CN107805267B - 一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法 - Google Patents

一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法，以甲钴胺及其衍生物(包括氰钴胺，羟钴胺，腺苷钴胺)粗品为原料，加入一定比例的纯化水或水与有机溶剂的混合溶剂，控制温度为25～80℃，加入一定比例的季铵盐，溶解。加酸调节pH值，再加入活性炭搅拌吸附30min，过滤脱色得澄清料液。控制温度为25～60℃，搅拌下向澄清料液中加入有机溶剂，降温至0～10℃析晶，过滤或离心，干燥获得高纯度的甲钴胺及其衍生物。本发明在甲钴胺及其衍生物纯化过程中，加入一定比例的季铵盐。杂质去除效果好，加入的季铵盐容易去除，一次纯化操作可以获得纯度大于99.6％甲钴胺纯品，与现有技术相比，本发明方案具有工艺简单，生产效率高，成本低，适合工业化生产等优势。

Description

一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种药物新的提纯方法，具体涉及一种新的甲钴胺及其衍生物的纯化方法。
背景技术
甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名：钴-α-[α-5，6-二甲基苯并咪唑基]-钴-β-甲基钴胺酰胺，结构式如式(I)所示：甲钴胺是日本卫材株式会社开发的一种辅酶型维生素B12，临床上主要用于治疗周围神经疾病及缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞性贫血，与其他辅酶型维生素B12类药物相比，本品比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强；能促进轴突运输功能和轴突再生修复受损的神经，是一种治疗周围神经疾病比较有效的药物。
Figure BSA0000134497670000011
式I
甲钴胺是一种深红色结晶或结晶性粉末，无臭、无味，吸湿性强，遇强光或紫外线易被破坏，强酸强碱条件下亦不稳定。甲钴胺是由原料氰钴胺经还原甲基化制备所得，自然界中的维生素B12都是微生物合成的，高等动植物不能制造维生素B12。维生素B12的结构极为复杂，著名有机化学家Woodward最杰出的成就，就是组织了14个国家的110位化学家，协同攻关，历时11年，终于在他谢世前几年实现了，完成了复杂的维生素B12的合成工作。目前市场上供应的维生素B12主要通过微生物发酵制备。
文献报道的甲钴胺的制备方法，以氰钴胺(维生素B12)，羟钴胺，腺苷钴胺为原料，经使用硼氢化钠还原后，然后使用甲基化试剂进行甲基化制备获得。使用的甲基化试剂主要有碘甲烷，硫(碳)酸二甲酯，三甲基卤化亚砜等。目前文献报道的甲钴胺或其衍生物的纯化方法，归纳起来主要有以下几种：
1、层析法：文献[1]_CN103113443A、[2]_CN102391340A、[3]_WO2006100059A1、[4]_、赵春山.甲钴胺的合成研究.哈尔滨理工大学学报[J].9(5)：2004，104-105.、[5]_Martin Tollinger，Tomas Dkrer，Robert Konrat，etal.An efficient method for thepreparation of methylcobalamin，nature’s organometallic methyl transfercatalyst.Journal of Molecular Catalysis A[J]：Chemical 116(1997)147-155、[6]_JPH06279484A报道的方法为采用层析的方法精制纯化甲钴胺及其衍生物。根据层析分离过程中使用吸附剂的不同，又可以分为大孔吸附树脂分离及硅胶或氧化铝吸附分离方法。其中文献[1]、[2]和[3]为采用大孔吸附树脂分离，而文献[4]、[5]和[6]为采用硅胶或氧化铝吸附分离。两种分离方法的共同点是，洗脱时采用的溶剂体系为丙酮/甲醇/乙醇与水的混合体系进行洗脱，然后浓缩，结晶获得甲钴胺及其衍生物。该分离纯化方法的缺陷主要体现在以下几个方面：一是分离纯化过程中需要使用价格较贵的吸附材料(大孔吸附树脂分离/硅胶或氧化铝)，不但有机溶剂使用量大，且分离纯化耗时，只适于试验室制备少量样品采用。因而不适于大规模工业化生产；二是分离洗脱完毕后，需对大量洗脱液进行浓缩处理，由于甲钴胺及其衍生物在高温下不稳定，容易降解。因而浓缩过程中温度高或时间过长都会造成产品杂质增大。
2、丙酮/水结晶法：文献[7]_CN1524086A、[8]_US20020183511A1报道的方法为采用丙酮/水体系进行结晶，收率较高。但文献并未提供纯度或含量数据。本发明人在实施文献报道的方法制备甲钴胺时，发现丙酮/水结晶体系对甲钴胺的精制纯化效果有限，采用此方法制备甲钴胺对原料氰钴胺或羟钴胺的纯度要求较高，否则因原料引入的杂质带入后续反应产生的新杂质，采用丙酮/水体系进行纯化，难于获得预期效果；
