JP2018520101A - 軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体 - Google Patents

軽鎖アミロイドーシス及びその他のｃｄ３８陽性血液悪性疾患の治療のための抗ｃｄ３８抗体 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ＣＤ３８抗体及び全トランス型レチノイン酸による併用療法に関する。

Description

本発明は、軽鎖アミロイドーシス及びその他のＣＤ３８陽性血液悪性疾患の治療方法に関する。
Ｂ細胞悪性疾患には、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、原発性滲出液リンパ腫、及びＡＩＤＳ関連非ホジキンリンパ腫が含まれる。Ｂ細胞悪性疾患は、診断されたリンパ腫のうちの８５％超を構成する。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、低い増殖指数及び延長された寿命を伴う、骨髄中の分泌形質細胞の潜在性蓄積を特徴とする。この疾患は、最終的に骨及び骨髄を攻撃し、骨格系の至るところで多数の腫瘍及び病変部をもたらす。全ての癌のうちのおよそ１％及び全ての血液悪性疾患のうちの１０％強が、多発性骨髄腫に起因し得る。多発性骨髄腫の発生率は、高齢人口において増加し、このうち診断時年齢中央値が約６１歳である。
軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）（全身性アミロイドーシスとも呼ばれる）は、クローン性形質細胞疾患であり、この疾患では、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖の断片が組織内に蓄積される。骨髄中の単クローン性形質細胞は、組織内に蓄積され、重要な臓器において、臓器不全及び死亡につながる毒性を引き起こす、誤って折り畳まれた免疫グロブリン軽鎖を生成する（Ｃｏｍｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２６：２３１７〜２５，２０１２）。臨床像は、関係する臓器によって異なり、アミロイドーシスは、腎臓、心臓、皮膚、神経系、及び舌などの軟組織に高い頻度で現れ（Ｍｅｒｌｉｎｉ ａｎｄ Ｂｅｌｏｔｔｉ，ＮＥＪＭ，３４９：５８３〜５９６，２００３）、アルブミン尿及び腎不全、心不全、不整脈、心臓突然死の危険、肝腫大、膨満、早期満腹、感覚異常症、知覚不全、起立性低血圧症、便秘症、又は下痢をもたらす（Ｃｈａｕｌａｇａｉｎ ａｎｄ Ｃｏｍｅｎｚｏ；Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ ８：２９１〜８，２０１３）。
ＣＤ３８は、受容体媒介接着及びシグナル伝達における機能を有するとともに、そのエクト型酵素活性を介してカルシウム動員を媒介し、ＮＡＤ＋からの環状ＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）の形成を触媒し、また、ｃＡＤＰＲをＡＤＰ−リボース（ＡＤＰＲ）へと加水分解するＩＩ型膜タンパク質である。ＣＤ３８は、サイトカインの分泌並びにリンパ球の活性化及び増殖を媒介し（Ｆｕｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４５：２３９０〜６、１９９０、Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０〜３、１９９９）、そのＮＡＤグリコヒドラーゼ活性を介して、調節性のＴ細胞区画を調節することに関与するとされている細胞外ＮＡＤ＋レベルを調節する（Ａｄｒｉｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，１４：１２８４〜９２、２０１２、Ｃｈｉａｒｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １２：７４１〜５２、２０１２）。
ＣＤ３８は、多発性骨髄腫悪性形質細胞上で発現され、様々な血液悪性疾患に関与する。
軽鎖アミロイドーシス及び多発性骨髄腫に対する現在の治療は、自己由来の幹細胞移植あり又はなしの様々な化学療法剤を含む。ただし、どちらの疾患も主として不治のままである。したがって、多発性骨髄腫及び軽鎖アミロイドーシスには、付加的な治療の必要性がある。
本発明は、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を有する患者の治療方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
新たに診断されたＡＬ患者のＣＤ１３８＋クローン性形質細胞の転写プロファイルにおける、ＣＤ３８、ＣＤ３２Ｂ、ＩＬ６Ｒ、ｇｐ１３０、及びＣＤ１６の相対発現を示している（ｎ＝１６人のＡＬ患者、ＧＥＯ ＧＳＥ２４１２８）。ＬｎＱＬＥ：発現の定量的濃度の自然対数。 幹細胞移植（ＳＣＴ）から３週間目のＡＬ患者の末梢血における単核球のＮＫ細胞の割合（％）を示している。 ＣＤ３８が、ＣＤ３４＋造血前駆細胞で発現されていることを示している。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、アイソタイプコントロールと比べて、５００ｎｇ又は１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下で同数のコロニーを形成する前駆細胞の能力によって評価される、解凍した凍結保存未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。このアッセイでは、コロニー形成単位の顆粒球マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）若しくはアイソタイプコントロールの存在下で、又は抗体コントロールなしで、メチルセルロースでの培養１４日後に評価されたものであり、形成されたコロニーの％は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。＊ｐ＜０．０５、対のｔ試験全てのアッセイは、３通りに行われており、３つの独立した実験が、３人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均＋／−ＳＤを示している。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、アイソタイプコントロールと比べて、５００ｎｇ又は１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下で、同数のコロニーを形成する前駆細胞の能力によって評価される、解凍した凍結保存未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。このアッセイでは、赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）若しくはアイソタイプコントロールの存在下で、又は抗体コントロールなしで、メチルセルロース中での増殖１４日後に評価されたものであり、形成されたコロニーの％は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、３通りに行われており、３つの独立した実験が、３人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均＋／−ＳＤを示している。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、アイソタイプコントロールと比べて、５００ｎｇ又は１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下でメチルセルロース中の同数のコロニーを形成する能力によって評価される、新鮮な未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。コロニー形成は、ＣＦＵ−ＧＭとして１４日目に測定されており、形成されたコロニーの％は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、３通りに行われており、３つの独立した実験が、３人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均＋／−ＳＤを示している。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、アイソタイプコントロールと比べて、５００ｎｇ又は１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下でメチルセルロース中の同数のコロニーを形成する能力によって評価される、新鮮な未選別動員血液前駆細胞の増殖に効果がないことを示している。コロニー形成は、ＢＦＵ−Ｅとして１４日目に測定されており、形成されたコロニーの％は、抗体コントロールなしに応じてプロットされたものである。全てのアッセイは、３通りに行われており、３つの独立した実験が、３人の患者の前駆細胞被検査物を用いて実施された。データは、平均＋／−ＳＤを示している。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）が、細胞における高いＣＤ３８発現率にかかわらず、ＣＤＣによってＣＤ３４選別造血前駆細胞を殺傷（kill）しないことを示している。ＣＤ３４＋細胞は、抗体なし（ＣＴＬ）の、又は５００ｎｇ／ｍＬ ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）（Ｄａｒａ）若しくは５００ｎｇ／ｍＬアイソタイプコントロール（Ｉｓｏ）を伴う高保体の血清を用いて、１時間インキュベートされ、その後、細胞は半固体培地にプレーティングされた。コロニーの形成は、ＣＤ３４選別細胞５００個毎にＣＦＵ−ＧＭとして１４日目に測定された。結果は、ＭＭ患者１人及びＡＬ患者２人の細胞を用いた３通りのアッセイによるものである。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）が、セル上の高いＣＤ３８発現率にかかわらず、ＣＤＣによってＣＤ３４選別造血前駆細胞を殺傷しないことを示している。ＣＤ３４＋細胞は、抗体なし（ＣＴＬ）の、又は５００ｎｇ／ｍＬ ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）（Ｄａｒａ）若しくは５００ｎｇ／ｍＬアイソタイプコントロール（Ｉｓｏ）を伴う高保体の血清を用いて、１時間インキュベートされ、その後、細胞は半固体培地にプレーティングされた。コロニーの形成は、ＣＤ３４選別細胞５００個毎にＢＦＵ−Ｅとして１４日目に測定された。統計的有意性に到達したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）を伴ってより多くのＢＦＵ−Ｅがプレート内に存在した。結果は、ＭＭ患者１人及びＡＬ患者２人の細胞を用いた３通りのアッセイによるものである。（＊ｐ＜０．０１）。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）に、新鮮なＣＤ３４選別顆粒球単球性前駆細胞に対する有害効果がないことを示している。単離されたＣＤ３４＋細胞は、示されているように、抗体なし（ＣＴＬ；コントロール）か、又は５００ｎｇ／ｍＬ若しくは１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）（Ｄａｒａ）若しくはアイソタイプコントロール（Ｉｓｏ）を含む培地でインキュベートされた。細胞は、メチルセルロース中に置かれ、コロニー形成は、１４日目にＣＤ３４選別細胞５００個毎のＣＦＵ−ＧＭとして測定された。結果は、ＭＭ患者１人及びＡＬ患者２人の細胞を用いた３通りのアッセイによるものである。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）に、新鮮なＣＤ３４選別赤血球系前駆細胞に対する有害効果がないことを示している。単離されたＣＤ３４細胞は、抗体なし（ＣＴＬ；コントロール）か、又は５００ｎｇ／ｍＬ若しくは１０００ｎｇ／ｍＬのダラツムマブ若しくはアイソタイプコントロール（Ｉｓｏ）を含む培地でインキュベートされた。細胞は、メチルセルロース中に定置され、コロニー形成は、１４日目にＣＤ３４選別細胞５００個毎のＢＦＵ−Ｅとして測定された。結果は、ＭＭ患者２人及びＡＬ患者１人の細胞を用いた３通りのアッセイによるものである。＊ｐ＜０．０２。 ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）で媒介されたＡＤＣＣが、ＦＣγＲＩＩＩａ−１５８ａａ多型性による影響を受けたことを示している。１５８Ｆ／Ｆ（Ｆ／Ｆ）遺伝子型の患者と比較したときに１５８Ｖ／Ｖ（Ｖ／Ｖ）及び１５８Ｆ／Ｖ（Ｆ／Ｖ）遺伝子型の患者は、奏効率の増加を示した（垂直線は、それぞれの群に対する中央値である。Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ、両側検定）。
「ＣＤ３８」は、ヒトＣＤ３８タンパク質（同義語：ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒヒドロラーゼ１、環状ＡＤＰリボースヒドロラーゼ１）を指す。ヒトＣＤ３８は、ＧｅｎＢａｎｋ受入れ番号ＮＰ ００１７６６に、及び配列番号１に示されているアミノ酸配列を有する。ＣＤ３８が、細胞質ドメインを表すアミノ酸配列１〜２１と、膜貫通ドメインを表すアミノ酸配列２２〜４２と、ＣＤ３８の細胞外ドメインを表す残基４３〜３００と、を有する単一パスタイプＩＩ膜タンパク質であることは周知である。（it is well known that）
配列番号１
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ
本明細書で使用する場合、「抗体」は、広義で意図され、ネズミ、ヒト、ヒト適合性、ヒト化、及びキメラ単クローン性抗体を含む単クローン性抗体、抗体断片、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子を含む。
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主なクラス、即ち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭに分類することができる。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４に更に下位分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、即ちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に分類することができる。
「抗体断片」とは、重鎖及び／又は軽鎖抗原結合部位、例えば、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）を保持する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗体断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨＩドメインからなる一価の断片であるＦａｂ断片と、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂ断片を含む二価の断片であるＦ（ａｂ）２断片と、ＶＨ及びＣＨＩドメインからなるＦｄ断片と、抗体の一本のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片と、ＶＨドメインからなる、ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４〜６，１９８９）と、を含む。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、遺伝子操作を受け、合成リンカーを介して結合されて、様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができ、ＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。これについては、例えば、国際特許公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。これらの抗体断片は、当業者に既知の技術を使用して得ることができ、これらの断片は全長抗体の場合と同一の方法で、有用性に関してスクリーニングされる。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す（例えば、ＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、ヒトＣＤ３８以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する単離された抗体は、Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ（カニクイザル）ＣＤ３８など、ヒトＣＤ３８のオルソログなどの他の抗原に対して交差反応性を有する場合がある。更に、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まない場合もある。
抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」で隔てられた「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される：ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）ある、相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づく（Ｗｕ及びＫａｂａｔ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１〜５０、１９７０年、Ｋａｂａｔｅｔ ａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ、Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）ある、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１〜１７，１９８７）によって定義されたような構造的に超可変である抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「ＩＭＧＴ−ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５〜７７、２００３年）及び「特異性決定残基使用」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ、Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ、１７：１３２〜４３、２００４年）が含まれる。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位の標準化番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ、及びＩＭＧＴの表記間の対応関係については、Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐａｒａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：５５〜７７、２００３年に記載されている。
本明細書で使用する場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ残基」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７〜４８，１９９７）に準じて番号付けされた抗体ＶＬ残基及びＶＨ残基である。
「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、抗原結合部位として定義されたものを除く、可変領域の残りの配列である。抗原結合部位は上記のような様々な用語によって定義され得るため、フレームワークの正確なアミノ酸配列は抗原結合部位がどのように定義されるかによって決まる。
「ヒト化抗体」とは、抗原結合部位がヒト以外の種に由来し、可変領域フレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する、抗体を指す。ヒト化抗体はフレームワーク領域内に置換を含む可能性があることから、当該フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又は生殖細胞系列遺伝子配列の完全な複製物でなくてもよい。
「ヒト適応」抗体又は「ヒトフレームワーク適応（ＨＦＡ）」抗体は、米国特許出願公開第２００９／０１１８１２７号に記載される方法に準じて適応されたヒト化抗体を指す。ヒト適応抗体は、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ループ並びに軽鎖ＣＤＲ３ループの一部の、最大のＣＤＲ及びＦＲ類似性、長さ適合性、及び配列類似性に基づいて、アクセプターヒトフレームワークを選択することによってヒト化される。
「ヒト抗体」とは、フレームワーク及び抗原結合部位の両方がヒト起源の配列に由来する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗体を指す。抗体が定常領域を含む場合、定常領域もヒト起源の配列に由来する。
ヒト抗体は、抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合のヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域を含む。そのような系は、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及び本明細書に記載されるヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するマウス又はラットなど、トランスジェニックのヒト以外の動物を含む。「ヒト抗体」は、例えば天然に存在する体細胞突然変異、又はフレームワーク若しくは抗原結合部位における意図した置換の導入により、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン配列と比較したとき、アミノ酸の相違を含み得る。典型的には、ヒト抗体は、アミノ酸配列において、ヒト生殖系列又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である。一部の場合では、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７〜８６，２０００に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５〜９６，２０１０及び国際特許出願公開第２００９／０８５４６２号）に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含有し得る。抗原結合部位がヒト以外の種に由来する抗体は、ヒト抗体の定義には含まれない。
単離されたヒト化抗体は合成であり得る。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来するが、ファージ提示組み込み合成ＣＤＲ及び／若しくは合成フレームワークなどの系を用いて生成され得るか、又は抗体特性を改善するためにインビトロ突然変異誘発を受けることができ、インビボのヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しない抗体をもたらす。
「組換え抗体」は、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニック若しくは染色体導入動物（例えば、マウス若しくはラット）又はそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリから単離された抗体、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライスすることを伴う任意の他の手段により調製、発現、作製、又は単離された抗体、あるいはＦａｂアーム交換を用いてインビトロで生成される抗体、例えば二重特性抗体などの組換え手段により調製、発現、作製、又は単離される全ての抗体を含む。
「単クローン性抗体」という用語は、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。単クローン性抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性単クローン性抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。したがって、「単クローン性抗体」は、抗体重鎖からのＣ末端リシンの除去など、潜在的な周知の代替物を除き、それぞれの重鎖及びそれぞれの軽鎖において単一のアミノ酸組成物を伴う抗体集団を指す。単クローン性抗体は、抗体集団内に異種グリコシル化を有し得る。単クローン性抗体は、単特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二価抗体は、単クローン性抗体という用語に含まれる。
「エピトープ」は、抗体が特異的に結合する抗原の一部を指す。エピトープは通常、アミノ酸又は多糖類側鎖のような部位の化学的に活性な（極性、非極性又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性及び特定の電荷特性を有し得る。エピトープは、立体配座空間単位を形成する隣接した及び／又は隣接していないアミノ酸からなり得る。隣接していないエピトープについて、抗原の直鎖配列の異なる部分からのアミノ酸は、タンパク質分子の折り畳みを通じて、三次元空間において近接する。
「変種」は、１つ又は２つ以上の修飾、例えば、置換、挿入、又は欠失によって、基準ポリペプチド又は基準ポリヌクレオチドとは異なる、ポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
「〜と併用して」は、２つ又は３つ以上の治療薬が、対象に混合物の状態で一緒に、それぞれ単独の薬剤として同時に、又はそれぞれ単独の薬剤として任意の順番で順次に投与できることを意味する。
「治療する」又は「治療」は、その目的が、望ましくない生理学的変化又は疾患の進行を遅らせる（減らす）ことであったり、あるいは、治療の間に有益な又は望ましい臨床的結果を提供することであったりする、治療的処置を指す。有益な若しくは所望の臨床結果としては、検出可能であろうと又は検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患の程度の軽減、安定した（即ち、悪化しない）疾患状態、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、及び寛解（部分的であろうと又は全体的であろうと）が挙げられる。「治療」はまた、対象が治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味し得る。治療を必要とする対象としては、望まれない生理的変化又は疾患を既に有している対象、並びに生理的変化又は疾患を有しやすい傾向がある対象が含まれる。
