KR102649222B1 - 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항-CD38 항체와 올-트랜스 레티노산을 사용한 병용 요법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 경쇄 아밀로이드증 및 다른 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료 방법에 관한 것이다.
B-세포 악성종양은 B-세포 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 다발성 골수종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 모발상 세포 백혈병, 원발성 삼출액 림프종 및 AIDS-관련 비호지킨 림프종을 포함한다. B-세포 악성종양은 진단된 림프종의 85% 초과를 구성한다.
다발성 골수종(MM)은 낮은 증식 지수 및 연장된 수명을 갖는 골수 내의 분비 형질 세포의 잠재적 축적을 특징으로 한다. 이 질환은 궁극적으로 골과 골수를 공격하여, 골격계 전체에 걸쳐 많은 종양과 병변을 일으킨다. 모든 암의 대략 1% 및 모든 혈액학적 악성종양의 10%를 약간 넘는 정도가 다발성 골수종에 기인될 수 있다. 다발성 골수종의 발병률은 노령화 인구에서 증가하며, 진단 당시 중위 연령은 약 61세이다.
경쇄 아밀로이드증(AL)(전신성 아밀로이드증으로도 불림)은 잘못 접힌(misfolded) 면역글로불린 경쇄의 단편이 조직 내에 침착되는 클론성 형질 세포 장애이다. 골수 내의 단일클론 형질 세포는 잘못 접힌 면역글로불린 경쇄를 생성하고, 이것이 조직 내에 축적되어 생명유지 기관에서 독성을 야기하여 기관 부전 및 사망으로 이어진다(문헌[Comenzo et al., Leukemia 26:2317-25, 2012]). 임상 특징은 침범된 기관에 좌우되며; 아밀로이드증은 빈번하게 신장, 심장, 피부, 신경계 및 연조직, 예컨대 혀에서 나타나며(문헌[Merlini and Belotti, NEJM, 349:583-596, 2003]), 이는 알부민뇨 및 신부전, 심부전, 부정맥, 심장 급사의 위험, 간비대, 복부팽창, 조기 포만, 감각이상, 초조감, 기립성 저혈압, 변비, 또는 설사를 초래한다(문헌[Chaulagain and Comenzo; Curr Hematol Malig Rep 8:291-8, 2013]).
CD38은 수용체-매개 접착 및 신호전달에서 기능을 가질 뿐만 아니라 이의 세포외 효소 활성(ecto-enzymatic activity)을 통해 칼슘 이동을 매개하고, NAD+로부터의 고리형 ADP-리보스(cADPR)의 형성을 촉매하며, cADPR을 ADP-리보스(ADPR)로 가수분해하는 II형 막 단백질이다. CD38은 사이토카인 분비와 림프구의 활성화 및 증식을 매개하고(문헌[Funaro et al., J Immunology 145:2390-6, 1990]; 문헌[Guse et al., Nature 398:70-3, 1999]), 그의 NAD 글리코하이드롤라제 활성을 통해 세포외 NAD+ 수준을 조절하는데, 이러한 세포외 NAD+ 수준은 조절성 T-세포 구획을 조절하는 데 관여해 왔다(문헌[Adriouch et al., 14:1284-92, 2012]; 문헌[Chiarugi et al., Nature Reviews 12:741-52, 2012]).
CD38은 다발성 골수종 악성 형질 세포 상에서 발현되고, 다양한 혈액학적 악성종양에 관여한다.
경쇄 아밀로이드증 및 다발성 골수종에 대한 현재의 치료는 자가 줄기 세포 이식과 함께 또는 이것 없이 다양한 화학치료제를 포함한다. 그러나, 두 질병 모두 대체로 불치 상태로 남아 있다. 따라서, 다발성 골수종 및 경쇄 아밀로이드증의 추가 치료제에 대한 필요성이 있다.
본 발명은 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하고 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 환자에게 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하고 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 AL을 갖는 것으로 새로 진단된 환자(n=16명의 AL 환자, GEO GSE24128)의 CD138+ 클론성 형질 세포의 전사 프로파일(transcriptional profile)에서의 CD38, CD32B, IL6R, gp130 및 CD16의 상대 발현을 나타낸다. LnQLE: 정량적 발현 수준의 자연 로그.
도 2는 줄기 세포 이식(SCT) 후 3주째에서의 AL 환자의 말초 혈액 내의 단핵 세포의 NK 세포의 백분율(%)을 나타낸다.
도 3은 CD38이 CD34+ 조혈 선조 세포 상에서 발현됨을 나타낸다.
도 4a는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 해동된 동결보존된 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 선조 세포의 능력에 의해 평가된다. 이 검정에서는, 콜로니 형성 단위 과립구-대식세포(colony forming unit granulocyte-macrophage)(CFU-GM)를 DARZALEX™(다라투무맙), 동종형 대조군 또는 무항체 대조군의 존재 하에서의 메틸셀룰로스 중에서의 배양 14일 후에 평가하고, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. *p<0.05, 쌍별 t 검정. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 4b는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 해동된 동결보존된 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 선조 세포의 능력에 의해 평가된다. 이 검정에서는, 대집락 형성 단위-적혈구계(blast forming unit erythroid)(BFU-E)를 DARZALEX™(다라투무맙), 동종형 대조군 또는 무항체 대조군의 존재 하에서의 메틸셀룰로스 중에서의 14일 성장 후에 평가하고, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 5a는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 신선한 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 메틸셀룰로스 중에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 그의 능력에 의해 평가된다. CFU-GM으로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였으며, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 5b는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 신선한 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 메틸셀룰로스 중에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 그의 능력에 의해 평가된다. BFU-E로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였으며, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 6a는 DARZALEX™(다라투무맙)가 CD34-선택된 조혈 선조 세포 상에서의 높은 CD38 발현에도 불구하고 CDC에 의해 이 세포를 사멸시키지 않음을 나타낸다. CD34+ 세포를 고 보체(high complement)를 갖고 항체 무함유인 혈청(CTL), 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 500 ng/ml 동종형 대조군(Iso)과 함께 1시간 인큐베이션하고, 이후에 세포를 반고체 배지 상에서 플레이팅하였다. 500개의 CD34-선택된 세포당 CFU-GM으로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다.
도 6b는 DARZALEX™(다라투무맙)가 CD34-선택된 조혈 선조 세포 상에서의 높은 CD38 발현에도 불구하고 CDC에 의해 이 세포를 사멸시키지 않음을 나타낸다. CD34+ 세포를 고 보체를 갖고 항체 무함유인 혈청(CTL), 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 500 ng/ml 동종형 대조군(Iso)과 함께 1시간 인큐베이션하고, 이후에 세포를 반고체 배지 상에서 플레이팅하였다. 500개의 CD34-선택된 세포당 BFU-E로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였다. DARZALEX™(다라투무맙)가 통계학적 유의성에 도달한 플레이트 내에 더 많은 BFU-E가 존재하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다. (*p<0.01).
도 7a는 DARZALEX™(다라투무맙)가 신선한 CD34-선택된 과립구성-단핵성 선조 세포에 대해 유해 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 단리된 CD34+ 세포를 항체 무함유 배지(CTL; 대조군), 지시된 바와 같이 500 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 동종형 대조군(Iso) 중에서 인큐베이션하였다. 세포를 메틸셀룰로스 중에 넣고, 일수 14에서 500개의 CD34-선택된 세포당 CFU-GM으로서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다.
도 7b는 DARZALEX™(다라투무맙)가 신선한 CD34-선택된 적혈구계 선조 세포에 대해 유해 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 단리된 CD34+ 세포를 항체 무함유 배지(CTL; 대조군), 500 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 다라투무맙 또는 동종형 대조군(Iso) 중에서 인큐베이션하였다. 세포를 메틸셀룰로스 중에 넣고, 일수 14에서 500개의 CD34-선택된 세포당 BFU-E로서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 2명의 환자 및 AL을 갖는 1명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다. *p<0.02.
도 8은 DARZALEX™(다라투무맙)-매개 ADCC가 FCγRIIIa-158aa 다형성에 의해 영향을 받았음을 나타낸다. 158V/V (V/V) 및 158F/V (F/V) 유전자형을 갖는 환자는 158F/F (F/F) 유전자형을 갖는 환자에 비하여 증가된 반응 속도를 보여주었다(수직선은 각각의 군에 대한 중위임, P < 0.05, 맨 휘트니(Mann Whitney), 양측(two-tailed)).
도 2는 줄기 세포 이식(SCT) 후 3주째에서의 AL 환자의 말초 혈액 내의 단핵 세포의 NK 세포의 백분율(%)을 나타낸다.
도 3은 CD38이 CD34+ 조혈 선조 세포 상에서 발현됨을 나타낸다.
도 4a는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 해동된 동결보존된 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 선조 세포의 능력에 의해 평가된다. 이 검정에서는, 콜로니 형성 단위 과립구-대식세포(colony forming unit granulocyte-macrophage)(CFU-GM)를 DARZALEX™(다라투무맙), 동종형 대조군 또는 무항체 대조군의 존재 하에서의 메틸셀룰로스 중에서의 배양 14일 후에 평가하고, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. *p<0.05, 쌍별 t 검정. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 4b는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 해동된 동결보존된 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 선조 세포의 능력에 의해 평가된다. 이 검정에서는, 대집락 형성 단위-적혈구계(blast forming unit erythroid)(BFU-E)를 DARZALEX™(다라투무맙), 동종형 대조군 또는 무항체 대조군의 존재 하에서의 메틸셀룰로스 중에서의 14일 성장 후에 평가하고, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 5a는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 신선한 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 메틸셀룰로스 중에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 그의 능력에 의해 평가된다. CFU-GM으로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였으며, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 5b는 DARZALEX™(다라투무맙)가, 신선한 비선택된 동원된 혈액 선조 세포의 증식에 영향을 주지 않음을 나타내는데, 이는 동종형 대조군과 대비하여 500 ng 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서 메틸셀룰로스 중에서 유사한 콜로니 수를 형성하는 그의 능력에 의해 평가된다. BFU-E로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였으며, 형성된 % 콜로니를 무항체 대조군의 함수로서 도표로 나타내었다. 모든 검정은 3회 반복하여 행하였고, 3명의 상이한 환자로부터의 선조 세포 검체를 사용하여 3개의 독립적 실험을 수행하였다. 데이터는 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 6a는 DARZALEX™(다라투무맙)가 CD34-선택된 조혈 선조 세포 상에서의 높은 CD38 발현에도 불구하고 CDC에 의해 이 세포를 사멸시키지 않음을 나타낸다. CD34+ 세포를 고 보체(high complement)를 갖고 항체 무함유인 혈청(CTL), 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 500 ng/ml 동종형 대조군(Iso)과 함께 1시간 인큐베이션하고, 이후에 세포를 반고체 배지 상에서 플레이팅하였다. 500개의 CD34-선택된 세포당 CFU-GM으로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다.
도 6b는 DARZALEX™(다라투무맙)가 CD34-선택된 조혈 선조 세포 상에서의 높은 CD38 발현에도 불구하고 CDC에 의해 이 세포를 사멸시키지 않음을 나타낸다. CD34+ 세포를 고 보체를 갖고 항체 무함유인 혈청(CTL), 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 500 ng/ml 동종형 대조군(Iso)과 함께 1시간 인큐베이션하고, 이후에 세포를 반고체 배지 상에서 플레이팅하였다. 500개의 CD34-선택된 세포당 BFU-E로서 일수 14에서 콜로니 형성을 측정하였다. DARZALEX™(다라투무맙)가 통계학적 유의성에 도달한 플레이트 내에 더 많은 BFU-E가 존재하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다. (*p<0.01).
도 7a는 DARZALEX™(다라투무맙)가 신선한 CD34-선택된 과립구성-단핵성 선조 세포에 대해 유해 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 단리된 CD34+ 세포를 항체 무함유 배지(CTL; 대조군), 지시된 바와 같이 500 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙)(Dara) 또는 동종형 대조군(Iso) 중에서 인큐베이션하였다. 세포를 메틸셀룰로스 중에 넣고, 일수 14에서 500개의 CD34-선택된 세포당 CFU-GM으로서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다.
도 7b는 DARZALEX™(다라투무맙)가 신선한 CD34-선택된 적혈구계 선조 세포에 대해 유해 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 단리된 CD34+ 세포를 항체 무함유 배지(CTL; 대조군), 500 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 다라투무맙 또는 동종형 대조군(Iso) 중에서 인큐베이션하였다. 세포를 메틸셀룰로스 중에 넣고, 일수 14에서 500개의 CD34-선택된 세포당 BFU-E로서 콜로니 형성을 측정하였다. 결과는 MM을 갖는 2명의 환자 및 AL을 갖는 1명의 환자로부터의 세포를 사용한 3회 반복 검정으로부터의 것이다. *p<0.02.
도 8은 DARZALEX™(다라투무맙)-매개 ADCC가 FCγRIIIa-158aa 다형성에 의해 영향을 받았음을 나타낸다. 158V/V (V/V) 및 158F/V (F/V) 유전자형을 갖는 환자는 158F/F (F/F) 유전자형을 갖는 환자에 비하여 증가된 반응 속도를 보여주었다(수직선은 각각의 군에 대한 중위임, P < 0.05, 맨 휘트니(Mann Whitney), 양측(two-tailed)).
"CD38"은 인간 CD38 단백질(동의어: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드롤라제 1, 고리형 ADP-리보스 하이드롤라제 1)을 지칭한다. 인간 CD38은 GenBank 수탁 번호 NP_001766에 그리고 서열 번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다. CD38은 사이토졸 도메인을 나타내는 아미노산 잔기 1-21, 막관통 도메인을 나타내는 아미노산 잔기 22-42, 및 CD38의 세포외 도메인을 나타내는 잔기 43-300을 갖는 단회 통과 II형 막 단백질인 것으로 잘 알려져 있다.
서열 번호 1
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항체"는 넓은 의미로 의미되며, 뮤린, 인간, 인간-적응화(human-adapted), 인간화 및 키메라 단일클론 항체를 포함하는 단일클론 항체, 항체 단편, 이중특이성 또는 다중특이성 항체, 이량체성, 사량체성, 또는 다량체성 항체, 및 단일쇄 항체를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다.
면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라, 5개의 주요 분류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 정해질 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여, 명확하게 별개의 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 정해질 수 있다.
"항체 단편"은 중쇄 및/또는 경쇄 항원 결합 부위, 예컨대 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, 2 및 3, 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, 2 및 3, 중쇄 가변 영역(VH), 또는 경쇄 가변 영역(VL)을 보유하는 면역글로불린 분자의 일부분을 지칭한다. 항체 단편은 VL, VH, CL 및 CHI 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지(hinge) 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CHI 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., Nature 341:544- 6, 1989]) - 이는 VH 도메인으로 이루어짐 - 을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 조작되고(engineered) 합성 링커를 통해 함께 연결되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에 분자내에서, 또는 분자간에 쌍을 이루어서 1가 항원 결합 부위, 예컨대 단일쇄 Fv(scFv) 또는 이중항체(diabody)를 형성하며, 이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO1998/44001호, WO1988/01649호, WO1994/13804호, 및 WO1992/01047호에 기재되어 있다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 얻어지며, 이들 단편은 전장(full length) 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체들이 실질적으로 없는 항체 또는 항체 단편을 지칭한다(예를 들어, CD38과 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 인간 CD38 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, CD38과 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원들, 예컨대 인간 CD38의 오르토상동체(ortholog), 예컨대 마카카 파스키쿨라리스(Macaca fascicularis)(사이노몰거스(cynomolgus)) CD38과의 교차-반응성을 가질 수 있다. 게다가, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
항체 가변 영역은 3개의 "항원 결합 부위"가 개재된 "프레임워크" 영역으로 이루어진다. 항원 결합 부위는 하기의 다양한 용어를 사용하여 정의된다: 상보성 결정 영역(CDR)은 VH에 3개(HCDR1, HCDR2, HCDR3), 그리고 VL에 3개(LCDR1, LCDR2, LCDR3) 존재하며, 서열 가변성에 기초하고(문헌[Wu and Kabat J Exp Med 132:211-50, 1970]; 문헌[Kabat et al Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), "초가변 영역", "HVR", 또는 "HV"는 VH에 3개(H1, H2, H3), 그리고 VL에 3개(L1, L2, L3) 존재하며, 초티아 및 레스크(Chothia and Lesk)에 의해 정의된 바와 같이 구조에서 초가변성인 항체 가변 도메인의 영역을 지칭한다(문헌[Chothia and Lesk Mol Biol 196:901-17, 1987]). 다른 용어는 "IMGT-CDR"(문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]) 및 "특이성 결정 잔기 용법(Specificity Determining Residue Usage)"(SDRU)(문헌[Almagro, Mol Recognit 17:132-43, 2004])을 포함한다. 인터내셔널 이뮤노진틱스(International ImMunoGeneTics)(IMGT) 데이터베이스(http://www_imgt_org)는 항원-결합 부위의 표준화된 넘버링과 정의를 제공한다. CDR, HV, 및 IMGT 도해 사이의 관련성은 문헌[Lefranc et al., Dev Comparat Immunol 27:55-77, 2003]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "초티아 잔기"는 알-라지카니(Al-Lazikani)에 따라 넘버링된 항체 VL 및 VH 잔기이다(문헌[Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273:927-48, 1997]).
"프레임워크" 또는 "프레임워크 서열"은 항원-결합 부위인 것으로 결정된 것 이외의 가변 영역의 나머지 서열이다. 항원 결합 부위가 전술된 바와 같은 다양한 용어에 의해 정의될 수 있기 때문에, 프레임워크의 정확한 아미노산 서열은 항원 결합 부위가 어떻게 정의되는지에 따라 달라진다.
