BR112018005208B1 - Compostos heterocíclicos que contêm benzilamina e composições úteis contra infecção micobacteriana - Google Patents

Compostos heterocíclicos que contêm benzilamina e composições úteis contra infecção micobacteriana Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS QUE CONTÊM BENZILAMINA E COMPOSIÇÕES ÚTEIS CONTRA INFECÇÃO MICOBACTERIANA. São descritos neste documento compostos e composições, e métodos de fabricação e seus usos como agentes eficazes contra infecções micobacterianas.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N. 62/220.192, depositado em 17 de setembro 2015, do qual todos os conteúdos são incorporados por meio deste como referência.
DECLARAÇÃO SOBRE INVESTIGAÇÃO FINANCIADA PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] Esta invenção foi feita com o apoio do governo de acordo com a Concessão R01A1054193 outorgada pelo National Institutes of Health (NIH). O governo tem determinados direitos sobre a invenção.
FUNDAMENTOS
[0003] Há uma necessidade urgente de novos tratamentos para infecções micobacterianas global e nacionalmente. As infecções micobacterianas são causadas por patógenos como Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o agente causador da tuberculose (TB), e parentes próximos, tais como Mycobacterium avium (MAC). A cada 20 segundos alguém morre de tuberculose, e a taxa de cura de uma infecção por MAC pode chegar a 30%. Mais de um terço das pessoas no planeta estão infectadas com Mtb, representando uma grande ameaça à saúde global. A maior preocupação está no rápido aumento das cepas de Mtb resistentes a fármacos difíceis de matar. Atualmente, elas infectam 450.000 pessoas em todo o mundo e estão aparecendo com frequência cada vez maior nos EUA. A TB é um agente patogênico presente no ar, é facilmente transmitida de pessoa para pessoa por meio da tosse, tornando até mesmo um caso potencialmente muito perigoso. Os tratamentos disponíveis para estas cepas são apenas modestamente eficazes, mas extremamente caros.
[0004] São descritos neste documento agentes que podem ser um tratamento para uma ou ambas as infecções por Mtb e MAC. Há uma necessidade médica não satisfeita para compostos eficazes contra um ou ambos os patógenos de Mtb e MAC, e se considera que os compostos presentes são eficazes contra as cepas resistentes ao fármaco como um agente único ou em terapia de combinação.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0005] A Figura 1 apresenta graficamente a tolerabilidade in vivo observada em camundongos de dois compostos representantes ND- 11598 e ND-11622 a 100 mg/kg dosados por via oral por duas semanas e 250 mg/kg dosados por via oral por uma semana. Os camundongos não mostraram sinais de sofrimento, perda de peso e todos sobreviveram ao curso do tratamento.
[0006] A Figura 2 apresenta graficamente a eficácia in vivo de ND-10885 em camundongos infectados com Mycobacterium avium 101 quando dosados por via oral com 25 mg/kg e 100 mg/kg. O Painel A é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias nos pulmões quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND-10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). O painel B é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias no baço quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND-10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). O painel C é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias no fígado quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND-10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). Há melhoria estatisticamente suportada em eficácia na combinação de fármaco no pulmão e no baço.
[0007] A Figura 3 apresenta, na forma de tabela, a potência in vitro de vários compostos contra vários sorotipos de Mycobacterium avium mais uma cepa de M. avium resistente à gentamicina. A rifampicina é incluída como um controle positivo e DMSO como um controle negativo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante Resazurina.
[0008] A Figura 4 apresenta, na forma de tabela, a potência in vitro de vários compostos contra Mycobacterium intracellulare (ATCC 13950). Rifampicina, Claritromicina, Etambutol e Azitromicina são incluídos como controles positivos e DMSO como controle negativo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante Resazurina.
[0009] A Figura 5 apresenta, na forma de tabela, a potência in vitro de vários compostos contra isolados clínicos de Mycobacterium avium e Claritromicina foi usada como controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante de brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT).
[0010] A Figura 6 apresenta, na forma de tabela, a potência in vitro de vários compostos contra isolados clínicos de Mycobacterium kansasii; Claritromicina foi usada como controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante de brometo de 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT).
[0011] A Figura 7 apresenta, graficamente, MICs de ND- 11176 e Clofazimina, tanto sozinhos quanto em combinação, contra Mycobacterium abscessus em uma avaliação de “verificador de placa”. A claritromicina foi usada como controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante Resazurina. Na figura, caixas escuras representam mortas e caixas claras representam vivas.
[0012] A Figura 8 apresenta, na forma de tabela, compostos e resultados de triagem obtidos contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb) H37Rv em vários meios (GAS, 7H12), em condições de baixa oxigenação (LORA), a toxicidade para células Vero, bem como a potência contra Mycobacterium avium (101 e 2151) e Mycobacterium intracellulare. O corante resazurina é usado para ler MICs contra M. avium e M. intracellulare enquanto MABA foi usado para ler MICs contra Mtb.
DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS MODALIDADES
[0013] Em uma modalidade, é provido um composto com uma das seguintes fórmulas: em que cada X é independentemente N, C-R3 ou C-R4; desde de que não mais do que dois Xs sejam N, e em que um ou mais grupos C-R3 ou C-R4 podem se juntar com outro C-R3 ou C-R4 para formar um anel fundido; em que R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo aril alquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; em que cada R3 é independentemente hidrogênio, "grupo C", grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; e em que cada R4 é independentemente hidrogênio, "grupo D", grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; ou uma forma de ressonância do mesmo, ou um sal do mesmo, ou um sal da forma de ressonância do mesmo.
[0014] Outra modalidade provê uma composição, a qual inclui o composto e um carreador fisiologicamente aceitável.
[0015] Outra modalidade provê um método, o qual inclui administrar o composto ou a composição a um sujeito que necessite dele para tratar o referido sujeito.
[0016] Em algumas modalidades, a forma do composto não é particularmente limitante. Por exemplo, ele pode estar em uma forma de ressonância, uma forma de sal ou sal de forma de ressonância. Misturas de diferentes formas e composições que incluem misturas das formas são possíveis.
[0017] Em algumas modalidades, o composto está na forma de sal. Em algumas modalidades, o composto está em uma forma de ressonância. Em algumas modalidades, a forma de ressonância é uma forma de ressonância iônica.
[0018] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode independente e opcionalmente ser selecionado de um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento. Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode independente e opcionalmente ser, ainda, substituído com um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento. Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente à estrutura precursora relevante por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente à estrutura precursora relevante por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes são possíveis.
[0019] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio, grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0020] Em algumas modalidades, cada R3 é independentemente hidrogênio, "grupo C", grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Cada grupo R3 pode independente e opcionalmente ser, ainda, substituído com um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento. Em algumas modalidades, cada grupo R3 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes são possíveis.
[0021] Em algumas modalidades, em que, quando um grupo R3 é adicionalmente substituído com um grupo substituinte descrito neste documento, o grupo substituinte pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo R3 por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente ao grupo R3 por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes entre o grupo R3 e o grupo substituinte são possíveis.
[0022] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente hidrogênio, "grupo C", grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Cada grupo R4 pode independente e opcionalmente ser, ainda, substituído com um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento. Em algumas modalidades, cada grupo R4 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes são possíveis.
[0023] Em algumas modalidades, em que, quando um grupo R4 é adicionalmente substituído com um grupo substituinte descrito neste documento, o grupo substituinte pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo R4 por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente ao grupo R4 por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes entre o grupo R4 e o grupo substituinte são possíveis.
[0024] Em algumas modalidades, de R1 a R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo halo, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo hidróxi, um grupo acil, um grupo oxo, um grupo mercapto, um grupo alquiltio, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo ariloxi, um grupo heteroariloxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroarilalcóxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo amidina, um grupo amida, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo alquilsulfonil, um grupo arilsulfonil, um grupo perhaloalquil, um grupo perhaloalcóxi, um grupo perhalocicloalquil, um grupo perhaloalquenil, um grupo perhaloalquinil, um grupo perhaloaril, um grupo perhaloarilalquil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0025] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo halo, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo hidróxi, um grupo acil, um grupo oxo, um grupo mercapto, um grupo alquiltio, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroarilalcóxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo amidina, um grupo amida, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo alquilsulfonil, um grupo arilsulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo halo, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo hidróxi, um grupo acil, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroailalcóxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo amidina, um grupo amida, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0027] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo acil, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroarilalcóxi, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0028] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0029] Em algumas modalidades, R1 a R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquil linear, alquil ramificado, alil, alil substituído, heteroalquil, cicloalquil, aril, aril substituído, heteroaril, acil, aroil, heteroaroil, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0030] Em algumas modalidades, R1 a R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, alquil alil substituído, alil substituído, alquil substituído com heteroátomo, cicloalquil, aril, aril substituído, aril substituído com heteroátomo, heteroaril, acil, aroil, heteroaroil, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0031] Em algumas modalidades, R1 a R4 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, alil, cicloalquil, aril, acil, aroil, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0032] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente substituído, não substituído, saturado, insaturado ou uma combinação dos mesmos. Se substituído, o grupo ou grupos substituintes podem ser selecionados a partir de qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0033] Em algumas modalidades, um ou mais dentre um átomo em um ou mais dentre R1 a R4 é independentemente substituído com um ou mais heteroátomos independentes, forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0034] Em algumas modalidades, cada grupo R1 a R4 pode ter independente e opcionalmente um ou mais átomos substituídos com um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O, P, S, forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0035] Em algumas modalidades, um ou mais do que um carbono em um ou mais dentre R1 a R4 é independentemente substituído com um ou mais heteroátomos independentes selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, S ou uma combinação dos mesmos.
[0036] Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R1 a R4 pode independente e opcionalmente ser, ainda, substituído, um ou mais do que um grupo R1 a R4 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente à estrutura precursora relevante por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente à estrutura precursora relevante por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes. 1, 2, 3, 4 e 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0037] Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R1 pode ser, ainda, independente e opcionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes independentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R1 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente à porção de piridina ou tiazol por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente à porção de piridina ou tiazol por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0038] Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R2 pode ser, ainda, independente e opcionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes independentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R2 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente à porção de imidazol por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente à porção de imidazol por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0039] Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R3 pode ser, ainda, independente e opcionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes independentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R3 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0040] Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R4 pode ser, ainda, independente e opcionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes independentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais do que um grupo R4 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo pendente por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento.
[0041] Em algumas modalidades, R1 é halogênio, Cl, F, Br, alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, hidroxil, nitrila, nitro.
[0042] Em algumas modalidades, R1 é Cl, F, Br, alquil C1C4, alquenil C2-C4, alquinil C2-C4, alcóxi C1-C4, hidroxil, nitrila, nitro.
[0043] Em algumas modalidades, R1 é Cl, F ou alquil C1C4.
[0044] Em algumas modalidades, R2 é halogênio, Cl, F, Br, CF3, alquil, alquenil, alcóxi.
[0045] Em algumas modalidades, R2 é Cl, F, CF3, alquil C1-C4, alquenil C2-C4, alcóxi C1-C4.
[0046] Em algumas modalidades, R2 é Cl, F, CF3, alquil C1-C4.
[0047] Em algumas modalidades, R3 é um "grupo C". Em algumas modalidades, R3 pode ter um ou mais substituintes do "grupo D" independentes nele. Em algumas modalidades, R3 pode incluir um ou mais grupos R4 independentes substituídos nele. Em algumas modalidades, R3 pode ser um "grupo C" e também incluir um ou mais substituintes R4 independentes nele. Em algumas modalidades, R3 pode ser um "grupo C" e incluir um ou mais substituintes de "grupo D" independentes nele. Em algumas modalidades, pelo menos um R3 é halogênio.
[0048] Em algumas modalidades, R4 é um "grupo D". Em algumas modalidades, pelo menos um R4 é um halogênio.
[0049] Em algumas modalidades, R1 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 não é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em certas modalidades, R4 é hidrogênio.
[0050] Nas seguintes fórmulas:a seguinte porção: é denotada neste documento como o "grupo pendente".
[0051] Em algumas modalidades, no grupo pendente: nenhum dos Xs é nitrogênio. Em tal modalidade, cada X no grupo pendente é independentemente C-R3 ou C-R4, e se mais de um C- R3 estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes, e se mais de um C- R4 estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, nenhum X é C-R3. Em algumas modalidades, nenhum X é C-R4. Em algumas modalidades, tanto C-R4 quanto C-R3 estão presentes. Em algumas modalidades, um ou mais grupos C-R3 ou C-R4 podem formar um anel com um ou mais outros grupos C-R3, um ou mais outros grupos C-R4 ou uma combinação de grupos C-R3 e C-R4, para formar um anel fundido no anel do grupo pendente.
[0052] Em outras modalidades, no grupo pendente: um ou dois Xs são nitrogênios e o grupo pendente tem uma das seguintes estruturas: em que cada X é independentemente C-R3 ou C-R4, e se mais de um C-R3 estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes, e se mais de um C-R4 estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, nenhum X é C-R3. Em algumas modalidades, nenhum X é C-R4. Em algumas modalidades, tanto C-R3 quanto C-R4 estão presentes. Em algumas modalidades, um ou mais grupos C-R3 ou C-R4 podem formar um anel fundido com um ou mais outros grupos C-R3, um ou mais outros grupos C-R4 ou uma combinação de grupos C-R3 e C-R4.
[0053] Em algumas modalidades, um ou mais grupos C- R3 ou R4-C podem se juntar e formar um anel fundido com um ou mais outros grupos C-R3, um ou mais outros grupos C-R4 ou uma combinação de grupos C-R3 e C-R4.
[0054] Em algumas modalidades, em que um ou mais grupos C-R3 ou C-R4 podem se juntar e formar um anel fundido com um ou mais outros grupos C-R3, um ou mais outros grupos C-R4 ou uma combinação de grupos C-R3 e C-R4, o grupo pendente: tem uma das seguintes estruturas de anel fundido: em que cada X é independentemente N, C-R3 ou C-R4; e "E" representa um anel, mostrado pela linha tracejada, que é formada a partir de um ou mais grupos R3 ou R4 que se juntam a um ou mais outros grupos R3, R4 ou uma combinação de grupos R3 e R4. O anel E pode ser carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Por carbocíclico se pretende que o anel E seja um cicloalcano, cicloalceno, aril ou similares. Se heterocíclico, o anel E pode ter 1, 2 ou 3 carbonos no anel independentemente substituídos com um ou mais oxigênios, nitrogênios, enxofres independentes ou uma combinação dos mesmos. Contando os carbonos fundidos C-R3 e C-R4, o anel E pode ter de 4 a 12 membros, cuja faixa inclui 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 membros. Em algumas modalidades, os grupos C-R3 ou C-R4 que formam o anel E são adjacentes, embora possam ser separados por intermediários N, C-R3 ou C-R4.
