CN108341780A - 托伐普坦中间体的制备方法 - Google Patents

托伐普坦中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108341780A
CN108341780A CN201810114266.7A CN201810114266A CN108341780A CN 108341780 A CN108341780 A CN 108341780A CN 201810114266 A CN201810114266 A CN 201810114266A CN 108341780 A CN108341780 A CN 108341780A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
catalytic hydrogenation
tolvaptan
intermediate according
tolvaptan intermediate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810114266.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108341780B (zh
Inventor
胡国宜
胡锦平
王仁冬
李喜龙
奚小金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical CHANGZHOU SUNLIGHT PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201810114266.7A priority Critical patent/CN108341780B/zh
Publication of CN108341780A publication Critical patent/CN108341780A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108341780B publication Critical patent/CN108341780B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种托伐普坦中间体的制备方法，它是由1‑(4‑硝基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓在有机溶剂中经催化氢化得到1‑(4‑氨基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓；所述催化氢化采用的催化体系为金属氯化物+钯炭催化剂；所述金属氯化物为氯化锂或者三氯化铟。本发明的方法采用LiCl/InCl3+钯炭催化剂作为催化氢化体系，该催化氢化体系不仅能够获得较高的反应收率，而且可以有效避免脱氯反应的发生，从而获得较高的产物纯度。而且本发明的方法对环境污染较小，生产成本较低，适合工业化生产。

Description

托伐普坦中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种托伐普坦中间体1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。
背景技术
托伐普坦的英文名称为Tolvaptan，商品名为Samsca，化学名称为N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构如下：
。
托伐普坦是一种选择性加压素V2受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH）所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，具有较好的开发应用前景。
中国专利文献CN102060769A公开了一条合成托伐普坦的路线，对于该合成路线中的第二步，也即1-(4-硝基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅱ）硝基还原制备1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅰ）。
该文献以及中国专利文献CN105315169A采用的均是氯化亚锡还原法。氯化亚锡还原法的不足在于：收率较低，不超过80%，不适合工业化生产。
对于上述硝基还原反应，中国专利文献CN103373960A和CN106883175A采用的则是铁粉还原法，铁粉还原法可将收率提高到90%以上，但是铁粉还原法对环境污染较大，同样不适合工业化生产。
另外，对于硝基还原为氨基，贵金属催化氢化法也是较为常见的。然而，由于化合物Ⅱ的7位上含有氯原子，采用贵金属催化氢化法会造成大量氯原子脱落，从而生成难以分离的副产物1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为副产物Ⅲ），导致产物纯度较低，仍然不适合工业化生产。
化合物Ⅰ、化合物Ⅱ以及副产物Ⅲ的结构分别如下：
。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种对环境污染较小、反应收率较高、产物纯度较高、适合工业化生产的托伐普坦中间体的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种托伐普坦中间体的制备方法，它是由1-(4-硝基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅱ）在有机溶剂中经催化氢化得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（以下简称为化合物Ⅰ）；所述催化氢化采用的催化体系为金属氯化物+钯炭催化剂；所述金属氯化物为氯化锂或者三氯化铟。
所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或者两种，优选为甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种，更优选为甲醇。
所述金属氯化物的用量为化合物Ⅱ重量的1～20%，优选为5～10%。
所述钯炭催化剂中钯的用量为化合物Ⅱ重量的0.1～2%，优选为0.5～1%。
所述催化氢化反应温度为20～60℃，优选为25～35℃。
所述催化氢化反应压力为0.1～1.0MPa，优选为0.2～0.4MPa。
所述催化氢化反应时间为1～12h，优选为4～8h。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明的方法采用LiCl/InCl3+钯炭催化剂作为催化氢化体系，该催化氢化体系不仅能够获得较高的反应收率，而且可以有效避免脱氯反应的发生，从而获得较高的产物纯度。
（2）本发明的方法对环境污染较小，生产成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的托伐普坦中间体1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法如下：
向50L高压反应釜中加入3.0kg的化合物Ⅱ、0.3kg的氯化锂、0.3kg质量分数为10wt%的钯炭催化剂以及25L甲醇。
氢气置换3次，开启搅拌，将反应釜压力调至0.3MPa，将反应温度控制在30±2℃，反应6h。
TLC显示反应完全后，过滤，甲醇洗涤滤饼，合并滤液后减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯25L室温打浆1h，过滤，得到2.65kg呈类白色固体粉末的化合物Ⅰ，收率为96.4%，HPLC纯度为99.3%，未检出副产物Ⅲ。
（实施例2～实施例6）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
金属氯化物 0.3kg氯化锂 0.3kg三氯化铟 0.15kg氯化锂 0.15kg三氯化铟 0.3kg氯化锂 0.3kg三氯化铟
钯碳催化剂 10wt%钯炭0.3kg 10wt%钯炭0.3kg 5wt%钯炭0.3kg 5wt%钯炭0.3kg 10wt%钯炭0.3kg 10wt%钯炭0.3kg
有机溶剂 甲醇25L 甲醇25L 甲醇25L 甲醇25L 四氢呋喃25L 四氢呋喃25L
产物重量 2.65kg 2.68kg 2.58kg 2.59kg 2.62kg 2.66kg
收率 96.4% 97.5% 93.9% 94.2% 95.3% 96.8%
产物纯度 99.3% 99.5% 99.0% 99.2% 99.1% 99.3%
副产物Ⅲ 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
（对比例1～对比例5）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。
表2
实施例1 实施例2 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5
金属氯化物 0.3kg氯化锂 0.3kg三氯化铟 / 0.3kg氯化钠 0.3kg氯化钾 0.3kg氯化锌 0.3kg三氯化铁
产物重量 2.65kg 2.68kg 2.47kg 2.52kg 2.51kg 2.54kg 2.56kg
收率 96.4% 97.5% 89.9% 91.7% 91.3% 92.4% 93.1%
产物纯度 99.3% 99.5% 92.5% 96.8% 96.1% 97.3% 97.9%
副产物Ⅲ 未检出 未检出 6.5% 2.5% 3.0% 2.0% 1.5%

