicrob.Chemother.(2007)60(1):152-155中描述的方法来进行。

针对MAC感染的功效。化合物如ND-10890已在鼠感染模型中显示功效，关于MAC感染模型的综述参见ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,1995,39(8),1647-1654并且关于典型实验(用克拉霉素完成)参见Antimicrob Agents Chemother.1992,36(11):2413-7。在使用25mg和100mg剂量的ND-10890的Balb/c小鼠的两周感染实验中，在处理的小鼠的肺中鸟分枝杆菌的量存在>2log10CFU降低。这是比对照利福平(1.8log10CFU)更好的细菌清除。ND-10890(100mg)和利福平(20mg)组合疗法在鸟分枝杆菌细菌的接近灭菌的情况下甚至更有效(大约3log10CFU下降)。这些数据表明这些化合物将是分枝杆菌感染的有效治疗。

针对包括五种革兰氏阳性菌株(枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、金黄色葡萄球菌、MRSA金黄色葡萄球菌、VRE粪肠球菌(Enterococcus Faecalis)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae))、两种革兰氏阴性菌株(大肠杆菌(E.coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、酵母(赭色掷孢酵母(Sporobolomyces salmonicolor))和真菌(白色念珠菌(Candida albicans)和特异青霉素(Penicillium notatum))的多种生物体的组筛选一组先导化合物。值得注意的是，这一类针对所研究的所有对照生物都是弱的，除了针对母牛分枝杆菌以及其它分枝杆菌具有良好活性外。针对一组非结核分枝杆菌(NTM)菌株，发现这一类是鸟分枝杆菌、牛分枝杆菌BCG、堪萨斯分枝杆菌的强效抑制剂(<0.08mM)，并且对脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、海洋分枝杆菌和耻垢分枝杆菌最弱(>10mM)。这些化合物针对单耐药性、多重耐药性(MDR-)和广泛耐药性(XDR-)Mtb具有纳摩尔效力。经由产生Mtb突变体的作用机制(MOA)研究揭示了高频率的自发突变体(>10^-8)，并且这些化合物靶向呼吸bc1复合物(复合物III)。针对六种哺乳动物细胞系(PC-3、MCF-7、Huvec、K-562、HeLa和VERO)筛选先导化合物，其显示无毒性IC₅₀>50μΜ。

合成：

一般合成涉及首先通过将2-氨基-吡啶1或2-氨基-噻唑6与α-卤代-酮2(即2-溴乙酰乙酸酯或2-氯乙酰乙酸酯)一起在合适的溶剂如二甲氧基乙烷或乙醇中加热而形成作为甲酯或乙酯的杂环支架。用碱(LiOH、NaOH、KOH等)在合适的醇溶剂(MeOH、EtOH)中脱酯化、然后用HCl酸化得到杂环羧酸核心(4和8)。然后通过任何酰胺形成反应方法将杂环羧酸(4或8)与各种胺(NH₂R″)偶联(如Bodansky,M.在"Principles of Peptide Synthesis"fromSpringer-Verlag,1988中所描述)以得到所需的酰胺5和9。

结构2的各种试剂可商购获得，例如2-氯乙酰乙酸乙酯[CAS：609-15-4，Sigma-Aldrich]和2-溴-3-氧代丁酸乙酯[CAS：609-13-2，Ark Pharm]，而其它可通过SyntheticCommunications,37(23),4149-4156；2007中描述的方法在DMSO中使用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)来制备；

或通过Journal of Medicinal Chemistry,57(12),5293-5305；2014中所描述的方法来制备(在乙醚中使用NBS或NCS与乙酸铵)。

具体地说，可通过以下方法来制备2-溴-3-氧代丁酸乙酯：

将乙酰乙酸乙酯(5.2mL，37.7mmol)添加至N-溴代琥珀酰亚胺(9.2g，49mmol)中，然后添加40mL无水DMSO。将反应在室温下搅拌2小时或当通过TLC显示反应完成(50％己烷:CH₂Cl₂)。将反应混合物用己烷稀释并用饱和NH₄Cl溶液(2x)、水洗涤有机层，然后将有机层经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且在真空浓缩后，通过硅胶柱用50％己烷:CH₂Cl₂纯化粗物质以得到呈淡黄色油状物的2-溴-3-氧代丁酸乙酯。IR(纯净)：1718,1462,1227cm-l；1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.67(1H,s),4.28(2H,q,J＝7.0Hz),2.43(3H,s),1.32(3H,t,J＝7.0Hz)；13C NMR(50MHz,CDCl3):δ197.6,167.3,6.8,54.6,27.1,14.2。