[0055] Em algumas modalidades, o anel E é formado pela junção de dois grupos C-R3 independentes adjacentes. Em algumas modalidades, o anel E é formado pela junção de dois grupos C-R4 independentes adjacentes. Em algumas modalidades, o anel E é formado pela junção de um grupo C-R3 com um grupo C-R4 adjacente.
[0056] Em algumas modalidades, o anel E é um anel de 5, 6, 7 ou 8 membros carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o anel E é um anel de 5-6 membros carbocíclico ou heterocíclico, o qual pode ser saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, é a porção do anel E representada pela linha tracejada na figura acima que é saturada ou insaturada, substituída ou não substituída, ou contém ou não contém heteroátomos no anel; e não são os carbonos no anel E que são comuns tanto ao anel fundido quanto ao anel de grupo pendente.
[0057] Em algumas modalidades, em que um anel E está presente, o grupo pendente tem uma das seguintes fórmulas: em que cada Y é independentemente C-R5, C(R5)(R5), C=O, N, N-R5, O, S, S=0 ou S(=O)2; desde que não mais do que dois Ys sejam C=O, N, N-R5, O, S, S=O ou S(=O)2; em que, quando dois Ys adjacentes são, cada um, independentemente C-R5, ou são um N e um C-R5, a ligação entre os ditos Ys adjacentes pode ser uma ligação dupla; em que cada R5 é independentemente hidrogênio, "grupo C", "grupo D", grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma substituída dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0058] Cada grupo R5 pode independente e opcionalmente ser, ainda, substituído com um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento. Em algumas modalidades, cada grupo R5 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao anel E por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao anel E por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes são possíveis.
[0059] Em algumas modalidades, em que, quando um grupo R5 é adicionalmente substituído com um grupo substituinte descrito neste documento, o grupo substituinte pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente ao grupo R5 por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente ao grupo R5 por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes descritos neste documento. Combinações de 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes entre o grupo R5 e o grupo substituinte são possíveis.
[0060] Em algumas modalidades, em que um anel E está presente, o grupo pendente tem uma das seguintes fórmulas:
[0061] Por exemplo, o grupo pendente pode ter uma ou mais das seguintes fórmulas de grupo pendente:
[0062] Nas fórmulas do grupo pendente acima, as posições no anel de grupo pendente dos vários grupos R3 e R4 relativos entre si, as posições de nitrogênio e/ou a posição de anel fundido não se destinam a ser limitantes. Tomando um como exemplo, e a menos que especificado de outra forma, uma estrutura ilustrada da seguinte forma:poderia ser ilustrada da seguinte forma:
[0063] Além disso, nas referidas fórmulas do grupo pendente anterior, em que, quando um -R3 é mostrado, um ou mais do que um -R3, cada um independentemente, pode estar ligado ao anel de grupo pendente. De forma semelhante, em que, quando um -R4 é mostrado, um ou mais do que um -R4, cada um independentemente, pode estar ligado ao anel de grupo pendente.
[0064] Em algumas modalidades, em que um anel E está presente, o grupo pendente pode ter uma das seguintes fórmulas, em que um ou mais Ys, designados abaixo como G, são, cada um, independentemente selecionados a partir de N, N-R5, O, S, S=O ou S(=O)2: em que cada um dos Ys restantes, mostrados, é independentemente C-R5, C(R5)(R5) ou C=O; em que, quando dois Ys adjacentes são, cada um, independentemente C-R5, ou são um N e um C-R5, a ligação entre os ditos Ys adjacentes pode ser uma ligação dupla.
[0065] Em algumas modalidades, R3 é um grupo com a seguinte fórmula: em que I, em cada ocorrência, é independentemente um substituinte bivalente descrito neste documento; m é 0, 1 ou 2, e o é 0, 1 ou 2; em que J é uma amina secundária opcionalmente substituída, amina terciária, amina cíclica, heterociclo, heterociclo contendo grupo espiro, heterociclo contendo N, heterociclo contendo O, heterociclo contendo N e O, heteroaril, heteroaril contendo N, aril, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; em que K, em cada ocorrência, é independentemente R4, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquil, cicloalquenil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; e n é 0, 1 ou 2; e em que L, em cada ocorrência, é independentemente um R4 opcionalmente substituído, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; e p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0066] Em algumas modalidades, I, em cada ocorrência, pode ser independentemente alquileno, alquenileno, alquilenóxi, alquenilenóxi ou alquinileno, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou forma substituída dos mesmos; m é 0 ou 1 e o é 0 ou 1.
[0067] Em algumas modalidades, J é um "grupo C" opcionalmente substituído, amina terciária, amina cíclica, heterociclo, heterociclo contendo N, heterociclo contendo O, heterociclo contendo N e O, heteroaril, heteroaril contendo N, aril, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0068] Em algumas modalidades, K, em cada ocorrência, é independentemente um R4 opcionalmente substituído, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquil, cicloalquenil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos; e n é 0 ou 1.
[0069] Em algumas modalidades, L, em cada ocorrência, é independentemente um R4 opcionalmente substituído ou “grupo D”, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos ou forma substituída dos mesmos; e p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0070] Em algumas modalidades, em que n, o e p são 0, então J é um resíduo univalente de um “grupo C” opcionalmente substituído, amina terciária, amina cíclica, heterociclo, heterociclo contendo N, heterociclo contendo O, heterociclo contendo N e O, heteroaril, heteroaril contendo N, aril ou uma combinação dos mesmos, mas em que qualquer uma dentre n, o ou p não é 0, então J é um resíduo bivalente de um "grupo C" opcionalmente substituído, amina terciária, amina cíclica, heterociclo, heterociclo contendo N, heterociclo contendo O, heterociclo contendo N e O, heteroaril, heteroaril contendo N, aril ou uma combinação dos mesmos.
[0071] Em algumas modalidades, em que o e p são 0, então K é um resíduo univalente de um R4 opcionalmente substituído, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquil, cíclico ou uma combinação dos mesmos, mas em que qualquer um dentre o ou p não é 0, então K é um resíduo bivalente de R4 opcionalmente substituído, aril, heteroaril, heterociclo, cicloalquil, cíclico ou uma combinação dos mesmos.
[0072] Em algumas modalidades, R3 é ou é substituído para incluir um anel de 3, 4, 5, 6 membros ou maior, o qual contém um ou mais dentre carbonos, carbonos substituídos e/ou heteroátomos (N, O, S) além das suas versões oxidadas, incluindo alcenos e cicloalcenos, heterociclos e frações de carbociclo e heterocíclicas mistas.
[0073] Em algumas modalidades, R3 inclui uma amina cíclica, em que o nitrogênio e os carbonos formam uma amina cíclica C3-C10.
[0074] Em algumas modalidades, R3 inclui uma amina cíclica, em que o nitrogênio e os carbonos formam um grupo cíclico C3-C6.
[0075] Em algumas modalidades, a amina cíclica tem a seguinte estrutura:
[0076] O x na amina cíclica não é particularmente limitante e pode ter qualquer valor. Em algumas modalidades x é de 1 a 10. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre ela, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10.
[0077] Em algumas modalidades, um ou mais do que um dos átomos de carbono na estrutura de amina cíclica acima pode ser independente e opcionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes independentes descritos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais de um carbono na estrutura de amina cíclica é oxidado. Em algumas modalidades, um ou mais dos grupos substituintes podem ser independente e opcionalmente ligados diretamente à estrutura de amina cíclica por meio de uma ou mais ligações químicas, ou podem ser independente e opcionalmente ligados indiretamente à estrutura de amina cíclica por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes descritos neste documento. 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos substituintes intermediários bivalentes independentes são possíveis e podem ser qualquer um dentre aqueles definidos neste documento. Em algumas modalidades, um ou mais do que um dos átomos de carbono na estrutura de amina cíclica acima é substituído com um heteroátomo, tal como S, O ou N. Em algumas modalidades, a amina cíclica é selecionada a partir de um "grupo C".
[0078] Desde que o nitrogênio esteja presente, a porção de anel restante da amina cíclica não é particularmente limitante. A porção de anel restante pode ser adequadamente derivada a partir de um grupo cicloalquileno bivalente, grupo heterocicloalquileno bivalente, grupo arileno bivalente, grupo heteroarileno bivalente, um ou mais dos grupos substituintes intermediários bivalentes, forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. A amina cíclica pode ter um ou mais do que um anel. Combinações de anéis diferentes são possíveis.
[0079] Na amina cíclica, um ou mais do que um dos átomos no anel pode ser opcional e independentemente substituído com um ou mais heteroátomos, por exemplo, N, O, P, S, forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0080] Na amina cíclica, um ou mais do que um dos átomos no anel pode ser opcional e independentemente substituído com um ou mais grupos substituintes R6. Se mais de um grupo substituinte estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0081] Na amina cíclica, um ou mais do que um dos grupos substituintes R6 pode ser adicionalmente substituído com um ou mais grupos substituintes adicionais. Se mais de um grupo substituinte adicional estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes.
[0082] Em algumas modalidades, cada grupo substituinte e/ou grupos substituintes adicionais podem ser independente e opcionalmente selecionados a partir de um ou mais dos grupos substituintes descritos neste documento.
[0083] Em algumas modalidades, cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre "grupo D", hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo halo, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo hidróxi, um grupo acil, um grupo oxo, um grupo mercapto, um grupo alquiltio, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroarilalcóxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupodialquilamino, um grupo amidina, um grupo amida, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, um grupo alquilsulfonil, um grupo arilsulfonil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0084] Em algumas modalidades, cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre "grupo D", hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo halo, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo hidróxi, um grupo acil, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroailalcóxi, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo amidina, um grupo amida, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0085] Em algumas modalidades, cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo acil, um grupo alcóxi, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo heteroarilcarbonil, um grupo arilóxi, um grupo heteroarilóxi, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, um grupo arilalcóxi, um grupo heteroarilalcóxi, um grupo carbamoil, um grupo alquilcarbonil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo alquilaminocarbonil, um grupo dialquilamino carbonil, um grupo arilcarbonil, um grupo ariloxicarbonil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0086] Em algumas modalidades, cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente selecionado a partir de um ou mais dentre hidrogênio, um grupo alquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquenil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo aril, um grupo heterocíclico, um grupo heteroaril, um grupo arilalquil, um grupo heteroarilalquil, forma oxidada dos mesmos, forma de heteroátomo dos mesmos, forma substituída dos mesmos ou uma combinação dos mesmos.
[0087] Cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente, ainda, substituído, e cada grupo R6 pode ser independente e opcionalmente ligado diretamente à estrutura precursora relevante por meio de uma ou mais ligações químicas, ou pode ser independente e opcionalmente ligado indiretamente à estrutura precursora relevante por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes.
[0088] Em algumas modalidades, o composto tem uma das seguintes fórmulas: em que A é =C- ou -S-, e o anel definido por "A-C-N" e a linha tracejada é um anel de 5-6 membros; em que R1 e R2 são previamente definidos; em que, se mais de um R1 estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes; e em que B tem uma das seguintes fórmulas:em que X e E são previamente definidos.
[0089] Em algumas modalidades, B pode ser benzilamina substituída com várias cicloheteroalquilas como morfolina, piperidina, piperazina, fundida ou substituída em várias posições, que podem ser facilmente derivadas de uma amina cíclica ou amina cíclica substituída. Exemplos não limitantes de aminas cíclicas incluem morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e similares, por exemplo.
[0090] Em algumas modalidades, B tem uma das seguintes fórmulas: em que R3, R4 e Y são previamente definidos.
[0091] Alguns exemplos não limitantes de B são mostrados abaixo:
[0092] Alguns exemplos não limitantes de R3 ou "grupo C" são mostrados abaixo:
[0093] Em algumas modalidades, um "grupo D" é hidrogênio, halogênio, Cl, F, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, CF3OCF3, SF5.
[0094] Em algumas modalidades, um "grupo D" é Cl, F, CH3, CN, CF3, OCF3, SF5.
[0095] Em algumas modalidades, um "grupo D" é F, CH3, CN, CF3, OCF3, SF5.
[0096] Em algumas modalidades, um grupo alquil é um radical hidrocarboneto univalente, acíclico, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem a fórmula geral (não obstante à insaturação opcional, substituição ou similares) -CnH2n+1. Em algumas modalidades, n é de 1 a 20 (alquil (C1-C20)), o qual pode, adequadamente, incluir grupos alquil C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20. Em algumas modalidades, o grupo alquil pode ser linear ou ramificado, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, um ou mais hidrogênios podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais grupos substituintes. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de carbono podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como O, S, N, B ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo alquil pode conter uma ou mais ligações duplas, uma ou mais ligações triplas ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo alquil é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos alquil, os quais não se destinam a ser limitantes, incluem metil, etil, n- propil, isopropil, n-butil, iso-butil, butil secundário, butil terciário e similares.
[0097] Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é um radical hidrocarboneto univalente mono ou policíclico, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem a fórmula geral (não obstante à insaturação opcional, substituição ou similares) -CnH2n-1. Em algumas modalidades, n é de 3 a 20 (cicloalquil (C3-C20)), que pode incluir adequadamente grupos cicloalquil C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil é substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, mono, bi, tri ou policíclico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais hidrogênios podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil pode ter um ou mais locais de insaturação, por exemplo, pode conter uma ou mais ligações duplas, uma ou mais ligações triplas ou qualquer combinação destas para formar um grupo cicloalquenil ou cicloalquinil ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de carbono podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como O, S, N, B ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo alquil é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos cicloalquil, que não se destinam a ser limitantes, incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclo octil, ciclononil, ciclopentenil, ciclohexenil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.2.1]octanil e biciclo[5.2.0]nonanil e similares. No caso de grupos policíclicos, um ou mais dos anéis podem ser conectados por meio de ligação ou outro grupo substituinte intermediário bivalente, fundido (por exemplo, em que um ou mais anéis compartilham dois ou mais átomos ou heteroátomos de carbono, unidos por meio de um único átomo (por exemplo, composto espiro) ou em ponte.
[0098] Em algumas modalidades, um grupo alquenil é um radical hidrocarboneto univalente linear ou ramificado, substituído ou não substituído insaturado. Em algumas modalidades, o grupo alquenil tem a fórmula geral (não obstante à substituição opcional, maior grau de insaturação ou similares) -CnH2n-2. Em algumas modalidades, n é de 2 a 20 (alquenil (C2-C20)), que pode adequadamente incluir grupos alquenil C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20. Em algumas modalidades, o grupo alquenil pode ser linear ou ramificado, substituído ou não substituído, ter mais do que um grau de insaturação ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de carbono podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como O, S, N, B ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo alquenil é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos alquenil, que não se destinam a ser limitantes, incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1- butenil, 2-butenil, alcadienos, alcatrienos e similares.