「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍細胞などの細胞に言及する場合）は、当業者に周知の適切な対照条件で増殖された同一の細胞の増殖と比較して、細胞が治療薬又は治療薬若しくは薬剤の併用と接触されるときのインビトロ又はインビボでの細胞増殖における測定可能な減少を指す。インビトロ又はインビボでの細胞の増殖の阻害は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は１００％であり得る。細胞増殖の阻害は、様々な機構によって、例えば、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、壊死、又は細胞増殖の阻害によって起こり得る。
「治療的に有効な量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な用量及び期間で、有効な量を指す。治療的に有効な量は、個体の病態、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに個体において所望の応答を引き出す治療薬又は治療薬の組み合わせの能力によって種々であってよい。有効な量の治療薬又は治療薬の併用を示す指標の例としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の増殖の停止若しくは鈍化、及び／又は体内の他の場所への癌細胞の転移の不在が挙げられる。
「患者」は、あらゆるヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、羊、犬、猫、馬、牛、鶏、両生類、爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類を含む。用語「患者」及び「対象」は、本明細書では互換的に使用される。
本発明は、細胞がＣＤ３８陽性でもある、移植組織内のＣＤ３４＋造血幹細胞を殺傷しない（例えば、その殺傷を媒介しない）抗ＣＤ３８抗体を用いた、造血幹細胞移植を受けている、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する患者の治療方法を提供する。本発明はまた、軽鎖アミロイドーシスを有する患者の治療方法を提供する。本発明は、抗ＣＤ３８抗体ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、ＡＬ形質細胞の殺傷に有効であるが、軽鎖アミロイドーシス又は多発性骨髄腫を有する患者から単離されたＣＤ３８＋ＣＤ３４＋造血幹細胞を殺傷せず、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）と造血幹細胞移植との併用治療を可能にする、という発見に、少なくとも部分的に基づいている。
本発明の方法を用いて、任意の分類に属する動物被験体を治療することができる。このような動物の例としては、ヒト、齧歯類、イヌ、ネコ、及び家畜などの哺乳動物が挙げられる。
本発明は、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
「ＣＤ３８陽性血液悪性疾患」とは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び形質細胞疾患を含む、ＣＤ３８を発現する腫瘍細胞の存在によって特徴付けられる血液悪性疾患を指す。ＣＤ３８陽性血液悪性疾患の例は、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病並びに成熟Ｂ細胞腫瘍、例えばＢ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ急性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）（鄭悪性度、中悪性度及び高悪性度ＦＬを含む）、皮膚濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＡＬＴ型、節性及び脾性型）、有毛細胞白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞白血病、移植後リンパ増殖性疾患、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病及び未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を含む。
本明細書で使用する場合、「形質細胞疾患」は、クローン性形質細胞によって特徴付けられる疾患を指し、多発性骨髄腫、軽鎖アミロイドーシス、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む。軽鎖アミロイドーシス及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症は、多発性骨髄腫とは無関係に発症し得る。これらはまた、多発性骨髄腫と同時に存在し、多発性骨髄腫の進行より前又はそれより後のいずれかに進行し得る。
「ＣＤ３８陽性血液悪性疾患」及び「形質細胞疾患」の定義はこのように、部分的に重なっている場合がある。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症である。
いくつかの変型形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＤ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、バーキットリンパ腫（ＢＬ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、形質細胞疾患である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８陽性血液悪性疾患は、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
例示的なＢ細胞非ホジキンリンパ腫は、リンパ腫様肉芽腫症、原発性滲出性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、重鎖病（γ、μ、及びα病を含む）、免疫抑制剤による療法によって誘発されるリンパ腫、例えばシクロスポリン誘発性リンパ腫及びメトトレキサート誘発性リンパ腫である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３８を発現する細胞に関与する疾患は、ホジキンリンパ腫である。
ＣＤ３８を発現する細胞に関与する疾患の他の例としては、成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍を含むＴ及びＮＫ細胞に由来する悪性疾患、例えば、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、７８腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫Ｃ−ＡＬＣＬ、リンパ腫様丘疹症、境界病変）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫が挙げられる。
骨髄系細胞に由来する悪性疾患の例としては、急性前骨髄球性白血病を含む急性骨髄性白血病、及び慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄増殖性疾患が挙げられる。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシスを有する患者の治療方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、軽鎖アミロイドーシスを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、多発性骨髄腫を有する患者の治療方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、多発性骨髄腫を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に少なくとも結合する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一である重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ、及び配列番号５のＶＬを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む。
抗体のエピトープは、配列番号２又は配列番号３に示されている配列を有する残基のいくつか又は全てを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）における少なくとも１つのアミノ酸と、領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）における少なくとも１つのアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）における少なくとも２つのアミノ酸と、領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）における少なくとも２つのアミノ酸とを含む。いくつかの実施形態では、抗体エピトープは、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）における少なくとも３つのアミノ酸と、領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）における少なくとも３つのアミノ酸とを含む。
ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、例示的な抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）である。
本発明の方法で使用され得る例示的な抗ＣＤ３８抗体は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）である。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、それぞれ配列番号４及び５に示される重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列、それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３、並びにそれぞれ配列番号９、１０及び１１の軽鎖ＣＤＲ ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ダラツムマブはＩｇＧ１／κサブタイプのものであり、米国特許第７，８２９，６９３号に記載されている。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１２に示され、軽鎖のアミノ酸最列は、配列番号１３に示されている。
抗体は、周知のインビトロ方法を用いて、ＣＤ３８への結合に関して、例えば、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを有するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ））とのそれらの競合について評価され得る。例示的な方法において、ＣＤ３８を組換え的に発現するＣＨＯ細胞が、非参照抗体と４℃にて１５分間インキュベートされ、その後、過剰の蛍光標識された試験抗体と、４℃にて４５分間インキュベートされ得る。ＰＢＳ／ＢＳＡ中での洗浄後に、標準的な方法を用いて、フローサイトメトリーによって、蛍光を測定し得る。別の例示的な方法においては、ＣＤ３８の細胞外ドメインが、ＥＬＩＳＡプレートの表面に被覆され得る。過剰の非標識参照抗体を、約１５分間添加することができ、その後ビオチン化試験抗体を添加することができる。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ中で洗浄後、ビオチン化試験抗体の結合を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ストレプトアビジンと、標準的な方法を用いて検出されたシグナルとを用いて検出し得る。競合アッセイにおいて、参照抗体が標識され、試験抗体が標識されない場合があるということは、容易に明らかである。参照抗体が試験抗体の結合を阻害する、又は試験抗体が、ＣＤ３８への参照抗体の結合を少なくとも８０％、例えば、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％、阻害するときに、試験抗体は参照抗体と競合する。試験抗体のエピトープは、例えば、ペプチドマッピングにより、又は既知の方法を用いる水素／重水素保護アッセイにより、又は結晶構造判定により、更に定義され得る。
ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗体は、例えば、標準方法を用いてかつ本明細書に記載される通りに、マウスを、配列番号２及び３に示したアミノ酸配列を有するペプチドで免疫化し、例えば、ＥＬＩＳＡ又は突然変異誘発研究を用いてペプチドに結合するために得た抗体を特徴付けることによって、生成することができる。
配列番号２
ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ
配列番号３
ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ
配列番号４
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号５
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号６
ＳＦＡＭＳ
配列番号７
ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号８
ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ
配列番号９
ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ
配列番号１０
ＤＡＳＮＲＡＴ
配列番号１１
ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ
配列番号１２
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１３
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
本発明の方法で使用され得る他の例示的な抗ＣＤ３８抗体は、
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１４及び１５のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ００３である。ｍＡｂ００３のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
配列番号１４
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＶＩＰＦＬＧＩＡＮＳＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹ
ＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＤＩＡＡＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳ
配列番号１５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ
ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
米国特許第７，８２９，６９３号に記載される、それぞれ配列番号１６及び１７のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むｍＡｂ０２４。ｍＡｂ０２４のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
配列番号１６
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＳＮＹＷＩＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＥＷＭＧＩＩＹＰＨＤＳＤＡＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＦＳＡＤＫＳＩＳＴＡＹ
ＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＨＶＧＷＧＳＲＹＷＹＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１７
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ
ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ；
米国特許第８，０８８，８９６号に記載される、それぞれ配列番号１８及び１９のＶＨ配列及びＶＬ配列を含むＭＯＲ−２０２（ＭＯＲ−０３０８７）。ＭＯＲ−２０２のＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
配列番号１８
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ
ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号１９
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥ
ＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ；
米国特許第８，１５３，７６５号に記載される、それぞれ配列番号Ｘ及びＸのＶＨ配列及びＶＬ配列を含むイサツキシマブ。イサツキシマブのＶＨ及びＶＬは、ＩｇＧ１／κとして表現され得る。
配列番号２０：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＡＫＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＷＭＱＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＴ
ＩＹＰＧＤＧＤＴＧＹＡＱＫＦＱＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＫＴＶＹＭＨＬＳＳＬＡＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＤ
ＹＹＧＳＮＳＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
配列番号２１
ＤＩＶＭＴＱＳＨＬＳＭＳＴＳＬＧＤＰＶＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＳＴＶＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＳ
ＡＳＹＲＹＩＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＡＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＨＹＳＰＰＹＴＦＧＧ
ＧＴＫＬＥＩＫ
本発明の方法において使用することができる他の例示的な抗ＣＤ３８抗体例としては、国際特許出願公開第０５／１０３０８３号、同第０６／１２５６４０号、同第０７／０４２３０９号、同第０８／０４７２４２号、又は同第１４／１７８８２０号に記載されているものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡＬは、心臓病期（cardiac stage）Ｉ、心臓病期ＩＩ、又は心臓病期ＩＩＩである。
いくつかの実施形態では、ＡＬは、再発又は難治性である。
ＡＬ診断は、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ｈｔｔｐ：／／＿ｗｗｗ＿ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／＿ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／＿ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／＿ｆ＿ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ＿ａｓｐ＃ｓｉｔｅ）で入手可能な指針に従い、医師によって実施される。ＡＬ患者は、臓器障害及び死をもたらす、重要な臓器のアミロイド線維として軽鎖及びそれらの誤って折り畳まれた中間生成物の蓄積により、様々な臓器系の損傷を示す。患者は、診断時に影響を受ける複数の臓器系を有し得、患者の約３分の１は、診断で影響を受ける３つを超える組織を有する（Ｃｈａｕｌａｇａｉｎ ａｎｄ Ｃｏｍｅｎｚｏ Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ ８：２９１〜８，２０１３）。患者が無症候性であっても、診断で全てのＡＬ患者に心臓障害が存在するように見えることから、ＡＬ予後は心臓病期分類に関与する（Ｐａｌｌａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６：３４２６〜３０，２０１０；Ｋｒｉｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６：２４５５〜６１，２０１０）。脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）及びトロポニンＴの１つ、２つ、又は両方の心臓バイオマーカＮ末端プロホルモンの存在に基づいて、ＡＬ患者は、心臓病期Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩに分類され得る（例えば、Ｃｏｍｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２６：２３１７〜２５，２０１２を参照のこと）。
ＡＬに対する現在の治療オプションは、軽鎖免疫グロブリンを分泌する形質細胞の殺傷に向けられており、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）若しくはＮｅｏｓａｒ（登録商標）などのシクロホスファミド、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、又はＰｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）などの薬剤の併用に加えて、ステロイド（デキサメタゾン）、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、及び幹細胞移植を含む。高用量のＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）は、幹細胞移植と併用され得る（例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｉ．２０１５，ＮＣＣＮ．ｏｒｇ．２０１４）を参照のこと）。プロテアソーム阻害剤、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）は、ＡＬの治療に関して評価されている。ＡＬアミロイドプロテインを標的にした単クローン性抗体、ＮＥＯＤ００１は、ＡＬの治療に関して評価されている。
いくつかの実施形態では、ＭＭは、再発又は難治性である。
現在ＭＭに使用可能な療法としては、化学療法、幹細胞移植、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）（パノビノスタット）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）（パミドロネート）、及びＺｏｍｅｔａ（登録商標）（ゾレドロン酸）が挙げられる。Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）（ビンクリスチン）、ＢｉＣＮＵ（登録商標）（ＢＣＮＵ、カルムスチン）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）、シクロホスファミド、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（ドキソルビシン）、及びプレドニゾン又はデキサメタゾンなどの化学療法剤の併用を含む現行の治療プロトコルは、わずか約５％の完全寛解率をもたらすに過ぎない。生存期間中央値は、診断時からおよそ３６〜４８か月である。更に、治験薬イキサゾミブは、再発した多発性骨髄腫患者における主要な臨床治験による陽性結果を達成した。高用量の化学療法、その後の自家骨髄移植又は末梢血単核球移植を用いる近年の進歩は、完全緩解率及び寛解持続期間を増加させたが、全生存期間は、わずかに延長されただけで、治癒の証拠は得られていない。最終的には、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）単独又はステロイドとの併用による維持療法下でも、全ＭＭ患者が再発する。
様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発又は難治性を決定するために使用され得る。再発又は耐性に関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、血液悪性疾患に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織若しくは細胞への体内の癌性細胞の拡がりである。血液悪性疾患に関連する症状は、癌の種類に応じて様々であり得る。例えば、ＡＬに関連する症状としては、疲労感の増大、紫斑、舌肥大、下痢若しくは浮腫、蛋白尿、又は血漿遊離軽鎖の増大が挙げられ得る。
いくつかの実施形態では、ＨＳＣＴは同種異系の、自己由来の、又は同系間のものであり、即ち、ドナーは双胎児である。自己由来のＨＳＣＴは、対象からのＨＳＣの抽出と、採取したＨＳＣの凍結とを含む。骨髄除去後、保存された対象のＨＳＣが、対象に移植される。同種異系間のＨＳＣＴは、対象と適合するＨＬＡ型を有する同種異系のＨＳＣドナーから得られたＨＳＣを伴う。
本明細書で使用する場合、「造血幹細胞移植」は、骨髄（このケースでは骨髄移植として周知である）、血液（例えば、末梢血及び臍帯血）、又は、羊水（amniotic fluid）由来の、末梢血幹細胞の移植である。
本明細書で使用する場合、「造血幹細胞移植を受けること」は、患者が既にＨＳＣＴを受けたか、受けつつあるか、又は受ける予定であることを意味する。
いくつかの実施形態では、患者は、ＨＳＣＴに先立って化学療法及び／又は放射線療法を完了している。
患者は、ＨＳＣＴに先立って、化学療法及び／又は放射線療法で治療されて（いわゆる、移植前準備）、移植に先立って、患者の造血細胞の一部又は全部を根絶してもよい。同種異系のＨＳＣＴの場合に、患者はまた、免疫抑制薬によっても治療され得る。移植前準備療法の一例としては、高用量のメルファランを用いるもの（例えば、Ｓｋｉｎｎｅｒらによる、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １４０：８５〜９３、２００４年；Ｇｅｒｔｚらによる、骨髄移植３４：１０２５〜３１、２００４年；Ｐｅｒｆｅｔｔｉらによる、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９１：１６３５〜４３、２００６年参照）がある。移植前療法において用いられ得る放射線療法は、この分野で一般に知られているプロトコルに従って実行され得る。放射線療法はまた、抗ＣＤ３８抗体と同時、順次、又は別々に提供され得る。
ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、移植組織内のＣＤ３８＋ＣＤ３４＋幹細胞の殺傷を媒介し得ず、したがって、ＨＳＣＴと併用するのに好適な療法である。ダラツムマブと競合する抗体、及び／又はＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）と同じエピトープを結合する抗体も、ＣＤ３８＋ＣＤ３４＋幹細胞を殺傷し得ない。
本明細書に開示されている本発明の方法で使用され得る、他の例示の抗体は、移植組織内のＣＤ３８＋ＣＤ３４＋幹細胞を殺傷し得ず、したがって、ＨＳＣＴと併用するのに好適な療法である。移植組織内のＣＤ３８＋ＣＤ３４＋幹細胞を抗体が殺傷できないことは、本明細書に記載の方法を使用して評価され得る。
本発明の方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、例えば、ファージ提示ライブラリから新たに選択されてもよく、このファージは、ヒト免疫グロブリン又はその一部（例えば、Ｆａｂ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、又は対をなさない若しくは対をなす抗体可変領域）を発現するよう遺伝子操作を受けている（Ｋｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７〜８６，２０００；Ｋｒｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ ２５４：６７〜８４，２００１、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：３０９〜３１４，１９９６、Ｓｈｅｅｔｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＩＴＡＳ（ＵＳＡ）９５：６１５７〜６１６２，１９９８、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ及びＷｉｎｔｅｒ、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：３８１，１９９１、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２２：５８１，１９９１）。ＣＤ３８結合可変ドメインは、例えば、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．３９７：３８５〜９６，２０１０及び国際特許出願公開第０９／０８５４６２号）に記載されるバクテリオファージｐＩＸ被覆タンパク質との融合タンパク質として抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を発現するファージ提示ライブラリから単離され得る。抗体ライブラリをヒトＣＤ３８細胞外ドメインへの結合についてスクリーニングして、得られた陽性クローンの特徴付けを更に行い、Ｆａｂはクローンライセートから単離され、その後全長抗体としてクローンされる。ヒト抗体を単離するためのそのようなファージ提示法は、当技術分野にて確立されている。例えば、米国特許第５，２２３，４０９号、米国特許第５，４０３，４８４号、及び米国特許第５，５７１，６９８号、米国特許第５，４２７，９０８号、米国特許第５，５８０，７１７号、米国特許第５，９６９，１０８号、米国特許第６，１７２，１９７号、米国特許第５，８８５，７９３号、米国特許第６，５２１，４０４号、米国特許第６，５４４，７３１号、米国特許第６，５５５，３１３号、米国特許第６，５８２，９１５号、及び米国特許第６，５９３，０８１号を参照されたい。
本明細書に記載のいくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３４陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない。
「殺傷しない」又は「の殺傷を媒介しない」は、抗ＣＤ３８抗体が、アイソタイプコントロールなどの適切なコントロールと比べて、細胞殺傷を誘発できないことを指す。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下で測定された細胞殺傷が、アイソタイプコントロールの存在下での細胞殺傷と比べて統計的に有意ではない場合、抗ＣＤ３８抗体は「殺傷しない」。アイソタイプコントロールは、周知の用語である。
ＣＤＣによるＣＤ３４陽性造血前駆細胞の殺傷は、補体及び５００ｎｇ／ｍＬの抗ＣＤ３８抗体を有する１０％の血清中に細胞をインキュベートし、その後、既知の方法によって半固体の培地にプレーティングされた細胞のコロニー形成の程度を分析することによって、新鮮な又は凍結状態の単離されたＣＤ３４＋細胞で測定され得る。例えば、ＢＦＵ−Ｅ及びＣＦＵ−ＧＭの形成は、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＭｅｔｈｏＣｕｌｔ（商標）など、商用の試薬を使用した培養１４日後に評価され得る。
抗体のＦｃ部分は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食作用（ＡＤＣＰ）、又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）などの抗体のエフェクター機能を媒介することができる。このような機能は、ＦＣエフェクタードメイン（複数可）の貪食活性若しくは溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体への結合によって又はＦｃエフェクタードメイン（複数可）の補体系の成分への結合によって、媒介され得る。通常、Ｆｃ結合細胞又は補体成分によって媒介される作用（複数可）は、標的細胞、例えばＣＤ３８発現細胞の阻害及び／又は枯渇をもたらす。ヒトＩｇＧアイソタイプである、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、エフェクター機能に関して特異的な能力を呈する。ＡＤＣＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され、ＡＤＣＰは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４によって媒介され、ＣＤＣは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ３によって媒介され得る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロでの調節により、インビトロでのＣＤ３８発現形質細胞の殺傷を誘発する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、又はＣＤＣによるインビトロでのＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣによるインビトロでのＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＰによるインビトロでのＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤＣによるインビトロでのＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発する。
「抗体依存性細胞傷害」、「抗体依存性細胞媒介細胞傷害」、又は「ＡＤＣＣ」は、エフェクター細胞で発現されるＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）を介しての、抗体被覆標的細胞の、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ、及び好中球などの溶解活性を有するエフェクター細胞との相互作用に依存する、細胞死を誘発するための機構である。例えば、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩａを発現し、一方単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩａを発現する。ＣＤ３８発現細胞などの抗体被覆標的細胞の死滅は、膜孔形成タンパク質及びプロテアーゼの分泌を通してのエフェクター細胞活性の結果として生じる。抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を評価するために、抗体は、免疫エフェクター細胞と組み合わせて、ＣＤ３８発現細胞に添加され得るが、これらが抗原抗体複合体によって活性化されると、標的細胞の細胞溶解をもたらし得る。細胞溶解は、通常、溶解した細胞からの標識（例えば、放射性基質、蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質）の放出によって検出される。そのようなアッセイ用のエフェクター細胞としては、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びＮＫ細胞が挙げられる。例示的な標的細胞には、ＣＤ３８を発現している、Ｄａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標））、Ｂ細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞が挙げられる。例示的なアッセイにおいて、標的細胞は、２０μキュリーの５１Ｃｒによって２時間にわたり標識化され、広範囲で洗浄される。標的細胞の細胞濃度は、１×１０６個のセル／ｍＬに調整され得るが、抗ＣＤ３８抗体は様々な濃度で添加される。アッセイは、エフェクター対標的細胞の比４０：１でＤａｕｄｉ細胞を添加することにより開始される。３７℃で３時間にわたるインキュベーション後、アッセイは遠心分離により停止され、溶解した細胞からの５１Ｃｒの放出を、シンチレーション計数管内で測定する。細胞傷害性のパーセンテージは、３％の過塩素酸を標的細胞に添加することにより誘発され得る最大溶解パーセントとして計算され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＣを対照の約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％まで誘発することができる（３％の過塩素酸により誘発された細胞溶解）。
「抗体依存性細胞貪食作用」（「ＡＤＣＰ」）とは、例えばマクロファージ又は樹状細胞のような貪食細胞による細胞内移行を通じた抗体被覆標的細胞の殺減のメカニズムを指す。ＡＤＣＰは、エフェクター細胞として、単球由来マクロファージを、またＧＦＰ又はその他の標的分子を発現するように遺伝子操作された標的細胞として、ＣＤ３８を発現している、Ｄａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２１３（商標））、Ｂ細胞性白血病、又はリンパ腫瘍細胞を用いて、評価され得る。エフェクター対標的細胞の比は、例えば４：１であり得る。エフェクター細胞は、標的細胞とともに４時間にわたり、抗ＣＤ３８抗体とともに又はそれなしでインキュベートされ得る。インキュベーション後、細胞は、Ａｃｃｕｔａｓｅを用いて剥離され得る。マクロファージは、蛍光標識に結合した抗ＣＤ１１ｂ抗体及び抗ＣＤ１４抗体により識別され得るが、貪食作用パーセントは、標準的な方法を用いて、ＣＤ１１＋及びＣＤ１４＋マクロファージ中のパーセントＧＦＰ蛍光に基づいて決定され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＡＤＣＰを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％まで誘発することができる。
「補体依存性細胞傷害」又は「ＣＤＣ」は、標的結合抗体のＦｃエフェクタードメインが補体成分Ｃ１ｑに結合してこれを活性化し、補体成分Ｃ１ｑが次に補体カスケードを活性化して、標的細胞の死滅をもたらす、細胞死を誘発するためのメカニズムを指す。補体の活性化はまた、標的細胞表面上の補体成分の沈着をもたらすことができ、これが白血球への補体受容体（例えば、ＣＲ３）の結合によって、ＡＤＣＣを容易にする。ＣＤ３８発現細胞のＣＤＣは、例えば、次のようにして測定し得る：Ｄａｕｄｉ細胞を、ＲＰＭＩ−Ｂ（１％のＢＳＡを補給されたＲＰＭＩ）にウェル１つにつき１×１０５個の細胞（５０μＬ／ウェル）にてプレーティングし、次に５０μＬの抗ＣＤ３８抗体をウェルに、０〜１００μｇ／ｍＬの最終的な濃度にて添加し、反応物を室温で１５分間インキュベートし、１１μＬのプールしたヒト血清をウェルに添加し、更に反応物を３７℃で４５分間インキュベートする。溶解した細胞の割合（％）は、標準の方法を使用して、ＦＡＣＳアッセイ内のヨウ化プロピジウム染色細胞の％として検出され得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤＣを約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％まで誘発することができる。
ＡＤＣＣを誘引するモノクローナル抗体の能力は、そのオリゴ糖成分を操作することにより向上され得る。ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ３は、Ａｓｎ２９７において、Ｎ−グリコシル化される。ここで、グリカンの大部分は、周知の二分岐Ｇ０、Ｇ０Ｆ、Ｇ１、Ｇ１Ｆ、Ｇ２、又はＧ２Ｆの形態にある。遺伝子操作されていないＣＨＯ細胞により生成される抗体は、典型的には、少なくとも約８５％のグリカンフコース含量を有する。Ｆｃ領域に結合した二分岐の複合体型オリゴ糖からのコアフコースの除去は、抗原結合又はＣＤＣ活性を変更することなく、改善されたＦｃγＲＩＩＩａ結合を介して抗体のＡＤＣＣを増強する。このようなｍＡｂｓは、培地のオスモル濃度の制御（Ｋｏｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６４：２４９〜６５，２０１２）、変異体ＣＨＯ系Ｌｅｃ１３の宿主細胞系としての適用（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２６７３３〜４０，２００２）、変異体ＣＨＯ系ＥＢ６６の宿主細胞系としての適用（Ｏｌｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ ２（４），２０１０、印刷に先立って電子公開、ＰＭＩＤ：２０５６２５８２）、ラットハイブリドーマ細胞系ＹＢ２／０の宿主細胞系としての適用（Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３４６６〜７３，２００３）、α１，６−フコシルトランスフェラーゼ（ＦＵＴ８）遺伝子に対して特異的な低分子干渉ＲＮＡの導入（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ８８：９０１〜８，２００４）、あるいはβ−１，４−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ及びゴルジα−マンノシダーゼＩＩ又は強力なアルファ−マンノシダーゼＩ阻害物質のキフネンシンの共発現（Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１：５０３２〜６，２００６、Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ９３：８５１〜８６１，２００６、Ｆｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ９３：８５１〜６１，２００６年）、Ｘｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ９９；６５２〜６５，２００８）などのＦｃオリゴ糖の二分岐の複合型を保有する脱フコシル化抗体の比較的高い発現をもたらすことが報告されている、様々な方法を用いて達成されてもよい。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＡＤＣＣはまた、抗体Ｆｃにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、米国特許第６，７３７，０５６号に記載されたように、アミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、又は４３０（ＥＵインデックスに従った残基ナンバリング）における置換である。本発明の方法において、及び以下に列挙される番号付きの実施形態のうちの１つ１つのいくつかの実施形態において用いられる抗ＣＤ３８抗体によって誘発されるＣＤＣはまた、抗体Ｆｃにおけるある特定の置換によって増強されてもよい。例示的な置換は、例えば、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｂｓ ２：１８１〜９，２０１０に記載されるように、アミノ酸４２３、２６８、２６７、及び／又は１１３位（残基の番号付けは、ＥＵインデックスに準じる）における置換である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおける置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸２５６、２９０、２９８、３１２、３５６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、及び／又は４３０位における置換を含む（残基の番号付けは、ＥＵインデックスに準じる）。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、抗体Ｆｃにおいて、アミノ酸１１３、２６７、２６８、及び／又は４２３位における置換を含む（残基の番号付けは、ＥＵインデックスに準じる）。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約０％〜約１５％の、例えば、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む。（comprises has）。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、約５０％、４０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又は０％のフコース含量を有する二分岐グリカン構造を含む。
Ｆｃ中の置換及び減少したフコース含量は、抗ＣＤ３８抗体のＡＤＣＣ活性を増強することができる。
「フコース含量」とは、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコース単糖類の量を意味する。フコースの相対量は、全糖構造に対するフコース含有構造の割合である。これらの糖構造は、複数の方法、例えば、１）国際特許出願公開第２００８／０７７５４６号に記載されるように、Ｎ−グリコシダーゼＦ処理試料のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（例えば、複合体、ハイブリッド、及びオリゴ−並びに高マンノース構造）の使用、２）Ａｓｎ２９７グリカンの酵素放出、その後の誘導体化及び蛍光検出を備えたＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）及び／又はＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＳ）による検出／定量、３）第１及び第２のＧｌｃＮＡｃ単糖類間を切断し、フコースを第１のＧｌｃＮＡｃに結合させる、Ｅｎｄｏ Ｓ又は他の酵素によるＡｓｎ２９７のグリカンの処理を伴うか又はこの処理なしでの、天然又は還元ｍＡｂのインタクトプロテイン分析、４）酵素を用いた消化（例えば、トリプシン又はエンドペプチダーゼＬｙｓ−Ｃ）による、ｍＡｂの成分ペプチドへの消化後、ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＵＰＬＣ−ＭＣ）による分離、検出、及び定量化、又は５）Ａｓｎ２９７で、ＰＮＧａｓｅ Ｆを用いた酵素による特異的脱グリコシル化を通じた、ｍＡｂオリゴ糖のｍＡｂタンパク質からの分離、により特徴付けられ、定量化され得る。放出されるオリゴ糖は、フルオロフォアで標識化され、グリカン構造の細かな特性評価を可能にする様々な補足的技術によって分離かつ特定することが可能であり、これらは、実験的質量の理論的質量との比較によるマトリックス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）質量分析、イオン交換ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ Ｃ）によるシアル化の程度の決定、順相ＨＰＬＣ（ＧｌｙｃｏＳｅｐ Ｎ）による親水性の基準に準拠するオリゴ糖型の分離及び定量、並びに高性能キャピラリー電気泳動−レーザ誘起蛍光（ＨＰＣＥ−ＬＩＦ）によるオリゴ糖の分離及び定量による。
本出願で使用される「低フコース」又は「低フコース含量」は、抗体が約０％〜１５％のフコース含量を有することを指す。
本明細書で使用する場合、「正常なフコース」又は「正常なフコース含有量」とは、抗体が約５０％を超える、通常約６０％、７０％、８０％を超える、又は８５％を超えるフコース含有量を有することを指す。
本発明の方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、インビトロのアポトーシスによるＣＤ３８発現細胞の殺傷を誘発し得る。アポトーシスを評価するための方法は周知であり、例えば、標準的な方法を用いたアネキシンＩＶによる染色が挙げられる。本発明の方法における抗ＣＤ３８抗体は、細胞の、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％にアポトーシスを誘発し得る。
本発明の方法で使用される抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８酵素活性の調節によるＣＤ３８発現細胞のインビトロでの殺傷を誘発し得る。ＣＤ３８は、ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ１活性を有し、環状ＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）とＡＤＰＲとをＮＡＤ＋から形成するのを触媒する、多官能性細胞外酵素であり、また、ＮＡＤ＋及びｃＡＤＰＲをＡＤＰＲへと加水分解するように機能する。ＣＤ３８はまた、酸性条件下で、ＮＡＤＰ＋のニコチンアミド基のニコチン酸との交換を触媒して、ＮＡＡＤＰ＋（ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸）を生成する。本発明の方法において用いられる、抗ＣＤ３８抗体によるヒトＣＤ３８の酵素活性の調節は、Ｇｒａｅｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３０２６０〜７，１９９４に記載のアッセイにより測定し得る。例えば、基質ＮＧＤ＋は、ＣＤ３８とともにインキュベートされてよく、環状ＧＤＰリボース（ｃＧＤＰＲ）の生成の調節は、様々な濃度で抗体を添加した後、異なる時点で、３４０ｎＭで励起し、４１０ｎＭで発光させる分光光度法によりモニターし得る。ｃＡＤＰＲの合成阻害は、Ｍｕｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２１５６６〜７１，２０００に記載のＨＰＬＣ法により決定し得る。本発明の方法において用いられる抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８酵素活性を少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％だけ阻害することができる。
配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗体と実質的に同一である抗体は、本発明の方法において用いられ得る。「実質的に同一の」という用語は、比較される抗体ＶＨ又はＶＬのアミノ酸配列が同一であるか、又は「実体のない差異」を有するということを意味する。実体のない差異とは、抗体の特性に悪影響を及ぼさない抗体ＶＬ及び／又はＶＬにおける１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸の置換である。同一性パーセントは、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のＡｌｉｇｎＸモジュールの初期設定を使用するペアワイズアライメントによって決定することができる。本発明のタンパク質配列を問い合わせ配列として用いて、公共又は特許データベースに対する検索を実行して、例えば、関連配列を特定してもよい。かかる検索を実行するために使用されるプログラム例は、初期設定を使用する、ＸＢＬＡＳＴ若しくはＢＬＡＳＴＰプログラム（ｈｔｔｐ＿／／ｗｗｗ＿ｎｃｂｉ＿ｎｌｍ／ｎｉｈ＿ｇｏｖ）、又はＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ（商標）（ＧｅｎｏｍｅＱｕｅｓｔ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）スイートである。本発明の方法において用いられるＣＤ３８を特異的に結合する抗体に対して行われ得る例示的な置換は、例えば、同様な電荷、疎水性、立体化学特性を有するアミノ酸を用いる保存的置換である。保存的置換はまた、例えば安定性又は親和性といった抗体の特性を向上させるために、又は抗体エフェクターの機能を改善するためにも行われ得る。１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５個のアミノ酸置換が、例えば、抗ＣＤ３８のＶＨ及び／又はＶＬに対して行われ得る。更に、アラニン・スキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように（ＭａｃＬｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｕｐｐｌ．６４３、５５〜６７，１９９８；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３５：１〜２４，１９９８）重鎖又は軽鎖内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる。所望のアミノ酸置換は、そのような置換が望まれる時点で当業者が決定し得る。アミノ酸置換は、例えば、ＰＣＲ突然変異誘発（米国特許第４，６８３，１９５号）によって行うことができる。変異体のライブラリは、周知の方法を用いて、例えば、ランダムコドン（ＮＮＫ）又は非ランダムコドン、例えば１１個のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）をコードするＤＶＫコドンを用い、そして所望の特性を有する変異体を求めてのライブラリをスクリーニングすることで生成されてもよい。生成された変異体は、インビトロでのＣＤ３８へのそれらの結合、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、若しくはアポトーシスを誘発する又はＣＤ３８酵素活性を調節するそれらの能力に関して、本明細書に記載される方法を用いて試験することができる。
