CN108136218A - 用于治疗轻链淀粉样变性及其它cd38阳性血液恶性肿瘤的抗cd38抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及采用抗CD38抗体和全反式视黄酸进行的联合疗法。

Description

用于治疗轻链淀粉样变性及其它CD38阳性血液恶性肿瘤的抗 CD38抗体
技术领域
本发明涉及治疗轻链淀粉样变性及其它CD38阳性血液恶性肿瘤的方法。
背景技术
B细胞恶性肿瘤包括B细胞慢性淋巴细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、原发性渗出性淋巴瘤和艾滋病相关的非霍奇金淋巴瘤。B细胞恶性肿瘤占确诊淋巴瘤的85％以上。
多发性骨髓瘤(MM)的特征在于分泌性浆细胞在骨髓中潜在积聚，并具有低增殖指数和延长的寿命。该疾病最终侵害骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。所有癌症中约有1％以及所有血液恶性肿瘤中略多于10％都可归因于多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤在老年群体中发生率增加，诊断时的中值年龄为约61岁。
轻链淀粉样变性(AL)(也称为全身性淀粉样变性)是一种克隆性浆细胞障碍，其中错误折叠的免疫球蛋白轻链的片段沉积在组织中。骨髓中的单克隆浆细胞产生错误折叠的免疫球蛋白轻链，其在组织中积聚并在重要器官中引发导致器官衰竭和死亡的毒性(Comenzo等人，Leukemia26：2317-25，2012)。临床特征取决于所涉及的器官；淀粉样变性常常在肾、心脏、皮肤、神经系统和诸如舌头的软组织中出现(Merlini和Belotti，NEJM，349：583-596，2003)，导致蛋白尿和肾衰竭、心力衰竭、心律失常、心脏性猝死风险、肝肿大、腹胀、早饱、感觉异常、感觉迟钝(dysthesias)、体位性低血压、便秘或腹泻(Chaulagain和Comenzo，Curr Hematol Malig Rep 8：291-8，2013)。
CD38为II型膜蛋白，其在受体介导的粘附和信号传导方面具体功能，并且经由其胞外酶活性介导钙动员，催化由NAD+形成环状ADP核糖(cADPR)，以及还将cADPR水解成ADP核糖(ADPR)。CD38介导细胞因子分泌以及淋巴细胞的激活和增殖(Funaro等人，JImmunology 145：2390-6，1990；Guse等人，Nature 398：70-3，1999)，并且利用其NAD糖水解酶活性调节参与调控调节性T细胞区室的细胞外NAD+水平(Adriouch等人，14：1284-92，2012；Chiarugi等人，Nature Reviews 12：741-52，2012)。
CD38在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上表达，并且涉及多种血液恶性肿瘤。
目前用于轻链淀粉样变性和多发性骨髓瘤的治疗剂包括有或没有自体干细胞移植的各种化学治疗剂。但是，这两种疾病基本上不能治愈。因此，需要额外的用于多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性的治疗剂。
发明内容
本发明提供了治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗CD38阳性血液恶性肿瘤的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性(AL)的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性(AL)的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
附图说明
图1示出了在新诊断的AL患者的CD138+克隆性浆细胞的转录谱中CD38、CD32B、IL6R、gp130和CD16的相对表达(n＝16名AL患者，GEO GSE24128)。LnQLE：定量表达水平的自然对数。
图2示出了在干细胞移植(SCT)后3周，AL患者的外周血中的单核细胞的NK细胞百分比(％)。
图3示出了CD38在CD34+造血祖细胞上表达。
图4A示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对解冻的、冷冻保存的、未选定的动员血(mobilized blood)祖细胞的增殖没有影响，其通过与同种型对照相比，祖细胞在500ng/ml或1000ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下形成相似数量的集落的能力来评估。在该测定中，在DARZALEXTM(达雷木单抗)、同种型对照或无抗体对照存在下，在甲基纤维素中培养14天后评估粒细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)，并且将形成的集落％作为无抗体对照的函数作图。*p＜0.05，配对t检验。所有测定均一式三份地进行，并且使用来自3个不同患者的祖细胞样本进行3次独立实验。数据显示为平均值±SD。
图4B示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对解冻的、冷冻保存的、未选定的动员血祖细胞的增殖没有影响，其通过与同种型对照相比，祖细胞在500ng/ml或1000ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下形成相似数量的集落的能力来评估。在该测定中，在DARZALEXTM(达雷木单抗)、同种型对照或无抗体对照存在下，在甲基纤维素中培养14天后评估红细胞原始细胞集落形成单位(BFU-E)，并且将形成的集落％作为无抗体对照的函数作图。所有测定均一式三份地进行，并且使用来自3个不同患者的祖细胞样本进行3次独立实验。数据显示为平均值±SD。
图5A示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的、未选定的动员血祖细胞的增殖没有影响，其通过与同种型对照相比，祖细胞在500ng/ml或1000ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下形成相似数量的集落的能力来评估。在第14天测量表示为CFU-GM的集落形成，并且将形成的集落％作为无抗体对照的函数作图。所有测定均一式三份地进行，并且使用来自3个不同患者的祖细胞样本进行3次独立实验。数据显示为平均值±SD。
图5B示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的、未选定的动员血祖细胞的增殖没有影响，其通过与同种型对照相比，祖细胞在500ng/ml或1000ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下形成相似数量的集落的能力来评估。在第14天测量表示为BFU-E的集落形成，并且将形成的集落％作为无抗体对照的函数作图。所有测定均一式三份地进行，并且使用来自3个不同患者的祖细胞样本进行3次独立实验。数据显示为平均值±SD。
图6A示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)不通过CDC杀伤CD34选择的造血祖细胞，尽管在该细胞上有高CD38表达。将CD34+细胞与血清一起温育1小时，该血清含有高补体、不含抗体(CTL)、含有500ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)(Dara)或500ng/ml同种型对照(Iso)，之后将细胞铺在半固体培养基上。在第14天测量表示为每500个CD34选择的细胞的CFU-GM的集落形成。对1名患有MM的患者和2名患有AL的患者的细胞进行一式三份测定，得出结果。
图6B示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)不通过CDC杀伤CD34选择的造血祖细胞，尽管在该细胞上有高CD38表达。将CD34+细胞与血清一起温育1小时，该血清含有高补体、不含抗体(CTL)、含有500ng/ml DARZALEXTM(达雷木单抗)(Dara)或500ng/ml同种型对照(Iso)，之后将细胞铺在半固体培养基上。在第14天测量表示为每500个CD34选择的细胞的BFU-E的集落形成。在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)的板中有更多达到统计意义上的显著性的BFU-E。对1名患有MM的患者和2名患有AL的患者的细胞进行一式三份测定，得出结果。(*p＜0.01)。
图7A示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的CD34选择的粒细胞-单核细胞祖细胞没有不利影响。将分离的CD34+细胞在不含抗体(CTL；对照)、含有如所示的500ng/ml或1000ng/ml的DARZALEXTM(达雷木单抗)(Dara)或同种型对照(Iso)的培养基中温育。将细胞置于甲基纤维素中，并在第14天测量表示为每500个CD34选择的细胞的CFU-GM的集落形成。对1名患有MM的患者和2名患有AL的患者的细胞进行一式三份测定，得出结果。
图7B示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的CD34选择的红细胞祖细胞没有不利影响。将分离的CD34-细胞在不含抗体(CTL；对照)、含有500ng/ml或1000ng/ml的达雷木单抗或同种型对照(Iso)的培养基中温育。将细胞置于甲基纤维素中，并在第14天测量表示为每500个CD34选择的细胞的BFU-E的集落形成。对2名患有MM的患者和1名患有AL的患者的细胞进行一式三份测定，得出结果。*p＜0.02。
图8示出了DARZALEXTM(达雷木单抗)介导的ADCC受FCγRIIIa-158aa多态性的影响。与具有158F/F(F/F)基因型的患者相比时，具有158V/V(V/V)和158F/V(F/V)基因型的患者表现出增加的反应率(垂直线是每组的中值，P＜0.05，Mann Whitney检验，双尾)。
具体实施方式
“CD38”是指人CD38蛋白(别名：ADP核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环状ADP核糖水解酶1)。人CD38具有GenBank登录号NP_001766和SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。众所周知，CD38是单通II型膜蛋白，其具有代表胞质内结构域的第1-21位氨基酸残基、代表跨膜结构域的第22-42位氨基酸残基，以及代表CD38的胞外结构域的第43-300位残基。
SEQ ID NO：1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
如本文所用，“抗体”含义广泛且包括免疫球蛋白分子，其包括单克隆抗体，包括鼠、人、人适应性、人源化和嵌合单克隆抗体；抗体片段；双特异性或多特异性抗体；二聚体、四聚体或多聚体抗体；以及单链抗体。
免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。任何脊椎动物物种的抗体轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列被指定为两种完全不同的类型中的一种，即κ和λ。
“抗体片段”是指免疫球蛋白分子的一部分，其保留重链和/或轻链抗原结合位点，诸如重链互补决定区(HCDR)1、2和3，轻链互补决定区(LCDR)1、2和3，重链可变区(VH)或轻链可变区(VL)。抗体片段包括：Fab片段，即由VL、VH、CL和CHI结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，即包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的双价片段；由VH和CHI结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；结构域抗体(dAb)片段(Ward等人，Nature 341：544-6，1989)，其由VH结构域组成。VH结构域和VL结构域可被改造并经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH结构域和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL结构域在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中有所描述。使用本领域的技术人员熟知的技术获得这些抗体片段，并筛选出效用方式与全长抗体相同的片段。
“分离抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体或抗体片段(例如，特异性结合CD38的分离抗体基本上不含特异性结合人CD38之外的抗原的抗体)。然而，特异性结合CD38的分离抗体可能对其它抗原具有交叉反应性，诸如人CD38的直系同源抗原，诸如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)CD38。此外，分离抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。
抗体可变区由被三个“抗原结合位点”中断的“框架”区组成。使用多个术语来定义抗原结合位点：三个在VH(HCDR1、HCDR2、HCDR3)中并且三个在VL(LCDR1、LCDR2、LCDR3)中的互补决定区(CDR)基于序列变异性(Wu和Kabat，J Exp Med 132：211-50，1970；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，Md.，1991)；三个在VH(H1、H2、H3)中且三个在VL(L1、L2、L3)中的“超变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域中的在结构上超变的区域，如Chothia和Lesk所定义(Chothia和Lesk，Mol Biol 196：901-17，1987)。其它术语包括“IMGT-CDR”(Lefrabc等人，Dev Comparat Immunol 27：55-77，2003)和“特异性决定残基用途”(SDRU)(Almagro，Mol Recognit 17：132-43，2004)。国际ImMunoGeneTics(IMGT)数据库(http：//www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。CDR、HV与IMGT划分之间的对应性在Lefranc等人，Dev Comparat Immunol 27：55-77，2003中有所描述。
如本文所用，“Chothia残基”是抗体VL和VH残基，其根据Al-Lazikani来编号(Al-Lazikani等人，J MolBiol273：927-48，1997)。
“框架”或“框架序列”是可变区的除了被定义为抗原结合位点的那些序列之外的其余序列。因为抗原结合位点可以由如上所述的各种术语定义，所以框架的精确氨基酸序列取决于如何定义抗原结合位点。
“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架区中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或种系基因序列的精确拷贝。
“人适应性”抗体或“人框架适应性(HFA)”抗体是指根据美国专利公布US2009/0118127中所描述的方法适应化的人源化抗体。通过如下方式将人适应性抗体人源化：基于CDR1和CDR2环及一部分轻链CDR3环的最大CDR与FR相似性、长度相容性和序列相似性，来选择受体人框架。
“人抗体”是指具有重链可变区和轻链可变区的抗体，其中框架和抗原结合位点均来源于人起源的序列。如果抗体包含恒定区，则该恒定区也来源于人起源的序列。
人抗体包含“来源于”人起源序列的重链可变区和/或轻链可变区，其中抗体的可变区来源于使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的系统。此类系统包括在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带如本文所述的人免疫球蛋白基因座的小鼠或大鼠。在与人种系或重排免疫球蛋白序列进行比较时，“人抗体”可包含由于例如天然存在的体细胞突变或者在框架或抗原结合位点中特意引入置换所引起的氨基酸差异。通常，人抗体的氨基酸序列与由人种系或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列(例如Knappik等人，J Mol Biol 296：57-86，2000中所述)；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3(例如Shi等人，J Mol Biol 397：385-96，2010和国际专利公布WO2009/085462中所述)。人抗体的定义中不包括抗原结合位点来源于非人物种的抗体。
分离的人源化抗体可以是合成的。虽然人抗体来源于人免疫球蛋白序列，但可使用诸如噬菌体展示的系统结合合成的CDR和/或合成的框架来生成该人抗体，或者可对其进行体外诱变以改善抗体特性，从而得到并非天然存在于体内整套人抗体种系内的抗体。
“重组抗体”包括通过重组方法制备、表达、创建或分离的所有抗体，诸如从动物(例如，小鼠或大鼠)分离的抗体，即人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体，或从其制备的杂交瘤分离的抗体；从经转化以表达抗体的宿主细胞分离的抗体；从重组的组合抗体文库分离的抗体；以及通过涉及将人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列剪接在一起的任何其它方法制备、表达、创建或分离的抗体，或者使用Fab臂交换体外生成的抗体，诸如双特异性抗体。
“单克隆抗体”是指单分子组合物的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。因此，“单克隆抗体”是指在每个重链和每个轻链中具有单一氨基酸组成的抗体群，但可能的众所周知的改变诸如从抗体重链除去C-端赖氨酸除外。单克隆抗体可在抗体群体内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性或多特异性的，或者是单价的、二价的或多价的。术语单克隆抗体中包括双特异性抗体。
“表位”意指抗原的与抗体特异性结合的部分。表位通常由部分(moiety)(诸如氨基酸或多糖侧链)的化学活性(诸如，极性、非极性或疏水性)表面基团构成，并且可以具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。表位可由形成构象空间单元的连续和/或不连续氨基酸构成。对于不连续表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸因蛋白质分子的折叠而在三维空间上靠近。
“变体”是指因一处或多处修饰(例如置换、插入或缺失)而不同于参考多肽或参考多核苷酸的多肽或多核苷酸。
“与……联合使用”意指两种或更多种治疗剂可以在混合物中一起、作为单一药剂同时地或作为单一药剂以任何顺序依次地施用于受治疗者。