[0099] Em algumas modalidades, um grupo alquinil é um radical hidrocarboneto univalente, linear ou ramificado, substituído ou não substituído que contém uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquenil tem a fórmula geral (não obstante à substituição opcional, maior grau de insaturação ou similares) -CnH2n-3. Em algumas modalidades, n é de 2 a 20 (alquinil (C2-C20)), que pode adequadamente incluir grupos alquinil C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20. Em algumas modalidades, o grupo alquinil pode ser linear ou ramificado, substituído ou não substituído, ter mais do que um grau de insaturação ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais átomos de carbono podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos, tais como O, S, N, B ou qualquer combinação dos mesmos.
[0100] Em algumas modalidades, o grupo alquinil é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos alquinil, que não se destinam a ser limitantes, incluem alcadienos, alcatrienos, etinil, propinil, butinil e similares. Em algumas modalidades, um grupo aril é um radical hidrocarboneto aromático univalente substituído ou não substituído, monocíclico ou policíclico. Em algumas modalidades, um grupo aril é um radical que, de acordo com a teoria de Hückel, inclui um sistema de pi-elétrons cíclicos e deslocalizados (4n+2). Em algumas modalidades, o grupo aril é um grupo aril C5-C20. O grupo aril C5-C20 pode adequadamente incluir C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20. Em algumas modalidades, o grupo aril pode ser substituído ou não substituído, ser substituído com dois ou mais grupos que, em conjunto, formam um grupo cíclico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo alquinil é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos aril, que não se destinam a ser limitantes, incluem fenil, naftil, tetrahidronaftil, fenantril, pirenil, antril, indanil, crisil e similares.
[0101] Em algumas modalidades, um grupo heterocíclico é um radical hidrocarboneto mono ou policíclico univalente, substituído ou não substituído, saturado ou insaturado que contém um ou mais heteroátomos em um ou mais dos anéis. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é um grupo cíclico C3-C20, em que um ou mais carbonos no anel são independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos. O grupo heterocíclico C3-C20 pode adequadamente incluir grupos cíclicos C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20, em que um ou mais carbonos no anel são independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos. Em algumas modalidades, os heteroátomos são selecionados a partir de um ou mais dentre N, O ou S ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o N ou S, ou ambos, podem ser independentemente substituídos com um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, mono, bi, tri ou policíclico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um ou mais hidrogênios podem ser opcional e independentemente substituídos com um ou mais grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico pode incluir uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, ligações triplas de carbono-carbono, ligações duplas de carbono-nitrogênio ou qualquer combinação destas. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos heterocíclicos, que não se destinam a ser limitantes, incluem amina cíclica, azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, oxetanil, tetrahidrodiazinil, oxazinil, oxatiazinil, indolinil, isoindolinil, quinuclidinil, cromanil, isocromanil, benzoxazinil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-1-il, piperazin- 2-il, piperazin-3-il,1,3-oxazolidin-3-il, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2- pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazina-2-il, 1,3- tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3- tetrahidrodiazin-1-il, 1,4-oxazin-2-il, 1,2,5-oxatiazin-4-il e similares.
[0102] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico, substituído ou não substituído, em que um ou mais carbonos no anel são independentemente substituídos com um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, S e N. Em algumas modalidades, além de dito heteroátomo, o grupo heteroaril pode, opcionalmente, ter até 1, 2, 3 ou 4 átomos N no anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é um grupo aril em que um ou mais carbonos no anel são substituídos independentemente por um ou mais heteroátomos. Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um radical aromático, o qual contém um ou mais heteroátomos e que, de acordo com a teoria de Hückel, inclui um sistema de pi-elétrons cíclicos e deslocalizados (4n+2). Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é um grupo heteroaril C5-C20. O grupo heteroaril C5-C20 pode incluir adequadamente grupos aril C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 e C20, em que um ou mais do que um carbono no anel é independentemente substituído com um ou mais heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído, ser substituído com dois ou mais grupos que, em conjunto, formam um grupo cíclico ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril é ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes. Alguns exemplos de grupos heteroaril, que não se destinam a ser limitantes, incluem o grupo heteroaril incluindo piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furiI, imidazolil, pirrolil, oxazolil (por exemplo, 1,3-oxazolil, 1,2- oxazolil), tiazolil (por exemplo, 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (por exemplo, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), oxadiazolil (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolil), tiadiazolil (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolil), quinolil, isoquinolil, benzotienil, benzofuril, indolil e similares.
[0103] Em algumas modalidades, os grupos alquileno, cicloalquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno são radicais bivalentes derivados da remoção de um hidrogênio dos respectivos grupos alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, arileno e heteroarileno e similares.
[0104] Em algumas modalidades, um grupo arilalquil é um radical univalente derivado de um ou mais grupos aril ligados a um ou mais dentre um grupo alquileno, grupo cicloalquileno, grupo alquenileno, grupo alquinileno ou uma combinação dos mesmos. Os grupos alquileno, cicloalquileno, alquenileno e alquinileno são radicais bivalentes derivados da remoção de hidrogênio dos respectivos grupos alquil, cicloalquil, alquenil ou alquinil. Neste contexto, qualquer combinação de grupo aril e de grupo alquil, cicloalquil, alquenil ou alquinil é contemplada. Em algumas modalidades, o grupo aril está ligado à estrutura precursora através de um ou mais dentre o grupo alquileno, grupo cicloalquileno, grupo alquenileno, grupo alquinileno ou uma combinação dos mesmos conforme apropriado. Em algumas modalidades, o grupo arilalquil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0105] Em algumas modalidades, um grupo heteroarilalquil é um radical univalente derivado de um ou mais grupos heteroaril ligados a um ou mais dentre um grupo alquileno, grupo cicloalquileno, grupo alquenileno, grupo alquinileno ou uma combinação dos mesmos. Os grupos alquileno, cicloalquileno, alquenileno e alquinileno são radicais bivalentes derivados da remoção de hidrogênio dos respectivos grupos alquil, cicloalquil, alquenil ou alquinil. Neste contexto, qualquer combinação de grupo aril e de grupo alquil, cicloalquil, alquenil ou alquinil é contemplada. Em algumas modalidades, o grupo heteroaril está ligado à estrutura precursora através de um ou mais dentre o grupo alquileno, grupo cicloalquileno, grupo alquenileno, grupo alquinileno ou uma combinação dos mesmos conforme apropriado. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalquil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0106] Em algumas modalidades, um grupo halo é um radical halogênio univalente ou um grupo substituinte contendo halogênio, por exemplo, um que é ou contém um ou mais F, Br, Cl, I ou uma combinação dos mesmos. Como usado neste documento, o termo "halogênio" ou "halo" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, ou fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Em algumas modalidades, um grupo substituinte contendo halogênio pode incluir adequadamente um grupo substituinte em que um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com um ou mais halogênios. Em algumas modalidades, o grupo halo pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0107] Em algumas modalidades, um grupo hidróxi é um radical hidroxil (-OH) univalente ou um grupo substituinte contendo hidróxi, por exemplo, um que é ou contém um ou mais -OH. Como usado neste documento, o termo "hidróxi" inclui um grupo -OH. Em algumas modalidades, um grupo substituinte contendo hidróxi pode incluir adequadamente um grupo substituinte em que um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos com um ou mais grupos -OH. Em algumas modalidades, o grupo hidroxil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0108] Em algumas modalidades, um grupo oxo é um radical univalente que contém um átomo de oxigênio, =O, duplamente ligado ao carbono ou outro elemento. Em algumas modalidades, um grupo oxo é um radical bivalente que contém um átomo de oxigênio, -O-, ligado a dois carbonos ou dois outros elementos. Em algumas modalidades, o grupo oxo adequadamente inclui aldeídos, ácidos carboxílicos, cetonas, ácidos sulfônicos, amidas, ésteres e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o grupo oxo pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0109] Em algumas modalidades, um grupo mercapto ou tiol é um radical -SR univalente ou um grupo contendo -SR. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo mercapto pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0110] Em algumas modalidades, um grupo amino é um radical -NH2 univalente ou um grupo substituinte contendo -NH2. Em algumas modalidades, o grupo amino pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0111] Em algumas modalidades, um grupo alquilamino é um radical -NRH univalente ou um grupo substituinte contendo -NRH. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo alquilamino pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0112] Em algumas modalidades, um grupo dialquilamino é um radical -NRR univalente ou um grupo substituinte contendo -NRR. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos de forma adequada e independente de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo dialquilamino pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0113] Em algumas modalidades, um grupo acil ou carbonil é um radical univalente que contém um grupo -C(=O)R. Em algumas modalidades, o grupo acil inclui adequadamente aldeídos, cetonas e combinações dos mesmos. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo carbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0114] Em algumas modalidades, um grupo ácido carboxílico é um radical -C(=O)OH univalente ou um grupo substituinte contendo -C(=O)OH. Em algumas modalidades, o grupo ácido carboxílico pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0115] Em algumas modalidades, um grupo carboxilato é um ânion -C(=O)O univalente, -C(=O)OR ou -C(=O)OM, em que M é um cátion metálico, ou ânion -C(=O)O, -C(=O)OR ou grupo substituinte contendo - C(=O)OM. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. O cátion metálico é adequadamente escolhido a partir de Li, Na, K e similares. Em algumas modalidades, o grupo carboxilato pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0116] Em algumas modalidades, um grupo amidina é um radical -C(=NR)NRR univalente ou um grupo substituinte contendo - C(=NR)NRR. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos de forma adequada e independente de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo amidina pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0117] Em algumas modalidades, um grupo amida é um radical -E(=O)NRR univalente ou um grupo substituinte contendo -E(=O)NRR, em que E pode ser diferente de carbono, por exemplo, um calcogênio (por exemplo, S, Se, Te), ou P. Em algumas modalidades, o grupo amida inclui adequadamente lactamas, peptídeos, fosforamidas ou sulfamidas univalentes, - S(=O)2NRR, -P(=O)(OH)NRR e similares. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos de forma adequada e independente de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo amida pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0118] Em algumas modalidades, um grupo carbamoil é um radical -C(=O)NRR univalente ou um grupo substituinte contendo - C(=O)NRR- Os grupos R podem ser iguais ou diferentes e são escolhidos de forma adequada e independente de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo carbamoil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0119] Em algumas modalidades, um grupo sulfonil é um radical -S(=O)2R univalente ou um grupo substituinte contendo -S(=O)2R. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo oxo pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0120] Em algumas modalidades, um grupo alquiltio ou sulfeto é um radical -SR univalente ou um grupo substituinte contendo -SR. O grupo R é adequadamente escolhido a partir de qualquer um dos grupos substituintes. Em algumas modalidades, o grupo alquiltio pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0121] Em algumas modalidades, um grupo alcóxi é um radical univalente derivado de um grupo -O-alquil. Em algumas modalidades, o grupo alquiltio pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0122] Em algumas modalidades, um grupo arilóxi é um radical univalente derivado de um grupo -O-aril. Em algumas modalidades, o grupo arilóxi pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0123] Em algumas modalidades, um grupo heteroarilóxi é um radical univalente derivado de um grupo -O-heteroaril. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilóxi pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0124] Em algumas modalidades, um grupo arilalcóxi é um radical univalente derivado de um grupo -O-arilalquil. Em algumas modalidades, o grupo arilalcóxi pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0125] Em algumas modalidades, um grupo heteroarilalcóxi é um radical univalente derivado de um grupo -O-heteroaril. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalcóxi pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0126] Em algumas modalidades, um grupo alquilcarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil-alquil. Em algumas modalidades, o grupo alquilcarbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0127] Em algumas modalidades, um grupo alcoxicarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil-O-alquil. Em algumas modalidades, o grupo alcoxicarbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0128] Em algumas modalidades, um grupo alquilaminocarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil- alquilamino. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilalcóxi pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0129] Em algumas modalidades, um grupo dialquilamino carbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil-dialquilamino. Em algumas modalidades, o grupo dialquilamino carbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0130] Em algumas modalidades, um grupo arilcarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil-aril. Em algumas modalidades, o grupo arilcarbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0131] Em algumas modalidades, um grupo heteroarilcarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil- heteroaril. Em algumas modalidades, o grupo heteroarilcarbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0132] Em algumas modalidades, um grupo ariloxicarbonil é um radical univalente derivado de um grupo -carbonil-O-aril. Em algumas modalidades, o grupo ariloxicarbonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0133] Em algumas modalidades, um grupo alquilsulfonil é um radical univalente derivado de um grupo -sulfonil-alquil. Em algumas modalidades, o grupo alquilsulfonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0134] Em algumas modalidades, um grupo arilsulfonil é um radical univalente derivado de um grupo -sulfonil-aril. Em algumas modalidades, o grupo arilsulfonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0135] Em algumas modalidades, um grupo perhaloalquil é um radical univalente derivado de um grupo alquil halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhaloalquil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0136] Em algumas modalidades, um grupo perhaloalcóxi é um radical univalente derivado de um grupo alcóxi halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo arilsulfonil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0137] Em algumas modalidades, um grupo perhalocicloalquil é um radical univalente derivado de um grupo cicloalquil halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhalocicloalquil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0138] Em algumas modalidades, um grupo perhaloalquenil é um radical univalente derivado de um grupo alquenil halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhaloalquenil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0139] Em algumas modalidades, um grupo perhaloalquinil é um radical univalente derivado de um grupo alquinil halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhaloalquinil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0140] Em algumas modalidades, um grupo perhaloaril é um radical univalente derivado de um grupo aril halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhaloaril pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0141] Em algumas modalidades, um grupo perhaloarilalquil é um radical univalente derivado de um grupo arilalquil halogenado de forma completa ou substancialmente completa. Em algumas modalidades, o grupo perhaloarilalquil pode ser ligado à estrutura precursora através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes independentes.
[0142] Em algumas modalidades, referindo-se à substituição de um ou mais de um átomo em cada grupo com um ou mais heteroátomos, os heteroátomos podem ser adequadamente escolhidos a partir de N, O, P, S, B ou qualquer combinação dos mesmos.