"인간화 항체"는 항원 결합 부위가 인간 이외의 종으로부터 유래되고 가변 영역 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 프레임워크 영역 내에 치환을 포함할 수 있으므로, 프레임워크는 발현된 인간 면역글로불린 또는 생식세포계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있다.
"인간-적응화" 항체 또는 "인간 프레임워크 적응화(human framework adapted)(HFA)" 항체는 미국 특허 출원 공개 제2009/0118127호에 기재된 방법에 따라 적응된 인간화 항체를 지칭한다. 인간-적응화 항체는 최대 CDR 및 FR 유사성, 길이 적합성(length compatibility), 및 CDR1 및 CDR2 루프와 경쇄 CDR3 루프의 일부분의 서열 유사성에 기초하여 억셉터 인간 프레임워크를 선택함으로써 인간화된다.
"인간 항체"는 프레임워크 및 항원 결합 부위 둘 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래되는, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 이 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, 불변 영역 또한 인간 기원의 서열로부터 유래된다.
인간 항체는, 항체의 가변 영역이 인간 생식세포계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻어지는 경우, 인간 기원의 서열"로부터 유래되는" 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 그러한 시스템은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 유전자좌를 담지하는 유전자도입 인간 이외의 동물, 예컨대 마우스 또는 래트를 포함한다. "인간 항체"는 인간 생식세포계열 또는 재배열된 면역글로불린 서열과 비교할 때 아미노산 차이를 포함할 수 있는데, 이는, 예를 들어 천연 발생 체세포 돌연변이 또는 프레임워크 또는 항원 결합 부위 내의 치환의 의도적 도입에 기인한다. 전형적으로, 인간 항체는 인간 생식세포계열 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 인코딩된 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하다. 일부 경우에, "인간 항체"는, 예를 들어 문헌[Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000]에 기재된 바와 같이 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 공통 프레임워크 서열을 함유하거나, 또는, 예를 들어 문헌[Shi et al., J Mol Biol 397:385-96, 2010] 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 도입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 항원 결합 부위가 인간 이외의 종으로부터 유래되는 항체는 인간 항체의 정의에 포함되지 않는다.
단리된 인간화 항체는 합성 항체일 수 있다. 인간 면역글로불린 서열로부터 유래되는 인간 항체는, 합성 CDR 및/또는 합성 프레임워크를 도입시킨 파지 디스플레이와 같은 시스템을 사용하여 생성될 수 있거나, 또는 시험관내 돌연변이생성(in vitro mutagenesis)을 거쳐서 항체 특성을 개선하여, 그 결과 생체내(in vivo)에서 인간 항체 생식세포계열 레퍼토리 내에는 천연적으로 존재하지 않는 항체를 생성할 수 있다.
"재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 항체를 포함하는데, 이러한 항체는, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자를 위해 유전자도입 또는 염색체도입된(transchromosomal) 동물 (예를 들어, 마우스 또는 래트)로부터 단리된 항체 또는 그로부터 제조된 하이브리도마(hybridoma), 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체, 재조합 조합 항체 라이브러리(recombinant combinatorial antibody library)로부터 단리된 항체, 및 다른 DNA 서열에 대해 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체, 또는 Fab 아암 교환을 사용하여 시험관내 생성되는 항체, 예컨대 이중특이성 항체이다.
"단일클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 조제물을 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프(epitope)에 대해 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내거나, 또는 이중특이성 단일클론 항체의 경우에는, 2개의 별개의 에피토프에 대해 이중 결합 특이성을 나타낸다. 따라서, "단일클론 항체"는, 항체 중쇄로부터의 C-말단 라이신의 제거와 같은 가능한 잘 알려진 변경을 제외하고는, 각각의 중쇄 및 각각의 경쇄 내에 단일 아미노산 조성을 갖는 항체 집단을 지칭한다. 단일클론 항체는 항체 집단 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이성 또는 다중특이성, 또는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이중특이성 항체가 용어 단일클론 항체 내에 포함된다.
"에피토프"는 항체가 특이적으로 결합하는 항원의 부분을 지칭한다. 에피토프는 통상 아미노산 또는 다당류 측쇄와 같은 모이어티(moiety)의 화학적으로 활성(예컨대, 극성, 비극성 또는 소수성)인 표면 그룹화(grouping)로 이루어지며, 특이적인 3차원 구조 특징뿐만 아니라 특이적인 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 입체구조 공간 단위(conformational spatial unit)를 형성하는 연속 및/또는 불연속 아미노산으로 구성될 수 있다. 비연속 에피토프의 경우, 항원의 선형 서열의 상이한 부분으로부터의 아미노산이 단백질 분자의 접힘을 통해 3차원 공간에서 아주 근접하게 된다.
"변이체"는 하나 이상의 변형(modification), 예를 들어 치환, 삽입, 또는 결실에 의해 기준 폴리펩티드 또는 기준 폴리뉴클레오티드와 상이한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다.
"와 병용하여"는 둘 이상의 치료제가 대상체에게 혼합물 상태로 함께 투여되거나, 단제(single agent)로서 동시에 투여되거나, 또는 단제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
"치료하다" 또는 "치료"는, 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 둔화(감퇴)시키거나, 치료 동안 유익하거나 원하는 임상 결과를 제공하는 것이 목적인 치료적 처리를 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 검출가능하든 검출 불가능하든 어느 것이든 간에, 증상의 경감, 질병 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선 또는 고식, 및 관해(remission)(부분 또는 전체 어느 것이든)를 포함한다. "치료"는 또한 대상이 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 원치 않는 생리학적 변화 또는 질병을 이미 갖는 대상체뿐만 아니라 생리학적 변화 또는 질병을 갖기 쉬운 대상체도 포함한다.
(예를 들어, 세포, 예컨대 종양 세포와 관련하여) "성장을 억제한다"는, 세포가 치료제, 또는 치료제 또는 약물의 병용물과 접촉될 때 시험관내 또는 생체내 세포 성장에 있어서, 당업자에게 잘 알려진 적절한 제어 조건에서 성장된 동일한 세포의 성장과 대비할 때, 측정가능한 감소를 말한다. 시험관내 또는 생체내 세포 성장의 억제는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 100%일 수 있다. 세포 성장의 억제는 다양한 기전에 의해, 예를 들어 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스(apoptosis), 괴사에 의해, 또는 세포 증식의 억제에 의해 일어날 수 있다.
"치료적 유효량"은 필요한 투여량에서 그리고 필요한 시간 동안 원하는 치료 결과를 달성하는 데 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 그리고 치료제 또는 치료제들의 병용물이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 치료제 또는 치료제들의 병용물의 유효량의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being), 종양 부하(tumor burden)의 감소, 종양의 정지성 또는 지연성 성장, 및/또는 체내의 다른 위치로의 암 세포의 전이의 부재를 포함한다.
"환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 용어 "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본 발명은 조혈 줄기 세포 이식 하에 있는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자를, 이식물 내의 CD34+ 조혈 줄기 세포 - 이 세포는 또한 CD38 양성임 - 를 사멸하지 않는(예를 들어, 이의 사멸을 매개하지 않는) 항-CD38 항체로 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증을 갖는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 항-CD38 항체 DARZALEX™(다라투무맙)가 AL 형질 세포는 사멸시키는 데 효과적이지만 경쇄 아밀로이드증 또는 다발성 골수종을 갖는 환자로부터 단리된 CD38+CD34+ 조혈 줄기 세포는 사멸시키지 않아서, DARZALEX™(다라투무맙)와 조혈 줄기 세포 이식에 의한 병용 치료를 가능하게 한다는 발견에 적어도 부분적으로 기초한다.
본 발명의 방법은 임의의 분류에 속하는 동물 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 동물의 예에는 포유동물, 예를 들어 인간, 설치류, 개, 고양이 및 가축이 포함된다.
본 발명은 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 CD38-양성 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하고 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 환자에게 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
"CD38-양성 혈액학적 악성종양"은 백혈병, 림프종, 골수종 및 형질 세포 장애를 포함한 CD38을 발현하는 종양 세포의 존재를 특징으로 하는 혈액학적 악성종양을 지칭한다. CD38-양성 혈액학적 악성종양의 예에는 전구 B-세포 림프아구성 백혈병/림프종 및 B-세포 비호지킨 림프종, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 및 성숙 B-세포 신생물, 예컨대 B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), B-세포 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) - 저등급, 중간등급 및 고등급 FL을 포함함 -, 피부 소포 중심 림프종, 번연부 B-세포 림프종(MALT 유형, 림프절 및 비장 유형), 모발상 세포 백혈병, 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 형질세포종, 다발성 골수종(MM), 형질 세포 백혈병, 이식 후 림프증식성 장애, 발덴스트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 역형성 대세포 림프종(ALCL) 및 경쇄 아밀로이드증(AL)이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "형질 세포 장애"는 클론성 형질 세포를 특징으로 하는 장애를 지칭하고, 다발성 골수종, 경쇄 아밀로이드증 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함한다. 경쇄 아밀로이드증 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증은 독립적으로 다발성 골수종으로부터 야기될 수 있다. 이들은 또한 다발성 골수종과 동시에 존재할 수 있고, 다발성 골수종의 발생 전이나 후에 발생될 수 있다.
따라서, "CD-38 양성 혈액학적 악성종양"과 "형질 세포 장애"의 정의는 부분적으로 중복될 수 있다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 경쇄 아밀로이드증(AL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종(MM)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 발덴스트롬 거대글로불린혈증이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 비호지킨 림프종이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 급성 림프아구성 백혈병(ALL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 여포성 림프종(FL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 버킷 림프종(BL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 외투 세포 림프종(MCL)이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 형질 세포 장애이다.
일부 실시 형태에서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은 경쇄 아밀로이드증(AL), 다발성 골수종(MM), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 비호지킨 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL) 또는 외투-세포 림프종(MCL)이다.
예시적인 B-세포 비호지킨 림프종은 림프종양 육아종증, 원발성 삼출액 림프종, 혈관내 대 B-세포 림프종, 종격 대 B-세포 림프종, 중쇄 질병(γ, μ, 및 a 질병을 포함함), 면역억제제를 사용하는 요법에 의해 유도된 림프종, 예컨대 사이클로스포린-유도 림프종, 및 메토트렉세이트-유도 림프종이다.
일부 실시 형태에서, CD38을 발현하는 세포와 관련된 장애는 호지킨 림프종이다.
CD38을 발현하는 세포와 관련된 장애의 다른 예에는 하기를 포함한 성숙 T 세포 및 NK 세포 신생물을 포함한 T 및 NK 세포로부터 유래된 악성종양이 포함된다: T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, 공격적 NK 세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비형(nasal type), 78 장병증형(enteropathy-type) T-세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군(Mycosis Fungoides/Sezary Syndrome), 원발성 피부 CD30 양성 T-세포 림프증식성 장애(원발성 피부 역형성 대세포 림프종 C-ALCL, 림프종양 구진증, 경계 병변), 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 상세불명의 말초 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종.
골수성 세포로부터 유래된 악성종양의 예에는 급성 전골수구성 백혈병을 포함하는 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함하는 만성 골수증식성 질환이 포함된다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 경쇄 아밀로이드증의 치료를 필요로 하고 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 환자에게 경쇄 아밀로이드증을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 다발성 골수종을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 다발성 골수종의 치료를 필요로 하고 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 환자에게 다발성 골수종을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 적어도 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4와 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 가변 영역(VH) 아미노산 서열 및 서열 번호 5와 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12와 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 13과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 중쇄 및 서열 번호 13의 경쇄를 포함한다.
항체의 에피토프는 서열 번호 2 또는 서열 번호 3에 나타낸 서열을 갖는 잔기들 중 일부 또는 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호 2)에서 적어도 하나의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에서 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호 2)에서 적어도 2개의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에서 적어도 2개의 아미노산을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체 에피토프는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR (서열 번호 2)에서 적어도 3개의 아미노산 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에서 적어도 3개의 아미노산을 포함한다.
인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는 예시적인 항체는 DARZALEX™(다라투무맙)이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 예시적인 항-CD38 항체는 DARZALEX™(다라투무맙)이다. DARZALEX™(다라투무맙)는, 각각 서열 번호 4 및 5에 나타낸 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL) 아미노산 서열; 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 CDR HCDR1, HCDR2 및 HCDR3; 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 CDR LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, IgG1/κ 아형을 갖고, 미국 특허 제7,829,693호에 기재되어 있다. DARZALEX™(다라투무맙)의 중쇄 아미노산 서열은 서열 번호 12에 나타나 있고, 경쇄 아미노산 서열은 서열 번호 13에 나타나 있다.
항체들은 잘 알려진 시험관내 방법을 사용하여 CD38에 결합하기 위한 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 갖는 참조 항체, 예를 들어 DARZALEX™(DARZALEX™(다라투무맙))와의 그들의 경쟁에 대해 평가될 수 있다. 예시적인 방법에서는, CD38을 재조합적으로 발현하는 CHO 세포를 비표지된 참조 항체와 4℃에서 15분 동안 인큐베이션한 후, 과량의 형광 표지된 시험 항체와 4℃에서 45분 동안 인큐베이션할 수 있다. PBS/BSA 중에서 세척한 후에, 표준 방법을 사용하여 유세포측정에 의해 형광을 측정할 수 있다. 다른 예시적인 방법에서는, CD38의 세포외 도메인을 ELISA 플레이트의 표면 상에 코팅할 수 있다. 과량의 비표지된 참조 항체를 약 15분 동안 첨가하고, 후속으로 비오티닐화 시험 항체를 첨가할 수 있다. PBS/Tween 중에서 세척한 후에, 고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합된 스트렙타비딘 및 표준 방법을 사용하여 검출된 신호를 사용하여 비오티닐화 시험 항체의 결합을 검출할 수 있다. 경쟁 검정에서, 참조 항체가 표지되고 시험 항체가 비표지될 수 있음이 용이하게 명백하다. 시험 항체는, CD38에 대하여, 참조 항체가 시험 항체의 결합을, 또는 시험 항체가 참조 항체의 결합을 적어도 80%, 예를 들어 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 억제할 때, 참조 항체와 경쟁한다. 시험 항체의 에피토프는, 예를 들어 알려진 방법을 사용하여 펩티드 맵핑 또는 수소/중수소 보호 검정에 의해, 또는 결정 구조의 결정에 의해 추가로 규정될 수 있다.
인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는 항체는, 예를 들어 표준 방법을 사용하여 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이 서열 번호 2 및 3에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드로 마우스를 면역화하고, 예를 들어 ELISA 또는 돌연변이생성 연구를 사용하여 그 펩티드에 대한 결합을 위하여 얻어진 항체를 특성화함으로써 생성될 수 있다.
서열 번호 2
SKRNIQFSCKNIYR
서열 번호 3
EKVQTLEAWVIHGG
서열 번호 4
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA
ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDK
ILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS
서열 번호 5
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYD
ASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQ
GTKVEIK
서열 번호 6
SFAMS
서열 번호 7
AISGSGGGTYYADSVKG
서열 번호 8
DKILWFGEPVFDY
서열 번호 9
RASQSVSSYLA
서열 번호 10
DASNRAT
서열 번호 11
QQRSNWPPTF
서열 번호 12
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 번호 13
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 하기와 같다:
각각 서열 번호 14 및 15의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제7,829,693호에 기재된 mAb003. mAb003의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호 14
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAY
MDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS
서열 번호 15
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP
EDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK;
각각 서열 번호 16 및 17의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제7,829,693호에 기재된 mAb024. mAb024의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호 16
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAY
LQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS
서열 번호 17
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEP
EDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK;
각각 서열 번호 18 및 19의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제8,088,896호에 기재된 MOR-202(MOR-03087). MOR-202의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호 18
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY
LQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS
서열 번호 19
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAE
DEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ;
이사툭시맙; 각각 서열 번호 X 및 Y의 VH 및 VL 서열을 포함하고 미국 특허 제8,153,765호에 기재됨. 이사툭시맙의 VH 및 VL은 IgG1/κ로 발현될 수 있다.
서열 번호 20
QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGT
IYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGD
YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS
서열 번호 21:
DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYS
ASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGG
GTKLEIK
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 항-CD38 항체는 국제 특허 출원 공개 WO05/103083호, 국제 특허 출원 공개 WO06/125640호, 국제 특허 출원 공개 WO07/042309호, 국제 특허 출원 공개 WO08/047242호 또는 국제 특허 출원 공개 WO14/178820호에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, AL은 심장병 제I 병기(cardiac stage I), 심장병 제II 병기 또는 심장병 제III 병기이다.
일부 실시 형태에서, AL은 재발성 또는 불응성이다.