「保存的修飾」は、アミノ酸配列を含む抗体の結合特性に有意に影響しない又は変更しないアミノ酸修飾を指す。保存的修飾は、アミノ酸置換、添加、及び欠失を含む。保存的置換は、アミノ酸が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられる置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、明確に定義されており、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン）、芳香族側鎖（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン）、脂肪族側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン）、アミド（例えば、アスパラギン、グルタミン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、及び含硫黄側鎖（システイン、メチオニン）を有する、アミノ酸を含む。更に、アラニン・スキャニング変異導入法についてこれまでに述べられているように、ポリペプチド内の任意の天然残基をアラニンで置換することもできる（ＭａｃＬｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ ６４３：５５〜６７；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ａｄｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ ３５：１〜２４）。本発明の抗体へのアミノ酸置換は、例えば、ＰＣＲ突然変異誘発（米国特許番号第４，６８３，１９５号）による既知の方法によって行われ得る。あるいは、変異体のライブラリは、例えば、ランダムコドン（ＮＮＫ）又は非ランダムコドン、例えば１１個のアミノ酸（Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）をコードするＤＶＫコドンを用いて生成されてもよい。結果として生じる抗体変異体は、それらの特性に関して、本明細書に記載のアッセイを用いて試験することができる。
いくつかの実施形態では、抗体は、当業者によって実施される、表面プラズモン共鳴又はＫｉｎｅｘａ法によって決定されるように、約１×１０−７Ｍ、１×１０−８Ｍ、１×１０−９Ｍ、１×１０−１０Ｍ、１×１０−１１Ｍ、１×１０−１２Ｍ、１×１０−１３Ｍ、１×１０−１４Ｍ、又は１×１０−１５未満の解離定数（ＫＤ）を有するＣＤ３８を結合し得る。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０−８Ｍ未満のＫＤを有するヒトＣＤ３８を結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１×１０−９Ｍ未満のＫＤを有するヒトＣＤ３８を結合する。
当業者には周知であるＫｉｎＥｘＡ計測、ＥＬＩＳＡ、又は競合的結合アッセイ。特定の抗体／ＣＤ３８相互作用の測定された親和性は、異なる条件（例えば、容量オスモル濃度、ｐＨ）下で測定される場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の結合パラメータ（例えば、ＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、典型的に、標準的な条件及び本明細書に記載される緩衝液などの標準化緩衝液を用いて行われる。例えばＢｉａｃｏｒｅ ３０００又はＰｒｏｔｅＯｎを用いた親和性測定での内部エラー（標準偏差（ＳＤ）として測定されるもの）は典型的に、典型的な検出範囲内で測定した場合、５〜３３％の範囲内であり得ることが当業者には分かるであろう。したがって、ＫＤの文脈における用語「約」は、アッセイにおける典型的な標準偏差を表す。例えば、ＫＤが１×１０−９Ｍの場合の典型的なＳＤは、±０．３３×１０−９Ｍ以下である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、二重特異性抗体である。既存の抗ＣＤ３８抗体のＶＬ及び／又はＶＨ領域又は上述された新たに特定されたＶＬ及びＶＨ領域は、遺伝子操作を受けて二重特異性の全長抗体にされてもよい。このような二重特異性抗体は、以下に記載のような技術を用いて、二重特異性抗体を形成するように、単特異性抗体重鎖間のＣＨ３相互作用を調節することによって製造され得る：米国特許第７，６９５，９３６号、国際特許出願公開第０４／１１１２３３号、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３３号、米国特許出願公開第２００７／０２８７１７０号、国際特許出願公開第２００８／１１９３５３号、米国特許出願公開第２００９／０１８２１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０２８６３７４号、米国特許出願公開第２０１１／０１２３５３２号、国際特許出願公開第２０１１／１３１７４６号、国際特許出願公開第２０１１／１４３５４５号、又は米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号。本発明の抗体のＶＬ及び／又はＶＨ領域が組み込まれ得る付加的な二重特異性構造は、例えば、二重可変ドメイン免疫グロブリン（国際特許出願公開第２００９／１３４７７６号）であるか、又はロイシンジッパー若しくはコラーゲン二量化ドメインなど、特異性を有する２つの抗体アームを結合するために様々な二量化ドメインを含む構造（国際特許出願公開第２０１２／０２２８１１号、米国特許第５，９３２，４４８号、米国特許第６，８３３，４４１号）である。
例えば、二重特異性抗体は、国際特許出願公開第２０１１／１３１７４６号に記載の方法に従って、セルフリー環境でのインビトロにおいて、２つの単特異性ホモ二量体抗体のＣＨ３領域中に非対称な変異を導入し、ジスルフィド結合を異性化させる還元条件下において、２つの親単特異性ホモ二量体抗体から二重特異性ヘテロ二量体抗体を形成することにより生成されてもよい。この方法においては、第１の単特異性二価抗体（例えば、抗ＣＤ３８抗体）及び第２の単特異性二価抗体は、ヘテロ二量体の安定性を促進するＣＨ３ドメインにおける特定の置換を有するように遺伝子操作されるが、これらの抗体は、ヒンジ領域におけるシステインがジスルフィド結合異性化を受けるのに十分な還元条件下においてともにインキュベートされ、これにより、Ｆａｂアーム交換による二重特異性抗体が生成される。インキュベーション条件は、最適には、非還元条件に戻されてもよい。使用され得る例示的な還元剤は、２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（ＤＴＥ）、グルタチオン、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、Ｌ−システイン、及びベータ−メルカプトエタノール、好ましくは、２−メルカプトエチルアミン、ジチオスレイトール、及びトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンからなる群から選択される還元剤である。例えば、少なくとも２０℃の温度において、少なくとも２５ｍＭの２−ＭＥＡの存在下又は少なくとも０．５ｍＭのジチオスレイトールの存在下で、ｐＨ５〜８、例えば、ｐＨ７．０又はｐＨ７．４において、少なくとも９０分のインキュベーションが使用されてもよい。
二重特異性抗体の第１の重鎖及び第２の重鎖に使用され得る例示的なＣＨ３の変異は、Ｋ４０９Ｒ及び／又はＦ４０５Ｌである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、毒素に接合される。接合方法及び好適な毒素は、周知のものである。
いくつかの実施形態では、ＡＬを有する対象は、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対して同型接合（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｆ遺伝子系）であるか、又は、ＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合（ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖ遺伝子型）である。ＣＤ１６は、Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩａ（ＦｃγＲＩＩＩａ）又は低親和性免疫グロブリンガンマＦｃ領域受容体ＩＩＩ−Ａアイソフォームとしても知られている。ＦｃγＲＩＩＩａタンパク質残基の１５８位におけるバリン／フェニルアラニン（Ｖ／Ｆ）多型性は、ヒトＩｇＧに対するＦｃγＲＩＩＩａ親和性に影響を及ぼすことが示されている。ＦｃγＲＩＩＩａー１５８Ｆ／Ｆ又はＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆ／Ｖ多型性を有する受容体は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖ／Ｖと比較するとき、Ｆｃ結合の低減を示し、したがってＡＤＣＣの低減を示す。ヒトＮ結合オリゴ糖状のフコースの欠如又は低量のフコースは、抗体のヒトＦｃγＲＩＩＩａ（ＣＤ１６）への結合の改善に起因して、抗体のＡＤＣＣを誘発する能力を改善する（Ｓｈｉｅｌｄｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２６７３３〜４０、２００２年）。日常的方法を用いて、患者をＦｃγＲＩＩＩａ多型性について分析することができる。
本発明はまた、ＡＬを有する対象を治療する方法であって、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗ＣＤ３８抗体を必要とする患者への投与を含み、抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロでの調節により、ＣＤ３８発現病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、対象が、ＣＤ１６の１５８位でバリンに対して同型接合である、方法を提供する。
本発明はまた、ＡＬを有する対象を治療する方法であって、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する抗ＣＤ３８抗体を必要とする患者への投与を含み、抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロでの調節により、ＣＤ３８発現病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、対象が、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニンに対して同型接合であるか、又はＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合である、方法を提供する。
本発明はまた、ＡＬを有する対象を治療する方法であって、ＣＤ３８ｈの結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と結合する、抗ＣＤ３８抗体を必要とする患者への投与を含み、抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロでの調節により、ＣＤ３８陽性病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、患者が、ＣＤ１６の１５８位でバリンに対して同型接合である、方法を提供する。
本発明はまた、ＡＬを有する対象を治療する方法であって、ＣＤ３８ｈの結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と結合する、抗ＣＤ３８抗体を必要とする患者への投与を含み、抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性のインビトロでの調節により、ＣＤ３８陽性病原性形質細胞のインビトロでの殺傷を誘発し、患者が、ＣＤ１６の１５８位でフェニルアラニン対して同型接合であるか、又はＣＤ１６の１５８位でバリン及びフェニルアラニンに対して異型接合である、方法を提供する。
本発明はまた、ＡＬを有する患者を治療する方法であって、
患者が、ＣＤ１６の１５８位でバリンに対して同型接合であるか、又は異型接合であるかを決定することと、
抗ＣＤ３８抗体であって、
配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合し、
それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１（ＨＣＤＲ１）、２（ＨＣＤＲ２）、及び３（ＨＣＤＲ３）配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１（ＬＣＤＲ１）、２（ＬＣＤＲ２）、及び３（ＬＣＤＲ３）配列とを含む、又は
配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗ＣＤ３８抗体を、
患者を治療するのに十分な時間にわたって患者に投与することと、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者が、ＣＤ１６の１５８位でバリンに対して同型接合であるか、又は異型接合であるかを決定することは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び配列決定によって行われる。
投与／医薬組成物
本発明の方法では、抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体と医薬的に許容される担体とを含む好適な医薬組成物中で提供され得る。担体は、抗ＣＤ３８抗体と一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又はビヒクルであってよい。そのようなビヒクルは、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、又は合成物起源のものを含む、水及び油などの液体であってよい。例えば、０．４％生理食塩水及び０．３％グリシンを用いることができる。これらの溶液は滅菌され、一般には粒子状物質を含まない。これらは、通常の周知の滅菌技術（例えば、濾過）によって滅菌することができる。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる医薬的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤などを含有することができる。そのような医薬製剤中の抗ＣＤ３８抗体の濃度は幅広く異なってもよく、即ち約０．５重量％未満から、通常は少なくとも約１重量％まで、最大で１５又は２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、又は５０重量％までであってよく、また、選択される特定の投与方法に従って、必要とされる用量、流体体積、粘度などに主に基づいて選択される。好適なビヒクル及び製剤（他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含む）は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｒｏｙ，Ｄ．Ｂ．ｅｄ．，Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ ２００６，Ｐａｒｔ ５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｐ ６９１〜１０９２に記載され、特にｐｐ．９５８〜９８９を参照されたい。
抗ＣＤ３８抗体の投与方法は、当該技術分野において周知であるように、非経口投与、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下、肺内、経粘膜（経口、鼻腔内、膣内、直腸）若しくは当業者に理解される他の手段などの任意の好適な経路であり得る。
本発明の方法における抗ＣＤ３８抗体は、任意の好適な経路によって、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）注入若しくはボーラス注射、筋肉内又は皮下あるいは腹腔内によって非経口で患者に投与されてもよい。静脈内注入は、例えば、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０、若しくは２４０分にわたって、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、若しくは１２時間にわたって実施されてもよい。
患者に与えられる抗ＣＤ３８抗体の用量は、治療される疾患を緩和するか又は少なくとも部分的に停止するのに十分（「治療的に有効な量」）であり、時には、０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、若しくは約４ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、若しくは約２４ｍｇ／ｋｇ、又は、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０ｍｇ／ｋｇであってもよいが、更により高い量、例えば、約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、若しくは１００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、５０、１００、２００、５００、又は１０００ｍｇの固定単位用量が与えられるか、又は患者の表面積に基づいて例えば、５００、４００、３００、２５０、２００、若しくは１００ｍｇ／ｍ２の用量で与えられてもよい。通常、１〜８の用量（例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８）がＡＬを治療するために投与され得るが、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又はそれよりも高い用量を投与することが可能である。
本発明の方法における抗ＣＤ３８抗体の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで１週間間隔で８週間にわたり投与され、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇで２週間毎に更に１６週間の投与が続き、その後、４週間毎に８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇの静脈内注入による投与を続けて行うことができる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇを週１回、８週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇで週１回、８週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、１６ｍｇ／ｋｇで週１回、４週間にわたり投与され、１６ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、１６ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、８ｍｇ／ｋｇを週１１回、４週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを２週間毎に１回、１６週間にわたり投与され、その後、８ｍｇ／ｋｇを４週間毎に１回、中断するまで投与される。
抗ＣＤ３８抗体は、例えば、６ケ月以上の期間に週１回など、維持療法として投与されてもよい。
例えば、抗ＣＤ３８抗体は、２４、１２、８、６、４、又は２時間毎の単回投与又は分割投与を用いて、若しくはこれらの併用を用いて、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの量の１日用量として、例えば、１日当たり０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／ｋｇで、治療開始後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０週目のうちの少なくとも１週に、あるいはこれらの組み合わせで提供されてもよい。
抗ＣＤ３８抗体はまた、癌の進行リスクを低下させ、癌の進行におけるイベントの発生の開始を遅延させ、かつ／又は癌が緩解した際の再発リスクを低下させるために、予防的に投与されてもよい。これは、他の生物学的要因のために、存在することが知られている腫瘍の位置を特定することが難しい患者において特に有用であり得る。
抗ＣＤ３８抗体は、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体に溶解させることができる。この技術は、通常のタンパク調製物に関して有効であることが示されており、周知の凍結乾燥法及び再構成技術を用いることができる。
ＣＤ３８及びヒアルロニダーゼを特異的に結合する抗体を含む医薬組成物の皮下投与
抗ＣＤ３８抗体は、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物として皮下に投与され得る。
皮下に投与される医薬組成物内の抗ＣＤ３８抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬであってよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体の約１，２００ｍｇ〜１，８００ｇｍを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体の約１，２００ｍｇを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体の約１，６００ｍｇを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体の約１，８００ｍｇを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、ヒアルロニダーゼの約３０，０００Ｕ〜４５，０００Ｕを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，２００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約３０，０００Ｕとを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体の約１，８００ｍｇと、ヒアルロニダーゼの約４５，０００Ｕを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，６００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約３０，０００Ｕとを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，６００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約４５，０００Ｕとを含んでよい。
皮下に投与される医薬組成物は、配列番号２２のアミノ酸配列を有するヒアルロニダーゼｒＨｕＰＨ２０を含んでよい。
ｒＨｕＰＨ２０は、組換えヒアルロニダーゼ（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）組換え）であり、国際特許公開第２００４／０７８１４０号に記載されている。
ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸（ＥＣ３．２．１．３５）を分解し、細胞外基質内のヒアルロナンの粘度を低下させ、それによって組織の透過性を高める。
配列番号２２
ＭＧＶＬＫＦＫＨＩＦＦＲＳＦＶＫＳＳＧＶＳＱＩＶＦＴＦＬＬＩＰＣＣＬＴＬＮＦＲＡＰＰＶＩＰＮＶＰＦＬＷＡＷＮＡＰＳＥＦＣＬＧＫＦＤＥＰＬＤＭＳＬＦＳＦＩＧＳＰＲＩＮＡＴＧＱＧＶＴＩＦＹＶＤＲＬＧＹＹＰＹＩＤＳＩＴＧＶＴＶＮＧＧＩＰＱＫＩＳＬＱＤＨＬＤＫＡＫＫＤＩＴＦＹＭＰＶＤＮＬＧＭＡＶＩＤＷＥＥＷＲＰＴＷＡＲＮＷＫＰＫＤＶＹＫＮＲＳＩＥＬＶＱＱＱＮＶＱＬＳＬＴＥＡＴＥＫＡＫＱＥＦＥＫＡＧＫＤＦＬＶＥＴＩＫＬＧＫＬＬＲＰＮＨＬＷＧＹＹＬＦＰＤＣＹＮＨＨＹＫＫＰＧＹＮＧＳＣＦＮＶＥＩＫＲＮＤＤＬＳＷＬＷＮＥＳＴＡＬＹＰＳＩＹＬＮＴＱＱＳＰＶＡＡＴＬＹＶＲＮＲＶＲＥＡＩＲＶＳＫＩＰＤＡＫＳＰＬＰＶＦＡＹＴＲＩＶＦＴＤＱＶＬＫＦＬＳＱＤＥＬＶＹＴＦＧＥＴＶＡＬＧＡＳＧＩＶＩＷＧＴＬＳＩＭＲＳＭＫＳＣＬＬＬＤＮＹＭＥＴＩＬＮＰＹＩＩＮＶＴＬＡＡＫＭＣＳＱＶＬＣＱＥＱＧＶＣＩＲＫＮＷＮＳＳＤＹＬＨＬＮＰＤＮＦＡＩＱＬＥＫＧＧＫＦＴＶＲＧＫＰＴＬＥＤＬＥＱＦＳＥＫＦＹＣＳＣＹＳＴＬＳＣＫＥＫＡＤＶＫＤＴＤＡＶＤＶＣＩＡＤＧＶＣＩＤＡＦＬＫＰＰＭＥＴＥＥＰＱＩＦＹＮＡＳＰＳＴＬＳＡＴＭＦＩＶＳＩＬＦＬＩＩＳＳＶＡＳＬ
抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物の投与は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上後に繰り返すことができる。治療過程を繰り返すことも可能であり、長期にわたる投与も同様に可能である。繰り返し投与は、同一用量であるか、又は異なる用量であってよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、週１回を８週間、続けて２週間に１回を１６週間、続けて４週間に１回投与されてよい。投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，２００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約３０，０００Ｕとを含んでよく、医薬組成物内でＣＤ３８を特異的に結合する抗体の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬである。投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，８００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約４５，０００Ｕとを含んでよい。投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，６００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約３０，０００Ｕとを含んでよい。投与される医薬組成物は、抗ＣＤ３８抗体約１，６００ｍｇと、ヒアルロニダーゼ約４５，０００Ｕとを含んでよい。
抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、腹部へ皮下に投与され得る。
抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物は、合計容量約８０ｍＬ、９０ｍＬ、１００ｍＬ、１１０ｍＬ、又は１２０ｍＬで投与され得る。
投与のため、２５ｍＭ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ塩化ナトリウム、１４０ｍＭ Ｄ−マンニトール、０．０４％ポリソルビン酸２０、ｐＨ５．５の抗ＣＤ３８抗体２０ｍｇ／ｍＬを、対象への混合物の投与に先立って、１０ｍＭ Ｌ−ヒスチジン、１３０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｌ−メチオニン、０．０２％ポリソルビン酸８０、ｐＨ６．５中のｒＨｕＰＨ２０、１．０ｍｇ／ｍＬ（７５〜１５０ｋＵ／ｍＬ）と混合させることができる。
併用療法
抗ＣＤ３８抗体は、第２の治療薬と併用して投与され得る。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤と併用して投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤及びコルチコステロイドと併用して投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及びシクロホスファミドと併用して投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬はプロテアソーム阻害剤である。
いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）又は例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイド、又はドキソルビシンなどのアントラサイクリンである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬はコルチコステロイドである。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはデキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドトはプレドニゾンである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬はシクロホスファミドである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬はグルタミン酸誘導体である。
いくつかの実施形態では、グルタミン酸誘導体は、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ａｃｔｉｍｉｄ（登録商標）（ＣＣ４０４７）である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）若しくはＮｅｏｓａｒ（登録商標）などのシクロホスファミド、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、又はＰｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）、コルチコステロイド（デキサメタゾン）、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、幹細胞移植、Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）（イキサゾミブ）、又はＮＥＯＤ００１である。
ボルテゾミブは、週２回又は週１回、１．３ｍｇ／ｍ２ ＳＱで投与され得る。
シクロホスファミドは、ＩＶ（断続的療法）：４０〜５０ｍｇ／ｋｇ（４００〜１８００ｍｇ／ｍ２）を２〜５日にわたって分割；２〜４週間隔で繰り返し可能；ＩＶ（継続的毎日療法）：６０〜１２０ｍｇ／ｍ２／日（１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日）；
ＰＯ（断続的療法）：４００〜１０００ｍｇ／ｍ２を４〜５日にわたって分割、又は
ＰＯ（継続的毎日療法）：５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日又は１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、で投与され得る。
デキサメタゾンは、４０ｍｇ／週、又は抗ＣＤ３８抗体の投与前及び投与後に２０ｍｇ投与され得る。
メルファランは、９ｍｇ／ｍ２を最大でサイクル９までそれぞれのサイクルの１〜４日目に１日１回経口投与され得る。
サリドマイドは、２００ｍｇを１日１回経口投与され得る。
レナリドミドは、２５ｍｇ／日をそれぞれのサイクルの１〜２１日目に経口投与され得る。
ポマリドミドは、繰り返される２８日サイクルの１〜２１日目に４ｍｇを経口投与され得る。
イキサゾミブは、２４ｍｇ／ｋｇのＩＶで２８日毎に投与され得る。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びシクロホスファミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、メルファランと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びメルファランと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−αと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−α及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−α及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド（lenalinomide）と併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド及びシクロホスファミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド（pomalinomide）と併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、それぞれの配列番号が９、１０、及び１１であるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ３、及びＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、イキサゾミブと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブと併用して軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を治療するのに十分な時間にわたって、ＡＬの治療に十分な時間にわたって、（for a time sufficient to treat light chain amyloidosis (AL) for a time sufficient to treat AL.）投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びシクロホスファミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、メルファランと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ及びメルファランと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ボルテゾミブ、メルファラン、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−αと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−α及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ＩＦＮ−α及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド及びシクロホスファミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、レナリドミド、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、ポマリドミド及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、それぞれの配列番号が６、７、及び８であるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬとを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びコルチコステロイドと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、サリドマイド及びデキサメタゾンと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）の治療方法であって、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む抗ＣＤ３８抗体を、それを必要とする患者に、イキサゾミブと併用してＡＬの治療に十分な時間にわたって投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、患者は、プロテアソーム阻害剤を用いた治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、患者は、シクロホスファミドを用いた治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、患者は、コルチコステロイドを用いた治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、患者は、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドを用いた治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、患者は、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、シクロホスファミド、及びデキサメタゾンを用いた治療に耐性がある。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬の併用は、任意の都合のよい時間枠で投与されてよい。例えば、抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬は、同日に、更に同じ静脈内注射で患者に投与されてよい。ただし、抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬はまた、隔日又は隔週又は隔月などで投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬は、それらが、治療される患者内に感知可能な濃度で同時に（例えば、血清中に）存在する時間内に十分近接して投与されてよい。いくつかの実施形態では、ある期間にわたる多数の投与回数からなる抗ＣＤ３８抗体による一連の治療全体は、多数の投与回数からなる第２の治療薬による一連の治療がその後に続くか、又はそれに先立って行われる。１日、２日、若しくは数日、又は数週間の回復期間が、抗ＣＤ３８抗体の投与と第２の治療薬の投与との間に用いられてよい。
抗ＣＤ３８抗体又は抗ＣＤ３８抗体と第２の治療薬との併用は、任意の形態の放射線療法、及び任意の形態の放射線手術、及び／又は外科手術とともに投与され得るが、そのような放射線療法には、体外照射療法、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）が挙げられ、放射線手術には、ガンマナイフ、サイバーナイフ、Ｌｉｎａｃ、及び組織内放射線照射（例えば、放射性シードの埋め込み、Ｇｌｉａ Ｓｉｔｅバルーン）が挙げられる。
本発明は一般論として記述されてきているが、本発明の実施形態は、特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。
本発明の更なる実施形態
以下に、本明細書の他の箇所の開示に従う、本発明の更なる実施形態を列挙する。本明細書に開示される本発明に関連するものとして上述された本発明の実施形態の特徴は、これらの番号付けされた更なる実施形態のうちの１つ１つにもまた関係する。
１．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者の治療に使用するための、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する抗ＣＤ３８抗体。
２．ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、
ａ．軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、若しくはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；
ｂ．形質細胞疾患；
ｃ．軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）；
ｄ．多発性骨髄腫（ＭＭ）；又は
ｅ．ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、実施形態１による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３．ＡＬが、心臓病期Ｉ、心臓病期ＩＩ、心臓病期ＩＩＩ、再発、又は難治性である、実施形態２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４．ＨＳＣＴが、
ａ．同種異系の、自己由来の、若しくは同系間のものであるか、又は
ｂ．骨髄、血液、若しくは羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、実施形態１〜３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
５．抗ＣＤ３８抗体が、ＨＳＣＴより前に、その最中に、又はその後に投与される、実施形態１〜４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
６．患者が、ＨＳＣＴより前に化学療法及び／又は放射線療法を完了している、実施形態１〜５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
７．抗ＣＤ３８抗体が、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、実施形態１〜６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
８．抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３配列とを含む、実施形態１〜７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、実施形態１〜８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１０．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、実施形態１〜９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１１．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖と、配列番号１３の軽鎖とを含む、実施形態１〜１０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１２．軽鎖アミロイドーシスを有する患者の治療に使用するための、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する抗ＣＤ３８抗体。
１３．患者が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及び／又はコルチコステロイドを用いた治療に耐性がある、実施形態１２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１４．プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）である、実施形態１３による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１５．コルチコステロイドがデキサメタゾンである、実施形態１３〜１４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１６．抗ＣＤ３８抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、実施形態１２〜１５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１７．第２の治療薬が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、又はコルチコステロイドである、実施形態１６による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１８．プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）又はＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）である、実施形態１６〜１７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
１９．コルチコステロイドがデキサメタゾンである、実施形態１６〜１８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２０．第２の治療薬がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）（パノビノスタット）、シクロホスファミド、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）、デキサメタゾン、又はインターフェロンαである、実施形態１６〜１９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２１．抗ＣＤ３８抗体が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用して投与される、実施形態１２〜２０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２２．プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）である、実施形態２１による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２３．プロテアソーム阻害剤がＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）である、実施形態２１〜２２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２４．コルチコステロイドがデキサメタゾンである、実施形態２１〜２３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２５．プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びコルチコステロイドがデキサメタゾンである、実施形態２１〜２４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２６．プロテアソーム阻害剤がＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）及びコルチコステロイドがデキサメタゾンである、実施形態２１〜２５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２７．抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬が同時に、順次、又は別々に投与される、実施形態１６〜２６による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２８．抗ＣＤ３８抗体及び第２の治療薬が同時に、順次、又は別々に投与される、実施形態１６〜２７による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
２９．抗ＣＤ３８抗体、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドが同時に、順次、又は別々に投与される、実施形態２１〜２８による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３０．ＡＬが、心臓病期Ｉ、心臓病期ＩＩ、心臓病期ＩＩＩ、再発、又は難治性である、実施形態１２〜２９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３１．患者が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、実施形態１２〜３０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３２．ＨＳＣＴが同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、実施形態１２〜３１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３３．ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、実施形態１２〜３２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３４．抗ＣＤ３８抗体が、ＨＳＣＴより前に、その最中に、又はその後に投与される、実施形態１２〜３３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３５．患者が、ＨＳＣＴより前に化学療法及び／又は放射線療法を完了している、実施形態１２〜３４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３６．患者が、放射線療法で更に治療されている、実施形態１２〜３５のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３７．抗ＣＤ３８抗体が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３４陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない、実施形態１２〜３６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３８．抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性の調節によって、ＣＤ３８陽性形質細胞の殺傷を誘発する、実施形態１２〜３７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
３９．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、実施形態１２〜３８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４０．抗ＣＤ３８抗体が、少なくとも、ヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、実施形態１２〜３９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４１．抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とを含む、実施形態１２〜４０のいずれか１つに記載の使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４２．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態１２〜４１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４３．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ及び配列番号５のＶＬを含む、実施形態１２〜４２のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４４．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、実施形態１２〜４３のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４５．抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖及び配列番号１３の軽鎖を含む、実施形態１２〜４４のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４６．抗ＣＤ３８抗体が、
ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３がＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴによって定義されている、実施形態１２〜４６のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４７．抗ＣＤ３８抗体が、
ｅ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
ｆ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
ｇ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
ｈ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、実施形態４６による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４８．抗ＣＤ３８抗体が、ヒト化している又はヒトである、実施形態１２〜４７のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
４９．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型、ＩｇＧ３型、又はＩｇＧ４型アイソタイプである、実施形態１２〜４８のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
５０．抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１型アイソタイプである、実施形態１２〜４９のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
５１．抗ＣＤ３８抗体が、静脈内投与される、実施形態１２〜５０のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
５２．抗ＣＤ３８抗体が、抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、実施形態１２〜５１のいずれか１つによる使用のための抗ＣＤ３８抗体。
５３．ヒアルロニダーゼが配列番号２２のｒＨｕＰＨ２０である、実施形態４２による使用のための抗ＣＤ３８抗体。
実施例１．材料及び方法
書面によるインフォームドコンセントを必要とする、ＩＲＢ承認の臨床試験（Ｔｕｆｔｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ＩＲＢ ＃１０６８０ Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｕ）ｉｎ Ｓｔｅｍ−Ｃｅｌｌ Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｌｏｎａｌ Ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）で血液幹細胞の動員及び試料採取を受けている、ＭＭ患者及びＡＬ患者からの動員された血液幹細胞及び前駆細胞が、インビトロでのＣＤ３４＋細胞増殖に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）の効果を研究するために使用された。ＭＭ患者及びＡＬ患者からの未選別及びＣＤ３４選別の両方の動員された血液前駆細胞が使用された。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はアイソタイプコントロール抗体の効果が、ＣＤ３４＋ヒト造血前駆細胞の増殖に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の影響の指標として、半固体アッセイにおけるインビトロでの前駆細胞コロニー増殖に対して評価された。