具体地说，可通过以下方法制备2-溴-3-氧代戊酸甲酯：

在冰浴中冷却的圆底烧瓶中，将丙酰基乙酸甲酯(8.7mL，69.2mmol)、NBS(13.5g，76.1mmol)和乙酸铵(53mg，0.7mmol)合并在一起并搅拌成稠浆液3小时。接下来，添加25mL二乙醚并使反应物温至室温，其中随着反应物变白将其搅拌3小时。此时，将反应物溶于100mL二乙醚中，并用水、盐水洗涤(3x)且经硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并浓缩有机物以得到13.45克呈透明油状的2-溴-3-氧代戊酸甲酯。¹H NMR(200MHz,CDCl3):δppm 1.12(t,J＝7.2Hz,3H,CH3CH2),2.79(q,J＝7.2Hz,2H,CH3CH2),3.82(s,3H,OCH3),4.81(s,1H,CHBr)。

用于与各种胺(NH₂R″)偶联以得到通用结构的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸核心(4a、4b、4c、4d)的一般合成

具体地说，咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸核心4a和4b可通过在ACSMed.Chem.Lett.,2013,4(7),第675-679页和ACS Med.Chem.Lett.,2011,2(6),第466-470页中找到的方法来制备。

作为具体实例，2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸可按以下方式来制备。将2-氨基-4-甲基吡啶(10.0g，91.5mmol)和2-氯乙酰乙酸乙酯(7.93g，45.8mmol)溶解于92mL的1,2-二甲氧基乙烷(DME)中并在回流下加热36小时。过滤反应混合物并收集(2-氨基-4-甲基吡啶盐酸盐)固体且用己烷洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用5％乙酸溶液(2x)和盐水洗涤。收集有机相，经硫酸钠(Na₂SO₄)干燥、过滤、且然后真空浓缩。将获得的粗物质通过硅胶柱色谱法用20％乙酸乙酯:CH₂Cl₂溶剂系统纯化以得到7.8g(78％)呈棕褐色固体的2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯。Mp 59℃-61℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.14(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(s,1H),6.78(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),4.40(q,J＝7.1,7.1,7.1Hz,2H),2.66(s,3H),2.42(s,3H),1.42(t,J＝7.1,7.1Hz,3H)。HRMS(EI),M+1C₁₂H₁₅N₂O₂的计算值219.1155；实测值219.1128。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(6.64g，30.4g)溶解于75mL乙醇(95:5)中，并添加61mL的1N LiOH溶液(61mmol)。将反应物在回流下搅拌36小时。一旦完成，将反应物真空浓缩至接近干燥，并以缓慢添加4N HCl来将pH调节至3，同时在冰浴中冷却。通过过滤收集所得固体并真空干燥过夜以得到3.86g(67％)呈灰白色固体的2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸。Mp 180℃-183℃；¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ9.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(td,J＝1.8,0.9,0.9Hz,1H),7.48(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),2.81(s,3H),2.63(s,3H)。HRMS(EI),M+1C₁₀H₁₁N₂O₂的计算值191.0815；实测值191.0837。

2-乙基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸核心4c可通过Journal of MedicinalChemistry,57(12),5293-5305；2014中所描述的方法来制备。2-乙基-6-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸核心4d(CAS：1216036-36-0)可通过对上述程序进行修改来制备，包括在合适的溶剂(DME、EtOH)中加热2-氨基-4-甲基吡啶(CAS：695-34-1)和2-溴-3-氧代戊酸甲酯(CAS：117481-97-7)，然后将所得甲酯皂化以得到所需的羧酸。

使用上述用于合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4a-4d)的相同方法，可制备咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(8a-8d)。

例如，可通过将5-甲基-2-氨基噻唑(10g，86.7mmol)与2-氯乙酰乙酸乙酯(13.3mL，86.7mmol)组合并将反应物加热至60℃，加入最少量的1,2-二氯乙烷(15mL)以帮助在氩气下搅拌过夜来制备2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(4a)。此时，加入碳酸氢钠(1当量)并使反应物起泡5分钟。将反应物用空气浓缩至接近干燥。将残余物溶解于EtOAc中并用水(2x)、然后用1N HCl(3x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。除去干燥剂并真空浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并通过硅胶柱纯化用CH₂Cl₂洗脱以除去上部运行斑点，随后用20％EtOAc:CH₂Cl₂洗脱以在浓缩后收集呈黄橙色固体的产物。4.78g(25％)的2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz,CDCl₃)δppm 7.78(s,1H),4.38(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.44(s,3H),1.40(t,J＝7.0,7.0Hz,3H)。

将2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸乙酯(4.78g，21.3mmol)溶解于90mLEtOH中，且然后加入4N NaOH水溶液(10.6mL，42.6mmol)，并将反应物在50℃下搅拌过夜且直至TLC显示转化为更高极性的斑点。通过在反应物上吹入空气来将反应物浓缩至1/4体积。将残余物在冰浴中冷却，且然后小心加入浓HCl(约2mL)、然后加入4N HCl溶液来将pH调节至2-3。产物从溶液中沉淀出来并通过过滤收集且真空干燥过夜。收集1.9克呈淡黄色固体的2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(4a)。1H NMR(300MHz,CH₃OD)δppm 7.67(s,1H),2.51(s,1H),2.44(s,1H)。