[0143] Os grupos substituintes não são particularmente limitantes. Em algumas modalidades, o grupo substituinte pode ser adequada e independentemente escolhido a partir de um ou mais dentre um grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxissulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, grupo azido, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo halo, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloarilalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Formas oxidadas dos grupos são possíveis. Em algumas modalidades, o grupo substituinte pode ser opcional e independentemente ligado diretamente à estrutura precursora relevante por meio de uma ou mais ligações químicas. Em algumas modalidades, o grupo substituinte pode ser opcional e independentemente ligado indiretamente à estrutura precursora relevante por meio de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes. Em algumas modalidades, o grupo substituinte pode ser, ainda, opcional e independentemente substituído com um ou mais grupos substituintes.
[0144] Os grupos substituintes intermediários bivalentes não são particularmente limitantes. Em algumas modalidades, o grupo substituinte intermediário bivalente pode ser adequada e independentemente escolhido a partir de um ou mais dentre um grupo azo, grupo azino, grupo azóxi, grupo carbonil, grupo dioil, grupo diazoamino, grupo dissulfinil, grupo ditio, grupo oxi, grupo hidrazo, grupo oxalil, grupo sulfonilo, grupo tiocarbonil, grupo tionil, grupo fosfono-éster, grupo carboxilato, grupo tio; resíduo bivalente de um ou mais dos seguintes grupos: grupo acil, grupo alquenil, grupo alcóxi, grupo alcoxicarbonil, grupo alcoxicarbonilóxi, grupo alcoxissulfonilóxi, grupo alquil, grupo alquilamino, grupo alquilaminocarbonil, grupo alquilcarbonil, grupo alquilcarbonilóxi, grupo alquilsulfonil, grupo alquilsulfonilóxi, grupo alquiltio, grupo alquinil, grupo amida, grupo amidina, grupo amino, grupo arilalcóxi, grupo arilalquil, grupo aril, grupo arilcarbonil, grupo arilcarbonilóxi, grupo arilóxi, grupo ariloxicarbonil, grupo ariloxicarbonilóxi, grupo ariloxisulfonilóxi, grupo arilsulfonil, grupo arilsulfonilóxi, azido grupo, grupo carbamido, grupo carbamoil, grupo carbazoil, grupo carbonil, grupo carboxilato, grupo ácido carboxílico, grupo cianato, grupo ciano, grupo cicloalquenil, grupo cicloalquil, grupo dialquilamino carbonil, grupo dialquilamino, grupo guanidino, grupo guanil, grupo heteroarilalcóxi, grupo heteroarilalquil, grupo heteroaril, grupo heteroarilcarbonil, grupo heteroarilóxi, grupo heterocíclico, grupo hidroxamino, grupo hidróxi, grupo imino, grupo isocianato, grupo isociano, grupo mercapto, grupo nitro, grupo oxo, grupo perhaloalquenil, grupo perhaloalcóxi, grupo perhaloalquil, grupo perhaloalquinil, grupo perhaloalquil, grupo perhaloaril, grupo perhalocicloalquil, grupo fosfato, grupo fosfina, grupo fosfo, grupo sulfato, grupo sulfo, grupo sulfonil, forma oxidada dos mesmos, uma combinação dos mesmos; forma oxidada dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Formas oxidadas dos grupos são possíveis.
[0145] Deve-se entender que os termos univalente e bivalente se referem, na maior parte dos casos, às espécies de radicais resultantes da remoção de um ou mais prótons ou de outro átomo de um grupo ou molécula precursora. Por exemplo, um grupo metil (-CH3) é a forma univalente, radical ou resíduo de metano. Da mesma forma, um grupo metileno (-CH2-) é a forma bivalente, radical ou resíduo de metano. Estes termos são usados por conveniência na descrição de várias estruturas e fórmulas neste documento e não devem ser considerados como limitantes para uma via sintética particular.
[0146] Em algumas modalidades, o composto pode ser incluído em uma mistura de diastereômeros. Se desejado, os diastereômeros podem ser separados ao se tirar vantagem de suas diferentes propriedades físicas, tais como usando a recristalização ou a cromatografia ou uma combinação destes. As recristalizações podem ser realizadas em solventes orgânicos, tais como, mas não limitados a, pentano, hexano, ciclohexano, tolueno, benzeno, clorobutano, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrila, metanol, etanol ou butanol ou uma combinação de solventes orgânicos com ou sem água. A cromatografia pode ser realizada com uma fase sólida de gel de sílica ou alumina, eluindo com misturas de solventes orgânicos, com ou sem modificadores ácidos ou básicos, tais como trietilamina, amônia aquosa, ácido acético ou ácido clorídrico aquoso.
[0147] Em algumas modalidades, os compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios caracterizados por atividade ou infecção micobacteriana. As micobactérias podem ser patogênicas ou não patogênicas. As bactérias podem ser Gram- positivas ou Gram-negativas.
[0148] Em algumas modalidades, é provida uma composição, a qual inclui um ou mais dos compostos e, opcionalmente, um carreador fisiologicamente aceitável.
[0149] Em algumas modalidades, é provido um método, o qual inclui administrar o composto ou a composição a um sujeito que necessite deste para tratar o referido sujeito.
[0150] Em algumas modalidades, os compostos, as composições e os métodos são adequados para o tratamento de micobactérias tuberculosas, lepromatosas e não tuberculosas em seres humanos (um ou ambos dentre imunocompetentes e imunocomprometidos) e animais. Exemplos não limitantes destes incluem, mas não estão limitados às seguintes espécies e cepas: Micobactérias tuberculosas, por exemplo, M tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti; micobactérias lepromatosas, por exemplo, M. leprae, M. lepromatosis\ micobactérias não tuberculosas, por exemplo, M. abscessus, complexo M. abcessus, M. avium, M. intracellularae, complexo M. avium, M. kansasii, M. malmoense, M. xenopi, M. malmoense, M. flavences, M. scrofulaceum, M. chelonae, M. peregrinum, M. haemophilum, M. fortuitum, M. marinum, M. ulcerans, M. gordonae, M. haemophilum, M. mucogenicum, M. nonchromogenicum, M. terrae, complexo M. terrae, M. asiaticum, M. celatum, M. shimoidei, M. simiae, M. smegmatis, M. szulgai, M. celatum, M. conspicuum, M. genavense, M. immunogenum, M. xenopi.
[0151] Em algumas modalidades, os compostos, as composições e os métodos são adequados para o tratamento de doenças infecciosas não micobacterianas em seres humanos (tanto imunocompetentes quanto imunocomprometidos) e animais.
[0152] Em algumas modalidades, sabe-se ou há suspeita de que o sujeito necessite de tratamento para uma ou mais doenças relacionadas com a cepa micobacteriana não patogênica, M. smegmatis, M. vaccae, M. aurum ou uma combinação destas.
[0153] Em algumas modalidades, sabe-se ou há suspeita de que o sujeito necessite de tratamento para uma ou mais doenças relacionadas com bactérias Gram-positivas, S. aureus, M. luteus ou uma combinação destas.
[0154] Em algumas modalidades, sabe-se ou há suspeita de que o sujeito necessite de tratamento para uma ou mais doenças relacionadas com bactérias Gram-negativas, P. aeruginosa, A. baumanii ou uma combinação destas.
[0155] Em algumas modalidades, sabe-se ou há suspeita de que o sujeito necessite de tratamento para uma ou mais doenças relacionadas com a cepa micobacteriana patogênica, M. tuberculosis, M. bovis, M. marinum, M. kansasaii, H37Rv, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. pinnipedii, M. leprae, M. avium, complexo myobacterium tuberculosis, tuberculose ou uma combinação destes.
[0156] Em algumas modalidades, sabe-se ou há suspeita de que o sujeito necessite de tratamento para uma ou mais doenças relacionadas com a cepa micobacteriana não patogênica, M. smegmatis, M. vaccae, M. aurum, bactérias Gram-positivas, S. aureus, M. luteus, bactérias Gram-negativas, P. aeruginosa, A. baumanii, cepa micobacteriana patogênica, M. tuberculosis, M. bovis, M. marinum, M. kansasaii, H37Rv, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. pinnipedii, M. avium, complexo myobacterium tuberculosis, tuberculose ou uma combinação destas.
[0157] Em algumas modalidades, é provido um método, o qual inclui matar ou inibir o crescimento de uma população de uma ou mais cepas micobacterianas não patogênicas, M. smegmatis, M. vaccae, M. aurum, bactérias Gram-positivas, S. aureus, M. luteus, bactérias Gram-negativas, P. aeruginosa, A. baumanii, cepa micobacteriana patogênica, M. tuberculosis, M. bovis, M. marinum, M. kansasaii, H37Rv, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. mungi, M. pinnipedii, M. avium, complexo myobacterium tuberculosis, tuberculose ou uma combinação destas, ao pôr em contato um ou mais membros de dita população com o composto ou a composição.
[0158] Em algumas modalidades, os compostos, as composições e os métodos são adequados para uso ou tratamento sozinho ou em combinação com um ou mais tratamentos adicionais, por exemplo, com administração concomitante ou retardada.
[0159] Em algumas modalidades, os compostos, as composições e os métodos são adequados para uso em combinação com um ou mais tratamentos adicionais com antimicrobianos, por exemplo, incluindo Isoniazida, Etambutol, Rifampina, rifabutina, aminoglicosídeos (por exemplo, estreptomicina, amicacina, tobramicina), macrolídeos (por exemplo, azitromicina, claritromicina), quinolonas (por exemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, moxifloxacina), tetraciclinas (por exemplo, doxiciclina, minociclina), sulfonaimidas e combinações dos mesmos (por exemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol), antimicrobianos contendo beta- lactama (incluindo penicilinas e cefalosporinas), benzofuranos (por exemplo, nitrofurantoína), oxazolidinonas (por exemplo, linezolida), glicopeptídeos (por exemplo, vancomicina), lipopeptídeos (por exemplo, daptomicina), estreptograminas (por exemplo, quinpristina/dalfopristina), pleuromutatlinas (por exemplo, retapamulina), polimixinas (por exemplo, colistina), lipoglipopeptídeos (por exemplo, telavancina), glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina), antifúngicos de polieno (por exemplo, anfotericina B), antifúngicos de imidazol (por exemplo, cetoconazol), antifúngicos de alilaminas (por exemplo, amorolfina), antifúngicos de triazol (por exemplo, voricoconizol), antifúngicos de tiazol (por exemplo, abafungina), antifúngicos de equinocandina (por exemplo, anidulafungina), clofazimina e similares ou outros antimicrobianos (por exemplo, agentes antimaláricos, anti-helmínticos, antiprotozoários), inibidores de citocromo P450 (CYP), 1-aminobenzotriazol (ABT), cimetidina, amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, conivaptan, ritonavir. Combinações são possíveis.
[0160] Em algumas modalidades, por exemplo, no caso de TB, o composto pode ser administrado a um indivíduo que necessite deste em conjunto com ou em adição a uma ou mais dentre Isoniazida, Rifampina, Rifadina, Rimactano, Etambutol, Myambutol, Pirazinamida, antibiótico, fluoroquinolona, Amicacina, Kanamicina, Capreomicina, Bedaquilina, Delamanid, PA-824, Linezolida, Sutezolida ou qualquer combinação destes.
[0161] Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos são adequados para uso como agentes únicos ou combinados para tratar doenças inflamatórias. Os fármacos anti-inflamatórios podem ser coadministrados também durante o tratamento. As doenças inflamatórias são bem conhecidas e se referem tipicamente a, caracterizadas por, causar, resultar de ou se tornar afetadas por inflamação. Exemplos não limitantes de doenças ou distúrbios inflamatórios incluem, sem limitação, asma, inflamação pulmonar, COPD, inflamação pós-infecção, aterosclerose, dor, dermatite, doenças granulomatosas crônicas tais como tuberculose, lepra, sarcoidose e silicose, nefrite, amiloidose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, bronquite crônica, esclerodermia, lúpus, polimiosite, apendicite, doença inflamatória do intestino, ceras, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, psoríase, doença inflamatória pélvica, doença inflamatória orbital, doença trombótica e respostas alérgicas inapropriadas a estímulos ambientais, tais como hera venenosa, pólen, picadas de insetos e certos alimentos, incluindo dermatite atópica e dermatite de contato.
[0162] Em algumas modalidades, o sujeito é mamífero, humano, gado, vaca, porco, cavalo ou semelhante.
[0163] Em algumas modalidades, a população está presente em uma superfície e o composto ou composição é posto em contato com a referida superfície.
[0164] Em algumas modalidades, o composto pode ser administrado a um paciente humano por si só ou em composições farmacêuticas onde pode ser misturado com transportadores ou excipientes adequados em doses para tratar ou melhorar várias condições caracterizadas pela atividade micobacteriana ou infecção. Uma dose terapeuticamente eficaz pode se referir à quantidade do composto suficiente para inibir a atividade ou infecção micobacteriana, sendo entendido que tal inibição pode ocorrer em concentrações diferentes, de tal modo que um versado na técnica possa determinar a dosagem requerida do composto para inibir a atividade micobacteriana alvo ou infecção. Doses terapeuticamente eficazes podem ser administradas isoladamente ou como terapia adjuvante em combinação com outros tratamentos. Alguns exemplos de técnicas para a formulação e administração dos compostos podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, AR Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
[0165] As vias adequadas de administração que não se destinam a ser limitantes podem incluir, por exemplo, administração oral, intravenosa, inalada, intraperitoneal, retal, transmucosa, bucal, intravaginal, intestinal, tópica, intradérmica, parenteral, intramuscular, subcutânea, injeção intramedial, intratecal, intraventricular direta, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, intraocular, peritoneal, pleural e, opcionalmente, em uma formulação armazenada ou sustentada. Além disso, pode-se administrar um composto em um sistema direcionado de administração de medicamento, por exemplo, em um lipossoma.
[0166] Os compostos podem ser administrados sistemicamente (por exemplo, por via oral, intravenosa, inalada, intraperitoneal, retal) ou localmente (por exemplo, por via tópica, intradérmica, intratecal, peritoneal, pleural, intraocular, intravesicular, intravaginal ou administrada especificamente ao local de infecção).
[0167] As composições farmacêuticas e compostos podem ser fabricados de uma maneira que é em si conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou processos liofilizantes. As composições farmacêuticas podem, assim, ser formuladas de forma convencional, usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usados farmaceuticamente. A formulação apropriada pode ser dependente da via de administração escolhida.
[0168] Qualquer combinação de um ou mais dos presentes compostos, seus sais, formas de ressonância destes, pró-fármacos, metabólitos, compostos marcados isotopicamente, tautômeros, isômeros e/ou atropisômeros é possível na composição.
[0169] Para injeções, os compostos podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para a administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos na técnica.
[0170] Para a administração oral, os compostos podem ser formulados facilmente, combinando os compostos ativos com os veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Esses veículos permitem que os compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas, combinando o composto com um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter núcleos de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados incluem, mas não se limitam a, preenchimentos, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, goma adragante, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/oupolivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tais como alginato de sódio.