組換えサイトカインを含むメチルセルロース前駆細胞アッセイ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＣＡ；Ｃａｔ ＃０４４３５）が、いくつかの濃度で、１日目の白血球分離生産物からの未選別及びＣＤ３４選別の動員された血液幹細胞を用いて、製造業者の指示に従って実行された。ＣＤ３４選別が、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭｉｎｉＭａｃｓ装置を用いて実行された。ＣＤ３４未選別細胞が０．５×１０４／ｍＬの濃度で、また、ＣＤ３４選別細胞が５００個のセル／ｍＬの濃度で使用された。アッセイが、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を用いて、変化する濃度で実行された；いくつかのアッセイでは、細胞は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を含む培地にプレーティングされ、他のアッセイでは、細胞は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を有する補体豊富なヒト血清中に、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートされた後にプレーティングされた。コロニーは、１４日目にカウントされた（ＣＦＵ−ＧＭ、ＢＦＵ−Ｅ、ＣＦＵ−Ｍｉｘ）。
実施例２．ＣＤ３８は、クローン性ＡＬ形質細胞で発現される
ＡＬ患者のクローン性形質細胞は、療法前の診断で得た、ＦＡＣＳ分類のＣＤ１３８＋骨髄形質細胞（ｎ＝１６、ＧＥＯ ＧＳＥ２４１２８；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｌｅｕｋ １２：４９〜５８，２０１２）の転写プロファイルに基づいて、ＣＤ３８の高濃度のｍＲＮＡを発現する（図１）。加えて、新たに診断されたＡＬ患者からのＣＤ１３８＋骨髄形質細胞の免疫表現型の分析では、ＣＤ３８は、あらゆるケースで細胞表面上に一様に発見された（Ｐａｉｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｏｄ １１７：３６１３〜６，２０１１）。
実施例３．ＡＬ患者からのＮＫ細胞は機能的であり、幹細胞移植（ＳＣＴ）から３週間後にＣＤ３８発現細胞に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）媒介のＡＤＣＣを誘発する
書面によるインフォームドコンセントを必要とする、実施例１に記載のＩＲＢ承認の治験プロトコルを用いて、ＡＬ患者からＳＣＴの３週間後に得たＮＫ細胞（ＣＤ３−／ＣＤ５６＋／ＣＤ１６＋）が評価され、末梢血被検査物中のＮＫ細胞の割合及び数と、ヒト形質細胞（ＭＭ１Ｓ細胞）を標的としたＡＤＣＣアッセイにおけるＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）によるこれらのＮＫ細胞作動因子のインビトロでの活動が評価された。ＭＭ１Ｓ細胞は、高濃度のＣＤ３８を発現し、それらをＤＡＲＡの好適な標的にする。フローサイトメトリーは、ＦｌｏｗＣｅｌｌｅｃｔ（商標）Ｈｕｍａｎ Ｎａｔｕａｌ Ｋｉｌｌｅｒ Ｃｅｌｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ；カタログ番号ＦＣＩＭ０２５１６４）を採用して実行された。バイオルミネッセンス細胞傷害性アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）は、製造業者の指示に従って実行された。標的細胞濃度は、１ウェルにつき５０００個のＭＭ１Ｓ細胞で最適化された。標的細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２のインキュベータにおいて１００ｎｇ／ｍＬで１５分間、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体（ヒトＩｇＧ１カッパ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）を用いてインキュベートされた。次いで、標的細胞は、作動因子対標的細胞濃度１０：１で、患者ＮＫ細胞を含むウェルに添加された。それぞれの試料中のＮＫ細胞数は、新鮮な患者被検査物のフローサイトメトリー特性に基づいて計算された。ＡＤＣＣは、標準コントロールを使用して、製造業者の指示の通りにそれぞれの反応条件に対する発光値を計算することにより、決定された。状況別の溶解量（％ＡＤＣＣ）は、以下の計算によって決定された：
試料：ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）を有する試料
コントロール１：アイソタイプコントロールを有するアッセイ
コントロール２：抗体なし、効果細胞なし
コントロール３：溶解試薬の存在下での最大溶解
ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の特異的溶解量は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）による％ＡＤＣＣからアイソタイプコントロールによる％ＡＤＣＣを差し引くことによって計算された。
図２に示されているように、ＮＫ細胞は、ＳＣＴの３週間後に、ＡＬ患者（ｎ＝９）の末梢血中の全単核球のほぼ３分の１であった。バイオルミネッセンスＡＤＣＣアッセイでは、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）と結合されたＡＬ患者（ｎ＝６）からのＮＫ細胞は、特異的溶解の中央値３２％（範囲、−３〜７３％）を有していた。
実施例４．ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、高ＣＤ３８発現がこれらの細胞で発見されても、ＣＤ３４＋造血前駆細胞の殺傷を誘発しない
ＣＤ３４＋細胞上のＣＤ３８発現は、ＡＰＣ結合の抗ヒトＣＤ３８（ＨＩＴ２，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を用いたフローサイトメトリーを使用して分析された。ＣＤ３４＋細胞は、骨髄芽球の外観を有し、高濃度のＣＤ３８を発現した（図３）。
インビトロでのＣＤ３４＋細胞増殖に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の効果は、実施例１に記載されているように、インフォームドコンセントを必要とするＩＲＢ承認の臨床研究において血液幹細胞の動員及び試料採取を受けているＭＭ患者及びＡＬ患者からの、動員された血液幹細胞及び前駆細胞を使用して研究された。ＭＭ患者及びＡＬ患者からの、未選別及びＣＤ３４選別の両方の動員された血液幹細胞が使用され、半固体アッセイにおけるインビトロでの前駆細胞コロニー増殖に対するダラツムマブ又はアイソタイプコントロール抗体の効果が、ＣＤ３４＋ヒト造血前駆細胞の増殖に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の影響の指標として評価された。
組換えサイトカインを含むメチルセルロース前駆細胞アッセイ（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＣＡ；Ｃａｔ ＃０４４３５）は、いくつかの濃度で、１日目の白血球分離生産物からの未選別又はＣＤ３４選別の動員された血液幹細胞を用いて、製造業者の指示に従って実行された。ＣＤ３４選別は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭｉｎｉＭａｃｓ装置を用いて実行された。ＣＤ３４未選別細胞は０．５×１０４／ｍＬの濃度で、また、ＣＤ３４選別細胞は５００個のセル／ｍＬで使用された。アッセイは、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を用いて、変化する濃度で実行された；いくつかのアッセイでは、細胞は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を含む培地にプレーティングされ、他のアッセイでは、細胞は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はコントロール抗体を有する補体豊富なヒト血清中に、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートされた後にプレーティングされた。コロニーは、１４日目にカウントされた（ＣＦＵ−ＧＭ、ＢＦＵ−Ｅ、ＣＦＵ−Ｍｉｘ）。
解凍した凍結保存未選別動員血液前駆細胞は、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はアイソタイプコントロール（５００又は１０００ｎｇ／ｍＬ、抗体コントロールなしと比較）を使用した培養において同数のＣＦＵ−ＧＭ（図４Ａ）及びＢＦＵ−Ｅ（図４Ｂ）を増殖させた。これらの実験では、解凍した凍結保存未選別動員ヒト血液前駆細胞は、５００ｎｇ／ｍＬ又は１０００ｎｇ／ｍＬでのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）又はアイソタイプコントロールの存在下で、半固体培地（メチルセルロース）１ｍＬ当たりの細胞５×１０４個の濃度でプレーティングされた。ＣＦＵ−ＧＭ及びＧＦＵ−Ｅは、抗体コントロールなしと比べて、ＣＦＵ−ＧＭのパーセンテージとして２週間後にカウントされた。注目すべきは、１０００ｎｇ／ｍＬのアイソタイプコントロール抗体を伴うプレートでは、不明瞭な理由でかなり多くのＣＦ−ＧＭが存在した。
新鮮な未選別動員血液前駆細胞に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）の効果も評価された。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、ＣＦＵ−ＧＭ（図５Ａ）又はＢＦＵ−Ｅ（図５Ｂ）を減少させなかった。両方のＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）及びアイソタイプコントロールは、抗体コントロールなしと比べて、同濃度でＣＦＵ−ＧＭ形成を増加させた。
新鮮なＣＤ３４選別の造血前駆細胞においてＣＤＣを誘発するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の能力が評価された。ＣＤ３４＋細胞は、抗体なし、又は５００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）若しくは５００ｎｇ／ｍＬのアイソタイプコントロールを有する１０％の補体豊富なヒト血清中に１時間インキュベートされ、その後、半固体培地に直接プレーティングされた。コロニー形成は、ＣＤ３４選別細胞５００個毎に評価された。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、ＣＦＵ−ＧＭ（図６Ａ）又はＢＦＵ−Ｅ（図６Ｂ）のいずれも減少させず、抗体は、初期のＣＤ３４選別前駆細胞でのＣＤ３８の発現にかかわらず、これらの細胞上にＣＤＣを誘発しないことを示した。不明瞭な理由で、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）で治療した試料中により多くのＢＦＵ−Ｅが存在した。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、形成されるＢＦＵ−Ｅの数を増加させた。
新鮮なＣＤ３４選別造血前駆細胞に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の効果はまた、５００ｎｇ／ｍＬ又は１０００ｎｇ／ｍＬのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）若しくはアイソタイプコントロールを含む、又は抗体なしのメチルセルロースにそれらの細胞を直接プレーティングすることによって試験された。コロニー形成は、ＣＤ３４選別細胞５００個当たりのＣＦＵ−ＧＭ（図７Ａ）又はＣＤ３４選別細胞５００個当たりのＢＦＵ−Ｅ（図７Ｂ）に対して１４日目に評価された。いずれの濃度のＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）でもコロニー形成は減少せず、このアッセイ系において、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、ＣＤ３４＋細胞コロニー形成に対する毒性がないことを示した。図６Ａ、６Ｂ、及び７Ａにある結果は、ＭＭ患者１人及びＡＬ患者２人の動員された血液前駆細胞による結果を示している。図７Ｂにある結果は、ＭＭ患者２人及びＡＬ患者１人の動員された血液前駆細胞による結果を示している。５００ｎｇ／ｍＬ ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の存在下のＢＦＵ−Ｅに対するアッセイは、不明瞭な理由でかなり多くのＢＦＵ−Ｅを含んでいた。
実施例５．患者のＮＫ細胞によるＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）媒介のＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩＡ遺伝子型に依存する
患者の細胞由来のゲノムＤＮＡは、以前に記述した方法及びプライマー（Ｈａｔｊｉｈａｒｉｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０：２５６１〜２５６４，２００７）を使用したＰＣＲベースの分析に採用された。アンプリコンは、ＦｃγＲＩＩＩＡ−１５８多型性に対して配列され、分析された。Ｖ／Ｆ及びＶ／ＶをコードするＦｃγＲＩＩＩＡ−１５８ａａ対立遺伝子を有する患者のＡＤＣＣアッセイにおけるＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）特異的溶解が、Ｆ／Ｆ同型接合体と比較された。
ＰＣＲベースの分析は、この研究で分析された１０人の患者のうち、６人の患者がＶ／Ｆ又はＶ／Ｖ多型性を有し、かつ、中央値６０％の溶解活性（３１〜９８）を有する一方、４人の患者がＦ／Ｆ対立遺伝子と、中央値１７％の溶解（０〜３２）とを有することを示した（図８；Ｐ＜０．０５、Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ、両側検定）。
Ｆｃレセプタ多型性及びＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）ＡＤＣＣの初期相関は、将来的な臨床治験で検査され得る。
実施例６．新たに診断された全身性ＡＬアミロイドーシスにおいて、ＣｙＢｏｒＤのみと比較して、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン（ＣｙＢｏｒＤ）と併用したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の有効性及び安全性を評価するための無作為化された第３相研究
新たに診断されたＡＬアミロイドーシスを有する対象において、ＣｙＢｏｒＤ（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン）を併用したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）をＣｙＢｏｒＤのみと比較した、第３相、２コーホート、非盲検研究が実施された。
ＡＬアミロイドーシスに対して承認された薬物は、現在存在しない。承認された治療が存在しないため、多発性骨髄腫に関して開発された薬物が、治療のために処方された。ＣｙＢｏｒＤの混合は、ＥＵ及び米国でＡＬアミロイドーシスに最も頻繁に使用される初期治療である（Ｖｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９：４３８７〜４３９０，２０１２；Ｍｉｋｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １９：４３９１〜４３９４，２０１２；Ｊａｇｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９９：１４７９〜１４８５，２０１４；Ｐａｌｌａｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６：６１２〜６１５，２０１５）。
主目的
主目的は、ＡＬ患者においてＣｙＢｏｒＤのみと比べて、ＣｙＢｏｒＤと併用したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）による治療の後の、血液学的完全奏功を評価することである。
副次的目的
●あらゆる原因による死亡及び進行性疾患（ＰＤ、総合指針による血液学的ＰＤ及び臓器ＰＤを含む）に基づいてＰＦＳを評価すること
●臓器奏効率（ＯｒＲＲ）（Ｃｏｍｅｎｚｏ ２０１２）を評価すること
○腎臓
○心臓
○肝臓
●血液学的奏効率（ＯＲＲ）及び血液学的ＶＧＰＲ以上（即ち、ＣＲ＋ＶＧＰＲ）の率を評価すること
●心臓、腎臓、肝臓に関する臓器進行率を評価すること
●血液学的ＣＲ及びＶＧＰＲＴ以上の期間及びそれまでの時間をそれぞれ評価すること
●臓器奏功の期間及びそれまでの時間を評価すること
●ＣｙＢｏｒＤと併用して投与したときの、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の安全性及び忍容性を評価すること
●ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）薬物動態を評価すること
●ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の免疫原性を評価すること
●ＳＦ−３６ Ｈｅａｌｔｈ ｑｕｅｓｔｉｏｎａｉｒｅ、ＥｕｒｏＱｏｌ−５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）ＱＬＱ−Ｃ３０を含む、患者報告結果（ＰＲＯ）に対する治療効果を評価すること
試験的目的
●高感度（ＨＳ）トロポニンＴを含む、応答のバイオマーカを評価すること
●療法に対する応答又は抵抗を予測するバイオマーカを調査すること
●アミロイドーシス患者内の微小残存病変を調査すること
エンドポイント
主エンドポイント
主エンドポイントは、血液学的完全奏効率である。
副次的エンドポイント
副次的有効性エンドポイントとしては、以下が挙げられる。
●あらゆる原因による死亡に基づいた無増悪生存期間（ＰＦＳ）
●腎臓、心臓、肝臓に関する臓器応答率（ＯｒＲＲ）
●全生存期間（ＯＳ）
●次の治療までの時間（ＴＮＴ）
●疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）
●血液学的疾患の進行までの時間
●全血液学的奏功
●血液学的ＶＧＰＲ以上の率
●血液学的完全奏功（又はＶＧＲＰ以上）までの時間
●血液学的完全奏功（又はＶＧＲＰ以上）の期間
●臓器応答までの時間
●臓器応答の期間
●ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ［ＳＦ−３６］及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｆｉｖｅ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ［ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ］を含む患者報告結果に対する治療効果を評価すること
試験のエンドポイント
試験のエンドポイントは、骨髄及び血液中の血液学的完全奏効を達成する患者の微小残存病変を評価することである。
仮説
この研究の主仮説は、新たに診断されたＡＬアミロイドーシスを有する対象において、ＣｙＢｏｒＤと併用したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）が、ＣｙＢｏｒＤのみと比べて血液学的完全奏功率を向上させるということである。
実験計画
これは、新たに診断されたＡＬを有する対象において、ＣｙＢｏｒＤを併用したＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）をＣｙＢｏｒＤのみと比較した、多施設共同、第３相、２コーホート、非盲検研究である。およそ３６０人の対象が、心リスク（病期Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩａ）によって層状化されたＣｙＢｏｒＤ又はＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）と併用したＣｙＢｏｒＤのいずれかを最初に受承するように、２コーホートで無作為化される。それぞれのサイクルは４週間である。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）を、治療の最初の２サイクル（８週）にわたって毎週１６ｍｇ／ｋｇ、続いて４サイクル（１６週）にわたって２週間毎、その後はＣｙＢｏｒＤバックボーンを用いた療法の最大６サイクル（２４週）まで４週間毎に投与する（両コーホート）。ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）群に無作為化された対象は、６サイクル後に４週間毎、疾患進行まで最大２年間、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）を継続することができる。対象は、週１回、シクロホスファミド３００ｍｇ／ｍ２を経口投与又はＩＶのいずれかで、ボルテゾミブ１．３ｍｇ／ｍ２をＳＱで、及びデキサメタゾンを週毎に４０ｍｇ受承する。サイクルは、４週間毎に繰り返される。最大数の６サイクルが与えられる。
無作為化の前に、併用レジメンの安全性を確立するため、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）プラスＣｙＢｏｒＤを用いて少なくとも１サイクルにわたって治療された６人の対象で、安全性の導入が実施される。これらの対象６人の投与は、対象が、前に登録された対象から４８時間あけてからすぐ最初の用量を受承するようにずらされる。安全性評価は、プロトコルの無作為化部分の開始前に、６人の対象に対して少なくとも１サイクルが完了した後に、スポンサー及び外部専門家によって実行される。安全性の導入における対象は、Ｔ＆Ｅで指定されたようにスケジュールされた全ての評価を継続し、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）＋ＣｙＢｏｒＤレジメンの全安全性評価に貢献する。ただし、これらの対象は、全有効性評価に含まれない。
対象の選択
組み入れ基準
１．対象は、少なくとも１８歳である必要がある。
２．コンゴレッド染色組織被検査物又は特徴的な電子顕微鏡像における緑色の複屈折性材料の顕微鏡検査を偏光させることによる検出に基づいた、アミロイドーシス又は軽鎖沈着症の病理組織的診断
３．以下の少なくとも１つによって定義されるような、アミロイド軽鎖アミロイドーシスの測定可能な疾患：タンパク質電気泳動による血清単クローン性タンパク質＞＝０．５ｇ／ｄＬ、２４時間の電気泳動で尿中に＞２００ｍｇの単クローン性タンパク質、κ：λ比異常を伴う血清中遊離軽鎖＞＝５．０ｍｇ／ｄＬ、又は、ｉｎｖｏｌｖｅｄ遊離軽鎖とｕｎｉｎｖｏｌｖｅｄ遊離軽鎖の差（ｄＦＬＣ）≧５ｍｇ／ｄＬ
４．患者は、事前の全身性療法なく、新たに診断されたＡＬアミロイドーシスを有している必要がある。唯一の例外として、対象が緊急治療を必要とする場合、緊急時の無作為化の前に、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、及び／又はデキサメタゾン（又は同等のステロイド）を用いた療法を最大４週間受けることができる。
５．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）０．１又は２
６．対象は、スクリーニング期に以下の基準に合う、治療前臨床検査室値を有する必要がある：
ｉ）絶対好中性カウント≧１．０×１０９／Ｌ；
ｉｉ）ヘモグロビン濃度≧７．５ｇ／ｄＬ（≧５ｍｍｏｌ／Ｌ）；（Ｈｂ＞７．５を維持するための輸血が許容される）
ｉｉｉ）血小板数＞５０×１０９／Ｌ；血小板輸血が許容される
ｉｖ）アラニンアミノトランスフェラーゼレベル（ＡＬＴ）≦２．５倍の正常値上限（ＵＬＮ）；
ｖ）アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５倍の正常値上限（ＵＬＮ）；
ｖｉ）合計ビリルビン濃度≦１．５×ＵＬＮ（ジルベール症候群の場合を除く：直接ビリルビン＜２×ＵＬＮ）；
ｖｉｉ）クレアチニン・クリアランス≧２０ｍＬ／ｍｉｎ；クレアチニン・クリアランスは、２４時間の尿検査によって測定することも、ＭＤＲＤ、ＣＫＣ−ｅｐｉ、又はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ（詳細については添付資料３を参照のこと）などの検証式を使用して推定することもできることに留意されたい。
ｖｉｉｉ）正常範囲内のＴＳＨ及び遊離Ｔ４。患者は、基礎となる甲状腺機能低下症を療治する必要がある場合に、甲状腺ホルモン療法を受けることができる。
７．妊娠する可能性がある女性は、療法を始める前の４週間間、療法中、投薬中断中、及び研究薬物の中断後の４週間継続的に、有効性の高い受胎調節方法を実施する必要がある。受胎調節は、臨床研究に参加している対象に対する受胎調節方法の使用に関する地方条例に従う：例えば、避妊の経口、注入、又は埋め込み式ホルモン方法の確立された用法；子宮内装置又は子宮内システムの配置；障壁法：殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きのコンドーム又は殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きの閉塞キャップ（隔壁又は頚管／ボールトキャップ）（ホルモン又はＩＵＤ避妊が医学的に禁忌である場合、２つ又はその他の有効な若しくは非常に有効な方法が使用されてよい）；男性パートナーの断種（精管切除したパートナーは、その対象の唯一のパートナーであるべきである）；研究中及び研究後（女性に対するＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の最後の投薬後３カ月）の適正な禁欲（これが、対象の好ましい、通常の生活スタイルに一致する場合）。
８．妊娠する可能性のある女性との性行為に積極的であり、精管切除を受けていない男性は、例えば、殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きのコンドーム又はパートナーによる殺精子剤フォーム／ジェル／フィルム／クリーム／座薬付きの閉塞キャップ（隔壁又は頚管／ボールトキャップ）の使用といった、受胎調節の障壁法を使用することに同意する必要がある。また、男性は全員、研究中及び研究薬物の最後の投薬を受承してから３カ月間は、精液を寄付してはならない。
９．妊娠する可能性のある女性は、スクリーニング時に２回の陰性血清又は尿妊娠試験を受ける必要があり、１回目は投薬前の１０〜１４日以内、２回目は投薬前の２４時間以内である。
１０．それぞれの対象は、各自が研究の目的とそれに必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名する必要がある。対象は、ＩＣＦに参照されているように、このプロトコルに指定された禁止事項及び制限事項を守る意思があり、それが可能である必要がある。