在一些实施方案中，通用结构中的B，

可衍生自下文中的以下胺之一。

在一些实施方案中，R3基团，例如以下侧基中的“C-基团”，

可衍生自下文所示的以下环胺和取代的环胺之一：

哌啶-芳基衍生物可例如通过美国专利申请公布20070032469，2007年2月8日；PCT国际申请2004058727，2004年7月15日以及PCT国际申请2011028947，2011年3月10日来制备。

螺-哌啶衍生物可例如通过ACS Medicinal Chemistry Letters,5(5),587-591；2014；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,24(10),2288-2294；2014；BeilsteinJournal of Organic Chemistry,8,1700-1704,第193期；2012来制备。

哌嗪-芳基衍生物可通过Medicinal Chemistry,56(24),10158-10170；2013；PCT国际申请9900386，1999年1月7日；Tetrahedron Letters,47(15),2549-2552；2006；PCT国际申请2009095773，2009年8月6日；美国专利申请公布20140142114，2014年5月22日；Journal of Medicinal Chemistry,57(3),1063-1078；2014；以及PCT国际申请2010094126，2010年8月26日来制备。

其它环胺和取代的环胺是可能的。

下文的总体方案显示用于通过S_NAr反应偶联R3C-基团(反应方案中的“C”)与芳基-氟化物(11)的方法(参见PCT国际申请2010097410，2010年9月2日)。S_NAR反应在极性溶剂(如DMF或DMSO)中与非亲核性碱(如K₂CO₃)在升高的温度(通常100℃或更高)下进行。所得中间体(11)将通过任何数量的方法(钯和氢，PtO₂和氢，雷尼镍，Red-Al，氢化铝锂，硼烷)还原腈11而产生B基团胺12。

其中在前面的方案中，在一些实施方案中，C＝环胺和取代的环胺；并且D＝氢、卤素、Cl、F、CH₃、CF₃、OCF₃、SF₅。

利用对腈11的SNAR置换反应，随后还原成胺12的具体实例包括：

其可通过将[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪[CAS：132834-58-3](9g，38.9mmol)、碳酸钾(10.8g，77.8mmol)和3,4-二氟苯腈(5.4g，38.9mmol)组合在50mL DMF中来制备。将反应物加热至100℃过夜。

将反应物用空气吹干并将残余物溶解于EtOAc中，并用水(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并将有机层浓缩成棕褐色固体。粗固体可通过硅胶柱纯化或从热异丙醇中重结晶以得到11.95g呈淡黄色固体的3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苄腈。

将3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苄腈(4.0g，11.4mmol)溶解于120mL的EtOH中。接着，在氩气下加入9.5mL的HCl(114.2mmol，10当量)和Pd/c(5％，2.43g，1.1mmol)。将三个氢气球鼓泡通过溶液，并将反应物在1个大气压的H₂下搅拌3小时。通过TLC(茚三酮染色，EtOH洗脱)检查反应并且一旦完成就停止。此时，将反应物通过玻璃纸(或硅藻土)过滤以除去钯并用CH₂Cl₂洗涤，然后将滤液真空浓缩。将残余物在4N NaOH(100mL)中搅拌10分钟(直到碱性)并用CH₂Cl₂(5x)萃取。将有机层用盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂并将有机物浓缩下降至3.85g呈灰白色固体的(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)甲胺。

将1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷[CAS：868063-79-0](2g，8.2mmol)和碳酸钾(1.7g，12.3mmol)溶解于25mL DMF中，且加入3,4-二氟苯腈(1.14g，8.2mmol)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物吹至干燥，并将残余物溶解于EtOAc中并用水(2x)、盐水洗涤，且然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并浓缩有机物。残余物可通过硅胶纯化或从热异丙醇中重结晶以得到2克呈浅棕褐色固体的3-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈。

将3-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄腈(2g，5.5mmol)溶解于50mL的MeOH中。接着，在氩气下加入4.6mLHCl和Pd/c(5％，1.2g，0.55mmol)。将两个氢气球鼓泡通过溶液，并将反应物在1个大气压的H₂下搅拌3小时。通过TLC(茚三酮染色，EtOH洗脱)检查反应并且一旦完成就停止。此时，将反应物通过玻璃纸(或硅藻土)过滤以除去钯并用CH₂Cl₂洗涤，然后将滤液真空浓缩。将残余物在4N NaOH(100mL)中搅拌10分钟(直到碱性)并用CH₂Cl₂(5x)萃取。将有机层用盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并浓缩有机物以得到1.8g的(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)甲胺。

将硫代吗啉(4.9mL，48.5mmol)和碳酸钾(13.4g，96.9mmol)溶解于50mL DMF中并加入3,4-二氟苯腈(6.7g，48.5mmol)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物吹干并将残余物溶解于EtOAc中，并用水(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，且然后浓缩有机物，并将残余物从热异丙醇中重结晶以得到8.74g呈淡黄色固体的3-氟-4-硫代吗啉代苄腈。残余物也可通过硅胶纯化。