[0171] Os núcleos das drágeas são providos de revestimentos adequados. Para esta finalidade, as soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, que podem conter, opcionalmente, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou de drágeas para a identificação ou para caracterizar diferentes combinações das doses do composto ativo.
[0172] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os princípios ativos na mistura com o preenchimento, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem encontrar-se em dosagens adequadas para tal administração.
[0173] Para a administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional.
[0174] Para a administração por inalação, os compostos para uso podem ser convenientemente distribuídos sob a forma de uma apresentação de spray em aerossol de pacotes pressurizados ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloromonofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para administrar uma quantidade doseada. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como a lactose ou o amido.
[0175] Os compostos podem ser formulados para a administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma de dosagem de unidade, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas, como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios, como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão.
[0176] As formulações farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como o óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etil ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como (co)polímero de bloco poliônico, carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos.
[0177] Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio.
[0178] Os compostos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como a manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0179] Os compostos podem também ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0180] As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase de gel ou sólida adequados. Exemplos desses veículos ou excipientes incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietilenoglicóis.
[0181] Em algumas modalidades, os compostos podem ser providos como sais com contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Os sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados como muitos ácidos, incluindo, mas não se limitando a, clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínico, etc.; ou bases. Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cloridrato, bromidrato, iodidrato, acetato, citrato, tartarato e sais maleato, e semelhantes.
[0182] Geralmente, as composições farmacêuticas contêm o composto ativo em uma quantidade eficaz para alcançar o seu objetivo pretendido. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente "eficaz" significa uma quantidade eficaz para prevenir ou inibir o desenvolvimento ou progressão de uma doença caracterizada por infecção microbacteriana ou atividade no sujeito a ser tratado. A determinação das quantidades eficazes está dentro da competência da pessoa versada na técnica, à luz da divulgação detalhada provida neste documento.
[0183] Qualquer grupo descrito neste documento, seja expressamente denotado como um “grupo” ou seja não denotado como tal (por exemplo, usando termos como “alquila”, “arila”, “aroíla” e similares, individualmente) pode ser opcionalmente e independentemente de forma linear ou ramificada; pode ser opcional e independentemente substituído por um ou mais grupos substituintes independentes; pode ser opcional e independentemente ligado diretamente à estrutura precursora; pode ser opcionalmente e independentemente ligado, de forma indireta, à estrutura precursora relevante através de um ou mais grupos substituintes intermediários bivalentes; e/ou pode ter um ou mais do que um átomo substituído opcionalmente e independentemente por um ou mais heteroátomos independentes.
[0184] O uso da palavra "um" ou "uma" quando usado em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou a especificação pode significar "um", mas também é consistente com o significado de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais um".
[0185] O termo "sobre" é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão de erro.
[0186] O termo "ou" significa "e/ou", a menos que indicado explicitamente para se referir apenas às alternativas ou às alternativas que são mutuamente exclusivas, embora a divulgação suporte uma definição que se refere apenas às alternativas e "e/ou".
[0187] As palavras "compreendendo" (e qualquer forma de compreensão, como "compreendem" e "compreende"), "tendo" (e qualquer forma de ter, como "tem" e "teve"), "incluindo" (e qualquer forma de inclusão, como "inclui" e "incluído") ou "contendo" (e qualquer forma de conter, como "contém" e "conter") são inclusivas ou abertas e não excluem elementos ou etapas do métodos adicionais não referidos.
[0188] Outras modalidades da invenção são discutidas ao longo deste pedido. Qualquer modalidade discutida em relação a um aspecto se aplica às outras modalidades como um todo e vice-versa. Cada modalidade descrita neste documento e qualquer variação óbvia da mesma é entendida como sendo aplicável a todas as modalidades da invenção. Dada a descrição neste documento, combinada com o conhecimento de um versado na técnica à qual a invenção pertence, qualquer modalidade descrita neste documento pode ser realizada facilmente e/ou implementada adicionalmente em relação a qualquer uso, método, composto, composição, kit, variante óbvia do mesmo, ou qualquer combinação destes.
EXEMPLOS
[0189] Os exemplos são providos neste documento para ilustração, e não se destinam a serem limitantes, salvo indicação em contrário.
[0190] Os compostos presentes têm grande potência, farmacocinética e toxicidade reduzida. Por exemplo, verificou-se que o ND- 10823 tinha uma toxicidade de dose limitante em camundongos a 100 mg/kg, limitando a sua utilidade potencial uma vez que os camundongos morrem com doses superiores a 100 mg/kg. No entanto, a adição do 3-flúor aumentou a potência e substancialmente a diminuição in vivo da toxicidade para 250 mg/kg com ND-10890.MIC Mtb = 0,3 - 1,3 μM MIC Mtb = 0,08 - 0,4 μM MTD = 100 mg/kg (camundongos) MTD = 250 mg/kg (camundongos)
[0191] Outros compostos perfilados com a fração de 3- Fluorina exibiram grande potência in vitro (faixa nanomolar) e alta segurança in vivo (por exemplo, ND-11543, ND-11544, ND-11598, ND-11622 todos possuem MTD > 250 mg/kg).
[0192] Na Figura 1 é mostrada a tolerabilidade in vivo de dois compostos representantes ND-11598 e ND-11622 a 100 mg/kg dosados por via oral por duas semanas e 250 mg/kg dosados por via oral por uma semana. Os camundongos não mostraram sinais de sofrimento, perda de peso e todos sobreviveram ao curso do tratamento. Isto sugere que a dose máxima tolerada é > 250 mg/kg para estes compostos.
[0193] Os resultados mostrados na Figura validam a eficácia in vivo de ND-10885 em camundongos infectados com Mycobacterium avium 101 quando dosados por via oral com 25 mg/kg e 100 mg/kg. O Painel A é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias nos pulmões quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND-10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). O painel B é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias no baço quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND-10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). O painel C é a queda de unidades formadoras de colônia (CFU) log10 em bactérias no fígado quando tratadas com ND-10885 (a 25 e 100 mg/kg), rifampicina (RMP, 20 mg/kg) e uma combinação de ND- 10885 (100 mg/kg) e rifampicina (20 mg/kg). Há melhoria estaticamente suportada em eficácia na combinação de fármaco no pulmão e no baço.
[0194] Os resultados mostrados na Figura 3 demonstram a potência in vitro de compostos contra vários sorotipos de Mycobacterium avium mais uma cepa de M. avium resistente à gentamicina. A rifampicina é incluída como um controle positivo e DMSO como um controle negativo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante Resazurina.
[0195] Os resultados mostrados na Figura 4 demonstram a potência in vitro de compostos contra Mycobacterium intracellulare (ATCC 13950). Rifampicina, Claritromicina, Etambutol e Azitromicina são incluídos como controles positivos e DMSO como controle negativo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante Resazurina.
[0196] Os resultados mostrados na Figura 5 demonstram a potência in vitro de compostos contra isolados clínicos de Mycobacterium avium e Claritromicina foi usada como controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)- 2,5-difeniltetrazólio (MTT).
[0197] Os resultados mostrados na Figura 6 demonstram a potência in vitro de compostos contra isolados clínicos de Mycobacterium kansasii; Claritromicina foi usada como um controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL e lidos pelo corante de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol- 2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT).
[0198] Os resultados mostrados na Figura 7 demonstram os efeitos sinérgicos de ND-11176 e Clofazimina contra Mycobacterium abscessus em uma avaliação de “verificador de placa”. A claritromicina foi usada como um controle positivo. Os valores de MIC são relatados em μg/mL lidos pelo corante Resazurina. Na figura, caixas escuras representam mortas e caixas claras representam vivas.
[0199] A Figura 8 é uma tabela de compostos e resultados de triagem de compostos obtidos contra Mycobacterium tuberculosis (Mtb) H37Rv em vários meios (GAS, 7H12), em condições de baixa oxigenação (LORA), a toxicidade para células Vero, bem como a potência contra Mycobacterium avium (101 e 2151) e Mycobacterium intracellulare. O corante resazurina é usado para ler MICs contra M. avium e M. intracellulare enquanto MABA foi usado para ler MICs contra Mtb.
Ensaios:
[0200] Atividade in vitro vs. Mtb - H37Rv foram avaliados tanto em GAS (sal de glicerol-alanina) e 7H12 com atividade metabólica medida por meio de um Microplate Alamar Blue Assay (MABA) por meio de protocolos descritos por Cho, S .; Lee, HS; Franzblau, SG no artigo “Microplate Alamar Blue Assay (MABA) e Low Oxygen Recovery Assay (LORA) para Mycobacterium tuberculosis.” Mycobacteria Protocols 2015, 281-292. Atividade contra Mtb não replicante (latente) foi avaliada com uma leitura de luminescência usando o ensaio de baixa recuperação de oxigênio (LORA).Descrição de TB (GAS, 7H12) pelo ensaio Microplate Alamar Blue (MABA) para determinar os valores de MIC90 contra a replicação de TB:
[0201] O composto de teste MICs contra Mtb H37Rv (ATCC # 27294) foram avaliados pelo MABA (Clio, S.; Lee, H. S.: Franzblau, S. G. “Microplate Alamar Blue Assay (MABA) and Low Oxygen Recovery Assay (LORA) for Mycobacterium tuberculosis.” Mycobacteria Protocols 2015, 281292) usando rifampicina e PA-824 como controles positivos. As soluções estoque do composto foram preparadas em DMSO a uma concentração de 128 M, e as concentrações do teste final variaram de 128 μM a 0,5 μM. Foram preparadas diluições duplas de compostos em meio de sal de glicerol-alanina em um volume de 100 μl em microplacas de 96 poços (BD Optilux™, microplacas de 96 poços, fundo liso preto/claro) para o ensaio de GAS (Collins, L., e Franzblau, S.G. (1997) Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob. Agents Chemother. 41, 1004-1009), em um meio de sal de glicerol-alanina deficiente em ferro com 20% de Tween 80 adicionado no ensaio GAST e em meio de Middlebrook 7H12 (caldo 7H9 contendo 0,1% p/v de casitona, 5,6 pg/mL de ácido palmítico, 5 mg/mL de albumina de soro bovino, 4 mg/mL de catalase; De Voss, J.J., Rutter, K., Schroeder, B.G., Su, H., Zhu, Y., and Barry, C.E. (2000) The salicylate-derived mycobactin siderophores of Mycobacterium tuberculosis are essential for growth in macrophages. Proc. Nat. Acad. Sci. EUA 97, 12521257). Em um volume de 100 μl, em microplacas de 96 poços (BD Optilux ™, microplacas de 96 poços, fundo liso preto/claro) para o ensaio 7H12. As culturas de TB (100 μL inóculo de 2 x 105 cfu/mL) foram adicionadas ao meio, gerando um volume de teste final de 200 μL. As placas foram incubadas a 37°C. No sétimo dia da incubação, 12,5 μL de 20% Tween 80 e 20 μL de Azul de Alamar (Invitrogen BioSource™) foram adicionados aos poços da placa de teste. Após a incubação a 37°C por 16-24 h, a fluorescência dos poços foi medida a 530 nm (excitação) e 590 nm (emissão). Os MICs são definidos como a menor concentração efetuando uma redução na fluorescência de > 90% em relação à média dos controles de apenas bactérias do replicado.
Descrição do ensaio de MDR e XDR-Mtb;
[0202] MICs foram criados como descrito em Wong et al. (Wong, S.Y., Lee J. S., Kwak, H. K., Via, L. E., Boshoff, H. I., and Barry, C. E. 3rd. (2011) Antimicrob Agents Chemother.55, 2515-22.)
[0203] Resumidamente, as cepas de M. tuberculosis foram cultivadas em caldo Middlebrook 7H9 (Becton Dickinson, NJ) suplementado com 10% de albumina-dextrose-catalase, 0,05% Tween 80 e 0,2% de glicerol a uma densidade óptica a 650 nm de 0,25. As células foram diluídas 1000 vezes no meio acima. Os compostos foram adicionados à primeira coluna de uma placa de fundo redondo de 96 poços em triplicado e diluições de 2 vezes em série criadas ao longo das colunas restantes com meio Middlebrook 7H9 suplementado como o diluente. Um volume igual da suspensão de células diluídas foi adicionado ao poço com um volume final de 100 μl por poço. As placas foram incubadas a 37 °C durante 14 dias, após o que o crescimento das células foi inspecionado visualmente. O valor MIC foi definido como a menor concentração de droga que inibiu completamente todo o crescimento visual.Descrição de VERO (Falzari, K., Zhou, Z, Pan, D., Liu, H., Hongmanee, P., and Franzblau, S. G. (2005) In Vitro and In Vivo Activities of Macrolide Derivatives against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 49, 1447-1454) ensaio de citotoxicidade para determinar valores IC50:
[0204] As amostras foram dissolvidas a 12,8 mM em DMSO. Foram realizadas diluições triplas geométricas em meio de crescimento MEM (Gibco, Grand Island, NY), contendo 10% de soro de feto bovino (HyClone, Logan, UT), 25 mM N-(2-hidroxietil)-piperazina- N 'Ácido 2- etilianossulfônico (HEPES, Gibco), NaHCO3 (Gibco) a 0,2% e glutamina 2 mM (Irvine Scientific, Santa Ana, CA). As concentrações finais de DMSO não excederam 1% v/v. As diluições do fármaco foram distribuídas em duplicado em placas de cultura de tecidos de 96 poços (Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), em um volume de 50 μL por poço. Um volume igual contendo 5 x 105 de células VERO de fase log (células de rim de macaco verde Africano, CCL-81; American Type Culture Collection, Rockville, MD) foram adicionadas a cada poço e as culturas foram incubadas a 37 °C em uma atmosfera contendo 5% de CO2. Após 72 h, a viabilidade celular foi medida usando o ensaio de proliferação celular não radioativo aquoso CellTiter 96 (Promega Corp., Madison, WI) de acordo com as instruções do fabricante. Em seguida, a absorção a 490 nm foi lida em um leitor Victor de multinível (PerkinElmer). Os valores IC50 (concentração de inibição a 50%) foram determinados usando um programa de ajuste de curvas.
[0205] Na atividade in vitro vs. as cepas MAC - Eleven M. avium foram expostas a compostos durante 3 dias e a atividade metabólica e atividade bacteriostática/bactericida foi medida por Resazurina. Isto foi realizado pelos métodos descritos em J. Antimicrob. Chemother. (2007) 60 (1): 152-155.