“治疗”或“诊疗”是指治疗剂治疗，其中治疗对象将减慢(减轻)非期望的生理改变或疾病，或者用于在治疗期间提供有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和，以及缓解(不论是部分缓解还是完全缓解)，不论是可检测的还是不可检测的。“治疗”也可意指与受检者未接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。需要治疗的那些受治疗者包括已经患有非期望的生理改变或疾病的那些受治疗者、以及倾向于患有生理改变或疾病的那些受治疗者。
“抑制生长”(例如，涉及细胞，诸如肿瘤细胞)是指与本领域技术人员熟知的适当对照条件下生长的相同细胞的生长相比，在细胞与治疗剂或者治疗剂或药物的组合接触时体外或体内细胞生长的可测量下降。体外或体内细胞生长的抑制可为至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、99％或100％。细胞生长的抑制可通过多种机制发生，例如通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡、坏死或通过细胞增殖的抑制。
“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现所需治疗结果的量。治疗有效量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引起所需应答的能力。有效量的治疗剂或治疗剂组合的示例性指标包括，例如：患者健康状况的改善，肿瘤负荷的减少，肿瘤生长的遏止或减慢，和/或癌细胞没有向身体其它部位转移的情况。
“患者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“患者”和“受治疗者”在本文中可互换使用。
本发明提供了一种治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，所述患者经受造血干细胞移植，该移植使用不会杀伤(例如，介导杀伤)移植体内的CD34+造血干细胞的抗CD38抗体，这些细胞也是CD38阳性的。本发明还提供了用于治疗患有轻链淀粉样变性的患者的方法。本发明至少部分地基于如下发现：抗CD38抗体DARZALEXTM(达雷木单抗)有效杀伤AL浆细胞，但不杀伤从患有轻链淀粉样变性或多发性骨髓瘤的患者中分离出的CD38+CD34+造血干细胞，从而允许使用DARZALEXTM(达雷木单抗)和造血干细胞移植的组合治疗。
本发明的方法可用于治疗属于任何分类的动物患者。此类动物的示例包括哺乳动物，诸如人、啮齿动物、犬类、猫类和农畜。
本发明提供了治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗CD38阳性血液恶性肿瘤的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
“CD38阳性血液恶性肿瘤”是指以存在表达CD38的肿瘤细胞为特征的恶性血液病，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和浆细胞障碍。CD38阳性血液恶性肿瘤的示例包括前体B细胞淋巴性白血病/淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴性白血病和成熟B细胞肿瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(包括低度恶性、中度恶性和高度恶性FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型、淋巴结型和脾型)、毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞白血病、移植后淋巴增生性障碍、华氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和轻链淀粉样变性(AL)。
如本文所用，“浆细胞障碍”是指以克隆性浆细胞为特征的障碍，并且包括多发性骨髓瘤、轻链淀粉样变性和华氏巨球蛋白血症。轻链淀粉样变性和华氏巨球蛋白血症可独立于多发性骨髓瘤而产生。它们也可与多发性骨髓瘤同时存在，并在多发性骨髓瘤发展之前或之后发展。
因此，“CD-38阳性血液恶性肿瘤”和“浆细胞障碍”的定义可能部分重叠。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是轻链淀粉样变性(AL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤(MM)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是华氏巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是急性淋巴性白血病(ALL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤(FL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤(BL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤(MCL)。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是浆细胞障碍。
在一些实施方案中，CD38阳性血液恶性肿瘤是轻链淀粉样变性(AL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。
示例性B细胞非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤样肉芽肿病、原发性渗出性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、重链病(包括γ重链病、μ重链病和α重链病)、免疫抑制剂治疗所诱导的淋巴瘤(诸如环孢菌素诱导的淋巴瘤和氨甲蝶呤诱导的淋巴瘤)。
在一些实施方案中，涉及表达CD38的细胞的障碍是霍奇金淋巴瘤。
涉及表达CD38的细胞的障碍的其它示例包括来源于T细胞和NK细胞的恶性肿瘤，包括：成熟T细胞和NK细胞肿瘤，包括T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、78肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、母细胞性NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增生性障碍(原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤C-ALCL、淋巴瘤样丘疹病、交界性病变)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤非特指型和间变性大细胞淋巴瘤。
来源于骨髓细胞的恶性肿瘤的示例包括急性髓性白血病(包括急性早幼粒细胞白血病)和慢性骨髓增殖性疾病(包括慢性髓性白血病)。
本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性(AL)的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗患有轻链淀粉样变性的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗轻链淀粉样变性的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
本发明还提供了治疗患有多发性骨髓瘤的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗多发性骨髓瘤的一段时间，其中患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
在一些实施方案中，抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ IDNO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。
在一些实施方案中，抗CD38抗体至少结合于人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)。
在一些实施方案中，抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，并且分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区(VH)氨基酸序列和与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区(VL)氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：12的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链和氨基酸序列与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。
在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO：12的重链和SEQ ID NO：13的轻链。
抗体的表位包括具有以SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3示出的序列的一些或所有残基。在一些实施方案中，抗体表位包含人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQID NO：2)中的至少一个氨基酸和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)中的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，抗体表位包含人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQID NO：2)中的至少两个氨基酸和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)中的至少两个氨基酸。在一些实施方案中，抗体表位包含人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQID NO：2)中的至少三个氨基酸和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)中的至少三个氨基酸。
结合于人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)的示例性抗体是DARZALEXTM(达雷木单抗)。
可用于本发明方法的示例性抗CD38抗体为DARZALEXTM(达雷木单抗)。DARZALEXTM(达雷木单抗)包含分别以SEQ ID NO：4和5示出的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)氨基酸序列，分别为SEQ ID NO：6、7和8的重链CDR HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别为SEQ IDNO：9、10和11的轻链CDR LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且是IgG1/κ亚型，在美国专利7,829,693中有所描述。DARZALEXTM(达雷木单抗)重链氨基酸序列以SEQ ID NO：12示出，并且轻链氨基酸序列以SEQ ID NO：13示出。
例如，可使用熟知的方法评估抗体与参考抗体的竞争，所述参考抗体例如具有用于结合CD38的SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的DARZALEXTM(DARZALEXTM(达雷木单抗))。在一个示例性方法中，重组表达CD38的CHO细胞可与未标记的参考抗体一起在4℃下温育15分钟，然后与过量的荧光标记的测试抗体一起在4℃下温育45分钟。在PBS/BSA中洗涤后，可使用标准方法通过流式细胞术测量荧光。在另一示例性方法中，CD38的胞外结构域可包被在ELISA板的表面上。可在约15分钟内加入过量的未标记的参考抗体，随后可加入生物素酰化测试抗体。在PBS/吐温中洗涤后，可使用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的链霉亲和素检测生物素酰化测试抗体的结合，并使用标准方法检测信号。显而易见的是，在竞争测定法中，参考抗体可带有标记，而测试抗体不带标记。当参考抗体抑制测试抗体结合时，测试抗体与参考抗体竞争，或测试抗体将参考抗体对CD38的结合抑制至少80％，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。可使用已知方法，通过例如肽作图或氢/氘保护测定法，或通过晶体结构测定，来进一步限定测试抗体的表位。
结合于人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)的抗体可例如通过如下方式生成：使用标准方法并如本文所述的那样，利用具有以SEQ ID NO：2和3示出的氨基酸序列的肽来免疫小鼠，并且使用例如ELISA或诱变研究表征所获得的用于与肽结合的抗体。
SEQ ID NO：2
SKRNIQFSCKNIYR
SEQ ID NO：3
EKVQTLEAWVIHGG
SEQ ID NO：4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDK
ILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO：6
SFAMS
SEQ ID NO：7
AISGSGGGTYYADSVKG
SEQ ID NO：8
DKILWFGEPVFDY
SEQ ID NO：9
RASQSVSSYLA
SEQ ID NO：10
DASNRAT
SEQ ID NO：11
QQRSNWPPTF
SEQ ID NO：12
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSG
GGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVF
DYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN
SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVS
NKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE
WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO：13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAP
SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS
KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
可用于本发明方法的其它示例性抗CD38抗体为：
分别包含SEQ ID NO：14和15的VH和VL序列的mAb003，并且在美国专利7,829,693中有所描述。mAb003的VH和VL可以表达为IgG1/κ。
SEQ ID NO：14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPF
LGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAY
MIDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
SEQ ID NO：15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQS
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP
EDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK；
分别包含SEQ ID NO：16和17的VH和VL序列的mAb024，在美国专利7,829,693中有所描述。mAb024的VH和VL可以表达为IgG1/κ。
SEQ ID NO：16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPH
DSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAY
LQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
SEQ ID NO：17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT
GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEP
EDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK；
分别包含SEQ ID NO：18和19的VH和VL序列的MOR-202(MOR-03087)，在美国专利8,088,896中有所描述。MOR-202的VH和VL可以表达为IgG1/κ。
SEQ ID NO：18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGD
PSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY
LQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPS
GIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAE
DEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ；
Isatuximab；其分别包含SEQ ID NO：X和X的VH和VL序列，在美国专利8,153,765中有所描述。Isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。
SEQ ID NO 20：
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGT
IYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGD
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO：21：
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK
可用于本发明方法的其它示例性抗CD38抗体包括描述于国际专利公布WO05/103083、国际专利公布WO06/125640、国际专利公布WO07/042309、国际专利公布WO08/047242或国际专利公布WO14/178820中的那些。
在一些实施方案中，AL是心脏阶段I、心脏阶段II或心脏阶段III。
在一些实施方案中，AL是复发性或难治性的。