将3-氟-4-硫代吗啉代苄腈(3g，13.5mmol)溶解于25mL无水THF中，并在氩气下冷却至0℃(冰浴温度)。将Red-Al(11.3mL，7.9mmol)逐滴添加至冷却的溶液。在完成后，将反应物在室温下搅拌3小时。用1mL水淬灭反应，同时将反应冷却至0℃(冰浴温度)。然后加入20mL 1N NaOH并将反应搅拌30分钟。将溶液通过硅藻土垫过滤并且用THF洗涤垫。将滤液真空浓缩并将残余物用50mL的4NNaOH碱化并用CH₂Cl₂(5x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并将有机物浓缩成黄色半固体。将粗物质通过硅胶柱纯化，用10％EtOH:EtOAc洗脱，并极性增加至100％EtOH以收集2.2g呈浅色固体的(3-氟-4-硫代吗啉代苯基)甲胺。

将4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶[CAS：180160-91-2](2g，8.2mmol)和碳酸钾(2.3g，16.3mmol)溶解于25mL DMF中并加入3,4-二氟苯腈(1.14g，8.2mmol)。将反应物加热至100℃过夜。将反应物吹至干燥，并将残余物溶解于EtOAc中并用水(2x)、盐水洗涤，且然后经Na₂SO₄干燥。通过过滤除去干燥剂并浓缩有机物。残余物可通过硅胶纯化或从热异丙醇中重结晶以得到1.75克呈浅棕褐色固体的3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苄腈。

将3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苄腈(1.75g，4.8mmol)溶解于50mL的MeOH中。接着，在氩气下加入4mL HCl和Pd/c(5％，1.0g，0.48mmol)。将两个氢气球鼓泡通过溶液，并将反应物在1个大气压的H₂下搅拌3小时。通过TLC(茚三酮染色，EtOH洗脱)检查反应并且一旦完成就停止。此时，将反应物通过玻璃纸(或硅藻土)过滤以除去钯并用CH₂Cl₂洗涤，然后将滤液真空浓缩。将残余物在4N NaOH(100mL)中搅拌10分钟(直到碱性)并用CH₂Cl₂(5x)萃取。将有机层用盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并浓缩有机物以得到1.1g的(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)甲胺。

或者，腈11的形成可通过如PCT国际申请2012113850，2012年8月30日关于制备哌啶基羰基(均)哌嗪、PCT国际申请2008076243，2008年6月26日以及PCT国际申请2013122897，2013年8月22日中所描述的布赫瓦尔德(buchwald)钯交叉偶联反应来完成。

另外，腈12的形成可通过其它方法完成。例如，如AngewandteChemie,国际版本,2022,50(36),8325-8328中所述的格氏试剂(Grignard reagent)的钛介导的胺化。将其用于制备4-氟-3-吗啉代苄腈，然后将其还原成所需的胺。

如J.Med.Chem.2007,50,3651-3660中关于制备(4-(2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯基)甲胺盐酸盐所描述，腈11也可通过硼烷还原为胺12。

具体地说，将4-(2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苄腈(1.23g，3.99mmol)溶解于10mLTHF中，接着加入1M BH₃.THF(12.0mL，12.0mmol)，并将混合物加热至回流。在2小时后，将溶液冷却至环境温度，并通过小心添加3N NaOH溶液淬灭反应并搅拌30分钟。将混合物分配在EtOAc与H₂O之间，并将分离的有机相用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)且真空浓缩。快速色谱法(5％-10％CH₃OH/CH₂Cl₂)得到呈无色油状物的标题化合物。(2,5-二氟-4-(8-氮杂螺[双环[3.2.1]辛烷-3,2-[1,3]二氧戊烷]-8-基)苯基)甲胺，产率73％¹H NMR(DMSO-d₆):δ7.18(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),6.77(dd,J＝12.6,7.5Hz,1H),4.28(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.61(s,2H),2.03(m,2H),1.64-1.94(m,8H)。

如美国专利申请20050113576，2005年5月26日中关于制备盐酸盐所述，腈11也可通过LiAlH₄还原为胺12。

4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄胺。用4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄腈(2.48g；10.8mmol)逐滴处理THF中的氢化铝锂(1.6g；43.2mmol)。在完成添加后，将浆液回流2小时，使其冷却至环境温度，并用十水硫酸钠淬灭。过滤混合物，并用THF(2x50mL)洗涤滤饼。将有机物合并并减压浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；二氯甲烷中的5％甲醇)。4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-3-氟苄胺。1HNMR(DMSO-d6)δ7.03(dd,1H),7.92(dd,1H),7.85(t,1H),4.21(s,2H),3.60(s,2H),1.93(m,2H),1.77(m,5H),1.42(m,1H),1.32(m,2H)。