AL 진단은, 예를 들어 미국 종합 암 네트워크(National Comprehensive Cancer Network)에서 입수가능한 가이드라인(http://_www_nccn.org/_professionals/_physician_gls/_f_guidelines_asp#site)에 따라 의사에 의해 수행된다. AL 환자는 생명유지 기관 내에의 경쇄 및 아밀로이드 섬유로서의 그의 잘못 접힌 중간체의 축적으로 인해 다양한 기관계에서 손상을 나타내어, 기관 기능이상 및 사망을 야기한다. 환자는 진단 시에 영향을 받은 다수의 기관계를 가질 수 있고; 약 1/3의 환자가 진단 시에 영향을 받은 기관이 3개 초과이다(문헌[Chaulagain and Comenzo Curr Hematol Malig Rep 8:291-8, 2013]). 환자가 무증상이라 하더라도 진단 시에 모든 AL 환자에서 심장 손상이 존재하는 것으로 나타나기 때문에, AL 예후는 심장병 병기분류(cardiac staging)를 포함한다(문헌[Palladini et al., Blood 116:3426-30, 2010]; 문헌[Kristen et al., Blood 116: 2455-61, 2010]). 심장병 바이오마커인 뇌 나트륨이뇨 펩티드의 N-말단 프로호르몬(NT-proBNP) 및 트로포닌 T 중 하나, 둘 또는 양쪽 모두의 존재에 기초하여, AL 환자는 심장병 제I 병기, 제2 병기 또는 제3 병기로 분류될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Comenzo et al., Leukemia 26:2317-25, 2012]을 참조한다.
AL에 대한 현재의 치료 선택사항은 경쇄 면역글로불린 분비 형질 세포를 사멸시키는 쪽으로 지향되고 있고, Velcade®(보르테조밉), 사이클로포스파미드, 예컨대 Cytoxan® 또는 Neosar®, Alkeran®(멜팔란), Thalomid®(탈리도미드), Revlimid®(레날리도미드), 또는 Pomalyst®(포말리도미드)뿐만 아니라 스테로이드(덱사메타손), 인터페론 알파(IFN-α)와 같은 작용제와 줄기 세포 이식의 병용을 포함한다. 고용량 Alkeran®(멜팔란)이 줄기 세포 이식과 함께 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Anderson et al., Systemic light chain amyloidosis, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version I.2015, NCCN.org. 2014] 참조). 프로테아좀 억제제인 NINLARO®(익사조밉)가 AL의 치료에 대해 평가되고 있다. AL 아밀로이드 단백질을 표적화하는 단일클론 항체인 NEOD001이 AL의 치료에 대해 평가되고 있다.
일부 실시 형태에서, MM은 재발성 또는 불응성이다.
MM에 대한 현재 이용가능한 요법에는 화학요법, 줄기 세포 이식, Thalomid®(탈리도마이드), Revlimid®(레날리도마이드), Velcade®(보르테조밉), Kyprolis®(카르필조밉), Farydak®(파노비노스탯), Aredia®(파미드로네이트) 및 Zometa®(졸레드론산)가 포함된다. Oncovin®(빈크리스틴), BiCNU®(BCNU, 카르무스틴), Alkeran®(멜팔란), 사이클로포스파미드, Adriamycin®(독소루비신), 및 프레드니손 또는 덱사메타손과 같은 화학치료제들의 병용물을 포함하는 현재의 치료 프로토콜은 단지 약 5%의 완전 관해율을 가져오고, 중위 생존율은 진단 시기로부터 대략 36 내지 48개월이다. 또한, 시험용 작용제(investigational agent)인 익사조밉은 재발성 다발성 골수종 환자에서의 중요 임상 시험으로부터 긍정적인 결과를 달성하였다. 고용량 화학요법에 이어서 자가 골수 또는 말초 혈액 단핵 세포 이식을 사용하는 최근의 발전은 완전 관해율과 관해 기간을 증가시켰지만, 전체 생존은 약간만 연장되었고 치료에 대한 증거는 얻지 못하였다. 결국, 인터페론-알파(IFN-α)를 단독으로 또는 스테로이드와 병용하여 사용하는 요법을 유지하는 경우에도 모든 MM 환자는 재발한다.
이 질병의 재발 또는 불응성 성질을 결정하기 위하여 다양한 정성적 및/또는 정략적 방법이 사용될 수 있다. 재발 또는 저항성과 관련될 수 있는 증상은, 예를 들어 환자의 웰빙의 감소 또는 정체, 또는 혈액학적 악성종양과 관련된 다양한 증상의 재확립 또는 악화, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산이다. 혈액학적 악성종양과 관련된 증상은 암의 유형에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, AL과 관련된 증상은 증가된 피로, 자반증, 종대된 혀, 설사 또는 부종, 단백뇨, 또는 증가된 혈장 유리 경쇄를 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, HSCT는 동종이계, 자가 또는 유전자적 동계이며, 즉 공여자는 쌍둥이이다. 자가 HSCT는 대상체로부터의 HSC의 추출 및 채취된 HSC의 동결을 포함한다. 골수제거(myeloablation) 후에, 대상체의 저장된 HSC를 대상체 내로 이식한다. 동종이계 HSCT는 대상체와 매칭되는 HLA 유형을 갖는 동종이계 HSC 공여자로부터 얻어진 HSC를 수반한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "조혈 줄기 세포 이식"은 골수(이 경우에는, 골수 이식으로 알려짐), 혈액(예컨대, 말초 혈액 및 제대혈), 또는 양수로부터 유래되는 혈액 줄기 세포의 이식이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "조혈 줄기 세포 이식 하에 있는"은 환자가 HSCT를 이미 받았거나, 받는 중이거나 또는 받을 것임을 의미한다.
일부 실시 형태에서, 환자는 HSCT 전에 화학요법 및/또는 방사선 요법을 완료하였다.
환자는 이식 전에 환자의 조혈 세포의 일부 또는 전부를 근절하기 위하여 HSCT 전에 화학요법 및/또는 방사선 요법으로 치료될 수 있다(이른바 이식전 준비(pre-transplant preparation)). 환자는 또한 동종이계 HSCT의 경우에 면역억제제로 치료될 수 있다. 예시적인 이식전 준비 요법은 고용량 멜팔란이다(예를 들어, 문헌[Skinner et al., Ann Intern Med 140:85-93, 2004]; 문헌[Gertz et al., 골수 Transplant 34: 1025-31, 2004]; 문헌[Perfetti et al., Haematologica 91:1635-43, 2006] 참조). 이식전 치료에 사용될 수 있는 방사선 요법은 당업계에서 일반적으로 알려진 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 방사선 요법은 또한 항-CD38 항체와 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 제공될 수 있다.
DARZALEX™(다라투무맙)는 이식물 내의 CD38+CD34+ 줄기 세포의 사멸을 매개하지 않을 수 있고, 이에 따라 HSCT와 병용하기에 적합한 요법이다. 다라투무맙과 경쟁하는 항체, 및/또는 DARZALEX™(다라투무맙)와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 또한 CD38+CD34+ 줄기 세포를 사멸시키지 않을 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 다른 예시적인 항체가 이식물 내의 CD38+CD34+ 줄기 세포를 사멸시키지 않을 수 있으며, 이에 따라 HSCT와 병용하기에 적합한 요법이다. 이식물 내의 CD38+CD34+ 줄기 세포를 사멸시키는 데 있어서의 이러한 항체의 불능은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 또한, 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리로부터 드 노보(de novo)로 선택될 수 있으며, 여기서 파지는 인간 면역글로불린 또는 그의 부분들, 예컨대 Fab, 단일쇄 항체(scFv), 또는 쌍을 이루지 않거나 쌍을 이룬 항체 가변 영역들을 발현하도록 조작된다(문헌[Knappik et al., J Mol Biol 296:57-86, 2000]; 문헌[Krebs et al., J Immunol Meth 254:67-84, 2001]; 문헌[Vaughan et al., Nature Biotechnology 14:309-314, 1996]; 문헌[Sheets et al., PITAS (USA) 95:6157-6162, 1998]; 문헌[Hoogenboom and Winter, J Mol Biol 227:381, 1991]; 문헌[Marks et al., J Mol Biol 222:581, 1991]). CD38 결합 가변 도메인은, 예를 들어 문헌[Shi et al., J. Mol. Biol. 397:385-96, 2010] 및 국제 특허 출원 공개 WO09/085462호에 기재된 바와 같이 박테리오파지 pIX 외피 단백질과의 융합 단백질로서 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 항체 라이브러리는 인간 CD38 세포외 도메인에 대한 결합에 대하여 스크리닝되고, 얻어진 양성 클론은 추가로 특성화되고, Fab가 클론 용해물로부터 단리되고, 이어서 전장 항체로서 클로닝된다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 당업계에 확립되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,223,409호; 미국 특허 제5,403,484호; 및 미국 특허 제5,571,698호, 미국 특허 제5,427,908호, 미국 특허 제5,580,717호, 미국 특허 제5,969,108호, 미국 특허 제6,172,197호, 미국 특허 제5,885,793호; 미국 특허 제6,521,404호; 미국 특허 제6,544,731호; 미국 특허 제6,555,313호; 미국 특허 제6,582,915호; 및 미국 특허 제6,593,081호를 참조한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의한 CD34-양성 조혈 선조 세포의 사멸을 매개하지 않는다.
"사멸시키지 않는다" 또는 "사멸을 매개하지 않는다"는 적절한 대조군, 예컨대 동종형 대조군과 대비하여 세포 사멸을 유도하는 데 있어서의 항-CD38 항체의 불능을 지칭한다. 항-CD8 항체는 DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서의 세포의 측정된 사멸이 동종형 대조군의 존재 하에서의 세포의 사멸과 대비하여 통계학적으로 유의하지 않을 때 "사멸시키지 않는다". 동종형 대조군은 잘 알려진 용어이다.
CDC에 의한 CD34-양성 조혈 선조 세포 사멸은 신선하거나 동결된 단리된 CD34+ 세포에서 측정될 수 있는데, 이는 10% 혈청 중의 세포를 보체 및 500 ng/ml 항-CD38 항체와 함께 인큐베이션한 후, 알려진 방법에 따라 반고체 배지 중에서 플레이팅된 세포의 콜로니 형성의 정도를 검정함으로써 행해진다. 예를 들어, BFU-E 및 CFU-GM 형성은 시판 시약, 예컨대 Stem Cell Technologies에 의한 MethoCult™를 사용하여 배양 14일 후에 평가될 수 있다.
항체의 Fc 부분은 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)과 같은 항체 이펙터 기능을 매개할 수 있다. 그러한 기능은 식작용 또는 용해 활성을 갖는 면역 세포 상의 Fc 수용체에 대한 Fc 이펙터 도메인(들)의 결합에 의해 또는 보체 시스템의 성분에 대한 Fc 이펙터 도메인(들)의 결합에 의해 매개될 수 있다. 전형적으로, Fc-결합 세포 또는 보체 성분에 의해 매개된 효과(들)는 표적 세포, 예를 들어 CD38-발현 세포의 억제 및/또는 고갈을 가져온다. 인간 IgG 동종형 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4는 이펙터 기능에 대해 차별적인 능력을 나타낸다. ADCC는 IgG1 및 IgG3에 의해 매개될 수 있고, ADCP는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4에 의해 매개될 수 있고, CDC는 IgG1 및 IgG3에 의해 매개될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 시험관내 조절에 의해 CD38 발현 형질 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 ADCC, ADCP 또는 CDC에 의한 CD38 발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 ADCC에 의한 CD38 발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 ADCP에 의한 CD38 발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 CDC에 의한 CD38 발현 세포의 시험관내 사멸을 유도한다.
"항체-의존성 세포성 세포독성", "항체-의존성 세포-매개성 세포독성" 또는 "ADCC"는, 이펙터 세포 상에서 발현되는 Fc 감마 수용체(FcγR)를 통한, 항체-코팅된 표적 세포와 용해 활성을 갖는 이펙터 세포, 예컨대 자연 살해 세포, 단핵구, 대식세포 및 호중구의 상호작용에 의존하는 세포사를 유도하기 위한 기전이다. 예를 들어, NK 세포는 FcγRIIIa를 발현하는 반면에, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIIIa를 발현한다. 항체-코팅된 표적 세포, 예컨대 CD38-발현 세포의 죽음은 막 세공-형성 단백질 및 프로테아제의 분비를 통한 이펙터 세포 활성의 결과로서 일어난다. 항-CD38 항체의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, 항체는 면역 이펙터 세포와 조합된 CD38-발현 세포에 첨가될 수 있으며, 이는 항원 항체 복합체에 의해 활성화되어 표적 세포를 세포용해시킬 수 있다. 일반적으로 세포용해는 용해된 세포로부터의 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 탐지된다. 그러한 검정을 위한 예시적인 이펙터 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 NK 세포를 포함한다. 예시적인 표적 세포는 다우디(Daudi) 세포(ATCC® CCL-213™) 또는 CD38을 발현하는 B 세포 백혈병 또는 림프종 종양 세포를 포함한다. 예시적인 검정에서는, 표적 세포를 2시간 동안 20 μCi의 51Cr로 표지하고 광범위하게 세척한다. 표적 세포의 세포 농도는 1×106개 세포/ml로 조정될 수 있고, 다양한 농도의 항-CD38 항체가 첨가된다. 다우디 세포를 40:1의 이펙터:표적 세포 비로 첨가함으로써 검정이 시작된다. 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션 후에, 원심분리에 의해 검정을 정지하고, 용해된 세포로부터의 51Cr 방출을 신틸레이션 카운터에서 측정한다. 세포성 세포독성의 백분율은 % 최대 용해율로 계산될 수 있는데, 용해는 3% 과염소산을 표적 세포에 첨가함으로써 유도될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 대조군의 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 ADCC를 유도할 수 있다(세포 용해는 3% 과염소산으로 유도됨).
"항체-의존성 세포 식작용"("ADCP")은 식세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포에 의한 내재화에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 제거의 기전을 지칭한다. ADCP는, 이펙터 세포로서 단핵구-유래 대식세포를, 그리고 GFP 또는 다른 표지된 분자를 발현하도록 조작된 표적 세포로서 다우디 세포(ATCC® CCL-213™) 또는 CD38을 발현하는 B 세포 백혈병 또는 림프종 종양 세포를 사용함으로써 평가될 수 있다. 이펙터:표적 세포 비는, 예를 들어 4:1일 수 있다. 이펙터 세포는 항-CD38 항체와 함께 또는 이것 없이 4시간 동안 표적 세포와 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션 후에, 세포는 아큐타제를 사용하여 탈착될 수 있다. 대식세포는 형광 표지에 커플링된 항-CD11b 및 항-CD14 항체로 확인될 수 있으며, % 식작용은 표준 방법을 사용하여 CD11+CD14+ 대식세포에서의 % GFP 형광에 기초하여 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 ADCP를 유도할 수 있다.
"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는, 표적-결합된 항체의 Fc 이펙터 도메인이 보체 성분 C1q에 결합하여 이를 활성화하고, 이는 다시 보체 캐스케이드를 활성화하여 표적 세포사를 초래하는 세포사 유도 기전을 지칭한다. 보체의 활성화는 또한 표적 세포 표면 상에의 보체 성분의 침착을 가져올 수 있는데, 이는 백혈구 상의 보체 수용체(예를 들어, CR3)에 결합함으로써 ADCC를 용이하게 한다. CD38-발현 세포의 CDC는, 예를 들어 RPMI-B(1% BSA로 보충된 RPMI) 중에서 1×105개 세포/웰(50 μl/웰)로 다우디 세포를 플레이팅하고, 0 내지 100 ㎍/ml의 최종 농도로 웰에 50 μl의 항-CD38 항체를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 반응물을 인큐베이션하고, 11 μl의 풀링된(pooled) 인간 혈청을 웰에 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 반응물을 인큐베이션함으로써 측정될 수 있다. 용해된 세포의 백분율(%)은 표준 방법을 사용하여 FACS 검정에서 % 프로피듐 요오다이드 염색된 세포로서 검출될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 CDC를 유도할 수 있다.
ADCC를 유도하는 단일클론 항체의 능력은 그의 올리고당 성분을 조작함으로써 향상될 수 있다. 인간 IgG1 또는 IgG3은 잘 알려진 바이안테나리(biantennary) G0, G0F, G1, G1F, G2 또는 G2F 형태의 글리칸의 대부분에 의해 Asn297에서 N-글리코실화된다. 비조작된 CHO 세포에 의해 생성된 항체는 전형적으로 적어도 약 85%의 글리칸 푸코스 함량을 갖는다. Fc 영역에 부착된 바이안테나리 복합형(complex-type) 올리고당으로부터의 코어(core) 푸코스의 제거는, 항원 결합 또는 CDC 활성을 변경시키지 않고서, 개선된 FcγRIIIa 결합을 통해 항체의 ADCC를 향상시킨다. 그러한 mAb는 바이안테나리 복합형의 Fc 올리고당을 담지하는 비교적 고도로 탈푸코실화된 항체의 성공적인 발현으로 이어지는 것으로 보고된 상이한 방법들을 사용하여 달성될 수 있는데, 이러한 방법에는, 예컨대 다음과 같은 것이 있다: 배양물 오스몰랄 농도(osmolality)의 제어(문헌[Konno et al., Cytotechnology 64:249-65, 2012]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 Lec13의 적용(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002]), 숙주 세포주로서의 변이체 CHO 세포주 EB66의 적용(문헌[Olivier et al., MAbs 2(4), 2010; Epub ahead of print; PMID:20562582]), 숙주 세포주로서의 래트 하이브리도마 세포주 YB2/0의 적용(문헌[Shinkawa et al., J Biol Chem 278:3466-73, 2003]), 특이적으로 α 1,6-푸코실트랜스퍼라제(FUT8) 유전자에 대한 짧은 간섭(small interfering) RNA의 도입(문헌[Mori et al., Biotechnol Bioeng88:901-8, 2004]), 또는 β-1,4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III과 골지(Golgi) α-만노시다제 II 또는 강력한 알파-만노시다제 I 억제제인 키푸넨신(kifunensine)의 공발현(문헌[Ferrara et al., J Biol Chem281:5032-6, 2006]; 문헌[Ferrara et al., Biotechnol Bioeng 93:851-61, 2006]; 문헌[Xhou et al., Biotechnol Bioeng 99:652-65, 2008]). 본 발명의 방법에, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에 사용되는 항-CD38 항체에 의해 유도된 ADCC는 또한 항체 Fc에서의 소정 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 미국 특허 제6,737,056호에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 또는 430(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환이다. 본 발명의 방법에, 그리고 하기에 열거된 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나의 일부 실시 형태에 사용되는 항-CD38 항체에 의해 유도된 CDC는 또한 항체 Fc에서의 소정 치환에 의해 향상될 수 있다. 예시적인 치환은, 예를 들어 문헌[Moore et al., Mabs 2:181-9, 2010]에 기재된 바와 같은 아미노산 위치 423, 268, 267 및/또는 113(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc에서의 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc 내의 아미노산 위치 256, 290, 298, 312, 356, 330, 333, 334, 360, 378 및/또는 430(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 항체 Fc 내의 아미노산 위치 113, 267, 268 및/또는 423(잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따름)에서의 치환을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 푸코스 함량이 약 0% 내지 약 15%, 예를 들어 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0%인 바이안테나리 글리칸 구조를 포함하고 갖는다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 푸코스 함량이 약 50%, 40%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0%인 바이안테나리 글리칸 구조를 포함하고 갖는다.