AL诊断由医师根据例如在美国国家综合癌症网络(http：//_www_nccn.org/_professionals/_physician_gls/_f_guidelines_asp#site)下可获得的指南来执行。AL患者由于轻链及其错误折叠的中间体作为淀粉样纤维在重要器官中的积聚而在各种器官系统中呈现损伤，导致器官功能障碍和死亡。诊断时患者可能有多个器官系统受到影响；约三分之一的患者在诊断时有超过3个器官受到影响(Chaulagain和Comenzo Curr HematolMalig Rep 8：291-8，2013)。AL预后涉及心脏分期，因为即使患者无症状，所有AL患者在诊断时似乎都有心脏损伤(Palladini等人，Blood 116：3426-30，2010；Kristen等人，Blood116：2455-61，2010)。基于两种心脏生物标志物，即脑钠肽的N-端激素原(NT-proBNP)和肌钙蛋白T中的一种、两种的存在，AL患者可分为心脏阶段I、II或III，参见例如Comenzo等人，Leukemia 26：2317-25，2012。
目前针对AL的治疗选项涉及杀伤分泌轻链免疫球蛋白的浆细胞，并且包括试剂诸如(硼替佐米)、环磷酰胺诸如或(美法仑)、(沙利度胺)、(来那度胺)或(泊马度胺)以及类固醇(地塞米松)、干扰素α(IFN-α)和干细胞移植的组合。高剂量(美法仑)可与干细胞移植一起使用(参见例如Anderson等人，Systemic light chain amyloidosis，NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology Version I.2015，NCCN.org.2014)。蛋白酶体抑制剂(艾莎佐米)正进行用于AL治疗的评估。靶向AL淀粉样蛋白的单克隆抗体NEOD001正进行用于AL治疗的评估。
在一些实施方案中，MM是复发性或难治性的。
目前可用的针对MM的治疗方法包括化学疗法、干细胞移植、(沙利度胺)、(来那度胺)、(硼替佐米)、(卡非佐米)、(帕比司他)、(帕米膦酸)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案包括化学治疗剂，诸如(长春新碱)、(BCNU，卡莫司汀)、(美法仑)、环磷酰胺、(多柔比星)以及泼尼松或地塞米松的组合，产生的完全缓解率仅为约5％，并且从诊断时起的中位存活期为约36-48个月。此外，研究试剂艾莎佐米在复发性多发性骨髓瘤患者的关键临床试验中取得了积极的结果。采用高剂量化学疗法、之后进行自体骨髓或外周血单核细胞移植的最新进展提高了完全缓解率并延长了缓解持续时间，但总体存活期仅略微延长，且未获得治愈的证据。最终，所有MM患者甚至在单独使用α干扰素(IFN-α)或α干扰素与类固醇联合使用进行的维持疗法下复发。
可以使用各种定性和/或定量的方法来确定疾病的复发或难治性质。可能与复发或抵抗性相关的症状为例如：患者健康状况的下降或平稳，与血液恶性肿瘤相关的各种症状的重新建立或恶化，和/或身体中的癌细胞从一个部位扩散到其它器官、组织或细胞。与血液恶性肿瘤相关的症状可根据癌的类型而有所变化。例如，与AL相关的症状可包括疲劳增加、紫癜、胖大舌、腹泻或水肿、蛋白尿或增加的血浆游离轻链。
在一些实施方案中，HSCT是异源的、自体同源的或同基因的，即供体是双胞胎。自体同源的HSCT包括从受治疗者提取HSC并冷冻获得的HSC。在清髓后，将受治疗者的存储HSC移植到受治疗者。异源HSCT涉及从匹配受治疗者的HLA型的异源HSC供体中获取HSC。
如本文所用，“造血干细胞移植”是来源于骨髓(在这种情况下称为骨髓移植)、血液(诸如外周血和脐带血)或羊水的血液干细胞的移植。
如本文所用，“经受造血干细胞移植”是指患者过去已经接受、正在接受或将要接受HSCT。
在一些实施方案中，患者在HSCT之前已经完成了化学疗法和/或放射疗法。
患者可在HSCT之前进行化学疗法和/或放射疗法(所谓的移植前准备)以在移植前清除患者的一些或所有造血细胞。在异源HSCT的情况下，患者可能还要经历免疫抑制剂治疗。一种示例性的移植前准备疗法是高剂量的美法仑(参见例如Skinner等人，Ann InternMed 140：85-93，2004；Gertz等人，Bone Marrow Transplant 34：1025-31，2004；Perfetti等人，Haematologica 91：1635-43，2006)。可在移植前治疗中使用的放射疗法可根据本领域中通常已知的方案进行。也可同时、依序或分开提供放射疗法与抗CD38抗体。
DARZALEXTM(达雷木单抗)可不介导杀伤移植体内的CD38+CD34+干细胞，因此是与HSCT组合的合适治疗剂。与达雷木单抗竞争的抗体和/或与DARZALEXTM(达雷木单抗)结合相同表位的抗体也不能杀伤CD38+CD34+干细胞。
可在本文公开的本发明方法中使用的其它示例性抗体不能杀伤移植体内的CD38+CD34+干细胞，因此是与HSCT组合的合适治疗剂。抗体不能杀伤移植体内的CD38+CD34+干细胞可使用本文所述的方法评估。
用于本文所公开的本发明方法中的抗CD38抗体也可从头选自例如噬菌体展示文库，其中噬菌体被改造以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体(scFv)或者未配对或配对抗体可变区(Knappik等人，J Mol Biol 296：57-86，2000；Krebs等人，J InmunolMeth 254：67-84，2001；Vaughan等人，Nature Biotechnology 14：309-314，1996；Sheets等人，PITAS(USA)95：6157-6162，1998；Hoogenboom和Winter，J MolBiol 227：381，1991；Marks等人，J Mol Biol 222：581，1991)。CD38结合可变结构域可分离自例如噬菌体展示文库，其将抗体重链可变区和轻链可变区表达为具有噬菌体pIX外壳蛋白的融合蛋白，如Shi等人，J.Mol.Biol.397：385-96，2010和国际专利公布WO09/085462中所述。可筛选抗体文库中结合人CD38细胞外结构域的那些，进一步表征所得的阳性克隆，从克隆溶解物分离Fab，并且随后克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示法在本领域已建立。参见例如：美国专利5,223,409；美国专利5,403,484；以及美国专利5,571,698、美国专利5,427,908、美国专利5,580,717、美国专利5,969,108、美国专利6,172,197、美国专利5,885,793；美国专利6,521,404；美国专利6,544,731；美国专利6,555,313；美国专利6,582,915；以及美国专利6,593,081。
在本文所述的一些实施方案中，抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性(CDC)介导杀伤CD34阳性造血祖细胞。
“不杀伤”或“不介导杀伤”是指与适当的对照诸如同种型对照相比，抗CD38抗体不能诱导细胞杀伤。抗CD38抗体“不杀伤”当在DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下测量细胞杀伤时，与在同种型对照存在下的细胞杀伤相比没有统计意义上的显著性。同种型对照是众所周知的术语。
可以在新鲜或冷冻的分离的CD34+细胞中测量通过CDC杀伤的CD34阳性造血祖细胞，具体方式为在含有补体和500ng/ml抗CD38抗体的10％血清中温育细胞，然后根据已知方法测定在半固体培养基中铺板的细胞的集落形成程度。例如，可以使用市售试剂诸如Metho CultTM通过干细胞技术培养14天后评估BFU-E和CFU-GM的形成。
抗体的Fc部分可介导抗体效应子功能，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)或补体依赖性细胞毒性(CDC)。此类功能可通过如下方式介导：(一个或多个)Fc效应子结构域结合于具有吞噬或裂解活性的免疫细胞上的Fc受体，或(一个或多个)Fc效应子结构域结合于补体系统的组分。通常，Fc结合细胞或补体成分所介导的效应导致靶细胞(例如，表达CD38的细胞)的抑制和/或耗竭。人IgG同种型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4表现出效应子功能的差异能力。ADCC可由IgG1和IgG3介导，ADCP可由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4介导，并且CDC可由IgG1和IgG3介导。
在一些实施方案中，抗CD38抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
在一些实施方案中，抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的浆细胞。
在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCC、ADCP或CDC体外诱导杀伤表达CD38的细胞。
在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCC体外诱导杀伤表达CD38的细胞。
在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCP体外诱导杀伤表达CD38的细胞。
在一些实施方案中，抗CD38抗体通过CDC体外诱导杀伤表达CD38的细胞。
“抗体依赖性细胞毒性”、“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是诱导细胞死亡的机制，该机制依赖于抗体包被靶细胞与具有裂解活性的效应细胞(诸如自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)经由效应细胞上表达的Fcγ受体(FcγR)发生的相互作用。例如，NK细胞表达FcγRIIIa，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa。效应细胞通过分泌膜孔形成蛋白和蛋白酶而具有的活性会导致抗体包被靶细胞诸如表达CD38的细胞发生死亡。为评估抗CD38抗体的ADCC活性，可将抗体与免疫效应细胞联合加入到表达CD38的细胞中，所述免疫效应细胞可被抗原抗体复合物激活，从而使靶细胞发生细胞溶解。通常根据从裂解的细胞中释放的标记物(例如放射性底物、荧光染料或天然细胞内蛋白质)来检测细胞溶解。用于此类测定法的示例性效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和NK细胞。示例性靶细胞包括表达CD38的Daudi细胞(CCL-213TM)或B细胞白血病或淋巴瘤肿瘤细胞。在一个示例性测定法中，用20μCi的51Cr标记靶细胞2小时，然后充分冲洗。可将靶细胞的细胞浓度调节到1×106个细胞/ml，并添加各种浓度的抗CD38抗体。以40∶1的效应子：靶细胞比率添加Daudi细胞，由此开始测定。在37℃下温育3小时后，通过离心终止测定，然后在闪烁计数器中测量从裂解细胞中释放的51Cr。可按通过将3％高氯酸加入靶细胞中诱导的最大裂解％来计算细胞毒性的百分比。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCC达对照(通过3％高氯酸诱导的细胞裂解)的约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
“抗体依赖性细胞吞噬作用”(“ADCP”)是指通过吞噬细胞(诸如巨噬细胞或树突细胞)的内化作用消除抗体包被靶细胞的机制。可通过如下方式评估ADCP：使用单核细胞来源的巨噬细胞作为效应细胞，并使用表达CD38的Daudi细胞(CCL-213TM)或者B细胞白血病或淋巴瘤肿瘤细胞作为靶细胞，所述靶细胞经工程化以表达GFP或其它标记分子。效应细胞：靶细胞比率可为例如4∶1。可在含或不含抗CD38抗体的情况下，将效应细胞与靶细胞一起温育4小时。在温育后，可使用细胞消化液(accutase)分离细胞。可使用偶联至荧光标记物的抗CD11b抗体和抗CD14抗体鉴定巨噬细胞，并且可使用标准方法根据CD11+CD14+巨噬细胞中的GFP荧光％来确定吞噬百分比。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCP达约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指诱导细胞死亡的机制，其中靶标结合抗体的Fc效应子结构域结合并活化补体成分C1q，继而激活补体级联，导致靶细胞死亡。补体的活化也可导致补体成分沉积在靶细胞表面上，这些补体成分通过结合白细胞上的补体受体(例如，CR3)来促进ADCC。可例如通过如下方式测量表达CD38的细胞的CDC：将Daudi细胞以1×105个细胞/孔(50μl/孔)接种到RPMI-B(补充有1％BSA的RPMI)中，将50μl抗CD38抗体以0-100μg/ml之间的最终浓度加入到孔中，将反应在室温下温育15分钟，将11μl的混合人血清加入到孔中，然后将反应在37℃下温育45分钟。可使用标准方法在FACS测定法中检测碘化丙啶染色细胞％作为裂解细胞百分比(％)。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可诱导CDC达约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
单克隆抗体诱导ADCC的能力可通过改造其寡糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被熟知的双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。由未经改造的CHO细胞产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量。从连接到Fc区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，可经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类mAb可使用据报道能引起具有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法实现，诸如：控制培养物渗透压(Konno等人，Cytotechnology 64：249-65，2012)，应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，J Biol Chem 277：26733-40，2002)，应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs 2(4)，2010；印刷前电子版；PMID：20562582)，应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，J Biol Chem 278：3466-73，2003)，引入特异性针对α1，6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng 88：901-8，2004)，或共表达β-1，4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α-甘露糖苷酶I抑制剂几夫碱(kifunensine)(Ferrara等人，J Biol Chem 281：5032-6，2006；Ferrara等人，Biotechnol Bioeng93：851-61，2006；Xhou等人，Biotechnol Bioeng99：652-65，2008)。由用于本发明的方法中以及下文所列所有带编号的实施方案的一些实施方案中的抗CD38抗体所引发的ADCC，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强。示例性置换为例如在氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430(根据EU索引对残基进行编号)处的置换，如美国专利6,737,056中所述。由用于本发明的方法中以及下文所列所有带编号的实施方案的一些实施方案中的抗CD38抗体所引发的ADCC，也可通过抗体Fc中的某些置换来增强。示例性置换是例如Moore等人，Mabs 2：181-9，2010中所述的在氨基酸位置423、268、267和/或113(根据EU索引编号的残基)处的置换。
在一些实施方案中，抗CD38抗体在抗体Fc中包含置换。
在一些实施方案中，抗CD38抗体在抗体Fc中的氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378或430(根据EU索引编号的残基)处包含置换。
在一些实施方案中，抗CD38抗体在抗体Fc中的氨基酸位置113、267、268和/或423(根据EU索引编号的残基)处包含置换。
在一些实施方案中，抗CD38抗体具有岩藻糖含量为约0％至约50％，例如15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0％的双分枝聚糖结构。
在一些实施方案中，抗CD38抗体具有岩藻糖含量为约50％、40％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0％的双分枝聚糖结构。
Fc中的置换和减少的岩藻糖含量可增强抗CD38抗体的ADCC活性。
“岩藻糖含量”意指Asn297处糖链内的岩藻糖单糖的量。岩藻糖的相对量为含岩藻糖的结构相对于所有糖结构的百分比。这些结构可通过多种方法进行表征和定量，例如：1)使用对经N-糖苷酶F处理的样本(例如，复合结构、混合结构及低聚甘露糖结构和高甘露糖结构)的MALDI-TOF，如国际专利公布WO2008/077546中所述；2)酶促释放Asn297聚糖，随后衍生化并通过具有荧光检测的HPLC(UPLC)和/或HPLC-MS(UPLC-MS)进行检测/定量；3)对天然或经还原的mAb进行完整蛋白分析，同时进行或不进行用Endo S或其它酶对Asn297聚糖的处理，所述酶在第一GlcNAc单糖和第二GlcNAc单糖之间引发裂解，留下连接至第一GlcNAc的岩藻糖；4)通过酶消化(例如，胰蛋白酶或肽链内切酶Lys-C)将mAb消化为成分肽，随后通过HPLC-MS(UPLC-MS)进行分离、检测和定量；或5)用PNGase F在Asn 297处进行特异性酶促去糖基化，从而将mAb低聚糖与mAb蛋白分离。可通过各种互补技术在所释放的低聚糖上标记荧光团，分离并鉴定所释放的低聚糖，这些技术允许：采用基质辅助激光解吸电离(MALDI)质谱法，通过比较实验质量与理论质量来对聚糖结构进行精细表征；通过离子交换HPLC(GlycoSep C)确定唾液酸化程度；通过正相HPLC(GlycoSep N)，根据亲水性标准分离和定量低聚糖形式；以及通过高效毛细管电泳激光诱导荧光(HPCE-LIF)分离和定量低聚糖。
如本申请中所用，“低岩藻糖”或“低岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量为约0％-15％。
如本文所用，“正常岩藻糖”或“正常岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量大约高于50％，通常大约高于60％、70％、80％或高于85％。
用于本发明的方法中的抗CD38抗体可通过体外细胞凋亡来诱导杀伤表达CD38的细胞。用于评估细胞凋亡的方法是熟知的，并且包括例如使用标准方法的膜联蛋白IV染色。本发明的方法中的抗CD38抗体可在约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的细胞中诱导细胞凋亡。