将4-氟苯并五氟硫化物(CAS：1063625-86-3，1.0g，13.3mmol)溶解于6mL DMSO中并加入哌嗪(2g，19.9mmol)且将反应物加热至110℃过夜(12小时)。将反应物浓缩至干并将残余物通过硅胶柱(110g)用EtOAc洗脱(以除去上部运行斑点，双偶联产物)进行纯化，然后将溶剂极性逐步增加至100％EtOH以收集1.1g的1-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌嗪(大部分极性斑点)¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.64(d,J＝9.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),3.52-3.44(m,4H),3.30-3.23(m,4H)。

1-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌嗪(CAS：121 1581-17-7)可通过上述方法但使用3-氟苯并五氟硫化物(CAS：1422-41-9)代替来制备。

或者，Boc保护的哌嗪(CAS：57260-71-6)可在S_NAr反应中与4-氟苯并五氟硫化物或3-氟苯并五氟硫化物一起加热。然后，将偶联产物用三氟乙酸酐(TFA)或HCl气体脱保护以得到分别呈TFA或HCl形式的1-(4-(五氟λ⁶-硫烷基)苯基)哌嗪或1-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌嗪。这些盐可用碱(甲醇中的NaOH)中和以得到游离胺。

4-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌啶(CAS：1211590-30-5)和4-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌啶(CAS：1211520-07-8)可通过J.Med.Chem.,2014,57(12),5293-5305的方法来制备，但使用4-溴苯并五氟硫化物(CAS:774-93-6)、4-氯苯并五氟硫化物(CAS：5310-68-9)或3-溴苯并五氟硫化物(CAS:672-30-0)、3-氯苯并五氟硫化物(CAS：1462990-45-9)代替作为铃木偶联反应中的卤化物。将所得Suzuki偶联产物用三氟乙酸(TFA)或HCl气体脱保护，且然后可用碱中和这些盐以得到游离胺。

或者，4-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)哌啶(CAS：1211590-30-5)可通过ACSMed.Chem.Lett.,2015,6(7),814-818中的方法来制备，但是使用(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)硼酸(CAS：876010-92-3)代替作为铃木偶联反应中的硼酸。然后用钯碳和氢气还原铃木反应产物，接着Boc-脱保护并中和以得到游离胺。

胺12与杂环核心(4a-4d；8a-8d)的偶联通过标准酰胺键形成反应完成(如"ThePractice of Peptide Synthesis,"M.Bodansky和A.Bodansky,Springer-Verlag,NewYork.1994,第2版中所描述)或者可将羧酸转化成酰氯(经由草酰氯或亚硫酰氯)，且然后在碱(三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶)的情况下在非质子溶剂(CH₃CN、CH₂Cl₂、DMF)中与12一起搅拌。

用于制备所需化合物的酰胺偶联的实例包括：

将2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(1.17g，5.9mmol)溶解于无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(1.38g，7.2mmol)并搅拌反应10分钟。然后将(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)甲胺(2.29g，7.2mmol)和二异丙基乙胺(1.3mL，7.2mmol)添加在圆底烧瓶中。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到呈灰白色固体的N-(3-氟-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苄基)-2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺，945mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝12.5Hz,1H),6.95(t,J＝8.5,8.5Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H),3.85-3.79(m,4H),3.35-3.30(m,4H)。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(420mg，2.2mmol)溶解于无水CH3CN中，且然后加入EDC-HCl(510mg，2.6mmol)并将反应物搅拌10分钟。然后将(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)甲胺(878mg，2.3mmol)和DMAP(323mg，2.7mmol)在氩气下添加在圆底烧瓶中。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到呈灰白色固体的N-(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苄基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，847mg。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(s,1H),6.86(t,J＝8.7,8.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.2,1H),6.73(d,J＝8.8,2H),5.98(bs,1H,NH),4.57(d,J＝5.7Hz,2H),3.75-3.71(m,2H),3.63(t,J＝6.2,6.2Hz,2H),3.54-3.50(m,2H),3.30(t,J＝5.7,5.7Hz,2H),2.66(s,3H),2.42(s,3H),2.13-2.04(m,2H)。

将6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(900mg，4mmol)溶解于无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(921mg，4.8mmol)并将反应物搅拌10分钟。然后将(3-氟-4-硫代吗啉代苯基)甲胺(998mg，4.4mmol)和DMAP(587mg，4.8mmol)添加在圆底烧瓶中。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到6-氯-2-乙基-N-(3-氟-4-硫代吗啉代苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，777mg。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),7.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.06(t,J＝8.9,8.9Hz,1H),6.94(t,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.25(bs,1H,NH),4.61(d,J＝5.5Hz,1H),3.35-3.26(m,4H),2.99(q,J＝7.4Hz,2H),2.84-2.77(m,4H),1.41(t,J＝7.4,7.4Hz,3H)。