Fc에서의 치환 및 감소된 푸코스 함량은 항-CD38 항체의 ADCC 활성을 향상시킬 수 있다.
"푸코스 함량"은 Asn297에서의 당 사슬 내의 푸코스 단당의 양을 의미한다. 푸코스의 상대량은 모든 당구조(glycostructure)에 대한 푸코스-함유 구조의 백분율이다. 이들은, 예를 들어 하기와 같은 다수의 방법에 의해 특성화 및 정량화될 수 있다: 1) 국제 특허 출원 공개 WO2008/077546호에 기재된 바와 같이 N-글리코시다제 F 처리된 샘플(예를 들어, 복합, 혼성, 및 올리고- 및 고-만노스 구조)의 MALDI-TOF를 사용하는 방법; 2) Asn297 글리칸의 효소적 방출을 행하고, 이어서, 유도체화하고, 형광 검출을 사용하는 HPLC(UPLC) 및/또는 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 검출/정량화함에 의한 방법; 3) 엔도(Endo) S, 또는 제1 GlcNAc 단당과 제2 GlcNAc 단당 사이를 절단하여 푸코스가 제1 GlcNAc에 부착된 상태로 남겨 두는 다른 효소로 Asn297 글리칸을 처리하거나 처리하지 않고서, 천연 또는 환원된 mAb의 온전한 단백질을 분석하는 방법; 4) 효소적 분해(예를 들어, 트립신 또는 엔도펩티다제 Lys-C)에 의해 mAb를 구성 펩티드들로 효소분해하고, 이어서 HPLC-MS(UPLC-MS)에 의해 분리, 검출 및 정량화하는 방법; 또는 5) Asn297에서의 PNGase F에 의한 특이적인 효소적 탈글리코실화에 의해 mAb 단백질로부터 mAb 올리고당을 분리하는 방법. 방출된 올리고당은 형광단으로 표지되고, 하기를 가능하게 하는 다양한 상보적 기법에 의해 분리 및 확인될 수 있다: 실험 질량과 이론 질량의 비교에 의한 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화(matrix-assisted laser desorption ionization)(MALDI) 질량 분석에 의한 글리칸 구조의 미세한 특성화, 이온 교환 HPLC(글리코셉(GlycoSep) C)에 의한 시알릴화도(degree of sialylation)의 결정, 순상 HPLC(글리코셉 N)에 의한 친수성 기준에 따른 올리고당 형태의 분리 및 정량화, 및 고성능 모세관 전기영동-레이저 유도 형광(high performance capillary electrophoresis-laser induced fluorescence)(HPCE-LIF)에 의한 올리고당의 분리 및 정량화.
본 출원에 사용되는 바와 같이, "저 푸코스" 또는 "저 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 0% 내지 15%인 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "정상 푸코스" 또는 "정상 푸코스 함량"은 푸코스 함량이 약 50% 초과, 전형적으로 약 60%, 70%, 80% 초과 또는 85% 초과인 항체를 지칭한다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 아폽토시스에 의해 CD38-발현 세포의 시험관내 사멸을 유도할 수 있다. 아폽토시스를 평가하기 위한 방법은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 표준 방법을 사용하는 아넥신 IV 염색을 포함한다. 본 발명의 방법에서의 항-CD38 항체는 세포의 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 아폽토시스를 유도할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 CD38 효소 활성의 조절에 의해 CD38-발현 세포의 시험관내 사멸을 유도할 수 있다. CD38은 NAD+로부터의 고리형 ADP-리보스(cADPR) 및 ADPR의 형성을 촉매하는 ADP-리보실 사이클라제 1 활성을 갖는 다기능성 엑토효소이고, 또한 NAD+ 및 cADPR을 ADPR로 가수분해하도록 기능한다. CD38은 또한 산성 조건 하에서 NADP+의 니코틴아미드 기를 니코틴산과 교환하는 것을 촉매하여 NAADP+(니코틴산-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트)를 생성한다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체에 의한 인간 CD38의 효소 활성의 조절은 문헌[Graeff et al., J. Biol. Chem. 269:30260-7, 1994]에 기재된 검정에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 기질 NGD+를 CD38과 인큐베이션할 수 있고, 고리형 GDP-리보스(cGDPR)의 생산의 조절을 다양한 농도의 항체의 첨가 후 상이한 시점에서 340 nM에서의 여기(excitation) 및 410 nM에서의 방출에서 분광광도계에 의해 모니터링할 수 있다. cADPR의 합성의 억제는 문헌[Munshi et al., J. Biol. Chem. 275: 21566-71, 2000]에 기재된 HPLC 방법에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 항-CD38 항체는 적어도 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%로 CD38 효소 활성을 억제할 수 있다.
서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항체와 실질적으로 동일한 항체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 용어 "실질적으로 동일한"은 비교하는 항체 VH 또는 VL 아미노산 서열이 동일하거나 또는 "미미한(insubstantial) 차이"를 가짐을 의미한다. 미미한 차이는, 항체 특성에 불리한 영향을 주지 않는, 항체 VL 및/또는 VL 내의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산의 치환이다. % 동일성은, 예를 들어 Vector NTI v.9.0.0의 AlignX 모듈(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Invitrogen)의 디폴트 설정을 사용하여, 쌍별 정렬(pairwise alignment)에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 단백질 서열을 질의 서열(query sequence)로 사용하여, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스 또는 특허 데이터베이스에 대한 검색을 수행할 수 있다. 그러한 검색을 수행하기 위해 사용되는 예시적인 프로그램은, 기본 설정을 사용하는 XBLAST 또는 BLASTP 프로그램(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov), 또는 게놈퀘스트(GenomeQuest)™(미국 매사추세츠주 웨스트보로우 소재의 게놈퀘스트) 제품군(suite)이다. 본 발명의 방법에 사용되는 CD38과 특이적으로 결합하는 항체에 대해 이루어질 수 있는 예시적인 치환은, 예를 들어 유사한 전하, 소수성, 또는 입체화학 특성을 갖는 아미노산으로의 보존적 치환이다. 보존적 치환은 또한 항체 특성, 예를 들어 안정성 또는 친화성을 개선하도록, 또는 항체 이펙터 기능을 개선하도록 이루어질 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산 치환이, 예를 들어 항-CD38의 VH 및/또는 VL에 대해 이루어질 수 있다. 더욱이, 중쇄 또는 경쇄 내의 임의의 천연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있는데, 이는 알라닌 스캐닝 돌연변이생성(alanine scanning mutagenesis)에 대해 이전에 기재된 바와 같다(문헌[MacLennan et al., Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67, 1998]; 문헌[Sasaki et al., Adv Biophys 35:1-24, 1998]). 원하는 아미노산 치환은 그러한 치환이 요구되는 때에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 아미노산 치환은, 예를 들어 PCR 돌연변이생성에 의해 행해질 수 있다(미국 특허 제4,683,195호). 변이체의 라이브러리를 잘 알려진 방법을 사용하여 생성할 수 있는데, 예를 들어, 무작위(NNK) 또는 비무작위 코돈, 예를 들어 DVK 코돈 - 이는 11개의 아미노산(Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp)을 인코딩함 - 을 사용하고, 원하는 특성을 갖는 변이체에 대한 라이브러리를 스크리닝하여 생성할 수 있다. 생성된 변이체들은 CD38에 대한 그들의 결합, 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 시험관내에서 ADCC, ADCP 또는 아폽토시스를 유도하거나, 또는 CD38 효소 활성을 조절하는 그들의 능력에 대해 시험될 수 있다.
"보존적 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특성에 유의한 영향을 주지 않거나 그를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 보존적 치환은 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것들이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기들의 패밀리는 잘 규정되어 있고, 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 비하전된 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신, 트립토판), 방향족 측쇄(예를 들어, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘, 티로신), 지방족 측쇄(예를 들어, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 세린, 트레오닌), 아미드(예를 들어, 아스파라긴, 글루타민), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 황-함유 측쇄(시스테인, 메티오닌)를 갖는 아미노산을 포함한다. 더욱이, 폴리펩티드 내의 임의의 천연 잔기는 또한 알라닌으로 치환될 수 있는데, 이는 알라닌 스캐닝 돌연변이생성(alanine scanning mutagenesis)에 대해 이전에 기재된 바와 같다(문헌[MacLennan et al., (1988) Acta Physiol Scand Suppl 643:55-67]; 문헌[Sasaki et al., (1988) Adv Biophys 35:1-24]). 본 발명의 항체에 대한 아미노산 치환은 알려진 방법에 의해, 예를 들어 PCR 돌연변이생성(미국 특허 제4,683,195호)에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 변이체의 라이브러리를 생성할 수 있는데, 예를 들어 무작위(NNK) 또는 비무작위 코돈, 예를 들어 DVK 코돈 - 이는 11개의 아미노산(Ala, Cys, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Tyr, Trp)을 인코딩함 - 을 사용하여 생성할 수 있다. 생성되는 항체 변이체들은 본 명세서에 기재된 검정을 사용하여 그들의 특성에 대해 시험될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 항체는, 당업자에 의해 실시되는 바와 같이, 표면 플라즈몬 공명 또는 키넥사(Kinexa) 방법에 의해 결정할 때, 약 1x10-7 M, 1x10-8 M, 1x10-9 M, 1x10-10 M, 1x10-11 M, 1x10-12 M, 1x10-13 M, 1x10-14 M 또는 1x10-15 미만의 해리 상수(KD)로 CD38과 결합할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 항체는 약 1x10-8 M 미만의 KD로 인간 CD38과 결합한다. 일부 실시 형태에서, 본 항체는 약 1x10-9 M 미만의 KD로 인간 CD38과 결합한다.
KinExA 기기, ELISA 또는 경쟁적 결합 검정이 당업자에게 알려져 있다. 특정 항체/CD38 상호작용의 측정된 친화성은 상이한 조건(예를 들어, 오스몰 농도(osmolarity), pH) 하에서 측정된다면 변동될 수 있다. 따라서, 친화도 및 기타 결합 파라미터(예를 들어, KD, Kon, Koff)의 측정은 전형적으로 표준화된 조건, 및 표준화된 완충액, 예컨대 본 명세서에 기재된 완충액을 사용하여 행해진다. 예를 들어, Biacore 3000 또는 ProteOn을 사용하는 친화도 측정에 대한 내부 오차(표준 편차, SD로서 측정됨)는 전형적인 검출 한계 내에서의 측정에 대해 전형적으로 5 내지 33% 이내일 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, KD와 관련하여 용어 "약"은 검정에서의 전형적인 표준 편차를 반영한다. 예를 들어, 1x10-9 M의 KD에 대한 전형적인 SD는 최대 ±0.33x10-9 M이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 이중특이성 항체이다. 기존의 항-CD38 항체의 VL 및/또는 VH 영역 또는 전술된 바와 같은 드 노보로 확인된 VL 및 VH 영역은 이중특이성 전 길이 항체 내로 조작될 수 있다. 그러한 이중특이성 항체는 미국 특허 제7,695,936호; 국제 특허 출원 공개 WO04/111233호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0015133호; 미국 특허 출원 공개 제2007/0287170호, 국제 특허 출원 공개 WO2008/119353호; 미국 특허 출원 공개 제2009/0182127호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0286374호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0123532호, 국제 특허 출원 공개 WO2011/131746호, 국제 특허 출원 공개 WO2011/143545호; 또는 미국 특허 출원 공개 제2012/0149876호에 기재된 것과 같은 기술을 사용하여 단일특이성 항체 중쇄들 사이의 CH3 상호작용을 조절하여 이중특이성 항체를 형성함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 항체의 VL 및/또는 VH 영역이 도입될 수 있는 추가의 이중특이성 구조는, 예를 들어 이중 가변 도메인 면역글로불린(국제 특허 출원 공개 WO2009/134776호), 또는 상이한 특이성을 갖는 2개의 항체 아암을 연결시키기 위한 다양한 이량화 도메인, 예컨대 류신 지퍼 또는 콜라겐 이량화 도메인을 포함하는 구조(국제 특허 출원 공개 WO2012/022811호, 미국 특허 제5,932,448호; 미국 특허 제6,833,441호)이다.
예를 들어, 이중특이성 항체는, 2개의 단일특이성 동종이량체성 항체의 CH3 영역 내에 비대칭 돌연변이를 도입시키고, 이황화물 결합 이성질화를 가능하게 하는 환원성 조건에서 2개의 모(parent) 단일특이성 동종이량체성 항체로부터 이중특이성 이종이량체성 항체를 형성함으로써 무세포 환경에서 시험관내에서 생성될 수 있는데, 이는 국제 특허 출원 공개 WO2011/131746호에 기재된 방법에 따른 것이다. 이들 방법에서, 제1 단일특이성 2가 항체(예를 들어, 항-CD38 항체) 및 제2 단일특이성 2가 항체는 CH3 도메인에서 이종이량체 안정성을 촉진하는 소정의 치환을 갖도록 조작되며; 이들 항체는 힌지 영역 내의 시스테인이 이황화물 결합 이성질화를 거칠 수 있게 하기에 충분한 환원성 조건 하에서 함께 인큐베이션되고; 그럼으로써 Fab 아암 교환에 의해 이중특이성 항체를 생성한다. 인큐베이션 조건은 비환원성 상태로 최적으로 회복될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 환원제는 2-메르캅토에틸아민(2-MEA), 다이티오트레이톨(DTT), 다이티오에리트리톨(DTE), 글루타티온, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), L-시스테인 및 베타-메르캅토에탄올이며, 바람직하게는 환원제는 2-메르캅토에틸아민, 다이티오트레이톨 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, pH 5 내지 8에서, 예를 들어 pH 7.0에서 또는 pH 7.4에서 적어도 25 mM 2-MEA의 존재 하에서 또는 적어도 0.5 mM 다이티오트레이톨의 존재 하에서 적어도 20℃의 온도에서 적어도 90분 동안의 인큐베이션이 사용될 수 있다.
이중특이성 항체의 제1 중쇄에 그리고 제2 중쇄에 사용될 수 있는 예시적인 CH3 돌연변이는 K409R 및/또는 F405L이다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 독소에 접합된다. 접합 방법 및 적합한 독소는 잘 알려져 있다.
일부 실시 형태에서, AL을 갖는 대상체는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성(FcγRIIIa-158F/F 유전자형)이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성(FcγRIIIa-158F/V 유전자형)이다. CD16은 또한 Fc 감마 수용체 IIIa(FcγRIIIa) 또는 저친화도 면역글로불린 감마 Fc 영역 수용체 III-A 동형(isoform)으로 알려져 있다. FcγRIIIa 단백질 잔기 위치 158에서의 발린/페닐알라닌(V/F) 다형성(polymorphism)은 인간 IgG에 대한 FcγRIIIa 친화도에 영향을 주는 것으로 밝혀져 있다. FcγRIIIa-158F/F 또는 FcγRIIIa-158F/V 다형성을 갖는 수용체는 FcγRIIIa-158V/V와 비교할 때 감소된 Fc 관여 및 이에 따른 감소된 ADCC를 보여준다. 인간 N-연결된 올리고당 상의 결여된 또는 낮은 양의 푸코스는 인간 FcγRIIIa(CD16)에 대한 항체의 개선된 결합으로 인해 ADCC를 유도하는 항체의 능력을 개선한다(문헌[Shields et al., J Biol Chem 277:26733-40, 2002]). 환자는 일상적인 방법을 사용하여 그의 FcγRIIIa 다형성에 대해 분석될 수 있다.
본 발명은 또한 AL을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는 항-CD38 항체를 AL의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 시험관내 조절에 의해 CD38-발현 병원성 형질 세포의 시험관내 사멸을 유도하며, 대상체는 CD16의 위치 158에서 발린에 대해 동형접합성이다.
본 발명은 또한 AL을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는 항-CD38 항체를 AL의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 시험관내 조절에 의해 CD38-발현 병원성 형질 세포의 시험관내 사멸을 유도하며, 대상체는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성이다.
본 발명은 또한 AL을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은, CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하는 항-CD38 항체를 AL의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 시험관내 조절에 의해 CD38-양성 병원성 형질 세포의 시험관내 사멸을 유도하며, 환자는 CD16의 위치 158에서 발린에 대해 동형접합성이다.