3、盐析法：文献[9]_EP0976757A2报道的方法为采用水对甲钴胺及其衍生物进行纯化，但在纯化过程中，在水中加入了大量的诸如氯化铵，溴化钠，氯化钙，氯化铜，磷酸二氢钠，氯化铁等无机盐。该方法虽可以避免使用有机溶剂，但缺陷也比较明显。一是加入的一些重金属盐，有些价格昂贵，有些毒性较大，因而不适用于制备药物。二是加入的无机盐的量较大，残留的盐后续去除较困难。甚至仍需要进行层析除盐。
综上，目前使用上述方法制备分离提纯式(I)化合物，由于理论及大生产实践的限制，虽可以对部分参数进行优化及进行溶剂筛选替代，但仍然无法克服溶剂使用量大，精制纯化效果不理想，产品质量无法提高等缺陷。这些大量繁琐及耗时的工艺操作，不但降低生产效率，也不能保证获得高收率及高质量的产品，因而造成的浪费是惊人的。为此亟待一种新的技术方案，以提供更优的工艺条件，提高产品的质量，提高劳动生产率，最大限度的降低生产成本，使其更有利于大规模工业化分离提纯式(I)。
发明内容
为克服现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种简便有效、能有效除去甲钴胺及其衍生物原料中的杂质的纯化方法。
为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法，其特征在于：以甲钴胺及其衍生物(包括氰钴胺，羟钴胺，腺苷钴胺)粗品为原料，加入一定比例的纯化水或水与有机溶剂的混合溶剂，控制温度为25～80℃，加入一定比例的季铵盐，溶解。加酸调节pH值，再加入活性炭搅拌吸附30min，过滤脱色得澄清料液。控制温度为25～60℃，搅拌下向澄清料液中加入有机溶剂，降温至0～10℃析晶，过滤或离心，干燥得高纯度的甲钴胺及其衍生物。
所述的甲钴胺及其衍生物粗品纯度一般大于80％，优选的大于90％，更优选的大于95％。
所述的甲钴胺及其衍生物粗品溶解后的溶液浓度为0.01～0.2/mL。
所述的水与有机溶剂的混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为1∶0.5～1.0。
所述溶解温度一般为25～80℃，优选的30～60℃，更优选的30～40℃。
所述的季铵盐通式为R4NX，其中四个烃基R可以相同，也可不同。X多是卤素负离子(F、Cl、Br、I)，也可是酸根(如HSO4、RCOO等)，其中最常用的有十二烷基三甲基氯(溴)化铵、十四烷基三甲基氯(溴)化铵、十六烷基三甲基氯(溴)化铵、四丁基氯(溴)化铵、四丁基硫酸氢铵，苄基三乙基氯化铵三丁基甲基氯化铵。优选的季铵盐为四丁基溴化铵。
所述的季铵盐与甲钴胺及其衍生物粗品质量之比为0.01～0.1∶1。
所述的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和硫酸等和有机酸如甲酸、乙酸和三氟乙酸等，优选的为盐酸。
所述pH值一般为4.0～7.0，优选的5.0～7.0，更优选的为5.5～6.5。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮，优选的为丙酮。
所述加入的有机溶剂的比例为甲钴胺或其衍生物粗品的40～80倍(V/m，ml/g)。
所述的活性炭与甲钴胺及其衍生物粗品质量之比为0.01～0.05∶1。
与现有技术相比，本发明方案的技术优点体现在以下几个方面：
(1)本发明的关键之一在于纯化过程中不需要使用柱层析，不需要加入难以去除的诸如氯化铵，溴化钠，氯化钙，氯化铜，磷酸二氢钠，氯化铁等无机盐，与现有技术相比本发明方案更省时省物料，具有工艺简单，生产效率高，成本低，适合工业化生产等特点。
(2)本发明的关键之二在于精制过程中使用季铵盐，有效的减少了杂质的析出。大大减少了原料药的杂质含量，使其单个杂质控制在0.10％以下，杂质总和控制在0.5％以下，保证了药品质量的安全性和可控性。
(3)本发明的关键之三在于纯化时加入的季铵盐，很容易通过重结晶过程去除。不会残留到终产品中，不会对产品质量造成负面影响。
附图说明
图1是本发明实施例1制备获得的甲钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
图2是本发明实施例2制备获得的甲钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
图3是本发明实施例3制备获得的氰钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
图4是本发明实施例4制备获得的氰钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
图5是本发明对比实施例1制备获得的甲钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
图6是本发明对比实施例2制备获得的氰钴胺供试品溶液的HPLC图谱；
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
本实施例中的甲钴胺粗品，可按文献[7]_CN1524086A或[8]_US20020183511A1方法进行制备。