除外基準
１．無作為化の前のボルテゾミブ、シクロホスファミド、及び／又はデキサメタゾン（又は同等のステロイド）の単一サイクル（最大４週）を除く、ＡＬアミロイドーシス又は多発性骨髄腫の事前治療
２．溶解性骨疾患、形質細胞腫、及び／又は高カルシウム血症の存在を含む、ＣＲＡＢ基準によって定義された症候性多発性骨髄腫の以前又は現在の診断。
３．以下に指定するように、有意な心血管状態の兆候：
ａ．ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰ＞８５００ｎｇ／Ｌ
ｂ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）分類ＩＩＩＢ又はＩＶ心不全
ｃ．最初の投薬前の６カ月以内の不安定狭心症又は心筋梗塞
ｄ．対象がペースメーカを有してない限り、等級２又は３房室（ＡＶ）ブロック又は洞異常症候群（いずれの等級もＭｏｂｉｔｚ型Ｉ房室ブロックは許可される）
ｅ．持続性（＞３０秒）心室性頻拍又は心臓性失神の既知の履歴抗不整脈療法にもかかわらず、反復性の非持続性心室頻拍（＞３拍動）の既知の履歴
ｆ．基準ＱＴ間隔を補正済みの（ＱＴｃＦ）＞４７０ｍｓｅｃとして示す１２誘導心電図のスクリーニング
ｇ．仰臥位収縮期圧＜９０ｍｍ Ｈｇ、又は症候性起立性低血圧症、又は医療管理（例えば、ミドドリン、フルドロコルチゾン）にもかかわらず＞２０ｍｍ Ｈｇの起立時収縮期血圧の減少
ｈ．経胸壁心エコー図、マルチゲート収集法スキャン、心臓ＭＲＩ又は心臓カテーテル法による左室駆出分画（ＬＶＥＦ）＜４０％。スクリーニング時に評価が必要とされる。
４．プロトコル療法の最初の６サイクル中に幹細胞移植を受けることを予定している対象は除外される。プロトコル療法の最初の６サイクル中の幹細胞試料採取は可能である。
５．以下を除く、ＡＬ以外の悪性疾患を診断された又は治療を受けた場合：
ａ．無作為化の５年以上前に既知の活動性疾患がなく、根治目的で治療された悪性疾患
ｂ．疾患の痕跡なく、適切に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性ほくろ
ｃ．疾患の痕跡なく、適切に治療された上皮内癌（例えば、頸部、胸部）
６．対象は、１秒内の努力性肺活量（ＦＥＶ１）が予想正常値の５０％未満である、既知の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有している。ＦＥＶ１試験が、ＣＯＰＤを有する疑いのある患者に対して必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の５０％未満である場合、対象は除外されなければならないことに留意されたい。
７．対象が、過去２年以内に既知の中等度又は重度の持続性喘息を有しているか（添付資料５を参照のこと）、又は現在、任意の分類のコントロール不良の喘息を有している。（現在、コントロールされた間欠性喘息又はコントロールされた軽度な持続性喘息を有している対象は、研究において許容されることに留意されたい）。
８．対象が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の血清反応陽性であることが知られている、Ｂ型肝炎表面抗原陽性を有していることが知られている、又はＣ型肝炎の履歴を有していることが知られている。
９．等級３の感覚又は等級１の痛みを伴う末梢神経障害
１０．ボルテゾミブ、ホウ素、又はマンニトールに対する既知の過敏性
１１．対象が、研究の手順若しくは結果に干渉する可能性がある、又は研究者の意見において、この研究への参加に関する危険性をもたらす、何らかの同時医学的状態又は疾患（例えば、活動性全身感染）を有している。
１２．二次又は家族性（ＡＴＴＲ）アミロイドーシスの何らかの形態
１３．対象が、モノクローナル抗体若しくはヒトプロテイン若しくはそれらの賦形剤（治験薬概要書を参照のこと）に対する既知のアレルギー、過敏症、若しくは不耐性、又は哺乳動物由来の製品に対する既知の感度を有している。
１４．対象が、研究プロトコルを順守できないことが分かっている又はその疑いがある（例えば、アルコール症、薬物依存症、又は精神疾患による）、あるいは対象が、研究者の意見において参加が対象にとって得策ではない（例えば、対象の幸福を損なう）か、又はプロトコルに特異的な評価を阻む、制限する、若しくは混乱させる可能性がある、何らかの状態を有している。
１５．対象が、この研究に登録している間、又は研究薬剤の最後の投薬後６カ月以内に、妊娠している又は母乳を与えている又は妊娠する計画をしている女性である。
１６．対象が、サイクル１、１日目前の４週間以内に治験薬（治験ワクチンを含む）を受承しているか、侵襲性の治験医療機器を使用している（例外３に記載されているように、サイクル１、１日目前の２週間以内に摂取できない、治験抗骨髄腫薬を除く）。
１７．対象が、サイクル１、１日目前の２週間以内に大手術を受けているか、又は手術から完全に回復する予定にないか、又は対象が研究への参加を期待される時期に若しくは検査薬剤投与の最後の投薬後２週間以内に、手術を予定している。注：局所麻酔下で施行される外科処置が計画されている対象は、参加可能である。
安全性の評価
安全性は、有害事象、実験室試験結果、ＥＣＧ、バイタルサイン測定、物理的な検査所見、及びＥＣＯＧ履行状況によって測定される。研究中に発生するあらゆる臨床上関連する変更は、ｅＣＲＦの有害事象の項に記録される。研究の最後に／早期離脱時に持続しているあらゆる臨床上の有意な異常は、解決まで又は臨床上安定したエンドポイントに達するまで、研究者によって追究されるであろう。
有効性
反応分類
疾患評価は、２８日おきにスケジュールされた評価日（±３日）に実行される。治療が何らかの理由で遅れた場合、疾患評価は、投薬レジメンに対するいかなる変更にも関係なく、スケジュールに従って実行される。
疾患評価は、疾患の進行まで、Ｔｉｍｅ ａｎｄ Ｅｖｅｎｔｓ Ｓｃｈｅｄｕｌｅｓに従って中央実験室で（別途記載のない限り）実行される。この研究では、以下に示すＡＬアミロイドーシス治療反応基準（Ｃｏｍｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍａ ２６：２３１７〜２３２５，２０１２）に関するコンセンサス勧告を使用する。血清及び２４時間の尿中の遊離軽鎖評価、定量的免疫グロブリン、Ｍタンパク、並びに免疫固定測定に関して、研究者は、中央実験室によって提供される結果を使用する。陽性血清ＩＦＥを有し、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）ＩＦＥ干渉が確認された、完全奏功に関して他の全ての臨床基準を満たす対象は、ＣＲと見なされる。
実施例７：全身性ＡＬアミロイドーシスを有する対象の治療用の単一薬剤として、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の有効性及び安全性を評価するための無作為化された第２相研究
以前に治療を受けた、全身性ＡＬアミロイドーシスを有する対象における、単一薬剤としてのＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）の安全性及び有効性を評価する第２相非盲検研究が施行される。
およそ４０人の対象が、２コーホートに無作為化され、一方はＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）を受承し、他方はプラシーボを受承する。
初期治療後にＣＲ又はＶＧＰＲにない、全身性ＡＬアミロイドーシスが生検で診断された１８歳以上の成人患者である、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ心臓病期Ｉ及びＩＩの患者が含まれ、病期ＩＩＩの患者はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ ≦５０００ｎｇ／ｌ（又はＢＮＰ ≦１０００ｎｇ／ｌ）を有する場合のみ含まれる。
投薬レジメン
２つの投薬レジメンが考慮される。
レジメン１：
ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、毎週×投薬８回、隔週×投与８回、次いで６サイクルまで４週毎に、１６ｍｇ／ｋｇをＩＶで投薬される。６サイクル後に、患者は、進行又は選択的中断まで４週毎にＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）を継続する。
レジメン２：
ダラツムマブは、２８日ごとの６サイクルにわたって投薬され、ＩＶ経路によって１６ｍｇ／ｋｇが投与される。
最初のサイクルでは、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、１日目、８日目、１５日目、及び２２日目に毎週投与される。
サイクル２及び３では、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は、１日目及び１５日目に隔週で投与される。
サイクル４〜６では、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（商標）（ダラツムマブ）は４週間毎の１日目に投与される。
主目的、副次的目的、主要組み入れ基準、及び主要除外基準は、実施例６に記載されているものと類似する。

Claims (86)

  1. 軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている前記患者に、ＡＬを治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
  2. 前記患者が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及び／又はコルチコステロイドを用いた治療に耐性がある、請求項１に記載の方法。
  3. 前記プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項２に記載の方法。
  5. 前記抗ＣＤ３８抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記抗ＣＤ３８抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、請求項２に記載の方法。
  7. 前記第２の治療薬が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、又はコルチコステロイドである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）又はＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項７に記載の方法。
  10. 前記第２の治療薬が、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）（パノビノスタット）、シクロホスファミド、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）（メルファラン）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）（サリドマイド）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）（レナリドミド）、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）（ポマリドミド）、デキサメタゾン、又はインターフェロンαである、請求項５に記載の方法。
  11. 前記抗ＣＤ３８抗体が、プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及びコルチコステロイドと併用して投与される、請求項１に記載の方法。
  12. 前記プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記プロテアソーム阻害剤がＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）である、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記プロテアソーム阻害剤がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）であり、前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記プロテアソーム阻害剤がＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）（イキサゾミブ）であり、前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、請求項１１に記載の方法。
  17. 前記抗ＣＤ３８抗体及び前記第２の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項５に記載の方法。
  18. 前記プロテアソーム阻害剤、シクロホスファミド、及び前記コルチコステロイドが、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項１１に記載の方法。
  19. ＡＬが、心臓病期Ｉ、心臓病期ＩＩ、心臓病期ＩＩＩ、再発、又は難治性である、請求項１に記載の方法。
  20. 前記患者が、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている、請求項１に記載の方法。
  21. 前記ＨＳＣＴが、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＨＳＣＴの前、その最中、又はその後に投与される、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記患者が、ＨＳＣＴの前に化学療法及び／又は放射線療法を完了している、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者が、放射線療法によって更に治療される、請求項１に記載の方法。
  26. 前記抗ＣＤ３８抗体が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３４陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない、請求項１に記載の方法。
  27. 前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性の調節により、ＣＤ３８陽性形質細胞の殺傷を誘発する、請求項１に記載の方法。
  28. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＣＤ３８への結合に関して配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と競合する、請求項１に記載の方法。
  29. 前記抗ＣＤ３８抗体が、少なくともヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とを含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ、及び配列番号５のＶＬを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３０に記載の方法。
  34. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
    ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
    ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
    ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬである、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴによって定義されている、請求項１に記載の方法。
  36. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
    ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
    ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
    ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項１に記載の方法。
  38. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記抗ＣＤ３８抗体が、静脈内に投与される、請求項１又は３６に記載の方法。
  44. 前記抗ＣＤ３８抗体が、前記抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項１に記載の方法。
  45. 前記ヒアルロニダーゼが配列番号２２のｒＨｕＰＨ２０である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記抗ＣＤ３８抗体が、前記抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項３６に記載の方法。
  47. 前記ヒアルロニダーゼが配列番号２２のｒＨｕＰＨ２０である、請求項４６に記載の方法。
  48. ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を有する患者を治療する方法であって、抗ＣＤ３８抗体を、それを必要としている患者であって、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者に、前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患を治療するのに十分な時間にわたって投与することを含む、方法。
  49. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ＣＤ３８陽性血液悪性疾患が形質細胞疾患である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記形質細胞疾患が、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、又はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記形質細胞疾患がＡＬである、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記形質細胞疾患がＭＭである、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記形質細胞疾患が、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項５２に記載の方法。
  56. ＡＬが、心臓病期Ｉ、心臓病期ＩＩ、心臓病期ＩＩＩ、再発、又は難治性である、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記ＨＳＣＴが、同種異系の、自己由来の、又は同系間のものである、請求項４８に記載の方法。
  58. 前記ＨＳＣＴが、骨髄、血液、又は羊水由来の血液幹細胞の移植を含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＨＳＣＴの前、その最中、又はその後に投与される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記患者が、ＨＳＣＴの前に化学療法及び／又は放射線療法を完了している、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記抗ＣＤ３８抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、請求項４８に記載の方法。
  62. 前記第２の治療薬が、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ、パノビノスタット、シクロホスファミド、メルファラン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、又はインターフェロンαである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記抗ＣＤ３８抗体及び前記第２の治療薬が、同時に、順次、又は別々に投与される、請求項６１に記載の方法。
  64. 前記患者が、放射線療法によって更に治療される、請求項４８に記載の方法。
  65. 前記抗ＣＤ３８抗体が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によってＣＤ３４陽性造血前駆細胞の殺傷を媒介しない、請求項４８に記載の方法。
  66. 前記抗ＣＤ３８抗体が、抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貧食作用（ＡＤＣＰ）、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、アポトーシス、又はＣＤ３８酵素活性の調節により、ＣＤ３８発現形質細胞の殺傷を誘発する、請求項４８に記載の方法。
  67. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４の重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体と、ＣＤ３８への結合に関して競合する、請求項４８に記載の方法。
  68. 前記抗ＣＤ３８抗体が、少なくともヒトＣＤ３８（配列番号１）の領域ＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲ（配列番号２）、及び領域ＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧ（配列番号３）に結合する、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記抗ＣＤ３８抗体が、それぞれ配列番号６、７、及び８の重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３のアミノ酸配列と、それぞれ配列番号９、１０、及び１１の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のアミノ酸配列とを含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＨ、及び配列番号５のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号４のＶＨ、及び配列番号５のＶＬを含む、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列と９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項６９に記載の方法。
  73. 前記抗ＣＤ３８抗体が、配列番号１２の重鎖、及び配列番号１３の軽鎖を含む、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
    ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
    ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
    ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１、前記ＨＣＤＲ２、前記ＨＣＤＲ３、前記ＬＣＤＲ１、前記ＬＣＤＲ２、及び前記ＬＣＤＲ３が、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴによって定義されている、請求項４８に記載の方法。
  75. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    ａ．配列番号１４のＶＨ及び配列番号１５のＶＬ；
    ｂ．配列番号１６のＶＨ及び配列番号１７のＶＬ；
    ｃ．配列番号１８のＶＨ及び配列番号１９のＶＬ；又は
    ｄ．配列番号２０のＶＨ及び配列番号２１のＶＬを含む、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項４８に記載の方法。
  77. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト化されている又はヒトである、請求項７４に記載の方法。
  80. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプのものである、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記抗ＣＤ３８抗体が、静脈内に投与される、請求項４８又は７５に記載の方法。
  83. 前記抗ＣＤ３８抗体が、前記抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項４８に記載の方法。
  84. 前記ヒアルロニダーゼが配列番号２２のｒＨｕＰＨ２０である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記抗ＣＤ３８抗体が、前記抗ＣＤ３８抗体及びヒアルロニダーゼを含む医薬組成物内で皮下投与される、請求項７５に記載の方法。
  86. 前記ヒアルロニダーゼが配列番号２２のｒＨｕＰＨ２０である、請求項８５に記載の方法。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
CA3179151A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
MY192918A (en) 2014-09-09 2022-09-15 Janssen Biotech Inc Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EP3227338A4 (en) 2014-12-04 2018-05-16 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
AU2016264725B2 (en) 2015-05-20 2021-05-27 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
JP6816038B2 (ja) 2015-06-22 2021-01-20 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
MA53356B1 (fr) * 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations
CA3029209A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Teneobio, Inc. Cd3 binding antibodies
BR112019004873A2 (pt) 2016-09-14 2019-06-11 Teneobio Inc anticorpos de ligação a cd3
MX2019007379A (es) 2016-12-21 2019-09-18 Teneobio Inc Anticuerpos anti-bcma unicamente de cadena pesada.