将2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(814mg，3.6mmol)溶解于无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(757mg，3.9mmol)并搅拌反应10分钟。然后加入(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苯基)甲胺(1.19g，3.3mmol)和DMAP(523mg，4.3mmol)并将反应在氩气下搅拌过夜。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到N-(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)苄基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，1.1g。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(4g，21mmol)和EDC-HCl(4.8g，25.2mmol)一起添加并将反应物在无水CH₃CN中搅拌10分钟。然后加入5-(氨基甲基)-2,3-二氢苯并[b]呋喃(CAS：55745-74-9,3.5g，23.1mmol)和DMAP(3.1g，25.2mmol)并将反应在氩气下搅拌16小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到呈白色固体的N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，4.2g。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δppm 9.28(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.04(bs,1H,NH)4.58(d,J＝7.4Hz,1H),4.55(app.t,2H,隐藏),3.19(t,J＝8.6,8.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.41(s,3H)。¹³C(126MHz,CDCl₃)δppm161.4,159.7,146.3,138.4,130.3,127.7,127.3,127.2,124.7,115.7,115.0,114.9,109.4,71.4,43.2,29.7,21.3,16.7。熔点＝140℃-141.5℃。HRMS(EI)，M+1C₁₉H₂₀N₃O₂的计算值322.1550；实测值322.1568。HPLC t_R＝1.2-1.4分钟(99％纯)。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(200mg，1mmol)和EDC-HCl(287mg，1.5mmol)溶解于15ml无水CH₃CN中(用分子筛干燥)。然后加入3-三氟甲氧基苄胺(0.15mL，1.06mmol)和DMAP(305mg，2.5mmol)。将反应物在氩气下在室温下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(用10％EtOAc:CH₂Cl₂以除去上部运行胺，并且将极性增加至50％EtOAc:CH₂Cl₂以收集产物)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到呈白色固体的2,7-二甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，265mg。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm 9.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,1H),6.26(bs,1H,NH),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),2.65(s,3H),2.40(s,3H)。¹³C(126MHz,CDCl₃)δppm 161.2,149.5,146.5,145.5,140.9,138.5,130.1,127.2,125.7,120.7(q,J＝257.4Hz),120.0,119.9,115.8,115.0,114.7,42.7,21.3,16.7。熔点＝110℃-111℃。HRMS(EI),M+1C₁₈H₁₇F₃N₃O₂的计算值364.1267；实测值364.1271。HPLC t_R＝2.8分钟(99％纯)。

将2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(3.5g，18.4mmol)溶解于无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(4.2g，22.1mmol)并在氩气下搅拌反应10分钟。然后加入4-(三氟甲氧基)苄胺(3.5g，20.2mmol)和DMAP(2.7g，22.1mmol)并在氩气下搅拌反应16小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到呈白色固体的2,6-二甲基-N-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，5.1克。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δppm9.25(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(m,4H),6.38(bs,1H,NH),4.79(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(s,3H),2.40(s,3H)。熔点＝110.5℃-111.1℃。HRMS(EI),M+1C₁₈H₁₇F₃N₃O的计算值348.1318；实测值348.1332。HPLC t_R＝2.7-2.9分钟(99％纯)。

在12mL无水CH3CN中将2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(250mg，1.3mmol)和EDC-HCl(268mg，1.4mmol)一起加入，并搅拌反应10分钟。然后加入5-(氨基甲基)-2,3-二氢苯并[b]呋喃盐酸盐(CAS：635309-62-5，236mg，1.4mmol)和DMAP(342g，2.8mmol)，并在氩气下搅拌反应16小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM：EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH3CN重结晶纯化所得残余物以得到呈白色固体的N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺(ND-11459)，173mg。¹HNMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.02(s,Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.13Hz,1H),6.02(bs,1H,NH),4.66-4.49(m,4H,重叠)3.19(t,J＝8.7,8.7Hz,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

在5mL的无水CH3CN中一起加入6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(107mg，0.48mmol)和EDC-HCl(110mg，0.57mmol)并搅拌反应10分钟。然后加入5-(氨基甲基)-2,3-二氢苯并[b]呋喃盐酸盐(CAS：635309-62-5，100mg，0.52mmol)和DMAP(128g，1.0mmol)，并在氩气下搅拌反应16小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH3CN重结晶纯化所得残余物以得到呈白色固体的6-氯-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11497)，81mg。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.53(s,1H),7.54(d,J＝9.5Hz,1H),7.24(m,2H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.08(bs,1H,NH2),4.58(m,4H,重叠),3.22(d,J＝8.5Hz,2H),2.96(d,J＝7.41Hz,2H),1.39(t,J＝7.2,7.2Hz,3H)。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(150mg，0.79mmol)溶解于7mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(181mg，0.95mmol)并搅拌反应10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入4-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-35-4，202mg，0.87mmol)和DMAP(116mg，0.95mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到180mg呈白色固体的2,7-二甲基-N-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11857)。Mp＝186℃-187℃，苯甲酸标准在113℃-114℃下测量；¹HMR(300MHz,CDCl3)δppm9.20(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.77(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(bs,1H,NH2),4.72(d,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.41(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm 84.4(五重峰，J＝150.0Hz,1F),63.0(d,J＝150.07Hz,4F)。