本实施例中的氰钴胺为宁夏金维制药有限公司提供，纯度为98.6％。
甲钴胺产品检测用方法：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18色谱柱，4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：200mL乙腈-800mL0.02mol/L磷酸盐缓冲液(pH值3.5)，加入3.76g1-己烷磺酸钠
检测波长：266nm
柱温：40℃
流速：调节流速使甲钴胺峰的保留时间约为12分钟
运行时间：记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍
进样量：20μL
溶液配制：避光操作。
供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液。
系统适用性溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀即得。
对照溶液：精密量取1ml系统适用性溶液，加流动相稀释定容至10ml量瓶中，摇匀即得。
测定法：照液相色谱系统。
系统适用性要求：对照溶液中甲钴胺峰面积应为系统适用性溶液甲钴胺峰面积的7％～13％。重复进样6次系统适用性溶液，甲钴胺峰面积的相对标准偏差不超过3.0％。
结果：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于甲钴胺主峰面积的0.5％，各杂质峰面积和不得大于甲钴胺主峰面积的2.0％。
氰钴胺检测用方法：
色谱柱：辛烷基全多孔硅胶微粒为填充剂(C8色谱柱，4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：以甲醇-10g/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5)(26.5：73.5)
检测波长：361nm
柱温：35℃，
流速：0.8ml/min
运行时间：记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍
进样量：20μL
溶液配制：
供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，应在1小时内使用。
灵敏度溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成1ug/ml的溶液，应在1小时内使用。
系统适用性溶液：本品25mg，置25ml量瓶中，加水10ml使溶解，加1.0g/L对苯磺酰基氯醛甲酰胺钠溶液5ml和0.5M HCl溶液0.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置5分种，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀即得。立即进样。
测定法：LC-液相色谱系统。
系统适用性要求：系统适用性溶液中应出现氰钴胺峰与7β，8β-乳糖氰钴胺峰(相对保留时间约为1.2)，二者的分离度应大于2.5，灵敏度溶液中主峰的信噪比应大于5.0。
结果：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，各杂质峰的相对保留时间和可接受限度见下表
名称 相对保留时间 可接受限度(％)
Cyanocobalamin(氰钴胺) 1.0 ——
7β，8β-Lactocyanocobalamin 1.2 1.0
50-Carboxycyanocobalarnin 1.4 0.5
34-Methylcyanocobalamin 1.5 2.0
32-Carboxycyanocobalamin 1.6 1.0
8-Epi-cyanocobalamin 2.5 1.0
Any other unidentified impurity —— 0.5
Total impurities —— 3.0
注：任何小于0.1％的峰可忽略不计。
实施例1
在暗红色灯光下，将30.0g甲钴胺和0.90g四丁基溴化铵加入300mL纯化水和200mL丙酮的混合液中，升温至30～40℃搅拌至全溶解，用1mol/L盐酸溶液调节pH至6.1，再加入0.6g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴加丙酮1500mL，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得高纯度的甲钴胺28.92g，收率96.4％，纯度99.64％(面积归一法)。
实施例2
在暗红色灯光下，将20.0g甲钴胺和0.9g四丁基氯化铵加入180mL纯化水和100mL丙酮的混合液中，升温至30～40℃搅拌至全溶解，用1mol/L盐酸溶液调节pH至5.8，再加入0.5g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴加1200mL丙酮，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得高纯度的甲钴胺19.42g，收率97.1％，纯度99.62％(面积归一法)。
实施例3
在暗红色灯光下，将50.0g氰钴胺和2.0g四丁基溴化铵加入450mL纯化水和300mL丙酮的混合液中，升温至40～50℃搅拌至全溶解，滴加1mol/L盐酸溶液调节pH至5.6，再加入2.5g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴加3500mL丙酮，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得氰钴胺精制品48.6g，收率97.2％，纯度99.49％(面积归一法)。
实施例4
在暗红色灯光下，将100.0g氰钴胺和3.0g四丁基氯化铵加入800mL纯化水和500mL丙酮的混合液中，升温至40～50℃搅拌至全溶解，滴加1mol/L盐酸溶液调节pH至6.2，再加入4.0g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴6000mL丙酮，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得氰钴胺精制品96.7g，收率96.7％，纯度99.51％(面积归一法)。
对比实施例1(甲钴胺)
在暗红色灯光下，将10.0g甲钴胺加入100mL纯化水和70mL丙酮的混合液中，升温至30～40℃搅拌至全溶解，用1mol/L盐酸溶液调节pH至6.0，再加入0.4g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴加丙酮500mL，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得高纯度的甲钴胺9.62g，收率96.2％，纯度99.09％(面积归一法)。
对比实施例2(氰钴胺)
在暗红色灯光下，将20.0g氰钴胺加入220mL纯化水和120mL丙酮的混合液中，升温至30～40℃搅拌至全溶解，滴加1mol/L盐酸溶液调节pH至5.8，再加入0.6g活性炭，维持温度30～40℃搅拌脱色30分钟，过滤得澄清料液。将滤液加入结晶瓶中，控制温度30～40℃，搅拌下滴加1100mL丙酮，有红棕色晶体析出，滴完后降温至0～10℃继续搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼真空干燥，称重得氰钴胺精制品19.36g，收率96.8％，纯度99.02％(面积归一法)。

Claims (10)

1.一种甲钴胺及其衍生物的纯化方法，其特征在于：以甲钴胺及其衍生物粗品为原料，加入纯化水或水与有机溶剂的混合溶剂，控制温度为25～80℃，加入季铵盐，溶解，所述衍生物为氰钴胺、羟钴胺或腺苷钴胺中的一种或多种；
所述的季铵盐与甲钴胺及其衍生物粗品质量之比为0.01～0.1∶1；
加酸调节pH值，再加入活性炭搅拌吸附30min，过滤脱色得澄清料液；
控制温度为25～60℃，搅拌下向澄清料液中加入有机溶剂，降温至0～10℃析晶，过滤或离心，干燥得高纯度的甲钴胺及其衍生物；
所述的季铵盐为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的一种。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的甲钴胺及其衍生物粗品纯度大于80％。
3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的甲钴胺及其衍生物粗品溶解后的溶液浓度为0.01～0.2mg/mL。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的水与有机溶剂的混合溶剂中水与有机溶剂的体积比为1∶0.5～1.0。
5.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述溶解温度为30-40℃。
6.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述酸选自无机酸或有机酸；
所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸和硫酸一种或多种；
所述有机酸为甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述pH值为4.0～7.0。
8.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中一种。
9.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述加入的有机溶剂为甲钴胺及其衍生物粗品的40～80倍。
10.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述活性炭与甲钴胺及其衍生物粗品质量之比为0.01～0.05∶1。
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