본 발명은 또한 AL을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은, CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하는 항-CD38 항체를 AL의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 시험관내 조절에 의해 CD38-양성 병원성 형질 세포의 시험관내 사멸을 유도하며, 환자는 CD16의 위치 158에서 페닐알라닌에 대해 동형접합성이거나, 또는 CD16의 위치 158에서 발린 및 페닐알라닌에 대해 이형접합성이다.
본 발명은 또한 AL을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은
환자가 CD16의 위치 158에서 발린에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인지를 결정하는 단계; 및
항-CD38 항체를 환자에게 환자를 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계로서, 항-CD38 항체는
CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하거나;
각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1(HCDR1), 2(HCDR2) 및 3(HCDR3) 서열, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1(LCDR1), 2(LCDR2) 및 3(LCDR3) 서열을 포함하거나; 또는
서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 환자가 CD16의 위치 158에서 발린에 대해 동형접합성 또는 이형접합성인지를 결정하는 단계는 폴리머라제 사슬 반응(PCR) 및 서열분석에 의해 행해진다.
투여/약제학적 조성물
본 발명의 방법에서, 항-CD38 항체는 항-CD38 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 적합한 약제학적 조성물로 제공될 수 있다. 담체는 항-CD38 항체와 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 비히클일 수 있다. 이러한 비히클은 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는, 물 및 오일과 같은 액체일 수 있다. 예를 들어, 0.4% 염수 및 0.3% 글리신이 사용될 수 있다. 이들 용액은 무균성이고 일반적으로 미립자 물질이 없다. 이들은 종래의 잘 알려진 멸균 기법(예를 들어, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리적 조건에 근접시키기 위하여 필요한, 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 그러한 약제학적 제형에서 항-CD38 항체의 농도는 광범위하게, 즉 약 0.5 중량% 미만부터, 통상 적어도 약 1 중량%까지, 많게는 15 또는 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량% 또는 50 중량%까지 변동될 수 있으며, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 필요 용량, 유체 부피, 점도 등에 기초하여 주로 선택될 것이다. 다른 인간 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민을 포함하는 적합한 비히클 및 제형이, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Troy, D.B. ed., Lipincott Williams and Wilkins, Philadelphia, PA 2006, Part 5, Pharmaceutical Manufacturing pp 691-1092, 특히 pp. 958-989 참조]에 기재되어 있다.
항-CD38 항체의 투여 방식은 비경구 투여, 예를 들어 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하, 폐, 경점막(구강, 비강내, 질내, 직장) 또는 당업자에 의해 이해되는 다른 수단과 같은 임의의 적합한 경로일 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 바와 같다.
본 발명의 방법에서의 항-CD38 항체는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 정맥내(i.v.) 주입 또는 볼루스 주사에 의해 비경구로, 근육내로 또는 피하로 또는 복막내로 환자에게 투여될 수 있다. i.v. 주입은, 예를 들어 15, 30, 60, 90, 120, 180, 또는 240분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간에 걸쳐 제공될 수 있다.
환자에게 제공되는 항-CD38 항체의 용량은 치료되는 질병을 경감시키거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하고("치료적 유효량"), 때때로 0.005 mg 내지 약 100 mg/㎏, 예를 들어 약 0.05 mg 내지 약 30 mg/㎏ 또는 약 5 mg 내지 약 25 mg/㎏, 또는 약 4 mg/㎏, 약 8 mg/㎏, 약 16 mg/㎏ 또는 약 24 mg/㎏, 또는, 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/㎏일 수 있지만, 더욱 더 높을 수 있으며, 예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏일 수 있다.
고정 단위 용량, 예를 들어 50, 100, 200, 500 또는 1000 mg이 또한 제공될 수 있거나, 또는 이러한 용량은 환자의 표면적에 기초해서, 예를 들어 500, 400, 300, 250, 200, 또는 100 mg/m2일 수 있다. AL을 치료하기 위해 통상 1 내지 8회(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 또는 그 이상 횟수의 용량이 제공될 수 있다.
본 발명의 방법에서의 항-CD38 항체의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 항-CD38 항체는 정맥내 주입에 의해 8주 동안 매주 간격으로 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 추가 16주 동안 2주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여된 후, 4주마다 8 mg/㎏으로 또는 16 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 8주 동안 주 1회 16 mg/㎏으로 투여된 후, 16주 동안 2주마다 1회 16 mg/㎏으로 투여된 후, 중지될 때까지 4주마다 1회 16 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 8주 동안 주 1회 8 mg/㎏으로 투여된 후, 16주 동안 2주마다 1회 8 mg/㎏으로 투여된 후, 중지될 때까지 4주마다 1회 8 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 4주 동안 주 1회 16 mg/㎏으로 투여된 후, 16주 동안 2주마다 1회 16 mg/㎏으로 투여된 후, 중지될 때까지 4주마다 1회 16 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체는 4주 동안 주 1회 8 mg/㎏으로 투여된 후, 16주 동안 2주마다 1회 8 mg/㎏으로 투여된 후, 중지될 때까지 4주마다 1회 8 mg/㎏으로 투여될 수 있다.
항-CD38 항체는 유지 요법(maintenance therapy)으로서, 예를 들어 6개월 이상의 기간 동안 주 1회 투여될 수 있다.
예를 들어, 항-CD38 항체는 일일 투여량으로서, 치료 개시 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나에 대해, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 중 적어도 하나에 대해, 매 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다의 단회 또는 분할 용량, 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여, 1일당 약 0.1 내지 100 mg/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/㎏의 양으로, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공될 수 있다.
항-CD38 항체는 또한 암 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사건의 발생의 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 때 재발 위험을 감소시키기 위하여 예방적으로 투여될 수 있다. 이는 다른 생물학적 인자들로 인해 존재하는 것으로 알려진 종양의 위치를 찾는 것이 어려운 환자에서 특히 유용할 수 있다.
항-CD38 항체는 저장을 위해 동결건조되고, 사용 전에 적합한 담체 중에 재구성될 수 있다. 이 기법은 종래의 단백질 제제에 유효한 것으로 밝혀져 있으며, 잘 알려진 동결건조 및 재구성 기법이 사용될 수 있다.
CD38과 특이적으로 결합하는 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물의 피하 투여
항-CD38 항체는 항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물로서 피하 투여될 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물 내의 항-CD38 항체의 농도는 약 20 mg/ml일 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,200 mg 내지 1,800 mg의 항-CD38 항체를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,200 mg의 항-CD38 항체를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,600 mg의 항-CD38 항체를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,800 mg의 항-CD38 항체를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 30,000 U 내지 45,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,200 mg의 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,800 mg의 항-CD38 항체 및 약 45,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,600 mg의 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,600 mg의 항-CD38 항체 및 약 45,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
피하 투여되는 약제학적 조성물은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 하이알루로니다제 rHuPH20을 포함할 수 있다.
rHuPH20은 재조합 하이알루로니다제(HYLENEX® 재조합)이고, 국제 특허 출원 공개 WO2004/078140호에 기재되어 있다.
하이알루로니다제는 하이알루론산을 분해하는 효소(EC 3.2.1.35)이고, 세포외 기질 내의 하이알루로난의 점도를 낮추고, 그럼으로써 조직 침투성을 증가시킨다.
서열 번호 22
MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVASL
항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 또는 그 이상 후에 반복될 수 있다. 만성 투여인 바와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량으로 또는 상이한 용량으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물은 8주 동안 주 1회, 이어서 16주 동안 2주마다 1회, 이어서 4주마다 1회 투여될 수 있다. 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,200 mg의 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있으며, 약제학적 조성물 내의 CD38과 특이적으로 결합하는 항체의 농도는 약 20 mg/ml이다. 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,800 mg의 항-CD38 항체 및 약 45,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다. 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,600 mg의 항-CD38 항체 및 약 30,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다. 투여되는 약제학적 조성물은 약 1,600 mg의 항-CD38 항체 및 약 45,000 U의 하이알루로니다제를 포함할 수 있다.
항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물은 복부 부위에 피하 투여될 수 있다.
항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물은 약 80 ml, 90 ml, 100 ml, 110 ml 또는 120 ml의 총 부피로 투여될 수 있다.
투여를 위하여, 25 mM 소듐 아세테이트, 60 mM 염화나트륨, 140 mM D-만니톨, 0.04% 폴리소르베이트 20, pH 5.5 중 20 mg/ml의 항-CD38 항체가 10 mM L-히스티딘, 130 mM NaCl, 10 mM L-메티오닌, 0.02% 폴리소르베이트 80, pH 6.5 중 rHuPH20, 1.0 mg/mL(75 내지 150 kU/mL)와 혼합된 후, 이 혼합물을 대상체에게 투여할 수 있다.
병용 요법
항-CD38 항체는 제2 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 프로테아좀 억제제와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 프로테아좀 억제제 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 항-CD38 항체를 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드. 및 사이클로포스파미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 프로테아좀 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 프로테아좀 억제제는 Velcade®(보르테조밉), 또는 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈크리스틴 또는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신이다.
일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 코르티코스테로이드이다.
일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.
일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 사이클로포스파미드이다.
일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 글루탐산 유도체이다.
일부 실시 형태에서, 글루탐산 유도체는 Thalomid®(탈리도미드), Revlimid®(레날리도미드), Actimid®(CC4047)이다.
일부 실시 형태에서, 제2 치료제는 Velcade®(보르테조밉), 사이클로포스파미드, 예컨대 Cytoxan® 또는 Neosar®, Alkeran®(멜팔란), Thalomid®(탈리도미드), Revlimid®(레날리도미드), 또는 Pomalyst®(포말리도미드), 코르티코스테로이드(덱사메타손), 인터페론 알파(IFN-α), 줄기 세포 이식, Ninlaro®(익사조밉) 또는 NEOD001이다.
보르테조밉은 주 2회 또는 주 1회 1.3 mg/m2 SQ로 투여될 수 있다.
사이클로포스파미드는 2 내지 5일에 걸쳐 분할하여 40 내지 50 mg/㎏(400 내지 1800 mg/m2)으로 IV 투여(간헐적 요법)될 수 있거나; 하기와 같이 2 내지 4주 간격으로 반복될 수 있다: IV(연속 매일 요법): 60 내지 120 mg/m2/day(1 내지 2.5 mg/㎏/day);
PO(간헐적 요법): 4 내지 5일에 걸쳐 분할하여 400 내지 1000 mg/m2 또는
PO(연속 매일 요법): 50 내지 100 mg/m2/day 또는 1 내지 5 mg/㎏/day.
덱사메타손은 40 mg/wk, 또는 항-CD38 항체의 투여전 및 투여후 20 mg으로 투여될 수 있다.
멜팔란은 최대 사이클 9까지 각각의 사이클의 일수 1 내지 4에서 일일 1회 9 mg/m2로 경구 투여될 수 있다.
탈리도미드는 일일 1회 200 mg으로 경구 투여될 수 있다.
레날리도미드는 각각의 사이클에 대해 일수 1 내지 21에서 25 mg/day로 경구 투여될 수 있다.
포말리도미드는 반복된 28일 사이클의 일수 1 내지 21에 4 mg으로 경구 투여될 수 있다.
익사조밉은 매 28일마다 24 mg/㎏으로 IV 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 사이클로포스파미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 멜팔란과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 멜팔란과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 멜팔란 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 멜팔란 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드 및 사이클로포스파미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항-CD38 항체를 익사조밉과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 사이클로포스파미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 멜팔란과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉 및 멜팔란과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 멜팔란 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 보르테조밉, 멜팔란 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 IFN-α 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드 및 사이클로포스파미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 레날리노미드, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 포말리노미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 탈리도미드 및 덱사메타손과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료 방법을 제공하며, 본 방법은 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는 항-CD38 항체를 익사조밉과 병용하여 경쇄 아밀로이드증(AL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 AL을 치료하기에 충분한 시간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 환자는 프로테아좀 억제제에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 환자는 사이클로포스파미드에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 환자는 코르티코스테로이드에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 환자는 프로테아좀 억제제, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 환자는 Velcade®(보르테조밉), 사이클로포스파미드 및 덱사메타손에 의한 치료에 대해 저항성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체 및 제2 치료제의 병용물은 임의의 편리한 시간프레임에 걸쳐 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-CD38 항체 및 제2 치료제는 동일한 날에, 그리고 심지어는 동일한 정맥내 주입으로 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 항-CD38 항체 및 제2 치료제는 또한 하루씩 교대로, 또는 1주씩 또는 1개월씩 교대로, 기타 등등으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-CD38 항체 및 제2 치료제는 치료되고 있는 환자에서 이들이 검출가능한 수준으로 (예를 들어, 혈청 중에) 동시에 존재하기에 충분한 시간 근접성을 두고서 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 일정 기간에 걸쳐 다회의 용량들로 이루어진 항-CD38 항체에 의한 전체 치료 과정 이후에 또는 이전에 다회의 용량들로 이루어진 제2 치료제에 의한 치료 과정이 행해진다. 1일, 2일 또는 수일 또는 수주의 회복 기간이 항-CD38 항체와 제2 치료제의 투여 사이에서 사용될 수 있다.
항-CD38 항체 또는 항-CD38 항체와 제2 치료제의 병용물은 외부 빔 방사, 세기 조절 방사선 요법(intensity modulated radiation therapy)(IMRT) 및 임의의 형태의 방사선 수술 - 감마 나이프(Gamma Knife), 사이버나이프(Cyberknife), 리낙(Linac), 및 조직내 방사(interstitial radiation)(예를 들어, 이식된 방사성 시드, 글리아사이트 벌룬(GliaSite balloon))를 포함함 - 을 포함하는 임의의 형태의 방사선 요법과 함께 그리고/또는 수술과 함께 투여될 수 있다.
본 발명을 일반적인 개념으로 설명하였지만, 본 발명의 실시 형태는 하기 실시예에서 추가로 개시될 것이며, 이때 실시예는 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 추가의 실시 형태
본 명세서의 어딘가 다른 곳에 있는 본 개시내용에 따른 본 발명의 특정의 추가 실시 형태들이 하기에 나열되어 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명과 관련된 것으로서 기재된 상기에 나열된 본 발명의 실시 형태들로부터의 특징은 또한 이들 추가의 넘버링된 실시 형태들 각각 하나하나와 관련된다.
1. 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는 CD38-양성 혈액학적 악성종양을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체로서,
CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하는, 항-CD38 항체.
2. 실시 형태 1에 있어서, CD38-양성 혈액학적 악성종양은
a. 경쇄 아밀로이드증(AL), 다발성 골수종(MM), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL) 또는 외투-세포 림프종(MCL);
b. 형질 세포 질병;
c. 경쇄 아밀로이드증(AL);
d. 다발성 골수종(MM); 또는
e. 발덴스트롬 거대글로불린혈증인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
3. 실시 형태 2에 있어서, AL은 심장병 제I 병기, 심장병 제II 병기, 심장병 제III 병기, 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에 있어서, HSCT는
a. 동종이계, 자가 또는 유전자적 동계이거나; 또는
b. 골수, 혈액 또는 양수로부터 유래되는 혈액 줄기 세포의 이식을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 HSCT 전에, 동안에 또는 후에 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 하나에 있어서, 환자는 HSCT 전에 화학요법 및/또는 방사선 요법을 완료한, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 1, HCDR2 및 HCDR3 서열; 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 1, LCDR2 및 LCDR3 서열을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
9. 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 중쇄 및 서열 번호 13의 경쇄를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
12. 경쇄 아밀로이드증을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 항-CD38 항체로서,
CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하는, 항-CD38 항체.