将6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(150mg，0.66mmol)溶解于7mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(153mg，0.80mmol)并搅拌反应10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入4-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-35-4，171mg，0.73mmol)和DMAP(98mg，0.80mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到115mg呈白色固体的6-氯-2-乙基-N-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11858)。Mp＝191℃-192℃，苯甲酸标准在113℃-114℃下测量；¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝9.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝9.5Hz,1H),6.30(bs,1H,NH2)4.74(d,J＝5.9Hz,2H),3.01(q,J＝7.5,7.5,7.5Hz,2H),1.43(t,J＝7.5,7.5Hz,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm 84.4(五重峰，J＝150.1Hz,1F),63.0(d,J＝150.1Hz,4F)。

将2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(150mg，0.79mmol)溶解于7mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(181mg，0.95mmol)并将反应物搅拌10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入4-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-35-4，202mg，0.87mmol)和DMAP(116mg，0.95mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到180mg呈白色固体的2,6-二甲基-N-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11859)。Mp＝176℃-177℃，苯甲酸标准在113℃-114℃下测量，¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.21(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(bs,1H,NH2),4.73(d,J＝5.9Hz,2H),2.69(s,3H),2.34(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm 84.5(五,J＝150.0Hz,1F),63.0(d,J＝150.05Hz,4F)。

将2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(150mg，0.76mmol)溶解于7mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(196mg，0.92mmol)并搅拌反应10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入4-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-35-4，196mg，0.84mmol)和DMAP(112mg，0.92mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到131mg呈白色固体的2,6-二甲基-N-(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺(ND-11860)。Mp＝147℃-148℃，苯甲酸标准在113℃-114℃下测量；¹HMR(300MHz,CDCl3)δppm7.96(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),6.17(bs,1H,NH2),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.42(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm84.5(五重峰，J＝150.1Hz,1F),63.0(d,J＝150.04Hz,4F)。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(100mg，0.52mmol)溶解于5mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(82mg，0.57mmol)并搅拌反应10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入3-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-34-3，134mg，0.57mmol)和DMAP(77mg，0.63mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到111mg呈白色固体的2,7-二甲基-N-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11864)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.59-7.41(m,2H),6.78(d,J＝7.1,1H),6.32(bs,1H,NH2),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.42(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm84.4(五重峰，J＝149.5Hz,1F),62.9(d,J＝150.00Hz,4F)。

将6-氯-2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(100mg，0.45mmol)溶解于5mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(69mg，0.45mmol)并将反应物搅拌10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入3-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-34-3，114mg，0.49mmol)和DMAP(65mg，0.53mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到71mg呈白色固体的6-氯-2-乙基-N-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11865)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.49(s,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.43(m,4H),7.33(d,J＝9.4Hz,1H),6.36(bs,1H,NH2),4.76(d,J＝5.9Hz,2H),3.02(q,J＝7.5,7.5,7.5Hz,2H),1.42(t,J＝7.5,7.5Hz,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm 84.6(五重峰，J＝149.8Hz,1F),62.8(d,J＝150.00Hz,4F)。

将2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(100mg，0.52mmol)溶解于5mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(82mg，0.57mmol)并将反应物搅拌10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入3-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-34-3，134mg，0.57mmol)和DMAP(77mg，0.63mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到75mg呈白色固体的2,6-二甲基-N-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ND-11866)。；¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.19(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),7.21(d,J＝9.1Hz,1H),6.34(bs,1H,NH2),4.76(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.36(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl3)δppm 84.4(五重峰，J＝149.5Hz,1F),62.3(d,J＝150.00Hz,4F)。

将2,6-二甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸(100mg，0.51mmol)溶解于5mL无水CH₃CN中，且然后加入EDC-HCl(72mg，0.46mmol)并搅拌反应10分钟。在氩气下在圆底烧瓶中加入3-(五氟硫)苄胺(CAS：771573-34-3，118mg，0.51mmol)和DMAP(68mg，0.55mmol)。将反应物在氩气下搅拌12小时。真空浓缩反应物。将残余物溶解于CH₂Cl₂中并用饱和NaHCO₃水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(DCM:EtOAc溶剂梯度)或通过用热CH₃CN重结晶纯化所得残余物以得到109mg呈白色固体的2,6-二甲基-N-(3-(五氟-λ⁶-硫烷基)苄基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酰胺(ND-11867)。¹H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),6.07(bs,1H,NH2),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,3H),2.44(s,3H)。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1mmol)和EDC-HCl(1.2mmol)一起添加并将反应物在无水CH3CN中搅拌10分钟。然后加入5-(氨基甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(CAS：1630261-74-3)(1.1mmol)和DMAP(1.2mmol)并在氩气下搅拌反应16小时。真空浓缩反应物。

将残余物溶解于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(CH2Cl2:EtOAc或EtOAc:EtOH梯度)或通过从热CH3CN重结晶纯化所得残余物以得到所需产物2,7-二甲基-N-((3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺

2,7-二甲基-N-((3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺可如Tetrahedron,45(5),1441-6；1989或Beilstein Journal of OrganicChemistry,6,1061-1069,第121期；2010中所描述通过NaBH4还原。