[0206] A eficácia contra infecções por MAC de compostos como o ND-10890 mostrou eficácia no modelo de infecção murina, ver ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1995, 39 (8), 1647-1654 para revisão do modelo de infecção MAC e Antimicrob Agents Chemother. 1992, 36 (11): 2413-7 para um experimento típico (feito com claritromicina). Em um experimento de infecção de duas semanas em camundongos Balb/c com doses de 25 mg e 100 mg de ND-10890 houve uma queda de >2 log10 CFU na quantidade de M. avium nos pulmões de camundongos tratados. Esta foi uma limpeza bacteriana melhor do que a rifampicina de controle (1,8 log10 UFC). A terapia combinada com ND-10890 (100 mg) e rifampicina (20 mg) foi ainda mais eficaz com a esterilização próxima das bactérias M. avium (gota CFU de ~3 log10). Estes dados sugerem que estes compostos serão tratamentos eficazes para infecções por micobactérias.
[0207] Um conjunto de compostos principais foi rastreado contra um painel de diversos organismos que incluíram cinco cepas Gram positivas (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, MRS A Staphylococcus aureus, Enterococcus Faecalis, Mycobacterium vaccae) duas cepas Gram negativas (E. coli, Pseudomonas aeruginosa), uma levedura (Sporobolomyces salmonicolor) e fungos (Candida albicans e Penicillium notatum). Notavelmente, essa classe foi fraca contra todos os organismos de controle estudados, exceto por boa atividade contra M. vaccae bem como outras micobactérias. Contra um painel de cepas de Micobactéria não Tuberculosa (NTM), esta classe foi considerada um potente inibidor de M. avium, M. bovis BCG, M. kansasii (<0,08 mM) e principalmente fraco para M. abscessus, M. chelonae, M. marinum e M. smegmatis (> 10 mM). Estes compostos possuem potência nanomolar contra resistência a fármacos, resistência a múltiplos fármacos (MDR-) e resistência extensivamente a fármacos (XDR-) Mtb. Estudos do mecanismo de ação (MOA) através da geração de mutantes Mtb revelaram uma alta frequência de mutantes espontâneos (> 10-8) e que estes compostos visam o complexo respiratório bcl (Complexo III). Os compostos principais foram rastreados contra seis linhagens de células de mamíferos (PC- 3, MCF-7, Huvec, K-562, HeLa e VERO) mostrando ausência de toxicidade TC50 > 50 μM.
[0208] A síntese geral envolve primeiro a formação do arcabouço heterocíclico como um éster metílico ou etílico por aquecimento de uma 2-amino-piridina 1 ou um 2-amino-tiazol 6 com uma a-halo-cetona 2 (ou seja, acetoacetato de 2-bromo ou acetoacetato de 2-cloro) num solvente adequado como dimetoxietano ou etanol. A desesterificação com base (LiOH, NaOH, KOH, etc.) num solvente alcoólico adequado (MeOH, EtOH) seguida por acidificaçãoo com HCl dão o núcleo do ácido carboxílico heterocíclico (4 e 8). Os ácidos carboxílicos heterocíclicos (4 ou 8) são acoplados então a várias aminas (NH2R ”) por qualquer método de reações de formação de amidas como descrito por Bodansky, M. in “Principles of Peptide Synthesis” de Springer-Verlag, 1988, para dar as amidas desejadas 5 and 9.
[0209] Vários reagentes de estrutura 2 estão disponíveis comercialmente, por exemplo, 2-cloroacetoacetato de etila [CAS: 609-15-4, Sigma-Aldrich] e 2-bromo-3-oxobutanoato de etila [CAS: 609-13-2, Ark Pharm] enquanto outros podem ser preparados tanto pelo método em Synthetic Communications, 37 (23), 4149-4156; 2007 usando N-clorossuccinimida (NCS) ou N-bromosuccinimida (NBS) em DMSO;ou pelos métodos descritos no Journal of Medicinal Chemistry, 57 (12), 5293-5305; 2014 (usando NBS ou NCS com acetato de amônio em éter dietílico).
[0210] Especificamente, o 2-bromo-3-oxobutanato de etila pode ser preparado pelo seguinte método:
[0211] Acetoacetato de etila (5,2 mL, 37,7 mmol) foi adicionado a N-bromossuccinimida (9,2 g, 49 mmol) seguido por 40 mL de DMSO seco. A reação foi agitada durante 2 horas à TA ou quando completada por TLC (Hexano a 50%: CH2CI2). A mistura de reação diluída com hexanos e camada orgânica foi lavada com solução saturada de NH4CI (2x), água, então a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e mediante a concentração material bruto à vácuo foi purificado por meio da coluna de sílica gel com 50% de Hexanos: CH2CI2 para dar 2-bromo-3-oxoburanoato de etila como um óleo amarelo claro. IV (puro): 1718, 1462, 1227 cm-l; 1HNMR (400 MHz, CDC13): δ ppm 4,67 (1H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz); 13C NMR (50 MHz, CDC13): 5 197,6, 167,3, 6,8, 54,6, 27,1, 14,2.
[0212] Especificamente, o 2-bromo-3-oxopentanoato de etila pode ser preparado pelo seguinte método:
[0213] Em um balão de fundo redondo arrefecido em um banho de gelo, o metilpropionilacato (8,7 mL, 69,2 mmol), NBS (13,5 g, 76,1 mmol) e acetato de amônia (53 mg, 0,7 mmol) foram combinados e agitados como uma suspensão espessa por 3 horas. Em seguida, adicionou-se 25 mL de éter dietílico e deixou-se aquecer a reação a temperatura ambiente, onde foi agitada por 3 horas à medida que a reação se tornava branca. Nesse momento, a reação foi retomada em 100 mL de éter dietílico e lavada (3x) com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados para dar 2-bromo-3- oxopentanoato de metila como um óleo transparente, 13,45 gramas. 'H RMN (200 MHz, CDCI3): δ ppm 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3CH2), 2,79 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH3CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,81 (s, 1H, CHBr).
[0214] Síntese geral dos núcleos de ácido imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (4a, 4b, 4c, 4d) para acoplamento com várias aminas (NH2R'') para fornecer o geral
[0215] Especificamente, os núcleos de ácido imidazo[1, 2-a]piridina-3-carboxílico 4a e 4b podem ser preparados pelos métodos encontrados em ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4 (7), pp 675-679 e ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2 (6), pp 466-470.
[0216] Como exemplo específico, o ácido 2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico pode ser preparado da seguinte maneira. 2-Amino-4-picolina (10,0 g, 91,5 mmol) e 2-cloroacetoacetato de etila (7,93 g, 45,8 mmol) foram dissolvidos em 92 mL de 1,2-dimetoxietano (DME) e aquecidos durante 36 h em refluxo. A mistura reacional foi filtrada e os sólidos (sal de cloridrato de 2-amino-4-picolina) foram coletados e lavados com hexanos. O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com solução de ácido acético a 5% (2x) e salmoura. A fase orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio (Na2SO4), filtrada e depois concentrada no vácuo. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com um sistema solvente de 20% de acetato de etila: CH2Cl2 para dar 7,8 g (78%) de 2,7-dtmetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxilato de etila sólido. Mp 59 - 61°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d. J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 7.1., 1.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1, 7.1 Hz, 3H). HRMS (El), M+1 calcd. para C12H15N2O2, 219.1155; encontrado 219.1128.
[0217] Dissolveu-se 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3- carboxilato de etila (6,64 g, 30,4 g) em 75 mL de etanol (95:5) e adicionou-se 61 mL de solução de LiOH a 1 N (61 mmol). A reação foi agitada a refluxo por 36 h. Depois de concluída, a reação foi concentrada no vácuo próximo da secagem e o pH foi ajustado para 3 com adição lenta de 4 N HCI durante o arrefecimento em um banho de gelo. Os sólidos resultantes foram recolhidos por filtração e foram secados a vácuo durante a noite para dar 3,86 g (67%) de ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico como um sólido branco. Mp 180- 183°C; 1H NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 9.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (td,J = 1.8, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). HRMS (El), M +1 calcd. Para C10H11N2O2, 191.0815; encontrado 191.0837.
[0218] Núcleo do ácido 2-etil-6-cloro-imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico 4c pode ser preparado pelo método descrito no Journal of Medicinal Chemistry, 57 (12), 5293-5305; 2014. Núcleo do ácido 2-etil-6- metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico 4d (CAS: 1216036-36-0) pode ser preparado por meio de uma modificação do procedimento acima envolvendo o aquecimento de 2-amino-4-picolina (CAS: 695-34-1) e 2-bromo-3-oxopentanoato de metila (CAS: 117481 -97-7) em um solvente adequado (DME, EtOH) seguido de saponificação do éster metílico resultante para dar o ácido carboxílico desejado.
[0219] Usando os mesmos métodos descritos acima para a síntese dos ácidos imidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico(4a - 4d), os ácidos imidazo[2,1b]tiazol-5- carboxílico (8 a - 8 d) podem ser preparados.
[0220] Por exemplo, o ácido 2,6-dimetil]imidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico (4a) pode ser preparado por meio da combinação de 5- metil-2-aminotiazol (10 g, 86,7 mmol) e etil 2-cloroacetoacetato (13,3 mL, 86,7 mmol) e aquecimento da reação a 60 em uma quantidade mínima de 1,2- dicloroetano (15 mL) adicionado para auxiliar a agitação a argônio durante a noite. Nesse momento, o bicarbonato de sódio foi adicionado (1 eq) e a reação foi borbulhada por 5 minutos. A reação concentrou-se até quase a secagem com ar. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água (2x) seguido de 1 N HCl (3x), salmoura e depois secado sobre sulfato de sódio. Agente secante removido e concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com CH2Cl2 para remover o ponto de corrida superior seguido de 20% de EtOAc: CH2Cl2 para coletar o produto como um sólido amarelo-laranja por concentração. 4,78 g (25%) de 2,6-dimetilimidazo[2,1b]tiazol-5-carboxilato de etila. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 7.78 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0, 7.0 Hz, 3H).
[0221] O 2,6-dimetilimidazo [2,1b] tiazol-5-carboxilato de etila (4,78 g, 21,3 mmol) foi dissolvido em 90 mL de EtOH e então os 4N de sol aq. de NaOH (10,6 mL, 42,6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite a 50 °C e até a TLC mostrar conversão para uma mancha mais polar. A reação foi concentrada em 1/4 do volume, soprando com ar sobre a reação. O resíduo foi arrefecido em um banho de gelo e depois o pH foi ajustado para 2 - 3 com a adição cuidadosa da concentração de HC1 (~ 2 mL) seguido por 4 N de solução de HC1. O produto precipitou da solução e foi coletado por filtração e secado a vácuo durante a noite. Foi coletado 1,9 gramas de ácido 2,6-dimetilimidazo [2,1-b] tiazol-5-carboxílico (4a) sob a forma de um sólido amarelo claro. 1H NMR (300 MHz, CH3OD) δ ppm 7.67 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.44 (s, 1H).
[0222] Em algumas modalidades, B em estruturas gerais, pode ser derivado de qualquer um dentre as seguintes aminas, abaixo.
[0223] Em algumas modalidades, o grupo R3, por exemplo, o “grupo C” no grupo pendente abaixo,pode ser derivado de uma dentre as seguintes aminas cíclicas e aminas cíclicas substituídas mostradas abaixo:
[0224] Os derivados de piperidina-arila podem ser preparados, por exemplo, por meio da Publicação do Pedido de Patente dos EUA 20070032469, 08 de fevereiro de 2007: Pedido PCX Int., 2004058727, de 15 de julho de 2004 e Pedido PCT Int. 2011028947, de 10 de março de 2011.
[0225] Os derivados de espiro-piperidina podem ser preparados, por exemplo, pela ACS Medicinal Chemistry Letters, 5 (5), 587591; 2014; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24 (10), 2288-2294; 2014; Beilstein Journal of Organic Chemistry, 8, 1700-1704, N ° 193; 2012
[0226] Os derivados de piperazina-arila podem ser preparados por Medicinal Chemistry, 56 (24), 10158-10170; 2013; Pedido PCT Int., 9900386, de 07 de janeiro de 1999; Tetrahedron Letters, 47 (15), 25492552; 2006; Pedido PCT Int., 2009095773, de 06 de agosto de 2009; Publicação do Pedido de Patente dos EUA 20140142114, de 22 de maio de 2014; Journal of Medicinal Chemistry, 57 (3), 1063-1078; 2014; e Pedido PCT Int., 2010094126, de 26 de agosto de 2010.
[0227] Outras aminas cíclicas e aminas cíclicas substituídas são possíveis.
[0228] O esquema geral abaixo mostra um método para o acoplamento de um grupo C R3 (“C” no esquema de reação) com um fluoreto de arila (11) através de uma reação SNAr (ver, o Pedido Int. de Patente 2010097410, de 02 de setembro de 2010). A reação SNAr é realizada a temperaturas elevadas (tipicamente 100°C ou maior) com bases não nucleofílicas (como, K2CO3) em solventes polares (como, DMF ou DMSO). O intermediário resultante (11) dará origem a uma amina do grupo B 12 por meio da redução do nitrila 11 por qualquer número de métodos (paládio e hidrogênio, PtO2 e hidrogênio, Raney Nuel, Red-Al, Hidreto de Lítio e Alumínio, Boranos).
[0229] Em que no esquema anterior, em algumas modalidades, C = aminas cíclicas e aminas cíclicas substituídas; e D = hidrogênio, halogênio, Cl, F, CH3, CF3OCF3SF5.
[0230] Exemplos específicos usando uma reação de deslocamento SNAR para nitrila 11 seguido de redução para amina 12 inclui:
[0231] Que pode ser preparado por meio da combinação de [5-(trifluorometil)-2-piridil]piperazina [CAS: 132834-58-3] (9 g, 38,9 mmol), carbonato de potássio (10,8 g, 77,8 mmol) e 3,4 -difluorobenzenonitrila (5,4 g, 38,9 mmol) em 50 mL de DMF. A reação foi aquecida a 100°C durante a noite.
[0232] A reação foi levada à diurização com ar e o resíduo foi coletado em EtOAc e lavado com água (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio O agente de secagem foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada abaixo de um sódio castanho-amarelado. O sólido bruto pode ser purificado através de uma coluna de gel de sílica ou recristalizado a partir de isopropanol quente para dar origem a 11,95 g de 3- fluoro-4-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il) benzonitrila como sólido amarelo claro.