用于本发明的方法中的抗CD38抗体可通过调节CD38酶活性来诱导体外杀伤表达CD38的细胞。CD38是多功能胞外酶，其具有ADP核糖基环化酶1活性，催化由NAD+形成环ADP核糖(cADPR)和ADPR的过程，并且还起到将NAD+和cADPR水解成ADPR的作用。CD38还催化酸性条件下NADP+的烟酰胺基团与烟酸的交换，产生NAADP+(烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸)。用于本发明的方法中的抗CD38抗体对人CD38的酶活性的调节，可在Graeff等人，J.Biol.Chem.269：30260-7，1994中描述的测定中测量。例如，可将底物NGD+与CD38一起温育，并且可在添加各种浓度的抗体后的不同时间点，通过分光光度法，在340nM的激发波长和410nM的发射波长下监测环状GDP核糖(cGDPR)生成的调节。可根据Munshi等人，J.Biol.Chem.275：21566-71，2000中描述的HPLC方法确定cADPR合成的抑制。用于本发明的方法中的抗CD38抗体可抑制CD38酶活性达至少约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
与包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VH的抗体基本上相同的抗体可用于本发明的方法中。术语“基本上相同”意指被比较的抗体VH或VL的氨基酸序列是相同的或具有“非显著性差异”。非显著性差异是指抗体VH和/或VL中有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸被置换，这些置换不会对抗体的特性造成不利影响。百分比同一性可例如通过使用Vector NTI v.9.0.0(Invitrogen，Carlsbad，CA)的AlignX模块的默认设置的配对比对而确定。本发明的蛋白质序列可以用作查询序列以针对公共或专利数据库进行检索，以例如鉴定相关序列。用来进行此类检索的示例性程序是使用默认设置的XBLAST或BLASTP程序(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov)或GenomeQuestTM(GenomeQuest，Westborough，MA)软件包。可对用于本发明方法中的特异性结合CD38的抗体进行的示例性置换为例如用具有相似电荷、疏水性或立体化学特性的氨基酸进行的保守置换。还可作出保守置换以改善抗体特性，例如稳定性或亲和力，或改善抗体效应子功能。可例如对抗CD38抗体的VH或VL作出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸置换。此外，重链或轻链中的任何天然残基还可以用丙氨酸来置换，如此前对于丙氨酸扫描诱变所述的(MacLennan等人，Acta Physiol Scand Suppl 643：55-67，1998；Sasaki等人，Adv Biophys35：1-24，1998)。所需的氨基酸置换可以由本领域技术人员在需要此类置换时确定。氨基酸置换可以例如通过PCR诱变来进行(美国专利4,683,195)。可使用熟知方法生成变体文库，例如使用随机(NNK)或非随机密码子(例如DVK密码子，其编码11个氨基酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp))，并在文库中筛选具有所需特性的变体。可使用本文所述的方法检测所生成的变体对CD38的结合，及其体外诱导ADCC、ADCP或细胞凋亡的能力，或调节CD38酶活性的能力。
“保守修饰”是指不显着影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特征的氨基酸修饰。保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。保守取代是其中氨基酸被具有相似侧链的氨基酸残基替换的取代。具有相似侧链的氨基酸残基家族是明确定义的，并且包括具有酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸)、芳族侧链(例如，苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸)、脂肪族侧链(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸)、酰胺(例如，天冬酰胺、谷氨酰胺)、β-分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和含硫侧链(半胱氨酸、甲硫氨酸)的氨基酸。此外，多肽中的任何天然残基还可以用丙氨酸来置换，如此前对于丙氨酸扫描诱变所述(MacLennan等人，(1988)ActaPhysiol Scand Suppl 643：55-67；Sasaki等人，(1988)Adv Biophys 35：1-24)。对本发明的抗体的氨基酸取代可通过已知的方法例如通过PCR诱变(美国专利4,683,195)进行。另选地，可例如使用随机(NNK)或非随机密码子(例如DVK密码子，其编码11个氨基酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp))生成变体文库。可使用本文所述的测定法来测试所得抗体变体的特征。
在一些实施方案中，抗体可以如通过表面等离子体共振或Kinexa方法确定的小于约1×10-7M、1×10-8M、1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12M、1x×10-13M、1×10-14M或1×10-15M的解离常数(KD)与CD38结合，如本领域技术人员所实践。在一些实施方案中，抗体以小于约1×10-8M的KD结合人CD38。在一些实施方案中，抗体以1×10-9M的KD与人CD38结合。
KinExA仪器、ELISA或竞争结合分析对本领域技术人员是已知的。如果在不同的条件(例如，同渗容摩、pH)下测量，所测量的特定抗体/CD38相互作用的亲和力可变化。因此，亲和力和其它结合参数(如，KD、Kon、Koff)的测量通常用标准化条件和标准化缓冲液(诸如本文所述的缓冲液)进行。本领域技术人员将会知道，使用例如Biacore 3000或ProteOn进行亲和力测量的内部误差(测量为标准偏差，SD)通常可在典型检出限内的测量值的5％至33％内。因此在KD的上下文中术语“约”反映测定中的典型标准偏差。例如，1×10-9M的KD的典型SD为至多±0.33×10-9M。
在一些实施方案中，抗CD38抗体为双特异性抗体。可将现有抗CD38抗体的VL区和/或VH区或者如上文所述从头鉴定的VL区和VH区改造成双特异性全长抗体。可使用诸如以下专利中所述的那些技术，通过调节单特异性抗体重链之间的CH3相互作用以形成双特异性抗体，从而制备此类双特异性抗体：美国专利7,695,936、国际专利公布WO04/111233、美国专利公布US2010/0015133、美国专利公布US2007/0287170、国际专利公布WO2008/119353、美国专利公布US2009/0182127、美国专利公布US2010/0286374、美国专利公布US201I/0123532、国际专利公布WO2011/131746、国际专利公布WO2011/143545：或美国专利公布US2012/0149876。可在其中结合本发明的抗体的VL区和/或VH区的另外双特异性结构，是例如双可变结构域免疫球蛋白(国际专利公布WO2009/134776)，或包括多种二聚化结构域以连接具有不同特异性的两个抗体臂的结构，诸如亮氨酸拉链或胶原二聚化结构域(国际专利公布WO2012/022811、美国专利5,932,448、美国专利6,833,441)。
例如，根据国际专利公布WO2011/131746所述的方法，双特异性抗体可在无细胞环境中，通过在两个单特异性同源二聚抗体的CH3区中导入非对称突变并由两个亲本单特异性同源二聚抗体在还原条件下形成双特异性异源二聚抗体而体外生成，该还原条件允许二硫键异构化。在该方法中，第一单特异性二价抗体(例如抗CD38抗体)和第二单特异性二价抗体经工程化以在CH3结构域具有某些置换，这提高异源二聚体的稳定性；抗体在还原条件下一起温育，这足以允许铰链区的半胱氨酸发生二硫键异构化；从而通过Fab臂交换生成双特异性抗体。温育条件最理想地可恢复到非还原条件。可使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺(2-MEA)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、谷胱甘肽、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱氨酸和β-巯基乙醇，优选地选自：2-巯基乙胺、二硫苏糖醇和三(2-羧乙基)膦。例如，在至少25mM 2-MEA的存在下或至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下，在5-8的pH例如pH7.0或pH7.4以及至少20℃的温度下，可温育至少90分钟。
可用于双特异性抗体的第一重链和第二重链的示例性CH3突变是K409R和/或F405L。
在一些实施方案中，抗CD38抗体缀合至毒素。缀合方法和合适的毒素是熟知的。
在一些实施方案中，患有AL的受治疗者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的(FcγRIIIa-158F/F基因型)，或对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的(FcγRIIIa-158F/V基因型)。CD16也称为Fcγ受体IIIa(FcγRIIIa)或低亲和力免疫球蛋白γFc区受体III-A同种型。已证实FcγRIIIa蛋白残基位置158处的缬氨酸/苯丙氨酸(V/F)多态性会影响FcγRIIIa对人IgG的亲和力。与FcγRIIIa-158V/V相比，具有FcγRIIIa-158F/F或FcγRIIIa-158F/V多态性的受体展示出减弱的Fc接合及因此减轻的ADCC。人N-连接的寡糖上不含或含少量岩藻糖，提高了抗体诱导ADCC的能力，这是由于抗体与人FcγRIIIa(CD16)的结合得以改善(Shields等人，J Biol Chem 277：26733-40，2002)。可使用常规方法分析患者的FcγRIIIa多态性。
本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用与人CD38(SEQ ID NO；1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)结合的抗CD38抗体，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的致病性浆细胞，其中受治疗者对于CD16的位置158处的缬氨酸是纯合的。
本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用与人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)结合的抗CD38抗体，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤表达CD38的致病性浆细胞，其中受治疗者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。
本发明还提供了治疗患有AL的患者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体，该抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤CD38阳性致病性浆细胞，其中患者对于CD16的位置158处的缬氨酸是纯合的。
本发明还提供了治疗患有AL的受治疗者的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体，该抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，其中抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导体外杀伤CD38阳性致病性浆细胞，其中患者对于CD16的位置158处的苯丙氨酸是纯合的，或对于CD16的位置158处的缬氨酸和苯丙氨酸是杂合的。
本发明还提供了治疗患有AL的患者的方法，该方法包括：
确定患者对于CD16的位置158处的缬氨酸是纯合的或是杂合的；以及
向患者施用抗CD38抗体足以治疗患者的一段时间，
该抗CD38抗体与以下抗体竞争结合CD38：包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体；
分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区(HCDR)1(HCDR1)、2(HCDR2)和3(HCDR3)序列以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区(LCDR)1(LCDR1)、2(LCDR2)和3(LCDR3)序列的抗体；或者
包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体。
在一些实施方案中，通过聚合酶链反应(PCR)和测序来确定患者对于CD16的位置158处的缬氨酸是纯合的或是杂合的。
施用/药物组合物
在本发明的方法中，抗CD38抗体可在包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的合适的药物组合物中提供。载体可为抗CD38抗体与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等。例如，可使用0.4％生理盐溶液和0.3％甘氨酸。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过熟知的常规灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。该组合物可根据需要含有药学上可接受的辅助物质，以接近生理条件，所述辅助物质诸如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。此类药物制剂中的抗CD38抗体的浓度可在很大范围内变化，即，从小于约0.5重量％，通常到至少约1重量％至多达15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％，并且将根据所选择的具体施用方式，主要基于所需的剂量、流体体积、粘度等进行选择。合适的媒介物及制剂(包含其它人蛋白例如人血清白蛋白在内)描述于例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Troy，D.B.编辑，Lipincott Williams andWilkins，Philadelphia，PA 2006，第5部分，Pharmaceutical Manufacturing，第691-1092页中有所描述，特别参见第958-989页。
抗CD38抗体的施用方式可为任何合适的途径，诸如非肠道施用，例如，真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下、肺、粘膜(口腔、鼻内、阴道内、直肠)或技术人员了解的其它方式，如本领域所熟知。
本发明的方法中的抗CD38抗体可通过任何合适的途径施用给患者，例如，通过静脉内(i.v.)输注或推注进行肠胃外施用，肌肉内施用，或皮下施用，或腹膜内施用。可在例如15、30、60、90、120、180或240分钟内，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时内给予静脉内输注。
向患者给予的抗CD38抗体的剂量足以缓解或至少部分地遏止正在治疗的疾病(“治疗有效量”)，并且有时可为0.005mg/kg至约100mg/kg，例如约0.05mg/kg至约30mg/kg，或约5mg/kg至约25mg/kg，或约4mg/kg，约8mg/kg，约16mg/kg或约24mg/kg，或例如约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg，但可甚至更高，例如约15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。
也可以给予固定的单位剂量，例如，50mg、100mg、200mg、500mg或1000mg，或者可以根据患者的体表面积确定剂量，例如，500mg/m2、400mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2或100mg/m2。通常可施用介于1次和8次之间的剂量(例如，1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次)以治疗AL，但是可以给予9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、20次或更多次的剂量。
可以在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用本发明的方法中的抗CD38抗体。也可以重复治疗疗程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，抗CD38抗体可通过静脉内输注以8mg/kg或以16mg/kg按一周的时间间隔施用8周，接着以8mg/kg或以16mg/kg按每两周一次的方式再施用16周，然后以8mg/kg或以16mg/kg按每四周一次的方式施用。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以16mg/kg按每周一次的方式施用8周，接着以16mg/kg按每两周一次的方式施用16周，然后就以16mg/kg按每四周一次的方式施用直到中断。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以8mg/kg按每周一次的方式施用8周，接着以8mg/kg按每两周一次的方式施用16周，然后就以8mg/kg按每四周一次的方式施用直到中断。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以16mg/kg按每周一次的方式施用4周，接着以16mg/kg按每两周一次的方式施用16周，然后就以16mg/kg按每四周一次的方式施用直到中断。
在一些实施方案中，抗CD38抗体以8mg/kg按每周一次的方式施用4周，接着以8mg/kg按每两周一次的方式施用16周，然后就以8mg/kg按每四周一次的方式施用直到中断。
抗CD38抗体可作为维持疗法施用，例如按每周一次的方式持续6个月或更长时间。
例如，抗CD38抗体可在治疗开始后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者另选地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，或其任何组合，采用单次剂量或者每24、12、8、6、4或2小时一次的分次剂量，或其任何组合，以约0.1mg/kg至100mg/kg的量作为日剂量提供，诸如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg/天。
还可以预防性地施用抗CD38抗体，以便降低罹患癌症的风险、延迟癌症进展中事件的发作和/或在癌症缓解后降低复发的风险。这对于肿瘤难以定位而由于其它生物因素已知患有肿瘤的患者可能尤其有用。
可将抗CD38抗体低压冻干用于贮存，并在使用前在合适的载体中复原。此项技术已被证实对常规的蛋白制剂有效，并且可采用熟知的冻干和复原技术。
包含特异性结合CD38的抗体和透明质酸酶的药物组合物的皮下施用