可如Journal of Heterocyclic Chemistry,45(3),887-896；2008中使用DAST将醇转化为氟化物。

将2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1mmol)和EDC-HCl(1.2mmol)一起添加并将反应物在无水CH3CN中搅拌10分钟。然后加入5-(氨基甲基)苯并呋喃-2(3H)-酮(CAS：16933726-57-3)(1.1mmol)和DMAP(1.2mmol)并在氩气下搅拌反应16小时。真空浓缩反应物。

将残余物溶解于CH2Cl2中并用饱和NaHCO3水溶液(2x)、5％乙酸水溶液(2x)、盐水洗涤，且然后经硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩有机物。通过硅胶柱(CH2Cl2:EtOAc或EtOAc:EtOH梯度)或通过从热CH3CN重结晶纯化所得残余物以得到所需产物2,7-二甲基-N-((2-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

2,7-二甲基-N-((3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺可如Tetrahedron,45(5),1441-6；1989或Beilstein Journal of OrganicChemistry,6,1061-1069,第121期；2010中所描述通过NaBH4还原。

可如Journal of Heterocyclic Chemistry,45(3),887-896；2008中使用DAST将醇转化为氟化物。

或者，可通过合成N-((2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、然后通过Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(16),4882-4884；2009中的方法通过三溴化硼(BBr₃)随后去甲基化来得到羟基化合物。

通过先前描述的一般程序通过EDC介导的2,7-二甲基咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲酸与(2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲胺(CAS：1431851-43-2)的偶联来制备N-((2-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)-2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。

附图中所示的每种化合物都特此并入并构成本说明书的一部分。

本文所述的每篇参考文献、专利文献、文章等的全部内容特此以引用的方式独立地并入。

Claims (17)

1.一种化合物，其具有下式中的一种：

其中每个X独立地是N、C-R3或C-R4；条件是不超过两个X是N；

其中R1和R2各自独立地是氢、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；

其中每个R3独立地是氢、“C-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；并且

其中每个R4独立地是氢、“D-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合；

其中一个或多个R3或R4基团可与一个或多个其它R3、R4或R3基团与R4基团的组合连接并形成稠环；

或其共振形式、或其盐、或其共振形式的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中每个X独立地是C-R4。

3.如权利要求1所述的化合物，其中R3是“C-基团”。

4.如权利要求1所述的化合物，其中所述“C-基团”是环胺或取代的环胺。

5.如权利要求1所述的化合物，其中每个X独立地是C-R4，每个R4独立地是相同或不同的。

6.如权利要求1所述的化合物，其中没有X是N。

7.如权利要求1所述的化合物，其中一个X是N。

8.如权利要求1所述的化合物，其中两个X是N。

9.如权利要求1所述的化合物，其中两个X是N，并且所述两个N彼此是邻位、间位或对位。

10.如权利要求1所述的化合物，其中R4是“D-基团”。

11.如权利要求1所述的化合物，其中R4是选自氢、卤素、Cl、F、CH₃、CF₃、OCF₃、SF₅的“D-基团”。

12.如权利要求1所述的化合物，其中R4是选自F、CH₃、CN、CF₃、OCF₃、SF₅的“D-基团”。

13.如权利要求1所述的化合物，其中一个或多于一个R3独立地被以下中的一个或多个取代：“C-基团”、酰基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷氧基磺酰基氧基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、烷硫基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基、芳基羰基、芳基羰基氧基、芳氧基、芳氧基羰基、芳氧基羰基氧基、芳氧基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、叠氮基、脲基、氨基甲酰基、咔唑基、羰基、羧酸根基团、羧酸基团、氰酰基、氰基、环烯基、环烷基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基、胍基、脒基、卤代基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基氧基、杂环基团、羟氨基、羟基、亚氨基、异氰酰基、异氰基、巯基、硝基、氧代基、全卤代烯基、全卤代烷氧基、全卤代烷基、全卤代炔基、全卤代芳基烷基、全卤代芳基、全卤代环烷基、磷酸根基团、膦基、二氧磷基、硫酸根基团、磺基、磺酰基、其氧化形式、其取代形式、其杂原子形式或其组合。

14.如权利要求1所述的化合物，其是以下化合物中的一种：

ND-011544

ND-011543

ND-011598

ND-011622

ND-10885

15.一种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和生理学上可接受的载体。

16.一种方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求1所述的化合物或如权利要求15所述的组合物以治疗所述受试者。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述受试者已知或疑似需要治疗一种或多种与以下各项相关的疾病：非致病性分枝杆菌菌株，耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌、金分枝杆菌；革兰氏阳性细菌，金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、细胞内分枝杆菌；革兰氏阴性细菌，铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌；致病性分枝杆菌菌株，结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、H37Rv、非洲分枝杆菌、卡氏分枝杆菌、羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、mungi分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟分枝杆菌、结核分枝杆菌复合菌群、结核或其组合。