[0233] 3-fluoro-4-(4-(5-(trifluoromet))4)piridin-2- il)piperazin-1-il)benzonitrila (4,0 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em 120 mL de EtOH. Em seguida, adicionou-se 9,5 mL de HCl (114,2 mmol, 10 eq.) e Pd/c (5%, 2,43 g, 1,1 mmol) sob argônio. Três balões de gás de hidrogênio foram borbulhados através da solução e a reação foi agitada sob 1 atm de H2 por 3 horas. A reação foi verificada por TLC (corante de ninidrina, eluto de EtOH) e interrompida quando completada. Nesse momento, a reação foi filtrada através de papel de vidro (ou celite) para remover o paládio e lavada com CH2Cl2, então o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi agitado em 4N de NaOH (100 mL) por 10 min (até básico) e extraído com CH2CI2 (5x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em 3,85 g de (3-fluoro-4-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)fenil)metanamina como um sólido esbranquiçado.
[0234] 1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,4-diazepano [CAS:868063-79-0] (2 g, 8,2 mmol) e carbonato de potássio (1,7 g, 12,3 mmol) foram dissolvidos em 25 mL de DMF e 3,4-difluorobenzenonitrila (1,14 g, 8,2 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100.°C durante a noite. A reação foi levada até à secagem e o resíduo foi recolhido em EtOAc e lavado com água (2x), salmoura e depois secado sobre Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados para baixo. O resíduo pode ser purificado por sílica gel ou recristalizado a partir de isopropanol quente para dar 2 gramas de 3-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-1,4-diazepan- 1-il)benzonitrila como um sólido castanho claro.
[0235] 3-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-1,4-diazepan-1- il)benzonitrila (2 g, 5,5 mmol) foi dissolvido em 50 mL de MeOH. Em seguida, adicionou-se 4,6 mL de HCl e Pd/c (5%, 1,2 g, 0,55 mmol) sob argônio. Dois balões de gás de hidrogênio foram borbulhados através da solução e a reação foi agitada sob 1 atm de H2 por 3 horas. A reação foi verificada por TLC (corante de ninidrina, eluto de EtOH) e interrompida quando completada. Nesse momento, a reação foi filtrada através de papel de vidro (ou celite) para remover o paládio e lavada com CH2Cl2, então o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi agitado em 4N de NaOH (100 mL) por 10 min (até básico) e extraído com CH2CI2 (5x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados para dar 1,8 g de (3-fluoro-4-(4-(4- (trifluorometil)fenil)-l, 4-diazepan-1-il)fenil)metanamina.
[0236] Dissolveu-se tiomorfolina (4,9 mL, 48,5 mmol) e carbonato de potássio (13,4 g, 96,9 mmol) em 50 mL de DMF e adicionou-se o 3,4-difluorobenzenonitrila (6,7 g, 48,5 mmol). A reação foi aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi levada à secagem e o resíduo foi coletado em EtOAc e lavado com água (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e depois os orgânicos foram concentrados e o resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol quente para dar 8,74 g de 3-fluoro-4-tiomorfolino benzonitrila como um sólido amarelo claro. O resíduo também pode ser purificado através de sílica gel.
[0237] Dissolveu-se 3-fluoro-4-tiomorfolinobenzonitrila (3 g, 13,5 mmol) em 25 ml de THF seco e arrefecido a 0 °C.(temperatura do banho de gelo) sob argônio. O Red-Al (11,3 mL, 7,9 mmol) foi adicionado gota a gota à solução resfriada. Após a conclusão, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi interrompida com 1 mL de água da reação de resfriamento a 0 °C(temperatura do banho de gelo). Em seguida, foram adicionados 20 mL de NaOH a 1 N e a reação foi agitada por 30 min. A solução foi filtrada através de almofada de celite e a almofada foi lavada com THF. O filtrado foi concentrado no vácuo e o resíduo foi tornado básico com 50 mL de NaOH a 4 N e extraído com CH2CI2 (5x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois secados sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados abaixo de semissólido amarelado. O material em bruto foi purificado através de uma coluna de sílica gel eluindo com 10% de EtOH: EtOAc e a polaridade aumentada para 100% de EtOH para recolher 2,2 g de (3-fluoro-4-tiomorfolinofenil)metanamina como um sólido pálido.
[0238] 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina [CAS: 180160-91 -2] (2 g, 8,2 mmol) e carbonato de potássio (2,3 g, 16,3 mmol) foi dissolvido em 25 mL de DMF e o 3,4-difluorobenzenonitrila (1,14 g, 8,2 mmol) foi adicionado. Reação aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi levada à secagem e o resíduo foi coletado em EtOAc e lavado com água (2x), salmoura e então secada sobre Na2SO4. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados para baixo. O resíduo pode ser purificado por sílica gel ou recristalizado a partir de isopropanol quente para dar 1,75 gramas de 3-fluoro-4-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)benzonitrila como um sólido castanho claro.
[0239] 3-fluoro-4-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin- 1-il)benzonitrila (1,75 g, 4,8 mmol) em 50 mL de MeOH. Em seguida, adicionou-se 4 mL de HCl e Pd/c (5%, 1,0 g, 0,48 mmol) sob argônio. Dois balões de gás de hidrogênio foram borbulhados através da solução e a reação foi agitada sob 1 atm de H2 por 3 horas. A reação foi verificada por TLC (corante de ninidrina, eluto de EtOH) e interrompida quando completada. Nesse momento, a reação foi filtrada através de papel de vidro (ou celite) para remover o paládio e lavada com CH2CI2, então o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi agitado em 4N de NaOH (100 mL) por 10 min (até básico) e extraído com CH2CI2 (5x). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados para dar 1,1g de (3-fluoro-4-(4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)fenil)metanamina.
[0240] Alternativamente, a formação de nitrila 11 pode ser realizada através de uma reação de acoplamento cruzado de buchwald paládio como descrito no Pedido Int. PCT, 2012113850, de 30 de agosto de 2012 para a preparação de piperidinilcarbonil(homo)piperazinas, no Pedido Int. PCT, 2008076243, de 26 de junho de 2008 e no Pedido Int. PCT, 2013122897, de 22 de agosto de 2013.
[0241] Adicionalmente, a formação do nitrila 12 pode ser realizada através de outros métodos. Por exemplo, uma animação mediada por titânio de reagentes de Grignard como descrito em Angewandte Chemie, International Edition, 2022, 50 (36), 8325-8328. O qual foi usado para preparar 4-fluoro-3-morfolinobenzonitrila, o qual pode depois ser reduzido para a amina desejada.
[0242] As nitrilas 11 também podem ser reduzidas a aminas 12 por borano como descrito em J. Med. Chem. 2007, 50, 3651-3660 para a preparação de cloridrato de (4-(2,6-dimetilmorfolino)-3- fluorofenil)metanamina.Cloridrato de (4-(2,6-dimetilmorfolina)~ 3- fluorofenil)metanamina
[0243] Especificamente, o 4-(2,6-dimetilmorfoliio)-3- fluorobenzonitrila (1,23 g, 3,99 mmol) foi absorvido em 10 mL de THF seguido pela adição de 1 M de BH3.THF (12,0 mL, 12,0 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo. Após 2 h a solução foi arrefecida à temperatura ambiente e a reação foi interrompida por meio da adição cuidadosa da solução de NaOH a 3 N e agitada durante 30 min. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O, e a fase orgânica separada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada em vácuo. Cromatografia flash (5-10% CH3OH/CH2Cl2) o composto do título como um óleo incolor. (2,5-Difluoro-4-(8- azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,2- [1,3]dioxolano]-8-il)fenil)methanamina, rendimento 73% 1HNMR (DMSO-d6): δ 7.18 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.64-1.94 (m, 8H).
[0244] As nitrilas 11 também podem ser reduzidas a aminas 12 por LiAIH4 como descrito no Pedido de Patente dos EUA 20050113576, de 26 de maio de 2005 para a preparação de cloridrato. (4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-3-fluorofenil)metanamina
[0245] 4-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-3-fluorobenzilamina.Hidreto de alumínio e lítio (1,6 g; 43,2 mmol) em THF foi tratado com 4-(8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-3-fluorobenzonitrila (2,48 g; 10,8 mmol) gota a gota. Depois da adição completa, a suspensão foi submetida a refluxo por 2 horas, deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e interrompida com sulfato de sódio decahidratado. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com THF (2 x 50 mL). Os orgânicos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado (SiO2; metanol a 5% em cloreto de metileno). 4-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-3-fluorobenzilamina. 1HNMR (DMSO- d6) δ 7.03 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 5H), 1.42 (m, 1H), 1.32 (m, 2H).
[0246] Dissolveu-se 4-fluorobenzopentafluoro-sulfureto (CAS: 1063625-86-3, 1,0 g, 13,3 mmol) em 6 mL de DMSO e piperazina (2 g, 19,9 mmol) e aqueceu-se a mistura reacional a 110 °C durante a noite (12 h). A reação foi concentrada para a secagem e o resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica gel (110 g) eluindo com EtOAc (para remover o ponto de funcionamento superior, produto dissociado) depois a polaridade do solvente foi aumentada gradualmente para 100% de EtOH para coletar 1,1 gramas de 1- (4-(pentafhioro-À6-sulfanil)fenil)piperazina (ponto mais polar) 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.52- 3.44 (m, 4H), 3.30- 3.23 (m, 4H).
[0247] 1-(3-(Pentafluoro-À)6-sulfanil)fenil)piperazina (CAS: 1211581-17-7) pode ser preparado pelos métodos descritos acima, mas usando em vez disso 3-Fluorobenzopentafluoro-sulfureto (CAS: 1422-41-9).
[0248] Alternativamente, uma piperazina protegida por Boc (CAS: 57260-71-6) pode ser aquecida com 4-fluorobenzopentafluorosulfureto ou 3-fluorobenzopenta-fluorossulfureto em uma reação de SNAr. Em seguida, o produto acoplado é desproteção com anidrido trifluoroacético (TFA) ou gás HCI para dar 1-(4-(pentafluoro-λ)6-sulfanil)fenil)piperazina ou 1-(3- (pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil)piperazina como TFA ou HCI, respectivamente. Estes sais podem ser neutralizados com base (NaOH em metanol) para dar as aminas livres.
[0249] 4-(4-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil)piperidina (CAS: 1211590-30-5) e 4-(3-(pentafluoro-λ6-sulfanil)fenil)piperidina (CAS: 1211520- 07-8) podem ser preparados por meio dos métodos de J. Med. Chem., 2014, 57 (12), 5293-5305 mas usando em vez disso 4-bromobenzopentafluorosulfureto (CAS: 774-93-6), 4-clorobenzopentafluorulfureto (CAS: 5310-68-9) ou 3-bromobenzopentafluorsulfldo (CAS: 672 -30-0), 3-sulfureto de clorobenzopenta (CAS: 1462990-45-9) como os haletos dentro da reação de acoplamento de Suzuki. O produto resultante do acoplamento de Suzuki é desprotegido com ácido trifluoroacético (TF A) ou HCl gasoso e então estes sais podem ser neutralizados com base para dar as aminas livres.
[0250] Alternativamente, 4-(4-(pentafluoro- À6- sulfanil)fenil)piperidina (CAS: 1211590-30-5) pode ser preparado pelos métodos de ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6 (7), 814-818 mas usando em vez disso (4-(pentafluoro-À6-sulfanil)fenil)ácido borônico (CAS: 876010-92-3) é usado como o ácido borônico na reação de acoplamento de Suzuki. O produto da reação de Suzuki é então reduzido com paládio sobre carbono e hidrogênio, seguido pela desproteção por Boc e neutralização para dar a amina livre.
[0251] O acoplamento de aminas 12 para núcleos heterocíclicos (4a - 4d; 8a - 8d) é realizado através de reações de formação de ligação amida padrão (como descrito em “The Practice of Peptide Synthesis,” de M. Bodansky e A. Bodansky, Springer-Verlag, New York. 1994, 2nd ed.) ou, alternativamente, os ácidos carboxílicos podem ser convertidos em cloretos ácidos (via cloreto de oxalila ou cloreto de tionila) e em seguida 12 com base (trimetilamina, diisopropiletilamina, piridina) em um solvente não-prótico (CH3CN, CH2Cl2, DMF).
[0252] Exemplos de acoplamento de amida para preparar os compostos desejados incluem:
[0253] 2,6-dimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-ácido carboxílico (1,17 g, 5,9 mmol) foi dissolvido em CH3CN seco and então o EDC-HCI (1,38 g, 7,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 10 minutos. Depois adicionou-se (3-fluoro-4-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il) fenil)metanamina (2,29 g, 7,2 mmol) e diisopropiletilamina (1,3 mL, 7,2 mmol) em um balão de fundo redondo. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel ou por recristalização com CH3CN quente para dar N-(3-fluoro-4-(4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)benzil) 2 6-dimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxamida como um sólido esbranquiçado, 945 mg. 1HNMR (500 MHz, CDCI3) 8.42 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.35-3.30 (m, 4H).
[0254] Dissolveu-se ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico (420 mg, 2,2 mmol) em CH3CN seco e depois adicionou-se EDC-HCl (510 mg, 2,6 mmol) e agitou-se a reação por 10 minutos. Então o (3-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometil)fenil)-1,4-diazepan-1-il)fenil)metanamina (878 mg, 2,3 mmol) e DMAP (323 mg, 2,7 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel ou por recristalização com CH3CN quente para dar N- (3-fluoro-4-(4- (4-(trifluorometil)fenil)-1,4-diazepan-1-il)benzil)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida como um sólido esbranquiçado, 847 mg.
[0255] 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,86 (t, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,2, 1H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 5,98 (s largo, 1H, NH), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6,2, 6,2 Hz, 2H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,30 (t, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 2H).
[0256] Ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (900 mg, 4 mmol) foi dissolvido em CH3CN seco e depois o EDC- HCl (921 mg, 4,8 mmol) foi adicionado e agitou-se a mistura reacional por 10 minutos. Em seguida, (3-fluoro-4-tiomorfolinofenil)metanamina (998 mg, 4,4 mmol) e DMAP (587 mg, 4,8 mmol) foram adicionados no balão de fundo redondo. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2CI2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de coluna de sílica gel ou por recristalização com CH3CN quente para dar origem a 6-cloro-2-etil-N-(3-fluoro-4- tiomorfolinobenzil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, 777 mg. 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 9,50 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,9, 8,9 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,25 (bs, 1H, NH), 4,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,35-3,26 (m, 4H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84-2,77 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,4, 7,4 Hz, 3H).
[0257] O ácido 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (814 mg, 3,6 mmol) foi dissolvido em CH3CN seco e então o EDC- HCl (757 mg, 3,9 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos. Depois adicionou-se (3-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1- il)fenil)metanamina (1,19 g, 3,3 mmol) e DMAP (523 mg, 4,3 mmol) e agitou-se a reação sob argônio durante a noite. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de coluna de sílica gel ou por meio de recristalização com CH3CN quente para dar N-(3-fluoro-4-(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1- il)benzil)-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida, 1,1 g.