13. 실시 형태 12에 있어서, 환자는 프로테아좀 억제제, 사이클로포스파미드 및/또는 코르티코스테로이드에 의한 치료에 대해 저항성을 나타내는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
14. 실시 형태 13에 있어서, 프로테아좀 억제제는 Velcade®(보르테조밉)인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
15. 실시 형태 13 또는 실시 형태 14에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
16. 실시 형태 12 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 제2 치료제와 병용하여 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
17. 실시 형태 16에 있어서, 제2 치료제는 프로테아좀 억제제, 사이클로포스파미드 또는 코르티코스테로이드인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
18. 실시 형태 16 또는 실시 형태 17에 있어서, 프로테아좀 억제제는 Velcade®(보르테조밉) 또는 NINLARO®(익사조밉)인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
19. 실시 형태 16 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
20. 실시 형태 16 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 제2 치료제는 Velcade®(보르테조밉), NINLARO®(익사조밉), Kyprolis®(카르필조밉), Farydak®(파노비노스탯), 사이클로포스파미드, Alkeran®(멜팔란), Thalomid®(탈리도미드), Revlimid®(레날리도미드), Pomalyst®(포말리도미드), 덱사메타손 또는 인터페론 알파인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
21. 실시 형태 12 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 프로테아좀 억제제, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드와 병용하여 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
22. 실시 형태 21에 있어서, 프로테아좀 억제제는 Velcade®(보르테조밉)인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
23. 실시 형태 21 또는 실시 형태 22에 있어서, 프로테아좀 억제제는 NINLARO®(익사조밉)인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
24. 실시 형태 21 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
25. 실시 형태 21 내지 실시 형태 24 중 어느 하나에 있어서, 프로테아좀 억제제는 Velcade®(보르테조밉)이고, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
26. 실시 형태 21 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 프로테아좀 억제제는 NINLARO®(익사조밉)이고, 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
27. 실시 형태 16 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체와 제2 치료제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
28. 실시 형태 16 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체와 제2 치료제는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
29. 실시 형태 21 내지 실시 형태 28 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체, 프로테아좀 억제제, 사이클로포스파미드 및 코르티코스테로이드는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
30. 실시 형태 12 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에 있어서, AL은 심장병 제I 병기, 심장병 제II 병기, 심장병 제III 병기, 재발성 또는 불응성인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
31. 실시 형태 12 내지 실시 형태 30 중 어느 하나에 있어서, 환자는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
32. 실시 형태 12 내지 실시 형태 31 중 어느 하나에 있어서, HSCT는 동종이계, 자가 또는 유전자적 동계인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
33. 실시 형태 12 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, HSCT는 골수, 혈액 또는 양수로부터 유래되는 혈액 줄기 세포의 이식을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
34. 실시 형태 12 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 HSCT 전에, 동안에 또는 후에 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
35. 실시 형태 12 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 환자는 HSCT 전에 화학요법 및/또는 방사선 요법을 완료한, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
36. 실시 형태 12 내지 실시 형태 35 중 어느 하나에 있어서, 환자는 방사선 요법으로 추가로 치료되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
37. 실시 형태 12 내지 실시 형태 36 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의한 CD34-양성 조혈 선조 세포의 사멸을 매개하지 않는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
38. 실시 형태 12 내지 실시 형태 37 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 조절에 의해 CD38 양성 형질 세포의 사멸을 유도하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
39. 실시 형태 12 내지 실시 형태 38 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는, CD38에 결합하기 위하여, 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체와 경쟁하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
40. 실시 형태 12 내지 실시 형태 39 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 적어도 인간 CD38(서열 번호 1)의 영역 SKRNIQFSCKNIYR(서열 번호 2) 및 영역 EKVQTLEAWVIHGG(서열 번호 3)에 결합하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
41. 실시 형태 12 내지 실시 형태 40 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는, 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
42. 실시 형태 12 내지 실시 형태 41 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열 번호 5의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
43. 실시 형태 12 내지 실시 형태 42 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 4의 VH 및 서열 번호 5의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
44. 실시 형태 12 내지 실시 형태 43 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 13의 아미노산 서열과 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
45. 실시 형태 12 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 서열 번호 12의 중쇄 및 서열 번호 13의 경쇄를 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
46. 실시 형태 12 내지 실시 형태 46 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는
a. 서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
b. 서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
c. 서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
d. 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 카밧, 초티아, 또는 IMGT에 의해 규정되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
47. 실시 형태 46에 있어서, 항-CD38 항체는
e. 서열 번호 14의 VH 및 서열 번호 15의 VL;
f. 서열 번호 16의 VH 및 서열 번호 17의 VL;
g. 서열 번호 18의 VH 및 서열 번호 19의 VL; 또는
h. 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
48. 실시 형태 12 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
49. 실시 형태 12 내지 실시 형태 48 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형을 갖는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
50. 실시 형태 12 내지 실시 형태 49 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 IgG1 동종형을 갖는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
51. 실시 형태 12 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 정맥내 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
52. 실시 형태 12 내지 실시 형태 51 중 어느 하나에 있어서, 항-CD38 항체는 항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물로 피하 투여되는, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
53. 실시 형태 42에 있어서, 하이알루로니다제는 서열 번호 22의 rHuPH20인, 상기 사용을 위한, 항-CD38 항체.
실시예 1. 재료 및 방법
사전동의서를 필요로 하는 IRB 승인 임상 연구(Tufts Medical Center IRB #10680 Pre-Clinical Studies of DARZALEX™(daratumumab) in Stem-Cell Mobilization and Transplant for Patients with Clonal Plasma cell Diseases) 중인 혈액 줄기 세포 동원 및 수집을 겪고 있는 MM 및 AL 환자로부터의 동원된 혈액 줄기 및 선조 세포를 사용하여 시험관내 CD34+ 세포 성장에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향을 연구하였다. MM 및 AL을 갖는 환자로부터의 비선택된 및 CD34-선택된 동원된 혈액 선조 세포 둘 모두를 사용하였다. DARZALEX™(다라투무맙) 또는 동종형 대조군 항체의 영향을 CD34+ 인간 조혈 선조 세포의 증식에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향의 지표로서 반고체 검정에서의 시험관내 선조 세포 콜로니 성장에 대해 평가하였다.
재조합 사이토카인(캐나다 밴쿠버 소재의 Stem Cell Technologies; Cat #04435)을 함유하는 메틸셀룰로스 선조 세포 검정을 몇몇 농도의 일수 1의 백혈구분반술(leukapheresis) 생성물로부터의 비선택된 및 CD34-선택된 동원된 혈액 줄기 세포를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 수행하였다. Miltenyi MiniMacs 장치를 사용하여 CD34 선택을 수행하였다. CD34-비선택된 세포를 0.5x104개/ml의 농도로 그리고 CD34-선택된 세포를 500개 세포/ml의 농도로 사용하였다. 변동하는 농도의 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 사용하여 검정을 수행하였는데; 일부 검정에서는, 세포를 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 함유하는 배지 중에서 플레이팅하였으며, 다른 검정에서는, 세포를 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 함유하는 보체-풍부 인간 혈청 중에서 1시간 동안 5% CO2 중에서 37oC에서 인큐베이션 후에 플레이팅하였다. 콜로니를 일수 14에서 계수하였다(CFU-GM, BFU-E, CFU-Mix).
실시예 2. CD38은 클론성 AL 형질 세포 상에서 발현된다
AL을 갖는 환자의 클론성 형질 세포는 요법 전에 진단 시에 획득된 FACS-분류된 CD138+ 골수 형질 세포의 전사 프로파일에 기초하여 CD38에 대해 고수준의 mRNA를 발현한다(n=16, GEO GSE24128; 문헌[Zhou et al., Clin Lymphoma Myeloma Leuk 12:49-58, 2012])(도 1). 게다가, 새로 진단된 AL 환자로부터의 CD138+ 골수 형질 세포의 면역표현형의 분석 시에, 모든 사례에서 세포 표면 상에서 CD38이 균일하게 발견되었다(문헌[Paiva et al., Blood 117:3613-6, 2011]).
실시예 3. AL을 갖는 환자로부터의 NK 세포는 기능적이고, 줄기 세포 이식(SCT) 후 3주째에 CD38-발현 세포에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)-매개 ADCC를 유도한다
사전동의서를 필요로 하는 실시예 1에 기재된 IRB 승인 시험용 프로토콜을 사용하여, AL 환자로부터 SCT 후 3주째에 획득된 NK 세포(CD3-/CD56+/CD16+)를 평가하여, 말초 혈액 검체 중의 NK 세포의 백분율 및 수, 및 표적으로서 인간 형질 세포(MM1S 세포)를 사용한 ADCC 검정에서의 DARZALEX™(다라투무맙)에 의한 이들 NK 세포 이펙터의 시험관내 활성을 평가하였다. MM1S 세포는 고수준의 CD38을 발현시키며, 이에 의해 이 세포는 DARA에 적합한 표적이 된다. FlowCellect™ 인간 자연 살해 세포 특성화 키트(Human Natural Killer Cell Characterization Kit)를 사용하여 유세포측정을 수행하였다(미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 Millipore; Cat # FCIM025164). 생물발광 세포독성 검정(Cell Technology; 미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)을 하기의 제조자 설명서에 따라 수행하였다. 목표 세포 농도를 웰당 5000개의 MM1S 세포로 최적화하였다. 표적 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 15분 동안 100 ng/mL의 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체(인간 IgG1 카파, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 이것을 10:1 이펙터:목표 세포 농도로 환자 NK 세포가 담긴 웰에 첨가하였다. 각각의 샘플 내의 NK 세포의 수를 신선한 환자 검체의 유세포측정 특성화에 기초하여 계산하였다. 표준 대조군을 사용하여 제조자의 설명서에 따라 각각의 반응 조건에 대하여 발광값을 계산함으로써 ADCC를 결정하였다. 상황당 용해의 양(%ADCC)을 하기의 계산에 의해 결정하였다:
%ADCC = (샘플) - (대조군 1)-(대조군 2) × 100
(대조군 3)-(대조군 1)
샘플: DARZALEX™(다라투무맙)를 갖는 샘플
대조군 1: 동종형 대조군(표적 자발 방출)에 의한 검정
대조군 2: 무항체, 무이펙터 세포
대조군 3: 용해 시약의 존재 하에서의 최대 용해
DARZALEX™(다라투무맙)에 의한 %ADCC로부터 동종형 대조군에 의한 %ADCC를 차감함으로써 DARZALEX™(다라투무맙) 특이적 용해의 양을 계산하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, NK 세포는 SCT 후 3주째에 AL 환자(n=9)의 말초 혈액 중 모든 단핵 세포의 거의 1/3이었다. 생물발광 ADCC 검정에서, DARZALEX™(다라투무맙)와 병용된 AL을 갖는 환자(n=6)로부터의 NK 세포는 중위 특이적 용해가 32%(범위, -3 내지 73%)였다.
실시예 4. DARZALEX™(다라투무맙)는 높은 CD38 발현이 CD34+ 조혈 선조 세포 상에서 발견되더라도 이의 사멸을 유도하지 않는다
APC-접합된 항-인간 CD38(HIT2, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Biolegend)을 사용하여 유세포측정을 사용하여 CD34+ 세포 상의 CD38 발현을 분석하였다. CD34+ 세포는 골수아구의 외관을 가졌으며, 고수준의 CD38을 발현하였다(도 3).
시험관내 CD34+ 세포 성장에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향을 실시예 1에 기재된 바와 같은 사전동의서를 필요로 하는 IRB 승인 임상 연구 중인 혈액 줄기 세포 동원 및 수집을 겪고 있는 MM 및 AL 환자로부터의 동원된 혈액 줄기 및 선조 세포를 사용하여 연구하였다. MM 및 AL을 갖는 환자로부터의 비선택된 및 CD34-선택된 동원된 혈액 선조 세포 둘 모두를 사용하였으며, 반고체 검정에서의 시험관내 선조 세포 콜로니 성장에 대한 다라투무맙 또는 동종형 대조군 항체의 영향을 CD34+ 인간 조혈 선조 세포의 증식에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향의 지표로서 평가하였다.
재조합 사이토카인(캐나다 밴쿠버 소재의 Stem Cell Technologies; Cat #04435)을 함유하는 메틸셀룰로스 선조 세포 검정을 몇몇 농도의 일수 1의 백혈구분반술 생성물로부터의 비선택된 또는 CD34-선택된 동원된 혈액 줄기 세포를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 수행하였다. Miltenyi MiniMacs 장치를 사용하여 CD34 선택을 수행하였다. CD34-비선택된 세포를 0.5x104개/ml의 농도로 그리고 CD34-선택된 세포를 500개 세포/ml의 농도로 사용하였다. 변동하는 농도의 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 사용하여 검정을 수행하였는데; 일부 검정에서는, 세포를 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 함유하는 배지 중에서 플레이팅하였으며, 다른 검정에서는, 세포를 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 대조 항체를 함유하는 보체-풍부 인간 혈청 중에서 1시간 동안 5% CO2 중에서 37oC에서 인큐베이션 후에 플레이팅하였다. 콜로니를 일수 14에서 계수하였다(CFU-GM, BFU-E, CFU-Mix).
해동된 동결보존된 비선택된 동원된 혈액 선조 세포는, 무항체 대조군과 대비하여, DARZALEX™(다라투무맙) 또는 동종형 대조군(500 또는 1000 ng/ml)을 함유하는 배양물 중에서 유사한 수의 CFU-GM(도 4a) 및 BFU-E(도 4b)를 성장시켰다. 이들 실험에서는, 해동된 비선택된 동원된 인간 혈액 선조 세포를 500 ng/ml 또는 1000 ng/ml의 DARZALEX™(다라투무맙) 또는 동종형 대조군의 존재 하에서 반고체 배지(메틸셀룰로스) ml당 5x104개 세포의 농도로 플레이팅하였다. CFU-GM 및 GFU-E를 2주 후에 무항체 대조군과 대비하여 % CFU-GM으로서 계수하였다. 주목할 만한 점은, 1000 ng/ml의 동종형 대조군 항체를 갖는 플레이트에서, 불명확한 이유로 유의하게 더 많은 CFU-GM이 존재하였다는 것이다.
신선한 비선택된 동원된 혈액 선조 세포에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향을 또한 평가하였다. DARZALEX™(다라투무맙)는 CFU-GM(도 5a) 또는 BFU-E(도 5b)를 감소시키지 않았다. DARZALEX™(다라투무맙) 및 동종형 대조군 둘 모두는 무항체 대조군과 대비하여 유사한 수준으로 CFU-GM 형성을 증가시켰다.
신선한 CD34-선택된 조혈 선조 세포에 대해 CDC를 유도하는 DARZALEX™(다라투무맙)의 능력을 평가하였다. CD34+ 세포를 항체 무함유인 10% 보체-풍부 인간 혈청, 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙) 또는 500 ng/ml 동종형 대조군 중에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 반고체 배지 중에서 직접 플레이팅하였다. 500개의 CD34-선택된 세포당 콜로니 형성을 평가하였다. DARZALEX™(다라투무맙)는 CFU-GM(도 6a) 또는 BFU-E(도 6b) 어느 것도 감소시키지 않았는데, 이는 항체가 초기 CD34-선택된 선조 세포에 대해, 이러한 세포 상에서의 CD38의 발현에도 불구하고, CDC를 유도하지 않았음을 나타낸다. 불명확한 이유로, DARZALEX™(다라투무맙) 처리된 샘플에 더 많은 BFU-E가 존재하였다. DARZALEX™(다라투무맙)는 형성된 BFU-E의 수를 증가시켰다.
신선한 CD34-선택된 조혈 선조 세포에 대한 DARZALEX™(다라투무맙)의 영향을 또한 500 ng/mL 또는 1000 ng/mL DARZALEX™(다라투무맙) 또는 동종형 대조군, 또는 무항체를 함유한 메틸셀룰로스 내로 세포를 직접 플레이팅함으로써 시험하였다. 일수 14에서, CFU-GM의 경우에는 500개의 CD34-선택된 세포당(도 7a) 또는 BFU-E의 경우에는 500개의 CD34-선택된 세포당(도 7b) 콜로니 형성을 평가하였다. DARZALEX™(다라투무맙)의 어떠한 농도에 대해서도 콜로니 형성의 감소가 없었는데, 이는 DARZALEX™(다라투무맙)가 이러한 검정 시스템에서 CD34+ 세포 콜로니 형성에 대해 독성을 갖지 않았음을 나타낸다. 도 6a, 도 6b 및 도 7a에서의 결과는 MM을 갖는 1명의 환자 및 AL을 갖는 2명의 환자의 동원된 혈액 선조 세포로부터의 결과를 나타낸다. 도 7b에서의 결과는 MM을 갖는 2명의 환자 및 AL을 갖는 1명의 환자의 동원된 혈액 선조 세포로부터의 결과를 나타낸다. 불명확한 이유로 500 ng/ml DARZALEX™(다라투무맙)의 존재 하에서의 BFU-E에 대한 검정은 유의하게 더 많은 BFU-E를 포함하였다.
실시예 5. 환자 NK 세포에 의한 DARZALEX™(다라투무맙)-매개 ADCC는 FcγRIIIA 유전자형에 의존적이다
환자 세포로부터의 게놈 DNA를 앞서 기재된 방법 및 프라이머를 사용하여 PCR-기반 분석에 사용하였다(문헌[Hatjiharissi et al., Blood 110:2561-2564, 2007]). 앰플리콘을 서열분석하고, FcγRIIIA-158 다형성에 대해 분석하였다. V/F 및 V/V를 인코딩하는 FcγRIIIA -158aa 대립유전자를 갖는 환자의 ADCC 검정에서의 DARZALEX™(다라투무맙)-특이적 용해를 F/F 동형접합체와 대비하였다.
PCR-기반 분석은, 이 연구에서 분석된 10명의 환자 중에서, 6명의 환자는 V/F 또는 V/V 다형성을 갖고 중위 60% 용해 활성(31 내지 98)을 가졌으며, 한편 4명은 F/F 대립유전자 및 중위 17% 용해(0 내지 32)를 가졌음을 보여주었다(도 8; P < 0.05, 맨 휘트니, 양측).
Fc-수용체 다형성과 DARZALEX™(다라투무맙) ADCC의 초기 상관관계가 향후의 임상 시험에서 조사될 수 있다.
실시예 6. 새로 진단된 전신성 AL 아밀로이드증에서 사이클로포스파미드, 보르테조밉 및 덱사메타손(CyBorD) 단독과 대비하여 CyBorD와 병용된 DARZALEXTM(다라투무맙)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정된 3상 연구
새로 진단된 AL 아밀로이드증을 갖는 대상체에서 CyBorD(사이클로포스파미드, 보르테조밉, 및 덱사메타손)와 병용된 DARZALEX™(다라투무맙)를 CyBorD 단독과 대비한 3상, 2-코호트, 오픈-라벨 연구(Phase 3, two-cohort, open-label study)를 수행한다.
AL 아밀로이드증에 대한 현재 승인된 투약물이 없다. 승인된 치료제의 부재 하에서, 다발성 골수종을 위해 개발된 투약물이 치료를 위해 처방된다. CyBorD의 병용물이 EU 및 US 전체에 걸쳐 AL 아밀로이드증에 대해 가장 빈번하게 사용되는 초기 치료제이다(문헌[Venner et al., Blood 119:4387-4390, 2012]; 문헌[Mikhael et al., Blood 119: 4391-4394, 2012]; 문헌[Jaggard et al., Hematologica 99: 1479-1485, 2014]; 문헌[Palladini et al., Blood 126:612-615, 2015]).