抗CD38抗体可以作为包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物皮下施用。
皮下施用的药物组合物中抗CD38抗体的浓度可以是约20mg/ml。
皮下施用的药物组合物可以包含约1200mg至1800mg的抗CD38抗体。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,200mg的抗CD38抗体。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,600mg的抗CD38抗体。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,800mg的抗CD38抗体。
皮下施用的药物组合物可以包含约30,000U至45,000U的透明质酸酶。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,200mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,800mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,600mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。
皮下施用的药物组合物可以包含约1,600mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。
皮下施用的药物组合物可以包含具有SEQ ID NO：22的氨基酸序列的透明质酸酶rHuPH20。
rHuPH20是重组透明质酸酶(重组体)并且在国际专利公布WO2004/078140中有所描述。
透明质酸酶是降解透明质酸(EC 3.2.1.35)并降低细胞外基质中透明质酸的粘度从而增加组织渗透性的酶。
SEQ ID NO：22
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPS
EFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIP
QKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRS
IELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPD
CYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLY
VRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGA
SGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIR
KNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCK
EKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLI
ISSVASL
可以在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物。也可以重复治疗疗程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以每周施用一次，持续八周，接着每两周一次，持续16周，随后每四周一次。待施用的药物组合物可以包含约1,200mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶，其中药物组合物中特异性结合CD38的抗体的浓度为约20mg/ml。待施用的药物组合物可以包含约1800mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。待施用的药物组合物可以包含约1600mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。待施用的药物组合物可以包含约1600mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。
包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以皮下施用到腹部区域。
包含抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物可以以约80ml、90ml、100ml、110ml或120ml的总体积施用。
对于施用，可将溶于pH 5.5的25mM乙酸钠、60mM氯化钠、140mM D-甘露糖醇、0.04％聚山梨醇酯20溶液中的20mg/ml抗-CD38抗体与溶于pH6.5的10mM L-组氨酸、130mMNaCl、10mM L-甲硫氨酸、0.02％聚山梨酯80溶液中的1.0mg/mL(75kU/mL至150kU/mL)的rHuPH20混合，然后将混合物施用于受治疗者。
联合治疗
抗CD38抗体可与第二治疗剂联合施用。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。
在一些实施方案中，第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂。
在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)或长春花生物碱，例如长春新碱或蒽环类抗生素(诸如多柔比星)。
在一些实施方案中，第二治疗剂为皮质类固醇。
在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。
在一些实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。
在一些实施方案中，第二治疗剂为环磷酰胺。
在一些实施方案中，第二治疗剂为谷氨酸衍生物。
在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为(沙利度胺)、(来那度胺)、(CC4047)。
在一些实施方案中，第二治疗剂为(硼替佐米)、环磷酰胺(诸如或)、(美法仑)、(沙利度胺)、(来那度胺)或(泊马度胺)、皮质类固醇(地塞米松)、α干扰素(IFN-α)、干细胞移植、(艾莎佐米)或NEOD001。
硼替佐米可以以1.3mg/m2SQ按每周两次或每周一次的方式施用。
环磷酰胺可通过以下方式施用：IV(间歇疗法)40-50mg/kg(400-1800mg/m2)，分为2至5天；可每2至4周重复一次；IV(连续每日疗法)：60-120mg/m2/天(1-2.5mg/kg/天)；PO(间歇疗法)：400-1000毫克/平方米，分为4至5天；或者PO(每日连续疗法)：50-100毫克/平方米/天或1-5毫克/千克/天。
地塞米松可以40mg/周或者以20mg在抗CD38抗体给药前和给药后施用。
美法仑可在每周期的第1至4天以9mg/m2/天口服施用，直到第9周期。
沙利度胺可以200mg/天口服施用。
来那度胺可在每周期的第1至21天以25mg/天口服施用。
泊马度胺可在重复28天的周期的第1至21天口服4mg。
艾莎佐米可以每28天24mg/kg IV施用。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与美法仑足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米和美法仑足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米、美法仑和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与硼替佐米，美法仑和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与IFN-α足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与IFN-α和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与IFN-α和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与来那度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与来那度胺和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与来那度胺、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与来那度胺、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与泊马度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与泊马度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与泊马度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与沙利度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与沙利度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与沙利度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及分别包含SEQ ID NO：9、10和11的LCDR1、LCDR3和LCDR3的抗CD38抗体与艾莎佐米足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与美法仑足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米和美法仑足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米、美法仑和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与硼替佐米、美法仑和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与IFN-α足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与IFN-α和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与IFN-α和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与来那度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与来那度胺和环磷酰胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与来那度胺、环磷酰胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与来那度胺、环磷酰胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与泊马度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与泊马度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与泊马度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用分别包含SEQ ID NO：6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3以及SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与沙利度胺足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与沙利度胺和皮质类固醇足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与沙利度胺和地塞米松足以治疗AL的一段时间。
本发明还提供了治疗轻链淀粉样变性(AL)的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合施用包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL的抗CD38抗体与艾莎佐米足以治疗AL的一段时间。
在一些实施方案中，患者对采用蛋白酶体抑制剂的治疗表现出抗性。
在一些实施方案中，患者对采用环磷酰胺的治疗表现出抗性。
在一些实施方案中，患者对采用皮质类固醇的治疗表现出抗性。
在一些实施方案中，患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇的治疗表现出抗性。
在一些实施方案中，患者对采用(硼替佐米)、环磷酰胺和地塞米松的治疗表现出抗性。
在一些实施方案中，抗CD38抗体和第二治疗剂可在任何适当的时间范围内联合施用。例如，抗CD38抗体和第二治疗剂可在同一天、甚至在同一静脉内输注中施用给患者。然而，抗CD38抗体和第二治疗剂也可以隔天或隔周或隔月等施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体和第二治疗剂可在足够接近的时间内施用，使得它们同时以可检测水平存在于正在治疗的患者体内(例如，血清中)。在一些实施方案中，在一定时间段内由多个剂量组成的抗CD38抗体的整个疗程之后或之前是由多个剂量组成的第二治疗剂疗程。可在施用抗CD38抗体和第二治疗剂之间使用1、2或若干天或若干周的恢复期。
抗CD38抗体或者抗CD38抗体和第二治疗剂的组合可连同任何形式的放射疗法和/或外科手术一起施用，所述放射疗法包括外照射、调强放射疗法(IMRT)和任何形式的放射外科手术，包括伽玛刀、射波刀、直线加速器和组织间放射(例如，植入放射性粒子、GliaSite球囊)。
虽然已概括地描述了本发明，但是本发明的实施方案还将在以下的实施方案中进一步公开，所述实施方案不应理解为限制权利要求的范围。
本发明的其它实施方案
下文根据本文别处的公开内容陈述了本发明的某些其它实施方案。上文陈述为与本文所公开的发明相关的本发明的实施方案的特征还涉及所有这些其它带编号的实施方案。
1.一种抗CD38抗体，其与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，所述抗CD38抗体用于治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者，其中该患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
2.根据实施方案1使用的所述抗CD38抗体，其中所述CD38阳性血液恶性肿瘤是
a.轻链淀粉样变性(AL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)；
b.浆细胞病；
c.轻链淀粉样变性(AL)；
d.多发性骨髓瘤(MM)；或者
e.华氏巨球蛋白血症。
3.根据实施方案2使用的所述抗CD38抗体，其中AL是复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。
4.根据实施方案1至3中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述HSCT
a.是异源的、自体同源的或同基因的；或者
b.包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。
5.根据实施方案1至4中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。
6.根据实施方案1至5中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者在HSCT之前已完成化学疗法和/或放射疗法。
7.根据实施方案1至6中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体与人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ IDNO：3)结合。
8.根据实施方案1至7中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3序列，并且分别包含SEQID NO：9、10和11的轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3序列。
9.根据实施方案1至8中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)。
10.根据实施方案1至9中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：12的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链以及氨基酸序列与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％或99％同一性的轻链。
11.根据实施方案1至10中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：12的重链和SEQ ID NO：13的轻链。
12.一种抗CD38抗体，其与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38，所述抗CD38抗体用于治疗患有轻链淀粉样变性的患者。
13.根据实施方案12使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和/或皮质类固醇治疗表现出抵抗性。
14.根据实施方案13使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)。
15.根据实施方案13至14中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
16.根据实施方案12至15中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。
17.根据实施方案16使用的所述抗CD38抗体，其中所述第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺或皮质类固醇。
18.根据实施方案16至17中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)或(艾莎佐米)。
19.根据实施方案16至18中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
20.根据实施方案16至19中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述第二治疗剂为(硼替佐米)、(艾莎佐米)、(卡非佐米)、(帕比司他)、环磷酰胺、(美法仑)、(沙利度胺)、(来那度胺)、(泊马度胺)、地塞米松或α干扰素。
21.根据实施方案12至20中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇联合施用。
22.根据实施方案21使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)。