Claims (10)

1.一种托伐普坦中间体的制备方法，它是由1-(4-硝基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓在有机溶剂中经催化氢化得到1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓；其特征在于：所述催化氢化采用的催化体系为金属氯化物+钯炭催化剂；所述金属氯化物为氯化锂或者三氯化铟。
2.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二氧六环中的一种或者两种。
3.根据权利要求2所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述钯炭催化剂中钯的用量为化合物Ⅱ重量的0.1～2%。
6.根据权利要求5所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述钯炭催化剂中钯的用量为化合物Ⅱ重量的0.5～1%。
7.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应温度为20～60℃，所述催化氢化反应压力为0.1～1.0MPa，所述催化氢化反应时间为1～12h。
8.根据权利要求6所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应温度为25～35℃，所述催化氢化反应压力为0.2～0.4MPa，所述催化氢化反应时间为4～8h。
9.根据权利要求1至8之一所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述金属氯化物的用量为化合物Ⅱ重量的1～20%。
10.根据权利要求9所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于：所述金属氯化物的用量为化合物Ⅱ重量的5～10%。
CN201810114266.7A 2018-02-05 2018-02-05 托伐普坦中间体的制备方法 Active CN108341780B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810114266.7A CN108341780B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 托伐普坦中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810114266.7A CN108341780B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 托伐普坦中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108341780A true CN108341780A (zh) 2018-07-31
CN108341780B CN108341780B (zh) 2019-12-24

Family

ID=62958507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810114266.7A Active CN108341780B (zh) 2018-02-05 2018-02-05 托伐普坦中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108341780B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202000013573A1 (it) 2020-06-08 2021-12-08 Cambrex Profarmaco Milano S R L Intermedi e processi per la preparazione di tolvaptan e suoi derivati

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1631524A (zh) * 2003-12-25 2005-06-29 中国科学院大连化学物理研究所 一种邻氟硝基苯加氢用催化剂及其制备和应用
WO2012046244A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-12 Hetero Research Foundation Process for preparing tolvaptan intermediates
CN103373960A (zh) * 2012-04-24 2013-10-30 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN104117353A (zh) * 2014-08-12 2014-10-29 西安凯立化工有限公司 一种邻氟硝基苯加氢制备邻氟苯胺的催化剂及制备方法
CN105195140A (zh) * 2015-09-17 2015-12-30 浙江工业大学 一种钯/碱金属化合物负载型催化剂及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1631524A (zh) * 2003-12-25 2005-06-29 中国科学院大连化学物理研究所 一种邻氟硝基苯加氢用催化剂及其制备和应用
WO2012046244A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-12 Hetero Research Foundation Process for preparing tolvaptan intermediates
CN103373960A (zh) * 2012-04-24 2013-10-30 江苏康缘药业股份有限公司 一种托伐普坦中间体及其制备方法
CN104117353A (zh) * 2014-08-12 2014-10-29 西安凯立化工有限公司 一种邻氟硝基苯加氢制备邻氟苯胺的催化剂及制备方法
CN105195140A (zh) * 2015-09-17 2015-12-30 浙江工业大学 一种钯/碱金属化合物负载型催化剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王斐，等: "Pd/C催化氢化芳香族硝基化合物合成芳胺", 《合成化学》 *
鲁莉华，等: "由卤代芳硝基物制备卤代芳胺的综述", 《贵州化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT202000013573A1 (it) 2020-06-08 2021-12-08 Cambrex Profarmaco Milano S R L Intermedi e processi per la preparazione di tolvaptan e suoi derivati
WO2021249877A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Intermediates and processes for the preparation of tolvaptan and its derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN108341780B (zh) 2019-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007012606A (es) Proceso para elaborar (s)-pregabalina.
US6608221B1 (en) Process for the preparation of (2R)-2-propyloctanoic acid
EP3901137B1 (en) Method for preparing brivaracetam and intermediate thereof
CN100588646C (zh) 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的工业化制备方法
CN105061224A (zh) L-2-氨基丁醇的合成方法
CN109553513A (zh) 一种美托洛尔中间体的制备方法
CN106543017B (zh) 一种4‑氨基‑环己乙酸的制备方法
CN108341780A (zh) 托伐普坦中间体的制备方法
CN104557845B (zh) 一种鲁比前列酮化合物的制备方法
CN102010386B (zh) 一种制备盐酸曲美他嗪的方法
CN109574797A (zh) 一种手性苄醇的制备方法
CN112322676B (zh) 一种酶催化制备氟伐二醇的方法
EP1851187A1 (en) Process for the preparation of secondary amines from ketones
CN105254668A (zh) 一种福沙匹坦及其可药用盐的制备新方法
CN103755578B (zh) 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法
CN101565379B (zh) L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法
CN110092726A (zh) 一种Bictegravir中间体的合成方法
CN104326927A (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN115417785B (zh) 一种巴柳氮钠氨基物及其制备方法和应用
CN108503580A (zh) 一种阿哌沙班中间体的制备方法
CN108840825A (zh) 不对称催化氢化反应的前体反应物的重结晶纯化工艺
KR20010085534A (ko) 이소인돌린의 제조방법
CN101538242B (zh) 一种贝那普利中间体s-氨基物的合成方法
CN105753902A (zh) 一种福司氟康唑的制备方法
CN106432089A (zh) 二盐酸组胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant