CN107828831A - 一种蛋白酶拆分制备手性2‑四氢糠酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种蛋白酶拆分制备手性2‑四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将外消旋2‑四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)‑2‑四氢糠酸乙酯和(R)‑2‑四氢糠酸，操作简单，(S)‑2‑四氢糠酸乙酯和(R)‑2‑四氢糠酸的收率高，成本低，安全环保，解决了化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐等问题。

Description

一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法
技术领域
本发明属于手性2-四氢糠酸技术领域，具体地说，涉及一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法。
背景技术
2-四氢糠酸是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、化工等领域。手性四氢呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿剂、阿夫唑嗪、夫洛培南、特拉唑嗪等药物合成中广泛应用；同时其也是不对称合成反应的重要原料。目前，高光学纯度的四氢糠酸主要通过化学拆分剂重结晶获得。化学方法涉及多次拆分，使用大量溶剂，不仅工作量巨大，且严重污染环境，此外拆分过程仅能得到单一构型，原料利用率较低。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明提供一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，操作简单，(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸的收率高，成本低，安全环保，解决了化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐等问题。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：
一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸。
进一步地，本发明较佳的实施例中，水解反应在0～20℃条件下反应24～72h。
进一步地，本发明较佳的实施例中，按重量份计包括：2-四氢糠酸乙酯为外消旋2-四氢糠酸乙酯。
进一步地，本发明较佳的实施例中，磷酸盐缓冲液的pH＝8。
进一步地，本发明较佳的实施例中，分离纯化按以下步骤进行：
将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2-3，再加入有机溶剂进行萃取，分液得到有机层和水层；
将有机层用碱液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯；
将水层调节pH值至2-3，减压蒸馏获得(R)-2-四氢糠酸。
进一步地，本发明较佳的实施例中，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种。
进一步地，本发明较佳的实施例中，碱液为饱和NaHCO3溶液和饱和Na2CO3溶液中的至少一种。
进一步地，本发明较佳的实施例中，甲苯、2-四氢糠酸乙酯和碱性蛋白酶的质量比为1:303.03-310.94:3.03-3.27。
进一步地，本发明较佳的实施例中，甲苯与所述磷酸盐缓冲液的体积比为1:10。
进一步地，本发明较佳的实施例中，蛋白酶的活性为6万～10万U/g。
本发明提供的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法的有益效果是，通过将2-四氢糠酸乙酯溶于磷酸盐缓冲液，然后加入酶，在酶的催化作用下，2-四氢糠酸乙酯发生选择性水解反应，获得具有较高光学活性的2-四氢糠酸，反应选择性好，转化率高，制备方法简单，拆分反应条件温和、操作工艺简单、设备需求较低、反应不存在副反应、简单分离即获得两个构型的手性化合物。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法进行具体说明。
一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，包括以下步骤：将2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸。
其中，2-四氢糠酸乙酯作为底物，碱性蛋白酶作为催化剂，磷酸盐缓冲液作为反应介质，优选地，磷酸缓冲液的pH为8。
其中，甲苯、2-四氢糠酸乙酯和碱性蛋白酶的质量比为1:303.03-310.94:3.03-3.27，磷酸盐缓冲液用量与甲苯的体积比为1:10，在该配比下，2-四氢糠酸乙酯可充分发生水解反应，提高获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸的纯度。
2-四氢糠酸乙酯为外消旋2-四氢糠酸乙酯，蛋白酶的活性优选为6万～10万U/g，优选购自丹麦Novo Nodisk公司的蛋白酶Alcalase 2.4L或者日本天野的Protease P6蛋白酶。
优选的，水解反应在0～20℃条件下反应24～72h，具体的，将2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下，加入2N氢氧化钠溶液调解PH＝8.0，在200rpm的转速下搅拌水解24小时。
本发明实施例中，分离纯化按以下步骤进行：
将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2-3，再加入有机溶剂进行萃取，分液得到有机层和水层，其中，有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种；
将有机层用碱液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯，其中，碱液为饱和NaHCO3溶液和饱和Na2CO3溶液中的至少一种；
将水层调节pH值至2-3，减压蒸馏获得(R)-2-四氢糠酸。
本发明实施例中，蛋白酶水解拆分2-四氢糠酸乙酯制备手性2-四氢糠酸的过程如下：
通过上述制备方法制备手性2-四氢糠酸，反应选择性好，转化率高，制备方法简单，拆分反应条件温和、操作工艺简单、设备需求较低、反应不存在副反应、简单分离即获得两个构型的手性化合物,解决了一般化学法拆分法能耗高、污染大、操作繁琐(往往需要5次以上结晶操作)等问题。
实施例1
在1L三口瓶中加入外消旋2-四氢糠酸100g，磷酸盐缓冲液350mL(pH＝8.0N＝1.5M)，甲苯35ml(即0.33g)，蛋白酶PS6(酶活6万U/g购自AMANO)1g，在20℃的条件下,加入2N氢氧化钠溶液调解PH＝8.0，在200rpm的转速下搅拌反应24小时。
将上述反应后的反应液进行分离纯化，将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2，再加入乙酸乙酯进行萃取，分液得到有机层和水层；将有机层用饱和Na2CO3溶液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯30.5g，收率29.46％，EE值(光学纯度)99.1％，GC纯度99.2％。；将水层用6N盐酸调节pH值至2，减压旋蒸除水，继而减压至6mmHg，90℃蒸馏获得无色液体R-2-四氢糠酸33g,收率43.1％，EE值80.3％，GC纯度99.3％。
实施例2
在1L三口瓶中加入外消旋2-四氢糠酸500.62g，磷酸盐缓冲液1700mL(pH＝8.0N＝1.5M)，甲苯170ml(即1.61g)，蛋白酶PS6(酶活10万U/g购自AMANO)5.14g，在20℃的条件下,加入2N氢氧化钠溶液调解PH＝8.0，在200rpm的转速下搅拌反应72小时。
将上述反应后的反应液进行分离纯化，将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至3，再加入甲基叔丁基醚进行萃取，分液得到有机层和水层；将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯146g，收率28.19％，EE值(光学纯度)99.3％，GC纯度96.68％。；将水层用6N盐酸调节pH值至3，减压旋蒸除水，继而减压至6mmHg，90℃蒸馏获得无色液体R-2-四氢糠酸262g,收率42.21％，EE值78.3％，GC纯度99.5％。
实施例3
在1L三口瓶中加入2-四氢糠酸500.26，磷酸盐缓冲液1700mL(pH＝8.0N＝1.5M)，甲苯170ml(即1.61g)，蛋白酶PS6(酶活6万U/g购自AMANO)5.26g，在20℃的条件下,加入2N氢氧化钠溶液调解PH＝8.0，在200rpm的转速下搅拌反应24小时。
将上述反应后的反应液进行分离纯化，将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2，再加入甲苯进行萃取，分液得到有机层和水层；将有机层用饱和Na2CO3溶液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯147g，收率27.24％，EE值(光学纯度)99.2％，GC纯度92.58％。；将水层用6N盐酸调节pH值至2，减压旋蒸除水，继而减压至6mmHg，90℃蒸馏获得无色液体R-2-四氢糠酸271g,收率43.66％，EE值80.7％，GC纯度99.2％。
实施例4(不同温度下蛋白酶水解拆分2-四氢糠酸乙酯)
在1L三口瓶中加入外消旋2-四氢糠酸100g，磷酸盐缓冲液350mL(pH＝8.0N＝1.5M)，甲苯35ml(即0.33g)，蛋白酶PS6(酶活6万U/g购自AMANO)1g，在0℃和20℃的条件下,加入2N氢氧化钠溶液调解PH＝8.0，在200rpm的转速下搅拌反应24小时。分离纯化步骤与实施例1相同，结果如表1所示。
对比例
在2ml离心管中加入O.1ml 2-四氢糠酸乙酯，1ml磷酸缓冲液(PH＝7.0)，生物酶10mg，25℃摇床200rpm震荡17h。反应结束后调节反应液PH＝3,乙酸乙酯萃取，有机相用于测定S-2-四氢糠酸乙酯及R-2-四氢糠酸的EE值。具体结果如表2所示。
表1
温度(℃) (S)-2-四氢糠酸乙酯EE值 收率
0 96.89％ 32.32％
20 99.1％ 29.46％
表2
酶 酯EE值 酸EE值 E值 酶 酯EE值 酸EE值 E值
NOV435 10.71％ 3.75％ 1.17 L2 15.89％ 10.55％ 1.42
胰酶 68.71％ 61.25％ 8.35 L3 19.79％ 5.29％ 1.29
米曲脂肪酶 0.00％ 0.00％ 0 L4 7.57％ 25.66％ 1.82
胰脂肪酶 0.00％ 0.00％ 0 L5 1.67％ 73.59％ 6.68
酰化酶 78.25％ 66.10％ 11.36 L6 9.04％ 37.54％ 2.4
PPL 73.38％ 67.04％ 10.91 L7 50.92％ 1.98％ 1.39
BSA 0.00％ 0.00％ 0 E1 6.73％ 34.72％ 2.2
α‐糜蛋白酶 10.97％ 77.46％ 8.77 E2 7.76％ 59.95％ 4.31
碱性蛋白酶 52.09％ 58.77％ 6.36 P1 37.19％ 44.15％ 3.65
木瓜蛋白酶 0.00％ 0.00％ 0 P2 18.73％ 11.89％ 1.49
胰蛋白酶 49.72％ 75.17％ 11.48 P3 4.64％ 2.48％ 1.09
胃蛋白酶 16.36％ 58.25％ 4.44 P4 48.61％ 67.22％ 8.18
CL‐IM 54.29％ 1.37％ 1.37
CL 51.11％ 1.77％ 1.38
L1 9.75％ 2.52％ 1.13
从表2中可以看出，与其它生物酶对比，本发明在碱性蛋白酶的催化作用下，2-四氢糠酸乙酯发生水解反应，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸的光学纯度高。
本发明提供的方法反应选择性好，转化率高，制备方法简单，拆分反应条件温和、操作工艺简单、设备需求较低、反应不存在副反应、简单分离即获得两个构型的手性化合物
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：将2-四氢糠酸乙酯、碱性蛋白酶和甲苯加入磷酸盐缓冲液中，然后在0～20℃条件下进行水解反应，反应完全后，将反应液分离纯化，获得(S)-2-四氢糠酸乙酯和(R)-2-四氢糠酸。
2.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述水解反应在0～20℃条件下反应24～72h。
3.根据权利要求2所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述2-四氢糠酸乙酯为外消旋2-四氢糠酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的pH＝8。
5.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述分离纯化按以下步骤进行：
将反应液过滤，获得滤液和滤饼，滤饼回收酶，滤液调节pH值至2-3，再加入有机溶剂进行萃取，分液得到有机层和水层；
将有机层用碱液洗涤，然后用无水硫酸钠进行干燥得有机相，浓缩所述有机相得淡黄色液体(S)-2-四氢糠酸乙酯；
将水层调节pH值至2-3，减压蒸馏获得(R)-2-四氢糠酸。
6.根据权利要求5所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种。
7.根据权利要求6所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述碱液为饱和NaHCO3溶液和饱和Na2CO3溶液中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述甲苯、所述2-四氢糠酸乙酯和所述碱性蛋白酶的质量比为1:303.03-310.94:3.03-3.27。
9.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述甲苯与所述磷酸盐缓冲液的体积比为1:10。
10.根据权利要求1所述的蛋白酶拆分制备手性2-四氢糠酸的方法，其特征在于，所述蛋白酶的活性为6万～10万U/g。
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