23.根据实施方案21至22中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为(艾莎佐米)。
24.根据实施方案21至23中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
25.根据实施方案21至24中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)并且所述皮质类固醇为地塞米松。
26.根据实施方案21至25中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述蛋白酶体抑制剂是(艾莎佐米)并且所述皮质类固醇为地塞米松。
27.根据实施方案16至26中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。
28.根据实施方案16至27中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。
29.根据实施方案21至28中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体、所述蛋白酶体抑制剂、所述环磷酰胺和所述皮质类固醇同时地、依次地或分开地施用。
30.根据实施方案12至29中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中AL是复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。
31.根据实施方案12至30中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
32.根据实施方案12至31中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述HSCT是异源的、自体同源的或同基因的。
33.根据实施方案12至32中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。
34.根据实施方案12至33中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。
35.根据实施方案12至34中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者在HSCT之前已完成化学疗法和/或放射疗法。
36.根据实施方案12至35中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。
37.根据实施方案12至36中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体不介导通过补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤CD34阳性造血祖细胞。
38.根据实施方案12至37中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性体外调节来诱导杀伤CD38阳性浆细胞。
39.根据实施方案12至38中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。
40.根据实施方案12至39使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体至少与人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ IDNO：3)结合。
41.根据实施方案12至40中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3氨基酸序列并且分别包含SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
42.根据实施方案12至41中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。
43.根据实施方案12至42中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ ID NO：5的VL。
44.根据实施方案12至43中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：12的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链以及氨基酸序列与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。
45.根据实施方案12至44中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：12的重链和SEQ ID NO：13的轻链。
46.根据实施方案12至45中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含以下项的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3：
a.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
b.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
c.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
d.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL，其中HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3由Kabat、Chothia或IMGT定义。
47.根据实施方案46使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体包含
e.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
f.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
g.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
h.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL。
48.根据实施方案12至47中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是人源化或人的。
49.根据实施方案12至48中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
50.根据实施方案12至49中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。
51.根据实施方案12至50中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体是静脉内施用的。
52.根据实施方案12至51中任一项使用的所述抗CD38抗体，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。
53.根据实施方案42使用的所述抗CD38抗体，其中所述透明质酸酶是SEQ ID NO：22的rHuPH20。
实施例1：材料和方法
在经IRB批准的临床研究中，在需要书面知情同意的情况下，使用经过造血干细胞动员和收集的来自MM和AL患者的动员血干细胞和祖细胞(Tufts Medical Center IRB#10680Pre-Clinical Studies of DARZALEXTM(daratumumab)in Stem-Cell Mobilizationand Transplant for Patients with Clonal Plasma cell Diseases)研究DARZALEXTM(达雷木单抗)对体外CD34+细胞生长的影响。使用来自患有MM和AL的患者的未被选择的和CD34选择的动员血祖细胞。在半固体测定中评估DARZALEXTM(达雷木单抗)或同种型对照抗体对体外祖细胞集落生长的影响，作为DARZALEXTM(达雷木单抗)对CD34+人造血祖细胞的增殖的影响的指示。
根据制造商的说明书，使用来自第1天白细胞析离产品的未被选择的和CD34选择的动员血干细胞以不同浓度进行含有重组细胞因子(Stem Cell Technologies，Vancouver，CA；产品目录号04435)的甲基纤维素祖细胞测定。用Miltenyi MiniMacs装置进行CD34选择。使用浓度为0.5×104/mL的CD34未选择的细胞和浓度为500个细胞/mL的CD34选择的细胞。用DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体以不同浓度进行测定；在一些测定中，将细胞铺在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体的培养基中，而在其它测定中，将细胞在37℃、5％CO2下在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体的补充物富集人血清中温育后铺板。在第14天对菌落进行计数(CFU-GM、BFU-E、CFU-Mix)。
实施例2：CD38在克隆性AL浆细胞上表达
基于在治疗前的诊断时获得的FACS分选的CD138+骨髓浆细胞的转录谱(n＝16，GEO GSE24128；Zhou等人，Clin Lymphoma Myeloma Leuk12：49-58，2012)，AL患者的克隆性浆细胞表达高水平的CD38mRNA(图1)。此外，在分析来自新诊断的AL患者的CD138+骨髓浆细胞的免疫显型时，在所有情况下CD38都均匀地存在于细胞表面上(Paiva等人，Blood117：3613-6，2011)。
实施例3：来自AL患者的NK细胞是功能性的并且在干细胞移植(SCT)三周后诱导针 对表达CD38的细胞的由DARZALEXTM(达雷木单抗)介导的ADCC
利用实施例1中描述的经IRB批准的研究方案，在需要书面知情同意的情况下，评价AL患者在SCT三周后获得的NK细胞(CD3-/CD56+/CD16+)，从而在ADCC测定中以人浆细胞(MM1S细胞)作为靶标评估外周血样本中NK细胞的百分比和数目以及这些NK细胞效应物与DARZALEXTM(达雷木单抗)的体外活性。MM1S细胞表达高水平的CD38，使其成为DARA的合适靶标。使用FlowCellectTM人自然杀伤细胞表征试剂盒(Human Natural Killer CellCharacterization Kit)(Millipore，Billerica，MA；产品目录号FCIM025164)进行流式细胞术。按照制造商的说明书进行生物发光细胞毒性测定(Cell Technology；MountainView，CA)。将靶细胞浓度优化为每孔5000个MM1S细胞。将靶细胞与100ng/mL的DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体(人IgG1κ，Sigma-Aldrich，St Louis MO)一起在37℃、5％CO2培养箱中温育15分钟。然后，将它们以10∶1效应物：靶细胞浓度加入含有患者NK细胞的孔中。基于新鲜患者样本的流式细胞术表征计算每个样品中NK细胞的数目。通过使用标准对照按照制造商的说明书计算每个反应条件的发光值来确定ADCC。每种情况的裂解量(ADCC％)通过以下计算确定：
样品：含DARZALEXTM(达雷木单抗)的样品
对照1：使用同种型对照的测定(靶标自发释放)
对照2：无抗体，无效应细胞
对照3：在裂解试剂存在下的最大裂解
DARZALEXTM(达雷木单抗)特异性裂解量通过将使用DARZALEXTM(达雷木单抗)时的ADCC％减去使用同种型对照时的ADCC％来计算。
如图2所示，在SCT后3周，NK细胞几乎占AL患者(n＝9)外周血中所有单核细胞的三分之一。在生物发光ADCC测定中，将来自AL患者(n＝6)的NK细胞与DARZALEXTM(达雷木单抗)混合具有32％的中值特异性裂解(范围，-3％至73％)。
实施例4：DARZALEXTM(达雷木单抗)不诱导CD34+造血祖细胞杀伤，即使这些细胞上 存在高CD38表达
使用APC缀合的抗人CD38(HIT2，Biolegend，San Diego CA)通过流式细胞术分析CD34+细胞上的CD38表达。CD34+细胞具有成髓细胞的外观，并且表达高水平的CD38(图3)。
如实施例1所述，在经IRB批准的临床研究中，在需要书面知情同意的情况下，使用经过造血干细胞动员和收集的来自MM和AL患者的动员血干细胞和祖细胞研究DARZALEXTM(达雷木单抗)对体外CD34+细胞生长的影响。使用来自MM和AL患者的未被选择的和CD34选择的动员血祖细胞，并且评估半固体测定中达雷木单抗或同种型对照抗体对体外祖细胞集落生长的影响，作为DARZALEXTM(达雷木单抗)对CD34+人造血祖细胞的增殖的影响的指示。
根据制造商的说明书，使用来自第1天白细胞析离产品的未被选择的或CD34选择的动员血干细胞以不同浓度进行含有重组细胞因子(Stem Cell Technologies，Vancouver，CA；产品目录号04435)的甲基纤维素祖细胞测定。用Miltenyi MiniMacs装置进行CD34选择。使用浓度为0.5×104/mL的CD34未选择的细胞和浓度为500个细胞/mL的CD34选择的细胞。用DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体以不同浓度进行测定；在一些测定中，将细胞铺在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体的培养基中，而在其它测定中，将细胞在37℃、5％CO2下在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)或对照抗体的补充物富集人血清中温育后铺板。在第14天对菌落进行计数(CFU-GM、BFU-E、CFU-Mix)。
与无抗体对照相比，解冻的、冷冻保存的、未被选择的动员血祖细胞在含有DARZALEXTM(达雷木单抗)或同种型对照(500ng/mL或1000ng/mL)的培养基中形成了相似数目的CFU-GM(图4A)和BFU-E(图4B)。在这些实验中，解冻的、未被选择的动员人血祖细胞以每毫升半固体培养基(甲基纤维素)5×104个细胞的浓度在存在500ng/mL或1000ng/mL的DARZALEXTM(达雷木单抗)或同种型对照的情况下铺板。两周后，与无抗体对照相比，将CFU-GM和GFU-E计数为CFU-GM％。值得注意的是，在含有1000ng/mL同种型对照抗体的平板中，CFU-GM明显更多，原因尚不清楚。
还评估了DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的、未被选择的动员血祖细胞的影响。DARZALEXTM(达雷木单抗)未使CFU-GM(图5A)或BFU-E(图5B)减少。与无抗体对照相比，DARZALEXTM(达雷木单抗)和同种型对照两者形成的CFU-GM以相似水平增加。
评估DARZALEXTM(达雷木单抗)在新鲜的CD34选择的造血祖细胞上诱导CDC的能力。在不含抗体、含有500ng/mL DARZALEXTM(达雷木单抗)或含有500ng/mL同种型对照的10％补充物富集人血清中将CD34+细胞温育1小时，然后直接铺在半固体培养基中。评估每500个CD34选择的细胞的集落形成。DARZALEXTM(达雷木单抗)未使CFU-GM(图6A)或BFU-E(图6B)减少，表明尽管初始的CD34选择的祖细胞表达CD38，但抗体不在这些细胞上诱导CDC。出于不明原因，在经DARZALEXTM(达雷木单抗)处理的样品中存在更多BFU-E。DARZALEXTM(达雷木单抗)增加了所形成的BFU-E的数目。
DARZALEXTM(达雷木单抗)对新鲜的CD34选择的造血祖细胞的影响还通过将细胞直接铺到含有500ng/mL或1000ng/mL DARZALEXTM(达雷木单抗)或同种型对照或者不含抗体的甲基纤维素中来测试。在第14天评估每500个CD34选择的细胞的CFU-GM集落形成(图7A)或每500个CD34选择的细胞的BFU-E集落形成(图7B)。在任何浓度的DARZALEXTM(达雷木单抗)下均为出现集落形成的减少，表明在该测定系统中，DARZALEXTM(达雷木单抗)对于CD34+细胞集落形成不具有毒性。图6A、图6B和图7A中的结果示出了1名MM患者和2名AL患者的动员血祖细胞的结果。图7B中的结果示出了2名MM患者和1名AL患者的动员血祖细胞的结果。出于不明原因，在500ng/mL DARZALEXTM(达雷木单抗)存在下测定BFU-E得到明显更多的BFU-E。
实施例5：在患者NK细胞中由DARZALEXTM(达雷木单抗)介导的ADCC取决于Fcγ RIIIA基因型
使用以前描述的方法和引物，用来自患者细胞的基因组DNA进行基于PCR的分析(Hatjiharissi等人，Blood 110：2561-2564，2007)。对扩增子进行测序并分析FcγRIIIA-158多态性。将在具有编码V/F和V/V的FcγRIIIA-158aa等位基因的患者的ADCC测定中的DARZALEXTM(达雷木单抗)特异性裂解与F/F纯合子进行比较。
基于PCR的分析显示出，在该研究所分析的十名患者中，六名患者具有V/F或V/V多态性且具有60％中值裂解活性(31％-98％)，4名患者具有F/F等位基因和17％中值裂解活性(0％-32％)(图8；P＜0.05，Mann Whitney检验，双尾)。
Fc受体多态性与DARZALEXTM(达雷木单抗)ADCC的初始相关性可在以后的临床试验中检验。
实施例6：用于在新诊断的全身性AL淀粉样变性中与单独的环磷酰胺、硼替佐米和 地塞米松(CyBorD)相比评估DARZALEXTM(达雷木单抗)与CyBorD结合的功效和安全性的随机 化3期研究
进行3期、两队列、开放标签研究，在具有新诊断的AL淀粉样变性的受治疗者中将DARZALEXTM(达雷木单抗)与CyBorD(环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松)的组合与单独的CyBorD进行比较。
目前没有针对AL淀粉样变性的获批准药物。在不存在获批准的疗法的情况下，开具了被开发用于治疗多发性骨髓瘤的药物处方。在欧盟和美国，CyBorD组合是最常用于AL淀粉样变性的初始疗法(Venner等人，Blood 119：4387-4390，2012；Mikhael等人，Blood119：4391-4394，2012；Jaggard等人，Hematologica 99：1479-1485，2014；Palladini等人，Blood126：612-615，2015)。
主要目的
主要目的是评价与单独的CyBorD相比，在结合使用DARZALEXTM(达雷木单抗)与CyBorD进行治疗后的完全血液学反应。
次要目的
·基于全因死亡率和疾病进展(PD，根据共识指南，包括血液学PD和器官PD)评价PFS
·评价器官反应率(OrRR)(Comenzo 2012)
○肾脏
○心脏
○肝脏
·评价血液学反应率(ORR)和血液学VGPR或更佳(即，CR+VGPR)速率。
·评价心脏、肾脏、肝脏的器官进展率。
·分别评价血液学CR和VGPR或更佳的持续时间和发生时间。
·评价器官反应的持续时间和发生时间
·评估DARZALEXTM(达雷木单抗)在与CyBorD结合施用时的安全性和耐受性。