1차 목적
1차 목적은 AL 환자에서 CyBorD 단독과 대비하여 CyBorD와 병용된 DARZALEX™(다라투무맙)에 의한 치료 후의 완전한 혈액학적 반응을 평가하는 것이다.
2차 목적
전-원인 사망률(all-cause mortality) 및 진행 질병(PD, 공통 지침(consensus guideline)에 따른 혈액학적 PD 및 기관 PD를 포함함)에 기초하여 PFS를 평가하기 위함
기관 반응 속도(OrRR)를 평가하기 위함(문헌[Comenzo 2012])
o 신장
o 심장
o 간
혈액학적 반응 속도(ORR) 및 혈액학적 VGPR 또는 더 우수한(즉, CR+VGPR) 속도를 평가하기 위함
심장, 신장, 간에 대한 기관 진행 속도를 평가하기 위함
혈액학적 CR 및 VGPR 또는 더 우수한 속도 각각의 지속시간 및 이들에 이르기까지의 시간을 평가하기 위함
기관 반응의 지속시간 및 그에 이르기까지의 시간을 평가하기 위함
CyBorD와 병용하여 투여될 때의 DARZALEX™(다라투무맙)의 안정성 및 내성을 평가하기 위함
DARZALEX™(다라투무맙) 약동학적 특성을 평가하기 위함
DARZALEX™(다라투무맙)의 면역원성을 평가하기 위함
SF-36 건강 설문지, EuroQol-5 차원(Dimension)(EQ-5D-5L) 및 EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30을 포함한 환자-보고 결과(PRO)에 대한 치료 효과를 평가하기 위함
탐구 목적
고감수성(HS) 트로포닌 T를 포함한 반응의 바이오마커를 평가하기 위함
요법에 대한 반응 또는 저항성을 예측하는 바이오마커를 탐구하기 위함
아밀로이드증 환자에서 최소 잔존 질병 상태를 탐구하기 위함
종점
1차 종점
1차 종점은 완전한 혈액학적 반응 속도이다.
2차 종점
2차 효능 종점은 하기를 포함한다:
전-원인 사망률에 기초한 무진행 생존율(PFS)
신장,심장,간에 대한 기관 반응 속도(OrRR)
전체 생존율(OS)
다음 치료까지의 시간(TNT)
질병 진행까지의 시간(TTP)
혈액학적 질병 진행까지의 시간
전체 혈액학적 반응
혈액학적 VGPR 또는 더 우수한 속도
완전한 혈액학적 반응(또는 VGPR 또는 더 우수한 속도)까지의 시간
완전한 혈액학적 반응(또는 VGPR 또는 더 우수한 속도)의 지속시간
기관 반응까지의 시간
기관 반응의 지속시간
EORTC QLQ-C30, 축소형-36 건강 조사(Short Form-36 Health Survey)[SF-36] 및 유럽의 삶의 5가지 차원의 질(European Quality of Life Five Dimensions) 설문지[EQ-5D-5L]를 포함한 환자-보고 결과에 대한 치료 효과를 평가하기 위함
탐구 종점
탐구 종점은 골수 및 혈액에서 완전한 혈액학적 반응을 달성하는 환자에서 최소 잔존 질병 상태를 평가하기 위한 것이다.
가설
이 연구의 1차 가설은 CyBorD와 병용된 DARZALEX™(다라투무맙)가 새로 진단된 AL 아밀로이드증을 갖는 대상체에서 CyBorD 단독과 대비하여 완전한 혈액학적 반응 속도를 개선할 것이라는 것이다.
연구 설계:
이는 새로 진단된 AL을 갖는 대상체에서 CyBorD와 병용된 DARZALEX™(다라투무맙)를 CyBorD 단독과 대비한 다시설, 3상, 2-코호트, 오픈-라벨 연구(multicenter, Phase 3, two-cohort, open-label study)이다. 대략 360명의 대상체를, 심장병 위험에 의해 층별화된(제1, 제II, 및 제IIIa 병기), CyBorD 또는 DARZALEX™(다라투무맙)와 병용된 CyBorD를 초기에 제공받게 될 2개의 코호트에 무작위 배정한다. 각각의 사이클은 4주이다. DARZALEX™(다라투무맙)는 CyBorD 백본(backbone)(두 코호트 모두)을 갖는 치료의 처음 2회 사이클(8주) 동안 매주마다, 그 후에 4회 사이클(16주) 동안 매 2주마다, 그리고 이어서 요법의 최대 6회 사이클(24주)까지 매 4주마다 16 mg/㎏으로 투여된다. DARZALEX™(다라투무맙) 군에 무작위 배정된 대상체는 6회 사이클 후에 최대 2년 동안 질병 진행 시까지 매 4주마다 DARZALEX™(다라투무맙)를 계속할 수 있다. 대상체는 사이클로포스파미드를 매주마다 300 mg/m2 po 또는 IV로, 보르테조밉을 1.3 mg/m2 SQ로, 그리고 덱사메타손을 주당 40 mg으로 제공받는다. 사이클은 매 4주마다 반복된다. 최대 6회 사이클 수가 제공된다.
무작위 배정 전에, 적어도 1회 사이클 동안 DARZALEX™(다라투무맙) + CyBorD로 치료된 6명의 대상체에서 안전성 런-인(safety run-in)을 수행하여 병용 계획(combination regimen)의 안전성을 확립한다. 이들 6명의 대상체의 투여는 대상체가 앞서 등록된 대상체로부터 48시간 지나자마자 바로 초회 용량을 제공받도록 시차를 둔다. 안전성 평가는 프로토콜의 무작위 배정된 부분의 시작 전에 6명의 대상체에 대해 적어도 1회 사이클이 완료된 후에 스폰서 및 외부 전문가에 의해 수행된다. 안전성 런-인에서의 대상체는 T&E에 지정된 바와 같은 모든 일정의 평가를 계속하고, DARZALEX™(다라투무맙)+CyBorD 계획의 전체 안전성 평가에 기여한다. 그러나, 이들 대상체는 전체 효능 평가에는 포함되지 않는다.
대상체 선택
선정 기준
1. 대상체는 18세 이상이어야 한다.
2. 콩고 레드(Congo Red) 염색된 조직 검체에서의 녹색 복굴절성 재료의 편광 현미경법에 의한 검출 또는 특징적인 전자 현미경법 외관에 기초한 아밀로이드증 또는 경쇄 침착 질병의 조직병리학적 진단.
3. 하기 중 적어도 하나에 의해 규정된 바와 같은 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증의 측정가능한 질병: 단백질 전기영동에 의한 혈청 단일클론 단백질이 >= 0.5 g/dL임, 24시간 전기영동 시에 소변 중 단일클론 단백질이 >200 mg임, 혈청 유리 경쇄가 >= 5.0 mg/dL이면서 비정상적 카파:람다 비 또는 침범된 유리 경쇄와 침범되지 않은 유리 경쇄 사이의 차이(dFLC)가 ≥5mg/dL임.
4. 환자는 이전의 전신 요법을 갖지 않으면서 새로 진단된 AL 아밀로이드증을 가져야 한다. 단 예외적으로, 대상체는 대상체가 긴급한 요법을 필요로 한다면 긴급 시에 무작위 배정 전에 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및/또는 덱사메타손(또는 등가의 스테로이드)에 의한 요법을 최대 4주 가질 수 있다.
5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도(Performance Status)(PS) 0, 1 또는 2.
6. 대상체는 스크리닝 단계(Screening Phase) 동안 하기 기준을 만족시키는 치료전 임상 실험실 값을 가져야 한다:
i) 절대 호중구 카운트 >1.0 × 109/L;
ii) 헤모글로빈 수준 >7.5 g/dL(>5 mmol/L); (Hb > 7.5를 유지하기 위한 혈액 수혈이 허용가능함)
iii) 혈소판 카운트 >50 × 109/L; 혈소판 수혈이 허용가능함
iv) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수준(ALT)이 정상 상한치(ULN)의 2.5배 이하;
v) 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)가 정상 상한치(ULN)의 2.5배 이하;
vi) 총 빌리루빈 수준 <1.5 × ULN, (길버트 증후군(Gilbert Syndrome)은 제외: 직접 빌리루빈 < 2 × ULN);
vii) 크레아티닌 클리어런스 >=20 mL/min; 크레아티닌 클리어런스가 24시간 소변 연구에 의해 측정되거나, 검증된 식, 예컨대 MDRD, CKD-epi, 또는 콕크로프트 가울트(Cockcroft Gault)(상세한 내용을 위해서는 첨부 3을 참조)를 사용하여 평가될 수 있음에 유의함;
viii) 정상 한계치 이내의 TSH 및 유리 T4. 환자들은 내재된 갑상선 기능저하증을 고치는 데 필요하다면 갑상선 호르몬 요법을 제공받을 수 있음.
7. 임신 가능 여성은 치료 개시 전 4주, 요법 동안, 용량 중단 동안에 산아 제한(birth control)의 매우 효과적인 방법을 실시하고 있어야 하고, 연구 약물의 중지 후 4주 동안 계속하고 있어야 한다. 산아 제한은 임상 연구에 참여하는 대상체에 대한 산아 제한 방법의 사용에 관한 현지 규정과 일치한다: 예를 들어, 경구, 주사 또는 이식된 호르몬 피임 방법의 확립된 사용; 자궁내 장치 또는 자궁내 시스템의 배치; 차단 피임법(barrier method): 살정자 폼/겔/필름/크림/좌제와 함께 콘돔 또는 살정자 폼/겔/필름/크림/좌제와 함께 폐색 캡(다이아프램 또는 서비컬/볼트(cervical/vault) 캡)(호르몬 또는 IUD 피임이 의학적으로 금기되어 있다면, 2개의 또는 다른 효과적인 또는 매우 효과적인 방법이 사용될 수 있음); 남성 파트너 불임화(정관절제술을 받은 파트너는 그러한 대상체를 위한 유일한 파트너이어야 함); 연구 동안 및 연구 후(여성의 경우 DARZALEX™(다라투무맙)의 마지막 용량 후 3개월)의 진정한 금욕(이것이 대상체의 바람직하고 통상적인 라이프스타일과 일치하는 경우).
8. 임신 가능 여성과 성적 활동을 갖고 정관절제술을 받지 않은 남성은 산아 제한의 차단 피임법, 예를 들어 살정자 폼/겔/필름/크림/좌제와 함께 콘돔을 사용하는 것에 또는 살정자 폼/겔/필름/크림/좌제와 함께 폐색 캡(다이아프램 또는 서비컬/볼트 캡)을 사용하는 파트너를 대하는 것에 동의해야 한다. 모든 남성은 또한 연구 동안 및 연구 약물의 마지막 용량을 제공받은 후 3개월 동안 정자를 기증해서는 안 된다.
9. 임신 가능 여성은 스크리닝에서 2회의 음성 혈청 또는 소변 임신 테스트를 받아야 하는데, 첫 번째는 투여 전 10 내지 14일 이내에 그리고 두 번째는 투여 전 24시간 이내에 행해져야 한다.
10. 각각의 대상체는 그 또는 그녀가 연구의 목적 및 그에 필요한 절차를 이해하고 이 연구에 기꺼이 참여할 것임을 나타내는 사전동의서 용지(ICF)에 서명해야 한다. 대상체는 ICF에 언급된 바와 같이 이 프로토콜에 명시된 금지사항 및 제한사항을 기꺼이 고수하고 그럴 수 있어야 한다.
제외 기준
1. 무작위 배정 전의 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및/또는 덱사메타손(또는 등가 스테로이드)의 단회 사이클(최대 4주)을 제외하고는 AL 아밀로이드증 또는 다발성 골수종에 대한 이전 요법.
2. 용해성 골 질병, 형질세포종, 및/또는 고칼슘혈증의 존재를 포함한, CRAB 기준에 의해 규정된 유증상 다발성 골수종의 이전 또는 현재의 진단.
3. 하기에 명시된 바와 같은 유의한 심혈관 질환의 증거:
a. NT-ProBNP >8500 ng/L.
b. NYHA(New York Heart Association) 분류 IIIB형 또는 IV형 심부전.
c. 초회 투여 전 6개월 이내의 불안정성 협심증 또는 심근경색증.
d. 대상체가 심박조율기(pacemaker)를 갖지 않는다면, 등급 2 또는 3의 방실(AV) 차단 또는 동기능부전 증후군(sick sinus syndrome)(임의의 등급의 모비츠 I형 AV 차단은 허용됨).
e. 지속성(30초 초과) 심실 빈맥 또는 심원성 실신의 알려진 병력. 항-부정맥 요법에도 불구하고 재발성 비지속성 심실 빈맥(3회 박동수 초과)의 알려진 병력.
f. 교정된 바와 같은 기저선 QT 간격(QTcF)이 470 msec 초과를 나타내는 스크리닝 12-리드 ECG.
g. 90 mmHg 미만의 누운 자세의 수축기 혈압, 유증상 기립성 저혈압, 또는 의학적 관리(예를 들어, 미도드린, 플루드로코르티손)에도 불구하고 서 있을 때의 수축기 혈압이 20 mmHg 초과로 저하.
h. 경흉부 심초음파도(transthoracic echocardiogram), MUGA 스캔, 심장 MRI 또는 심장 카테터 삽입에 의한 좌심실 구혈률(LVEF) <40%. 평가는 스크리닝 동안에 요구됨.
4. 프로토콜 요법의 처음 6회 사이클 동안에 줄기 세포 이식을 받을 것으로 계획된 대상체는 배제된다. 프로토콜 요법의 처음 6회 사이클 동안의 줄기 세포 수집이 허용된다.
5. 하기를 제외하고 AL 이외의 악성종양인 것으로 진단되거나 그에 대해 치료됨:
a. 무작위 배정 전 치유적 의도로 치료되고 알려진 활동성 질병이 5년 이상 동안 존재하지 않은 악성종양.
b. 질병의 증거를 갖지 않는 적절하게 치료된 비-흑색종 피부 암 또는 악성 흑자.
c. 질병의 증거를 갖지 않는 원위치(in situ)에서 적절하게 치료된 암종(예를 들어, 자궁경부, 유방).
6. 대상체는 1초간 강제 호기량(Forced Expiratory Volume in 1 second)(FEV1)이 예측 정상치의 50% 미만인 알려진 만성 폐색성 폐 질병(COPD)을 갖는다. FEV1 검사는 COPD를 갖는 것으로 의심되는 환자에게 요구되고, 대상체는 FEV1이 예측 정상치의 50% 미만인 경우 배제되어야 함에 유의한다.
7. 대상체는 과거 2년 이내에 알려진 중정도(moderate) 또는 중도(severe)의 지속성 천식을 갖거나(첨부 5 참조), 또는 현재 임의의 분류의 제어되지 않는 천식(uncontrolled asthma)을 갖는다. (현재 제어되는 간헐적 천식 또는 제어되는 경도의 지속성 천식을 갖는 대상체는 이 연구에서 허용됨에 유의한다).
8. 대상체는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해 혈청양성(seropositive)인 것으로 알려져 있거나, B형 간염 표면 항원 양성을 갖는 것으로 알려져 있거나, C형 간염의 병력을 갖는 것으로 알려져 있다.
9. 등급 3의 감각성 또는 등급 1의 통증성 말초 신경병증
10. 보르테조밉, 붕소 또는 만니톨에 대한 알려진 과민증
11. 대상체는 연구 절차 또는 결과에 방해가 될 가능성이 높거나 연구자의 의견에 따라 이 연구에 참여하는 데 있어서 위험을 초래할 임의의 병행 의학적 질환 또는 질병(예를 들어, 활동성 전신성 감염)을 갖는다.
12. 임의의 형태의 속발성 또는 가족성(ATTR) 아밀로이드증.
13. 대상체는 단일클론 항체 또는 인간 단백질, 또는 그의 부형제에 대한 알려진 알러지, 과민증, 또는 불내성(임상시험자료집(Investigator Brochure)을 참조함), 또는 포유류-유래 산물에 대한 알려진 민감성을 갖는다.
14. 대상체는 (예를 들어, 알코올 중독, 약물 의존성, 또는 심리학적 장애로 인해) 연구 프로토콜을 준수할 수 없는 것으로 알려져 있거나 그럴 것으로 의심되거나, 대상체는 연구자의 의견에 따라 대상체의 최상의 관심 내에서 참여가 이루어지지 않을 것이거나(예를 들어, 그들의 웰빙이 손상되거나) 또는 프로토콜-지정된 평가를 방해하거나, 제한하거나, 혼란스럽게 할 수 있는 임의의 질환을 갖는다.
15. 대상체는 임신 중 또는 수유 중이거나, 이 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량 후 6개월 이내에 임신이 될 것으로 계획된 여성이다.
16. 대상체는 사이클 1, 일수 1 전 4주 이내에 (시험용 백신을 포함한) 시험용 약물을 제공받아 왔거나 침습적 시험용 의료용 장치를 사용해 왔다(단, 시험용 항-골수종 작용제는 예외로 하는데, 이는 제외 #3에 기재된 바와 같이, 사이클 1, 일수 1 전 2주 이내에 취해질 수 없음).
17. 대상체는 사이클 1, 일수 1 전 2주 이내에 대수술을 받았거나, 수술로부터 완전히 회복되지 않았을 것이거나, 또는 대상체가 연구에 참여할 것으로 예측되는 시간 동안 또는 연구 약물 투여의 마지막 용량 후 2주 이내에 계획된 수술을 갖는다. 주: 계획된 수술 절차가 국소 마취 하에서 실시될 예정인 대상체는 참여할 수 있다.