CN117866097A (zh) 2017-06-20 2024-04-12 特尼奥生物股份有限公司 仅有重链的抗bcma抗体
JP7240335B2 (ja) 2017-06-20 2023-03-15 テネオワン， インコーポレイテッド 抗ｂｃｍａ重鎖のみ抗体
RU2746325C1 (ru) 2017-06-29 2021-04-12 Зе Трастис Оф Коламбия Юниверсити Ин Зе Сити Оф Нью-Йорк Химерные антитела для лечения заболеваний, характеризующихся отложением амилоида
US11382974B2 (en) 2017-08-01 2022-07-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods and compositions for treatment of amyloid deposition diseases
JP2020533362A (ja) * 2017-09-13 2020-11-19 テネオバイオ， インコーポレイテッド エクト酵素に結合する重鎖抗体
CA3079242A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
CN110144008B (zh) * 2018-02-12 2021-03-19 杭州尚健生物技术有限公司 Cd38蛋白抗体及其应用
BR112021000173A2 (pt) * 2018-10-26 2021-05-04 Teneobio, Inc. anticorpos de cadeia pesada com ligação a cd38
EP3917961A1 (en) 2019-01-28 2021-12-08 Sanofi Methods of treating multiple myeloma
EA202192235A1 (ru) 2019-02-12 2022-01-19 Протена Байосайенсиз Лимитед Лечение al-амилоидоза комбинацией моноклональных антител против легких цепей иммуноглобулина и молекул клеточной мембраны cd38 в продуцирующих антитела и других иммунных клетках
AU2020228383A1 (en) * 2019-02-27 2021-09-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies
KR20220019656A (ko) 2019-03-05 2022-02-17 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 경쇄 아밀로이드증 치료 방법
AU2020242228A1 (en) * 2019-03-15 2021-07-22 Morphosys Ag Anti-CD38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease
TW202112373A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 日商武田藥品工業股份有限公司 使用抗cd38抗體之組合療法
WO2020252366A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Teneobio, Inc. Multispecific heavy chain antibodies binding to cd22 and cd3
WO2022120247A1 (en) * 2020-12-04 2022-06-09 Fate Therapeutics, Inc. Off-the-shelf ipsc-derived nk cell therapy for hematological cancer treatment
US20220275101A1 (en) * 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis
US20230136301A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Corticosteriod Reduction in Treatment with Anti-CD38 Antibody

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013539352A (ja) * 2010-06-09 2013-10-24 ゲンマブ エー／エス ヒトｃｄ３８に対する抗体
JP2015061839A (ja) * 2009-09-11 2015-04-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 高度に濃縮された薬学的製剤

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
EP0281604B1 (en) 1986-09-02 1993-03-31 Enzon Labs Inc. Single polypeptide chain binding molecules
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
CA2087272C (en) 1990-07-13 2005-10-11 Brian Seed Cd53 cell surface antigen and use thereof
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
ATE199392T1 (de) 1992-12-04 2001-03-15 Medical Res Council Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung
AU6123894A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto
GB9424449D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
AUPO591797A0 (en) 1997-03-27 1997-04-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation High avidity polyvalent and polyspecific reagents
WO1998016245A1 (fr) 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Procede de determination d'un auto-anticorps
US6083477A (en) 1996-10-17 2000-07-04 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
WO2000006194A2 (en) 1997-02-05 2000-02-10 Biotransplant, Inc. Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection
DE69831224T2 (de) 1997-05-02 2006-03-23 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immuntoxine, die ein onc protein enthalten, gegen bösartige zellen
AU770718B2 (en) * 1998-06-05 2004-02-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7829693B2 (en) 1999-11-24 2010-11-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene
FR2807767B1 (fr) 2000-04-12 2005-01-14 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-d
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
CA2424643A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Trudeau Institute, Inc. Cd38 modulated chemotaxis
US20070042436A1 (en) 2000-10-17 2007-02-22 Lund Frances E CD38 modulated chemotaxis
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20040166490A1 (en) 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
ES2295639T3 (es) 2002-06-13 2008-04-16 Crucell Holland B.V. Agonistas del receptor ox40=(=cd134) y uso terapeutico descripcion.
SG177008A1 (en) 2003-03-05 2012-01-30 Halozyme Inc Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
RS20150135A1 (en) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES
WO2004111233A1 (ja) 2003-06-11 2004-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の製造方法
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP1689435A4 (en) 2003-10-22 2007-10-03 Univ Rochester ANTI-THYMOCYTE ANTISERUM AND ITS USE FOR TRIGGERING B-CELL APOPTOSIS
US20070218060A1 (en) 2003-11-04 2007-09-20 Chiron Corporation Use of Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies for Treatment of Multiple Myeloma
WO2005063819A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Crucell Holland B.V. Human binding molecule against cd1a
EP1720907B1 (en) 2004-02-06 2015-04-08 MorphoSys AG Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
WO2006125640A2 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38
CA2555185C (en) 2004-02-06 2020-03-24 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
SI2567976T1 (sl) * 2005-03-23 2017-11-30 Genmab A/S Protitelesa usmerjena proti cd38 za zdravljenje multiplega mieloma
AU2006232287B2 (en) 2005-03-31 2011-10-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
AU2006301446B2 (en) 2005-10-12 2012-06-07 Morphosys Ag Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
EP1968636A4 (en) 2005-12-09 2010-06-02 Seattle Genetics Inc METHOD OF USE OF CD40 BONDING AGENTS
PL1999154T3 (pl) 2006-03-24 2013-03-29 Merck Patent Gmbh Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe
EP2035456A1 (en) 2006-06-22 2009-03-18 Novo Nordisk A/S Production of bispecific antibodies
JP2009545601A (ja) 2006-08-02 2009-12-24 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の組合せ使用
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
SI2081595T1 (sl) 2006-09-26 2019-10-30 Genmab As Anti-cd38 plus kortikosteroidi plus ne-kortikosteroidni kemoterapevtik za zdravljenje tumorjev
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7618992B2 (en) 2006-12-29 2009-11-17 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
NZ614857A (en) 2007-03-29 2015-04-24 Genmab As Bispecific antibodies and methods for production thereof
CN101970001A (zh) 2007-06-01 2011-02-09 比奥根艾迪克Ma公司 Cripto结合分子
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
US8748356B2 (en) 2007-10-19 2014-06-10 Janssen Biotech, Inc. Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies
RU2491095C2 (ru) 2007-11-09 2013-08-27 Новартис Аг Применения анти-cd40-антител
WO2009074807A2 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Imperial Innovations Limited Methods
ES2564523T3 (es) 2007-12-19 2016-03-23 Janssen Biotech, Inc. Diseño y generación de bibliotecas de presentación en fago por pIX de novo humanas mediante fusión con pIX o pVII, vectores, anticuerpos y métodos
PL2235064T3 (pl) 2008-01-07 2016-06-30 Amgen Inc Sposób otrzymywania cząsteczek przeciwciał z heterodimerycznymi fc z zastosowaniem kierujących efektów elektrostatycznych
CA2717803A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Dyax Corp. Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins
PT2268310T (pt) 2008-03-25 2016-08-23 Roche Glycart Ag Uso de um anticorpo anti-cd20 do tipo ii com citotoxicidade celular acrescida dependente de anticorpo (adcc) em combinação com ciclofosfamida, vincristina e doxorubicina para tratar linfomas não-hodgkin
EP3192525A1 (en) 2008-04-14 2017-07-19 Halozyme, Inc. Modified hyaluronidases for use in treating hyaluronan-associated diseases and conditions
CN102076355B (zh) 2008-04-29 2014-05-07 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
LT2982696T (lt) 2008-11-07 2019-06-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Ūmios limfoblastinės leukemijos gydymas
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2424567B1 (en) 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
PT2429524T (pt) 2009-05-14 2020-03-02 Ambit Biosciences Corp Formulação de ac220 seca por atomização
MX2012003282A (es) * 2009-09-17 2012-04-30 Baxter Healthcare Sa Co-formulacion estable de hialuronidasa e inmunoglobulina, y metodos de su uso.
CA2776385C (en) 2009-10-07 2019-04-09 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
EP2327725A1 (en) 2009-11-26 2011-06-01 InflaRx GmbH Anti-C5a binding moieties with high blocking activity
GB201003701D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Cilian Ag System for the expression of a protein
WO2011121588A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Method and system for detecting and monitoring hematological cancer
BR112012026766B1 (pt) 2010-04-20 2021-11-03 Genmab A/S Métodos in vitro para gerar um anticorpo igg heterodimérico, para a seleção de um anticorpo biespecífico, vetor de expressão, anticorpo igg heterodimérico, composição farmacêutica, e, uso de um anticorpo igg heterodimérico
CA2797981C (en) 2010-05-14 2019-04-23 Rinat Neuroscience Corporation Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
EP2420253A1 (en) 2010-08-20 2012-02-22 Leadartis, S.L. Engineering multifunctional and multivalent molecules with collagen XV trimerization domain
KR101912957B1 (ko) 2010-09-27 2018-10-29 모르포시스 아게 다발성 골수종 및 nhl 치료를 위한 항-cd38 항체 및 레날리도마이드 또는 보르테조밉
CN103429620B (zh) 2010-11-05 2018-03-06 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
CL2013001944A1 (es) 2010-12-30 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune.
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012129344A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
EP2561868A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-27 Anton Bernhard Van Oosten Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field
EP3559049A4 (en) 2011-10-28 2019-12-04 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd POLYPEPTIDE CONSTRUCTS AND APPLICATIONS THEREOF
FR2987254B1 (fr) * 2012-02-24 2015-06-12 Helgoual Ch Guy L Dispositif endoscopique destine notamment a un usage medical.
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
US9212224B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies that bind PD-L1 and uses thereof
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
PT2900232T (pt) 2012-09-25 2018-02-09 Morphosys Ag Combinações e suas utilizações
EP2914302B1 (en) 2012-11-05 2017-01-04 MorphoSys AG Radiolabelled antibody and uses thereof
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
WO2014142220A1 (ja) 2013-03-13 2014-09-18 アステラス製薬株式会社 抗腫瘍剤
US20140271644A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease
AU2013388126B2 (en) 2013-04-29 2019-03-07 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US20140356318A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Israel Barken Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes
US20160235842A1 (en) 2013-07-15 2016-08-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Medical uses of cd38 agonists
TN2016000142A1 (en) 2013-10-31 2017-10-06 Sanofi Sa Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers.
EP3066125A2 (en) 2013-11-06 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
WO2015195555A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells
US10106620B2 (en) 2014-06-16 2018-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Blocking CD38 using anti-CD38 F(ab′)2 to protect NK cells
US9499514B2 (en) 2014-07-11 2016-11-22 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
MY192918A (en) 2014-09-09 2022-09-15 Janssen Biotech Inc Combination therapies with anti-cd38 antibodies
EP3227338A4 (en) 2014-12-04 2018-05-16 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
AU2016264725B2 (en) 2015-05-20 2021-05-27 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
JP6816038B2 (ja) 2015-06-22 2021-01-20 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法
AU2016281717B2 (en) 2015-06-24 2022-07-28 Janssen Biotech, Inc. Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
US20170121417A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-04 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses
MA53356B1 (fr) 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
EP3474895A1 (en) 2016-06-28 2019-05-01 UMC Utrecht Holding B.V. TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38
US20180117150A1 (en) 2016-11-01 2018-05-03 Janssen Biotech, Inc. Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide
CA3079242A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
US20220275101A1 (en) * 2021-02-09 2022-09-01 Janssen Biotech, Inc. Use of Approved Anti-CD38 Antibody Drug Product to Treat Light Chain Amyloidosis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015061839A (ja) * 2009-09-11 2015-04-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 高度に濃縮された薬学的製剤
JP2013539352A (ja) * 2010-06-09 2013-10-24 ゲンマブ エー／エス ヒトｃｄ３８に対する抗体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLINICAL ADVANCES IN HEMATOLOGY & ONCOLOGY, vol. Vol.13, Issue 5, JPN6020012844, 9 May 2015 (2015-05-09), pages 315 - 324, ISSN: 0004246966 *
EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 23, no. 4, JPN6020012843, 2014, pages 445 - 452, ISSN: 0004246965 *

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