·评估DARZALEXTM(达雷木单抗)的药代动力学
·评估DARZALEXTM(达雷木单抗)的免疫原性
·根据包括SF-36健康问卷、EuroQol-5Dimensions(EQ-5D-5L)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)QLQ-C30在内的患者报告结果(PRO)评价疗效。
探索性目的
·评价反应的生物标记，包括高灵敏度(HS)肌钙蛋白T
·探索能预测对治疗的反应和抗性的生物标记
·探索淀粉样变性患者的微量残留病状态
终点
主要终点
主要终点是完全血液学反应率。
次要终点
次要功效终点包括：
·基于全因死亡率的无进展生存期(PFS)
·肾脏、心脏、肝脏的器官反应率(OrRR)
·总体生存期(OS)
·至下次治疗间隔时间(TNT)
·疾病进展时间(TTP)
·血液学疾病进展时间
·总体血液学反应
·血液学VGPR或更佳速率
·完全血液学反应(或VGPR或更佳)时间
·完全血液学反应(或VGPR或更佳)持续时间
·器官反应时间
·器官反应持续时间
·根据包括EORTC QLQ-C30、Short Form-36健康调查[SF-36]和欧洲五维生活质量问卷[EQ-5D-5L]在内的患者报告结果(PRO)评价疗效。
探索性终点
探索性终点是评价实现骨髓和血液中的完全血液学反应的患者的微量残留病状态
假说
该研究的主要假说是在具有新诊断的AL淀粉样变性的受治疗者中，与单独的CyBorD相比，DARZALEXTM(达雷木单抗)与CyBorD的组合将改善完全血液学反应率。
研究设计：
这是一项多中心、3期、两队列、开放标签研究，在具有新诊断的AL的受治疗者中将DARZALEXTM(达雷木单抗)与CyBorD的组合与单独的CyBorD进行比较。将大约360名受治疗者随机分配到两个队列中，以按照心脏病风险划分(第I阶段、第II阶段、第IIIa阶段)，初始接受CyBorD或CyBorD与DARZALEXTM(达雷木单抗)的组合。每个周期为4周。在治疗的前2个周期(8周)，每周以16mg/kg施用DARZALEXTM(达雷木单抗)，随后4个周期(16周)每2周施用一次，然后以CyBorD为主每4周施用一次并持续最多6个治疗周期(24周)(对于两个队列)。在6个周期后，随机分配到DARZALEXTM(达雷木单抗)组的受治疗者可以继续每4周接受一次DARZALEXTM(达雷木单抗)，直到疾病进展最多2年。受治疗者每周通过口服或静脉注射接受300mg/m2环磷酰胺，通过皮下施用接受1.3mg/m2硼替佐米，并且每周接受40mg地塞米松。每4周重复一次该周期。最多6个周期。
随机分组之前，在使用DARZALEXTM(达雷木单抗)加CyBorD治疗至少1个周期以建立组合方案的安全性的6名受治疗者中进行安全试运行。这6名受治疗者的给药是交错的，使得受治疗者接受第一剂量的时间与先前招收的受治疗者相距不会少于48小时。申办者和外部专家在6名受治疗者完成至少1个周期之后且在开始方案的随机分组部分之前进行安全性评价。参与安全试运行的受治疗者继续按照T&E中所指定进行所有计划的评估，有助于DARZALEXTM(达雷木单抗)+CyBorD方案的总体安全性评价。然而，这些受治疗者不包括在总体功效评估中。
受治疗者选择
纳入标准：
1.受治疗者必须至少年满18岁。
2.基于刚果红染色组织样本中绿色双折射材料的偏光显微镜检测结果或定性电子显微镜外观的淀粉样变性或轻链沉积病的组织病理学诊断
3.由以下中的至少一种定义的淀粉样轻链淀粉样变性的可测量疾病：蛋白质电泳中的血清单克隆蛋白＞＝0.5g/dL，24小时电泳中的尿中的单克隆蛋白＞200mg，具有异常κ/λ比值的无血清轻链＞＝5.0mg/dL，或者参与游离轻链和未参与游离轻链之间的差值(dFLC)≥5mg/dL
4.患者必须具有新诊断的AL淀粉样变性，且先前未经过全身性治疗。唯一的例外是，如果受治疗者需要紧急治疗，那么受治疗者可以在紧急情况下随机分组之前用硼替佐米、环磷酰胺和/或地塞米松(或等效的类固醇)治疗至多4周。
5.东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为0、1或2
6.在筛查阶段，受治疗者必须具有符合以下标准的治疗前临床实验室值：
i)嗜中性粒细胞计数≥1.0×109/L；
ii)血红蛋白水平≥7.5g/dL(≥5mmol/L)；(可接受维持在Hb＞7.5的输血)
iii)血小板计数＞50×109/L；可接受血小板输注
iv)丙氨酸转氨酶水平(ALT)≤正常值上限(ULN)的2.5倍；
v)天冬氨酸转氨酶(AST)≤正常值上限(ULN)的2.5倍
vi)总胆红素水平≤1.5×ULN(吉尔伯特综合征除外：直接胆红素＜2×ULN)；
vii)肌酸酐清除率＞＝20mL/min；请注意，肌酸酐清除率可通过24小时尿液检查来测量，也可使用诸如MDRD、CKD-epi或Cockcroft Gault等经验证的公式进行评估(详见附件3)
viii)TSH和游离T4在正常限值范围内。患者若需要纠正潜在的甲状腺机能减退，可接受甲状腺激素疗法。
7.育龄女性必须在开始治疗前4周、治疗期间、中断剂量期间以及中止研究药物后连续4周实施高度有效的避孕方法。避孕应符合关于对参与临床研究的受治疗者使用避孕方法的当地法规：例如，使用成熟的口服、注射或植入的激素避孕方法；放置宫内避孕器或宫内节育器；阻隔方法：含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套或含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的闭塞帽(隔膜或宫颈/拱顶帽)(如果激素或IUD避孕在医学上有禁忌，可使用2种其它有效或高度有效的方法)；男性伴侣绝育(输精管结扎的伴侣应是唯一适于该受治疗者的伴侣)；在研究期间和之后(对于女性而言，最后一次施用DARZALEXTM(达雷木单抗)后3个月)完全禁欲(当这种情况与受治疗者的一般优选生活方式一致时)。
8.与育龄女性的性生活活跃且未接受输精管结扎术的男性必须同意使用阻隔避孕方法，例如，含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套，或者伴侣使用含有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的闭塞帽(隔膜或宫颈/拱顶帽)。所有男性也不得在研究期间以及最后一次施用研究药物后3个月内捐献精子。
9.在筛查时，育龄女性必须在2次血清或尿液妊娠测试中具有阴性结果，第一次在给药前10至14天内，第二次在给药前24小时内。
10.每个受治疗者必须签署知情同意书(ICF)，表明他或她了解研究的目的和所需规程并且愿意参与该研究。受治疗者必须愿意并且能够遵守该方案中规定的禁止事项和限制条款，如ICF中所引用。
排除标准：
1.先前接受过针对AL淀粉样变性或多发性骨髓瘤的治疗，随机分组之前单个周期(最多4周)的硼替佐米、环磷酰胺和/或地塞米松(或等效类固醇)除外
2.先前或当前诊断为CRAB标准所定义的症状性多发性骨髓瘤，包括存在溶骨性病变、浆细胞瘤和/或高钙血症。
3.重大心血管病症的证据如下指定：
a.NT-ProBNP＞8500ng/L
b.纽约心脏病协会(NYHA)IIIB或IV级心力衰竭
c.首次给药前6个月内发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞
d.2或3级房室(AV)传导阻滞或病态窦房结综合征，除非受治疗者带有起搏器(允许任何等级的Mobitz I型AV传导阻滞)
e.持续(＞30秒)室性心动过速或心源性晕厥的已知病史。尽管经过抗心律失常治疗，但有复发性非持续性室性心动过速的已知病史(＞3次)
f.筛查12导联ECG，显示校正的基线QT间期(QTcF)＞470毫秒。
g.仰卧位收缩压＜90mmHg，或症状性直立性低血压，或者尽管接受药物治疗(如，米多君、氟氢可的松)，但直立时收缩压降低＞20mmHg，
h.通过经胸超声心动图、MUGA扫描、心脏MRI或心导管插入术测得的左心室射血分数(LVEF)＜40％。在筛查期间需要评估。
4.计划在治疗方案的前六个周期期间接受干细胞移植的受治疗者将被排除在外。允许在治疗方案的前六个周期期间进行干细胞收集。
5.诊断出除AL之外的恶性肿瘤或针对除AL之外的恶性肿瘤进行过治疗，以下项除外：
a.经过具有治疗企图的治疗的恶性肿瘤，或在随机分组之前≥5年不具有已知活动性疾病的恶性肿瘤
b.无疾病证据的经过充分治疗的非黑色素皮肤癌或恶性雀斑样痣
c.无疾病证据的经过充分治疗的原位癌(例如，宫颈癌、乳腺癌)
6.受治疗者具有已知的慢性阻塞性肺病(COPD)，其中1秒钟的强力呼气量(FEV1)＜预计正常值的50％。请注意，FEV1测试是怀疑患有COPD的患者所必需的，如果FEV1＜预计正常值的50％，则必须将受治疗者排除在外。
7.受治疗者在过去2年内具有已知的中度或严重持续性哮喘(见附件5)，或当前有任何类别的未得到控制的哮喘。(请注意，研究允许当前具有得到控制的间歇性哮喘或得到控制的轻度持续性哮喘的受治疗者)。
8.受治疗者已知对于人免疫缺陷病毒(HIV)呈血清反应阳性，已知呈乙型肝炎表面抗原阳性，或已知具有丙型肝炎病史。
9. 3级感觉或1级痛性周围神经病变
10.已知对硼替佐米、硼或甘露糖醇过敏
11.受治疗者具有可能干扰研究规程或结果或研究人员认为会对参与本研究构成危害的任何并发医疗病症或疾病(例如，活动性全身感染)。
12.任何形式的继发性或家族性(ATTR)淀粉样变性
13.受治疗者对单克隆抗体或人蛋白或其赋形剂(参见研究人员手册)具有已知变态反应、超敏反应或不耐受，或者对哺乳动物衍生产品具有已知过敏反应。
14.已知或怀疑受治疗者不能遵守研究方案(例如，因为酗酒、药物依赖或心理障碍)，或者受治疗者具有研究人员认为参与不符合受治疗者的最佳利益的任何病症(例如，影响他们的健康)，或者可能会阻止、限制或混淆方案规定的评估。
15.受治疗者是孕期或哺乳期女性，或计划在参与本研究期间或在最后一次施用研究药物后6个月内怀孕的女性。
16.受治疗者在第1周期第1天之前4周内接受了研究药物(包括研究疫苗)或使用了侵入式研究医疗装置(不能在第1周期第1天之前2周内服用的抗骨髓瘤研究药物除外，如排除标准第3条所述)。
17.受治疗者在第1周期第1天之前2周内进行了大手术，或者尚未从手术完全恢复，或者计划在预期受治疗者参与研究期间或在最后一次施用研究药物后2周内进行手术。注意：计划以局部麻醉的方式进行外科规程的受治疗者可参与。
安全性评价
安全性将通过不良事件、实验室检查结果、ECG、生命体征测量、体格检查结果和ECOG体能状态来衡量。研究期间发生的任何临床相关变化将记录在eCRF的不良事件部分。在研究结束/提前退出时任何临床上显著的异常持续将由研究人员跟进，直到解决或达到临床稳定终点。
功效
反应类别
病情评估将在计划的评估日(±3天)每28天进行一次。如果治疗由于任何原因而延迟，那么病情评估将按照计划表进行，而不管给药方案有何改变。
病情评估将由中心实验室(除非另外指定)根据时间和事件计划表进行，直至疾病进展。本研究将使用下文呈现的AL淀粉样变性治疗反应标准的一致建议(Comenzo等人，Leukema 26：2317-2325，2012)。对于血清和24小时尿液中的免疫轻链评估、定量免疫球蛋白、M蛋白和免疫固定测量，研究人员将使用由中央实验室提供的结果。具有阳性血清IFE和已确证的DARZALEXTM(达雷木单抗)IFE干扰且满足完全缓解的所有其它临床标准的受治疗者将被视为CR。
国际统一响应标准一致建议
实施例7：用于评估DARZALEXTM(达雷木单抗)作为治疗具有全身性AL淀粉样变性的 受治疗者的单一药剂的功效和安全性的随机化2期研究
进行2期开放标签研究，以评估DARZALEXTM(达雷木单抗)作为治疗具有全身性AL淀粉样变性且先前已接受治疗的受治疗者的单一药剂的安全性和功效。
大约40名受治疗者随机分为两个队列，一个队列接受DARZALEXTM(达雷木单抗)，另一个队列接受安慰剂。
患有经活检证实的全身性AL淀粉样变性且在初始治疗后未CR或VGPR的18岁或以上成年患者、Mayo Clinic心脏病I期和II期患者将被纳入，仅NT-proBNP≤5000ng/L(或BNP≤1000ng/L)的III期患者将被纳入。
给药方案
考虑两种给药方案。
方案1：
DARZALEXTM(达雷木单抗)每周静脉注射16mg/kg×8次，每隔一周×8次，然后每4周一次，直至达到6个周期。6个周期后，患者将继续每4周施用一次DARZALEXTM(达雷木单抗)，直到进展或选择性停药
方案2：
通过静脉注射施用达雷木单抗16mg/kg，达到六个28天的周期。
对于第一周期，在第1、8、15和22天，每周施用一次DARZALEXTM(达雷木单抗)
对于第2周期和第3周期，在第1和15天，每隔一周施用一次DARZALEXTM(达雷木单抗)
从第4周期到第6周期，每4周的第1天施用一次DARZALEXTM(达雷木单抗)
主要目的、次要目的、关键纳入标准和关键排除标准与实施例6中所述类似。
序列表
<110> Janssen Biotech, Inc.
Tufts Medical Center, Inc.
Chaulagain, Chakr
Comenzo, Raymond
Doshi, Parul
Ma, Xun
Sasser, Amy
<120> 用于治疗轻链淀粉样变性和其它CD38阳性血液恶性肿瘤的抗CD38抗体
<130> JBI5052WOPCT
<140> 待转让
<141> 2016-05-20
<150> 62/214586
<151> 2015-09-04
<150> 62/164206
<151> 2015-05-20
<160> 22
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 300
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 1
Met Ala Asn Cys Glu Phe Ser Pro Val Ser Gly Asp Lys Pro Cys Cys
1 5 10 15
Arg Leu Ser Arg Arg Ala Gln Leu Cys Leu Gly Val Ser Ile Leu Val
20 25 30
Leu Ile Leu Val Val Val Leu Ala Val Val Val Pro Arg Trp Arg Gln
35 40 45
Gln Trp Ser Gly Pro Gly Thr Thr Lys Arg Phe Pro Glu Thr Val Leu
50 55 60
Ala Arg Cys Val Lys Tyr Thr Glu Ile His Pro Glu Met Arg His Val
65 70 75 80
Asp Cys Gln Ser Val Trp Asp Ala Phe Lys Gly Ala Phe Ile Ser Lys
85 90 95
His Pro Cys Asn Ile Thr Glu Glu Asp Tyr Gln Pro Leu Met Lys Leu
100 105 110
Gly Thr Gln Thr Val Pro Cys Asn Lys Ile Leu Leu Trp Ser Arg Ile
115 120 125
Lys Asp Leu Ala His Gln Phe Thr Gln Val Gln Arg Asp Met Phe Thr
130 135 140
Leu Glu Asp Thr Leu Leu Gly Tyr Leu Ala Asp Asp Leu Thr Trp Cys
145 150 155 160
Gly Glu Phe Asn Thr Ser Lys Ile Asn Tyr Gln Ser Cys Pro Asp Trp
165 170 175
Arg Lys Asp Cys Ser Asn Asn Pro Val Ser Val Phe Trp Lys Thr Val
180 185 190
Ser Arg Arg Phe Ala Glu Ala Ala Cys Asp Val Val His Val Met Leu
195 200 205
Asn Gly Ser Arg Ser Lys Ile Phe Asp Lys Asn Ser Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala
225 230 235 240
Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp
245 250 255
Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln
260 265 270
Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val
275 280 285
Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile
290 295 300
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 2
Ser Lys Arg Asn Ile Gln Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 3
Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala Trp Val Ile His Gly Gly
1 5 10
<210> 4
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体VH
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体VL
<400> 5
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 HCDR1
<400> 6
Ser Phe Ala Met Ser
1 5
<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 HCDR2
<400> 7
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb HCDR3
<400> 8
Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 9
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 LCDR1
<400> 9
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 LCDR2
<400> 10
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 LCDR3
<400> 11
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Thr Phe
1 5 10
<210> 12
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 HC
<400> 12
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Phe
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu Trp Phe Gly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
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355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Lys
450