[0258] Ácido 2,7-dimetilimidazo[1, 2-a]piridina-3-carboxílico (4 g, 21 mmol) e o EDC-HCl (4,8 g, 25,2 mmol) foram adicionados e agitou-se a reação por 10 minutos em CH3CN seco. Depois adicionou-se o 5- (Aminometil)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano (CAS: 55745-74-9, 3,5 g, 23,1 mmol) e DMAP (3,1 g, 25,2 mmol) e agitou-se a reação durante 16 horas, sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel ou por recristalização com CH3CN quente para dar N-((2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metil)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido branco, 4,2 g. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 9,28 (d, J = 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04 (bs, 1H, NH) 4,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,55 (aprox. 2H, oculto), 3,19 (t, J = 8.6, 8.6 Hz, IH), 2,63 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). 13C (126 MHz, CDCI3) ppm 161,4, 159,7, 146,3, 138,4, 130,3, 127,7, 127,3, 127,2, 124,7, 115,7, 115,0, 114,9, 109,4,71,4, 43,2, 29,7,21,3, 16,7. Ponto de fusão = 140-141,5 °C. HRMS (El), M + 1 calcd. Para C19H20N3O2322.1550; encontrado 322.1568. HPLC tR = 1,2 - 1,4 min (99% puro).
[0259] Ácido 2,7-dimetilimidazo [1, 2-a] piridina-3-carboxílico (200 mg, 1 mmol) e EDC-HCl (287 mg, 1,5 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de CH3CN seco (secado sobre peneiras). Depois adicionou-se a 3- trifluorometoxibenzilamina (0,15 mL, 1,06 mmol) e DMAP (305 mg, 2,5 mmol). A reação agitada à temperatura por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel (com 10% EtOAc: CH2CI2 para remover a amina superior e a polaridade foi aumentada para 50% EtOAc: CH2Cl2 para coletar o produto) ou por meio da recristalização com CH3CN quente para dar 2,7-dimetil-N-(3-(trifluorometoxi)benzil)imidazo [1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido branco, 265 mg. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,317,20 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,26 (bs, 1H, NH), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). 13C (126 MHz, CDCl3) ppm 161,2, 149,5, 146,5, 145,5, 140,9, 138,5, 130,1, 127,2, 125,7, 120,7 (q, J = 257,4 Hz), 120,0, 119,9, 115,8, 115,0, 114,7,42,7,21,3, 16,7. Ponto de fusão = 110-111.C. HRMS (El), M + 1 calcd. para C18H17F3N3O2364.1267; encontrado 364.1271. HPLC tR = 2,8 min (99% puro).
[0260] O ácido 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (3,5 mg, 18,4 mmol) foi dissolvido em CH3CN seco e então o EDC- HCl (4,2 g, 22,1 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos sob argônio. Em seguida, a 4-(trifluorometoxi)benzilamina (3,5 g, 20,2 mmol) e DMAP (2,7 g, 22,1 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 16 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois secada sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de coluna de sílica gel ou por recristalização com CH3CN quente para dar 2,6-dimetil-N- (4-(trifiorioril)benzil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida como um sólido branco, 5,1 gramas. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ppm 9,25 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,38 (bs, 1H, NH), 4,79 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Ponto de fusão = 110,5-111,1 °C. HRMS (El), M + 1 calcd. para C18H17F3N3O, 348,1318; encontrado 348.1332. HPLC tR = 2,7 -2.9 min (99% puro).
[0261] Adicionou-se o ácido 2,6-dimetilimidazo[2,1- b]tiazol-5-carboxílico (250 mg, 1,3 mmol) e EDC-HCl (268 mg, 1,4 mmol) em conjunto em 12 mL de CH3CN seco e agitou-se a reação por 10 minutos. Depois adicionou-se o sal cloridrato de 5-(aminometil)-2,3-di- hidrobenzo[b]furano (CAS: 635309-62-5, 236 mg, 1,4 mmol) e DMAP (342 g, 2,8 mmol) e agitou-se a reação durante por 16 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi recolhido em CH2Cl2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e, então, seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de sílica gel (DCM: gradiente de solvente EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para dar N-((2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metil)-2,6-dimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxamida como um sólido branco (ND-11459), 173 mg. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 8,02 (s, Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,13 Hz, 1H), 6,02 (bs, 1H, NH), 4,66-4,49 (m, 4H, sobreposição) 3,19 (t, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
[0262] Foi adicionado ácido 6-cloro-2-etilimidazo[I,2- a]piridina-3-carboxílico (107 mg, 0,48 mmol) e EDC-HCl (110 mg, 0,57 mmol) em conjunto em 5 mL de CH3CN seco e agitou-se a reação por 10 min. Depois adicionou-se o sal cloridrato de 5- (aminometil)-2,3-di-hidrobenzo[b]furano (CAS: 635309-62-5, 100 mg, 0,52 mmol) e DMAP (128 g, 1,0 m mmol) e agitou-se a reação por 16 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi coletado em CH2Cl2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e, então, seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de coluna de sílica gel (gradiente de solvente DCM: EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para dar 6-cloro-N- ((2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metil)-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (ND-11497) como um sólido branco, 81 mg. 1RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ ppm 9,53 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,24 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6,77 (d , J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (bs, 1H, NH2), 4,58 (m, 4H, sobreposição), 3,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 7,41 Hz, 2H). 1,39 (t, J = 7,2, 7,2 Hz, 3H).
[0263] Dissolveu-se ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (150 mg, 0,79 mmol) em 7 ml de CH3CN seco e depois adicionou-se EDC-HCl (181 mg, 0,95 mmol) e agitou-se a reação por 10 minutos. 4-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-35-4, 202 mg, 0,87 mmol) e DMAP (116 mg, 0,95 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 180 mg de 2,7-dimetil-N-(4-(pentafluoro-À 6-sulfanil)benzil)imidazo[1;2-a]piridina-3-carboxamida (ND11857) como um sólido branco. Pf = 186-187 °C, padrão de ácido benzoico medido a 113-114 °C; 1RMN H (300 MHz, CDC13) δ ppm 9,20 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,51 (bs, IH, NH2), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ ppm 84,4 (penta,J= 150,0 Hz, IF), 63,0 (d, J = 150,07 Hz, 4F).
[0264] ácido 6-cloro-2-etilimidazo[l, 2-a]piridina-3-carboxílico (150 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em 7 mL de CLLCN seco e depois foi adicionado o EDC-HCl (153 mg, 0,80 mmol) e a reação foi agitada por 10 min. 4-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-35-4, 171 mg, 0,73 mmol) e DMAP (98 mg, 0,80 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 115 mg de 6-cloro-2-etil-N-(4-(pentafluoro-À)6-sulfanil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (ND-11858) como um sólido branco. PF =191-192.C, ácido benzoico padrão medido a 113-114 °C; ; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,50 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46 (d,.J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,30 (bs, 1H, NH2) 4,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,01 (q, J = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,5, 7,5 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) δ ppm 84,4 (penta,J= 150,1 Hz, IF), 63,0 (d, J = 150,1 Hz, 4F).
[0265] O ácido 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (150 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 7 mL de CH3CN seco e então o EDC-HCl (181 mg, 0,95 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos. 4-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-35-4, 202 mg, 0,87 mmol) e DMAP (116 mg, 0,95 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 180 mg de 2,6-dimetil-N-(4-(pentafluoro-À)6-sulfanil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (ND-11859) como um sólido branco. PF =176-177 °C, ácido benzoico padrão medido a 113-114 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9,21 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,33 (bs, 1H, NH2), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ ppm 84,5 (penta, J = 150,0 Hz, 1F), 63,0 (d, J = 150,05 Hz, 4F).
[0266] Ácido 2,6-dimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (150 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em 7 mL de CH3CN seco e depois o EDC- HCl (196 mg, 0,92 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos. 4- (pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-35-4, 196 mg, 0,84 mmol) e DMAP (112 mg, 0,92 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH,CN quente para fornecer 131 mg de 2,6-dimetil-N-(4-(pentaflloro-À6-sulfanil)benzil)imidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxamida (ND-11860) como um sólido branco. PF = 147-148 °C, ácido benzoico padrão medido a 113-114 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,17 (bs, 1H, NH2), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) 8 ppm 84,5 (penta, i = 150,1 Hz, IF), 63,0 (d, J = 150,04 Hz, 4F).
[0267] O ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH3CN seco e então o EDC-HCl (82 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos. 3-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-34-3, 134 mg, 0,57 mmol) e DMAP (77 mg, 0,63 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCC3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 111 mg de 2,7-dimetil-N-(3-(pentafluoro-À6-sulfanil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (ND-11864) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,25 (d, J = 7,1 Hz, IH), 7,77 (s, IH), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,33 (s, IH), 7,59-7,41 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,1, IH), 6,32 (bs, IH, NH2), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ ppm 84,4 (penta, J = 149,5 Hz, IF), 62,9 (d, J = 150,00 Hz, 4F).
[0268] Ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH3CN seco e depois o EDC-HCl (69 mg, 0,45 mmol) foi adicionado e agitou-se por 10 minutos. 3-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-34-3, 114 mg, 0,49 mmol) e DMAP (65 mg, 0,53 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 71 mg de 6-cloro-2-etil-N-(3-(pentafluoro-À)6-sulfanil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida (ND-11865) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 9,49 (s, 1H), 7,77 (s, IH), 7,70 (d, i = 8,0 Hz, IH), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, IH), 6,36 (bs, IH, NH2), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,02 (q, j = 7,5, 7,5, 7,5 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,5, 7,5 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) 8 ppm 84,6 (penta, J = 149,8 Hz, IF), 62,8 (d, J = 150,00 Hz, 4F).
[0269] O ácido 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH3CN seco e então o EDC-HCl (82 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e agitou-se a reação por 10 minutos. 3-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-34-3, 134 mg, 0,57 mmol) e DMAP (77 mg, 0,63 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 75 mg de 2,6-dimetil-N-(3-(pentafluoro-À6-sulfanil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxamida (ND-11866) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 9,19 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 -7,45 (m, 3H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,34 (bs, 1H, NH2), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDC13) 8 ppm 84,4 (penta, J = 149,5 Hz, 1F), 62,3 (d, J = 150,00 Hz, 4F).
[0270] O ácido 2,6-dimetilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (100 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em 5 mL de CH3CN seco e depois o EDC-HCl (72 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e agitou-se a mistura de reação por 10 minutos. 3-(pentafluoro-enxofre)benzilamina (CAS: 771573-34-3, 118 mg, 0,51 mmol) e DMAP (68 mg, 0,55 mmol) foram adicionados em um balão de fundo redondo sob argônio. A reação agitada por 12 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e lavado com solução de NaHCO3 aquoso saturado (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e depois seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de solvente DCM:EtOAc) ou por recristalização com CH3CN quente para fornecer 109 mg de 2,6-dimetil-N-(3-(pentafluoro-À6-sulfanil)benzil)imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxamida (ND-11867) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 6,07 (bs, 1H, NH2), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).2,7-dimetil-N- ((3-oxo- 2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida
[0271] Ácido 2,7-dimetilimidazo[1, 2-a]piridina-3-carboxílico (1 mmol) e o EDC-HCl (1,2 mmol) foram adicionados e agitou-se a reação por 10 minutos em CH3CN seco. Então, adicionou-se 5- (aminometil)benzofuran-2(3H)-ona (CAS: 1630261 -74-3) (1,1 mmol) e DMAP (1,2 mmol) e agitou-se a reação por 16 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo.
[0272] O resíduo foi recolhido em CH2Cl2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e, então, seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (CH2Cl2:EtOAc ou EtOAc:gradiente de EtOH) ou por recristalização a partir de CH3CN quente para fornecer o produto desejado 2,7-dimetil-N-((2-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida.
[0273] 2,7-dimetil4-N-((3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida pode ser reduzida por NaBH4 como descrito em Tetrahedron, 45(5), 1441-6; 1989 ou Beilstein Journal of Organic Chemistry, 6, 1061-1069, N° 121; 2010.
[0274] O álcool pode ser convertido em flúor com o uso de DAST como em Journal of Heterocyclic Chemistry, 45(3), 887-896; 2008.2,7-dimetil-N-((2-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metil)imidazof1,2-a3piridina-3-carboxamida
[0275] Ácido 2,7-dimetilimidazo[1, 2-a]piridina-3-carboxílico (1 mmol) e o EDC-HCl (1,2 mmol) foram adicionados e agitou-se a reação por 10 minutos em CH3CN seco. Então, adicionou-se 5- (aminometil)benzofuran-2(3H)-ona (CAS: 16933726-57-9) (1,1 mmol) e DMAP (1,2 mmol) e agitou-se a reação por 16 horas sob argônio. A reação foi concentrada no vácuo.
[0276] O resíduo foi recolhido em CH2Cl2 e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), solução aquosa de ácido acético a 5% (2x), salmoura e, então, seco sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e os orgânicos foram concentrados em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (gradiente de CH2Cl2:EtOAc ou EtOAc:EtOH) ou por recristalização a partir de CH3CN quente para fornecer o produto desejado 2,7-dimetil-N-((2-oxo-2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida.
[0277] 2,7-dimetil-N-((3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-5- il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida pode ser reduzida por NaBH4 como descrito em Tetrahedron, 45(5), 1441-6; 1989 ou Beilstein Journal of Organic Chemistry, 6, 1061-1069, N° 121; 2010.
[0278] O álcool pode ser convertido em flúor com o uso de DAST como em Journal of Heterocyclic Chemistry. 45(3), 887-896; 2008.
[0279] Alternativamente, o composto hidroxil pode ser obtido através da síntese de N-((2-metoxi-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metil)-2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida seguido por desmetilação subsequente por tribrometo de bromo (BBn) pelo método em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(16), 4882-4884; 2009.
[0280] N-((2-metoxi-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metil)-2,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida é preparada por um acoplamento mediado por EDC de ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico e (2- metoxi-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)metanamina (CAS: 1431851-43-2) pelo procedimento geral descrito anteriormente.
[0281] Cada um dos compostos mostrados nas figuras é incorporado neste documento e faz parte desta descrição.
[0282] Todos os conteúdos de cada referência, documento de patente, artigo e semelhantes descritos neste documento são independentemente incorporados por este meio como referência.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado por possuir uma das seguintes fórmulas:
2. Composição, caracterizada por compreender o composto da reivindicação 1 e um carreador fisiologicamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a seguinte fórmula:
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