안전성 평가
안전성은 유해 사건, 실험실 검사 결과, ECG, 바이탈 사인 측정, 신체 검사 결과, 및 ECOG 수행도에 의해 측정될 것이다. 이 연구 동안에 일어나는 임의의 임상적으로 관련된 변화는 eCRF의 유해 사건 섹션에 기록될 것이다. 조기 퇴출/이 연구의 종료 시점에서 지속되는 임의의 임상적으로 유의한 비정상이 소산될 때까지 또는 임상적으로 안정한 종점에 도달할 때까지 연구자에 의해 추적될 것이다.
효능
반응 카테고리
질병 평가는 일정이 잡힌 평가일(±3일)에 매 28일마다 수행될 것이다. 치료가 어떠한 이유로 지연되었다면, 이러한 질병 평가는 투여 계획에 대한 어떠한 변화에도 상관 없이 일정에 따라 수행될 것이다.
질병 평가는 질병 진행 시까지 시간 및 사건 일정(Time and Events Schedules)에 따라 (달리 지정되지 않는 한) 중앙 실험실에 의해 수행될 것이다. 이 연구는 하기에 제시된 AL 아밀로이드증 치료 반응 기준에 대한 공통 권장사항(문헌[Comenzo et al., Leukema 26:2317-2325, 2012])을 사용할 것이다. 유리 경쇄 평가, 혈청 및 24시간 소변 중 정량적 면역글로불린, M-단백질, 및 면역고정 측정을 위하여, 연구자는 중앙 실험실에 의해 제공된 결과를 사용할 것이다. 양성 혈청 IFE 및 확인된 DARZALEX™(다라투무맙) IFE 방해를 가지며, 완전한 반응을 위한 모든 다른 임상 기준을 만족시키는 대상체는 CR로 간주될 것이다.
국제 균일 반응 기준 공통 권고사항
실시예 7. 전신성 AL 아밀로이드증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 단제로서의 DARZALEX™(다라투무맙)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정된 2상 연구
이전에 치료를 제공받은 적이 있는 전신성 AL 아밀로이드증을 갖는 대상체에서 단제로서의 DARZALEX™(다라투무맙)의 안전성 및 효능을 평가하는 2상 오픈-라벨 연구를 수행한다.
대략 40명의 대상체를 2개의 코호트에 무작위 배정하는데, 하나는 DARZALEX™(다라투무맙)를 제공받고, 다른 하나는 플라세보를 제공받는다.
Mayo Clinic 심장병 제I 병기 및 제2 병기 환자인, 초기 치료 후에 CR 또는 VGPR에 있지 않은 생검-입증된 전신성 AL 아밀로이드증을 갖는 18세 이상의 성인 환자를 포함하며, 제III 병기 환자는 단지 NT-proBNP ≤ 5000 ng/l(또는 BNP ≤ 1000 ng/l)를 갖는 환자만을 포함한다.
투여 계획
2개의 투여 계획을 고려한다.
계획 1:
DARZALEX™(다라투무맙)를 매주마다 16 mg/㎏ IV x 8회 용량, 격주 x 8회 용량 그리고 이어서 6회 사이클까지 매 4주마다 투여한다. 6회 사이클 후에, 환자는 진행 또는 선택적 중지 시까지 매 4주마다 DARZALEX™(다라투무맙)를 계속할 것이다.
계획 2:
다라투무맙은 6회 28일 사이클 동안 투여되는데, 16 mg/㎏이 IV 경로로 투여된다.
초회 사이클 동안에는, DARZALEX™(다라투무맙)이 매주마다 일수 1, 8, 15, 및 22에서 투여된다.
사이클 2 및 3 동안에는, DARZALEX™(다라투무맙)이 격주마다 일수 1 및 15에서 투여된다.
사이클 4 내지 6 동안에는, DARZALEX™(다라투무맙)이 매 4주마다 일수 1에서 투여된다.
1차 목적, 2차 목적, 중요 선정 기준 및 중요 제외 기준은 실시예 6에 기재된 것들과 유사하다.
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen Biotech, Inc.
Tufts Medical Center, Inc.
Chaulagain, Chakr
Comenzo, Raymond
Doshi, Parul
Ma, Xun
Sasser, Amy
<120> ANTI-CD38 ANTIBODIES FOR TREATMENT OF LIGHT CHAIN AMYLOIDOSIS AND
OTHER CD38-POSITIVE HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES
<130> JBI5052WOPCT
<140> TO BE ASSIGNED
<141> 2016-05-20
<150> 62/214586
<151> 2015-09-04
<150> 62/164206
<151> 2015-05-20
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
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<213> Homo sapiens
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Isatuximab VL
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 509
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 80
Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu
85 90 95
Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly
100 105 110
Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
115 120 125
Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val
130 135 140
Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
145 150 155 160
Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn
165 170 175
Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe
180 185 190
Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys
195 200 205
Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys
210 215 220
Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
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275 280 285
Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr
290 295 300
Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
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Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415
Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys
420 425 430
Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
450 455 460
Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480
Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val
485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
500 505
Claims (22)
- a) 각각 서열 번호 6, 7 및 8의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열; 및
b) 각각 서열 번호 9, 10 및 11의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는,
경쇄 아밀로이드증(AL) 환자 치료용 약제학적 조성물로서
여기서 상기 환자는 주(week)마다 300 mg/m2의 사이클로포스파미드, 3.0 mg/m2의 보르테조밉, 및 40 mg 또는 20 mg의 덱사메타손 (CyBorD)을 투여받는 것인 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 보체 의존성 세포 독성(CDC)에 의한 CD34-양성 조혈 전구 세포의 사멸을 매개하지 않는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 항체-의존성 세포-매개성 세포독성(ADCC), 항체-의존성 세포 식작용(ADCP), 보체 의존성 세포독성(CDC), 아폽토시스, 또는 CD38 효소 활성의 조절에 의해 CD38 양성 형질 세포의 사멸을 유도하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 서열 번호 4의 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열 번호 5의 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 서열 번호 12의 중쇄 및 서열 번호 13의 경쇄를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 IgG1 동종형인 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 다라투무맙인 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체 및 CyBorD가 동시에 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항-CD38 항체 및 CyBorD가 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손이 동시에 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 보르테조밉, 사이클로포스파미드 및 덱사메타손이 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD38 항체가 항-CD38 항체 및 하이알루로니다제를 포함하는 약제학적 조성물로 피하 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, AL이 심장병 제I 병기, 심장병 제II 병기, 심장병 제III 병기, 재발성 또는 불응성인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 새로 진단된 AL을 가지는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 하에 있는, 약제학적 조성물. 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, HSCT가 동종이계인, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, HSCT가 자가 또는 유전자적 동계인, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, HSCT가 골수, 혈액 또는 양수로부터 유래된 혈액 줄기 세포의 이식을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 항-CD38 항체가 HSCT 전에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 항-CD38 항체가 HSCT 동안 또는 후에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 환자가 HSCT 전에 화학요법 및/또는 방사선 요법을 완료한, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 방사선 요법으로 추가로 치료되는, 약제학적 조성물.
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US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
MA53356B1 (fr) * | 2015-11-03 | 2022-05-31 | Janssen Biotech Inc | Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations |
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US11382974B2 (en) | 2017-08-01 | 2022-07-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods and compositions for treatment of amyloid deposition diseases |
JP2020533362A (ja) * | 2017-09-13 | 2020-11-19 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | エクト酵素に結合する重鎖抗体 |
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AU2020228383A1 (en) * | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
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AU2020242228A1 (en) * | 2019-03-15 | 2021-07-22 | Morphosys Ag | Anti-CD38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
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WO2020252366A1 (en) | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Teneobio, Inc. | Multispecific heavy chain antibodies binding to cd22 and cd3 |
WO2022120247A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Fate Therapeutics, Inc. | Off-the-shelf ipsc-derived nk cell therapy for hematological cancer treatment |
US20220275101A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-09-01 | Janssen Biotech, Inc. | Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis |
US20230136301A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015061839A (ja) * | 2009-09-11 | 2015-04-02 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 高度に濃縮された薬学的製剤 |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
EP0281604B1 (en) | 1986-09-02 | 1993-03-31 | Enzon Labs Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
WO1989008114A1 (en) | 1988-02-25 | 1989-09-08 | The General Hospital Corporation | Rapid immunoselection cloning method |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
CA2087272C (en) | 1990-07-13 | 2005-10-11 | Brian Seed | Cd53 cell surface antigen and use thereof |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
DE69233782D1 (de) | 1991-12-02 | 2010-05-20 | Medical Res Council | Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken |
ATE199392T1 (de) | 1992-12-04 | 2001-03-15 | Medical Res Council | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
AU6123894A (en) | 1993-01-29 | 1994-08-15 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto |
GB9424449D0 (en) | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
WO1998016245A1 (fr) | 1996-10-15 | 1998-04-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de determination d'un auto-anticorps |
US6083477A (en) | 1996-10-17 | 2000-07-04 | Immunomedics, Inc. | Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system |
WO2000006194A2 (en) | 1997-02-05 | 2000-02-10 | Biotransplant, Inc. | Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection |
DE69831224T2 (de) | 1997-05-02 | 2006-03-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Immuntoxine, die ein onc protein enthalten, gegen bösartige zellen |
AU770718B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma |
US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7829693B2 (en) | 1999-11-24 | 2010-11-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
AU6541801A (en) | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Idec Pharma Corp | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
EP1174440A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-23 | U-BISys B.V. | A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment |
CA2424643A1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Trudeau Institute, Inc. | Cd38 modulated chemotaxis |
US20070042436A1 (en) | 2000-10-17 | 2007-02-22 | Lund Frances E | CD38 modulated chemotaxis |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
US20040166490A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-08-26 | Morris David W. | Novel therapeutic targets in cancer |
ES2295639T3 (es) | 2002-06-13 | 2008-04-16 | Crucell Holland B.V. | Agonistas del receptor ox40=(=cd134) y uso terapeutico descripcion. |
SG177008A1 (en) | 2003-03-05 | 2012-01-30 | Halozyme Inc | Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof |
RS20150135A1 (en) | 2003-05-30 | 2015-08-31 | Genentech Inc. | TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES |
WO2004111233A1 (ja) | 2003-06-11 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗体の製造方法 |
US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
EP1689435A4 (en) | 2003-10-22 | 2007-10-03 | Univ Rochester | ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS |
US20070218060A1 (en) | 2003-11-04 | 2007-09-20 | Chiron Corporation | Use of Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies for Treatment of Multiple Myeloma |
WO2005063819A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Crucell Holland B.V. | Human binding molecule against cd1a |
EP1720907B1 (en) | 2004-02-06 | 2015-04-08 | MorphoSys AG | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
WO2006125640A2 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
CA2555185C (en) | 2004-02-06 | 2020-03-24 | Morphosys Ag | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
SI2567976T1 (sl) * | 2005-03-23 | 2017-11-30 | Genmab A/S | Protitelesa usmerjena proti cd38 za zdravljenje multiplega mieloma |
AU2006232287B2 (en) | 2005-03-31 | 2011-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
AU2006301446B2 (en) | 2005-10-12 | 2012-06-07 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
EP1968636A4 (en) | 2005-12-09 | 2010-06-02 | Seattle Genetics Inc | METHOD OF USE OF CD40 BONDING AGENTS |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
EP2035456A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
JP2009545601A (ja) | 2006-08-02 | 2009-12-24 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (+)−1,4−ジヒドロ−7−[(3s,4s)−3−メトキシ−4−(メチルアミノ)−1−ピロリジニル]−4−オキソ−1−(2−チアゾリル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の組合せ使用 |
WO2008073160A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-06-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for converting or inducing protective immunity |
SI2081595T1 (sl) | 2006-09-26 | 2019-10-30 | Genmab As | Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus ne-kortikosteroidni kemoterapevtik za zdravljenje tumorjev |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US7618992B2 (en) | 2006-12-29 | 2009-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents |
NZ614857A (en) | 2007-03-29 | 2015-04-24 | Genmab As | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
CN101970001A (zh) | 2007-06-01 | 2011-02-09 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Cripto结合分子 |
US20090076249A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Michel De Weers | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
US8748356B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-10 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies |
RU2491095C2 (ru) | 2007-11-09 | 2013-08-27 | Новартис Аг | Применения анти-cd40-антител |
WO2009074807A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Imperial Innovations Limited | Methods |
ES2564523T3 (es) | 2007-12-19 | 2016-03-23 | Janssen Biotech, Inc. | Diseño y generación de bibliotecas de presentación en fago por pIX de novo humanas mediante fusión con pIX o pVII, vectores, anticuerpos y métodos |
PL2235064T3 (pl) | 2008-01-07 | 2016-06-30 | Amgen Inc | Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych |
CA2717803A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Dyax Corp. | Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins |
PT2268310T (pt) | 2008-03-25 | 2016-08-23 | Roche Glycart Ag | Uso de um anticorpo anti-cd20 do tipo ii com citotoxicidade celular acrescida dependente de anticorpo (adcc) em combinação com ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para tratar linfomas não-hodgkin |
EP3192525A1 (en) | 2008-04-14 | 2017-07-19 | Halozyme, Inc. | Modified hyaluronidases for use in treating hyaluronan-associated diseases and conditions |
CN102076355B (zh) | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
LT2982696T (lt) | 2008-11-07 | 2019-06-10 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Ūmios limfoblastinės leukemijos gydymas |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2424567B1 (en) | 2009-04-27 | 2018-11-21 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
PT2429524T (pt) | 2009-05-14 | 2020-03-02 | Ambit Biosciences Corp | Formulação de ac220 seca por atomização |
MX2012003282A (es) * | 2009-09-17 | 2012-04-30 | Baxter Healthcare Sa | Co-formulacion estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y metodos de su uso. |
CA2776385C (en) | 2009-10-07 | 2019-04-09 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
EP2327725A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-01 | InflaRx GmbH | Anti-C5a binding moieties with high blocking activity |
GB201003701D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Cilian Ag | System for the expression of a protein |
WO2011121588A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Method and system for detecting and monitoring hematological cancer |
BR112012026766B1 (pt) | 2010-04-20 | 2021-11-03 | Genmab A/S | Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico |
CA2797981C (en) | 2010-05-14 | 2019-04-23 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
LT2580243T (lt) | 2010-06-09 | 2020-01-27 | Genmab A/S | Antikūnai prieš žmogaus cd38 |
EP2420253A1 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-22 | Leadartis, S.L. | Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain |
KR101912957B1 (ko) | 2010-09-27 | 2018-10-29 | 모르포시스 아게 | 다발성 골수종 및 nhl 치료를 위한 항-cd38 항체 및 레날리도마이드 또는 보르테조밉 |
CN103429620B (zh) | 2010-11-05 | 2018-03-06 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
CL2013001944A1 (es) | 2010-12-30 | 2014-09-12 | Takeda Pharmaceutical | Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune. |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012129344A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
EP2561868A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-02-27 | Anton Bernhard Van Oosten | Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field |
EP3559049A4 (en) | 2011-10-28 | 2019-12-04 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | POLYPEPTIDE CONSTRUCTS AND APPLICATIONS THEREOF |
FR2987254B1 (fr) * | 2012-02-24 | 2015-06-12 | Helgoual Ch Guy L | Dispositif endoscopique destine notamment a un usage medical. |
SI2833905T1 (en) | 2012-04-04 | 2018-08-31 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane |
US9212224B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
PT2900232T (pt) | 2012-09-25 | 2018-02-09 | Morphosys Ag | Combinações e suas utilizações |
EP2914302B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-01-04 | MorphoSys AG | Radiolabelled antibody and uses thereof |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
WO2014142220A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | アステラス製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
US20140271644A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease |
AU2013388126B2 (en) | 2013-04-29 | 2019-03-07 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. | Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b |
US20140356318A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Israel Barken | Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes |
US20160235842A1 (en) | 2013-07-15 | 2016-08-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Medical uses of cd38 agonists |
TN2016000142A1 (en) | 2013-10-31 | 2017-10-06 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers. |
EP3066125A2 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
WO2015195555A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells |
US10106620B2 (en) | 2014-06-16 | 2018-10-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells |
US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
MY192918A (en) | 2014-09-09 | 2022-09-15 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
EP3227338A4 (en) | 2014-12-04 | 2018-05-16 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
AU2016264725B2 (en) | 2015-05-20 | 2021-05-27 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies |
JP6816038B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-01-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 抗cd38抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法 |
AU2016281717B2 (en) | 2015-06-24 | 2022-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38 |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
US20170121417A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses |
MA53356B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-05-31 | Janssen Biotech Inc | Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
EP3474895A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-05-01 | UMC Utrecht Holding B.V. | TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38 |
US20180117150A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-03 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide |
CA3079242A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
US20220275101A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-09-01 | Janssen Biotech, Inc. | Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis |
-
2016
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2017
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-
2018
- 2018-09-28 HK HK18112528.6A patent/HK1253242A1/zh unknown
-
2020
- 2020-08-05 US US16/986,214 patent/US20200407459A1/en active Pending
-
2021
- 2021-05-07 AU AU2021202895A patent/AU2021202895B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015061839A (ja) * | 2009-09-11 | 2015-04-02 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 高度に濃縮された薬学的製剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Clinical Advances in Hematology&Oncology(2015), vol.13, Issue 5, pp315-324 (2015.05.09.) 1부.* |
Expert Opinion on Investigational Drugs(2014), vol.23, no.4, pp.445-452 (2014.04.01.) 1부.* |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
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