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体 LC
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 14
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 003 VH
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Val Ile Pro Phe Leu Gly Ile Ala Asn Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asp Ile Ala Ala Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 15
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 003 VL
<400> 15
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 024 Vh
<400> 16
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro His Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Phe Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Val Gly Trp Gly Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mAb 024 VL
<400> 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MOR202VH
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MOR202VL
<400> 19
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Tyr Tyr Val
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Thr Tyr Thr Gly Gly Ala Ser Leu
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105
<210> 20
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Isatuximab VH
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Isatuximab VL
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 509
<212> PRT
<213> 人类(Homo sapiens)
<400> 22
Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 80
Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu
85 90 95
Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly
100 105 110
Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
115 120 125
Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val
130 135 140
Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
145 150 155 160
Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn
165 170 175
Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe
180 185 190
Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys
195 200 205
Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys
210 215 220
Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val
275 280 285
Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr
290 295 300
Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
325 330 335
Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
340 345 350
Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn
355 360 365
Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln
370 375 380
Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu
385 390 395 400
Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415
Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys
420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
450 455 460
Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480
Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val
485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
500 505

Claims (86)

1.一种治疗患有轻链淀粉样变性(AL)的患者的方法，包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗AL的一段时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者对采用蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和/或皮质类固醇的治疗表现出抗性。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺或皮质类固醇。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)或(艾莎佐米)。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二治疗剂为(硼替佐米)、(艾莎佐米)、(卡非佐米)、(帕比司他)、环磷酰胺、(美法仑)、(沙利度胺)、(来那度胺)、(泊马度胺)、地塞米松或α干扰素。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体与蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和皮质类固醇联合施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(艾莎佐米)。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(硼替佐米)，并且所述皮质类固醇为地塞米松。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为(艾莎佐米)，并且所述皮质类固醇为地塞米松。
17.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂、环磷酰胺和所述皮质类固醇同时地、依次地或分开地施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中AL为复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述HSCT为异源的、自体同源的或同基因的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗CD38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者已在HSCT之前完成化学疗法和/或放射疗法。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性(CDC)介导杀伤CD34阳性造血祖细胞。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性调节来诱导杀伤CD38阳性浆细胞。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述抗CD38抗体至少结合人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，并且分别包含SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ IDNO：5的VL。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：12的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链以及氨基酸序列与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：12的重链和SEQID NO：13的轻链。
35.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下序列的所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3：
a.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
b.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
c.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
d.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL，其中所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3由Kabat、Chothia或IMGT定义。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含
a.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
b.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
c.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
d.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL。
37.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。
43.根据权利要求1或36所述的方法，其中所述抗CD38抗体为静脉内施用的。
44.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQ ID NO：22的rHuPH20。
46.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQ ID NO：22的rHuPH20。
48.一种治疗患有CD38阳性血液恶性肿瘤的患者的方法，包括向对其有需要的患者施用抗CD38抗体足以治疗所述CD38阳性血液恶性肿瘤的一段时间，其中所述患者正经受造血干细胞移植(HSCT)。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述CD38阳性血液恶性肿瘤为轻链淀粉样变性(AL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述CD38阳性血液恶性肿瘤为浆细胞病。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述浆细胞病为轻链淀粉样变性(AL)、多发性骨髓瘤(MM)或华氏巨球蛋白血症。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为AL。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为MM。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述浆细胞病为华氏巨球蛋白血症。
56.根据权利要求53所述的方法，其中AL为复发性或难治性的心脏阶段I、心脏阶段II、心脏阶段III。
57.根据权利要求48所述的方法，其中所述HSCT为异源的、自体同源的或同基因的。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述HSCT包括来源于骨髓、血液或羊水的血液干细胞的移植。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述抗CD38抗体在HSCT之前、期间或之后施用。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述患者已在HSCT之前完成化学疗法和/或放射疗法。
61.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体与第二治疗剂联合施用。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述第二治疗剂为硼替佐米、艾莎佐米、卡非佐米、帕比司他、环磷酰胺、美法仑、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、地塞米松或α干扰素。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述抗CD38抗体和所述第二治疗剂同时地、依次地或分开地施用。
64.根据权利要求48所述的方法，其中所述患者进一步用放射疗法治疗。
65.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体不通过补体依赖性细胞毒性(CDC)介导杀伤CD34阳性造血祖细胞。
66.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡或CD38酶活性调节来诱导杀伤表达CD38的浆细胞。
67.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体与包含SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗CD38抗体至少结合人CD38(SEQ ID NO：1)的区域SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)和区域EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗CD38抗体分别包含SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3氨基酸序列，并且分别包含SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：4的VH和SEQ IDNO：5的VL。
72.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含氨基酸序列与SEQ ID NO：12的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链以及氨基酸序列与SEQ ID NO：13的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO：12的重链和SEQID NO：13的轻链。
74.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含以下序列的所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3：
a.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
b.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
c.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
d.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL，其中所述HCDR1、所述HCDR2、所述HCDR3、所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3由Kabat、Chothia或IMGT定义。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含
a.SEQ ID NO：14的VH和SEQ ID NO：15的VL；
b.SEQ ID NO：16的VH和SEQ ID NO：17的VL；
c.SEQ ID NO：18的VH和SEQ ID NO：19的VL；或者
d.SEQ ID NO：20的VH和SEQ ID NO：21的VL。
76.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。
79.根据权利要求74所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人源化或人的。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。
82.根据权利要求48或75所述的方法，其中所述抗CD38抗体为静脉内施用的。
83.根据权利要求48所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQ ID NO：22的rHuPH20。
85.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗CD38抗体以包含所述抗CD38抗体和透明质酸酶的药物组合物的形式皮下施用。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述透明质酸酶为SEQ ID NO：22的rHuPH20。
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