CN114685590B - 一种羟钴胺盐的制备方法及装置 - Google Patents
一种羟钴胺盐的制备方法及装置 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本申请提供了一种羟钴胺盐的制备方法及装置，该方法包括以下步骤：S1)取甲钴胺用水溶解，用酸调pH为2.0～5.0，得到甲钴胺过饱和的待反应液；S2)搅拌状态下，将所述待反应液经15000～50000lux强光照射，并同时连续鼓入含氧气体，控制温度5～30℃进行反应，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；S3)向上述反应液中加入丙酮，静置析出晶体，获得羟钴胺盐。本发明制备羟钴胺盐的方法和装置简便、有效，成本较低，对环境友好，可获得稳定性好，纯度高的羟钴胺盐，利于工业化推广应用。
Description
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别涉及一种羟钴胺盐的制备方法及装置。
背景技术
维生素B12，是目前所知维生素中分子量最大和最复杂的一种。实际上，它不是一种单一的物质，而是几种密切相关的、结构非常相似的、且具有相似活性的系列化合物。维生素B12(又称钴胺素)在体内存留时间长，被称为长效B12，在临床医学、饲料和食品等领域作为治疗和营养补充剂广泛使用。维生素B12是唯一含有金属元素的维生素，它是以金属钴离子为中心的八面体结构。维生素B12即钴胺素，是一类含有Co的咕啉类化合物总称，根据Co连接官能基团不同，分为脱氧腺苷钴胺素(简称腺苷钴胺)、甲基钴胺素(简称甲钴胺)、羟基钴胺素(简称羟钴胺)、氰基钴胺素(简称氰钴胺)和水合钴胺素，结构式如下：
上述结构式中，R＝5’-deoxyadenosyl，为Adenoxylcobalamin(Ado-cbl)、腺苷钴胺；R＝OH，为Hydroxocobalamin(OH-cbl)，羟钴胺；R＝CH3，为Methylcobalamin(Me-cbl)，甲钴胺；R＝CN，为Cyanocobalamin(CN-cbl)，氰钴胺；R＝H2O，为Aquacobalamin(H2O-cbl)，水合钴胺。
羟基钴胺素属于VB12族(钴胺素)的一种，是氰钴胺素(CN-cbl)的更新替代产品；羟钴胺素(OH-cbl)是维生素B12的一种天然形式，许多用于商业化生产维生素的菌所产生的就是羟钴胺形式的维生素B12。人体中的维生素B12通常不是以羟钴胺形式存在，但是在人体内羟钴胺很容易被转化成有用的维生素B12的辅酶形式。药用的羟钴胺及其盐产品是无菌注射液，用于防治维生素B12缺乏引起的各种病症；或用于治疗氰化物中毒，可通过羟钴胺亲和氰根负离子发挥作用。
羟基钴胺素(OH-cbl)传统的生产方法是以氰基钴胺素作为起始物料，经过化学合成方法置换氰基，使用的试剂具体有焦亚硫酸钠、冰醋酸、亚硝酸钠和氨基磺酸等，经过氯仿和苯萃取，后经大孔树脂纯化，再经过两次结晶而获得羟钴胺及其盐。然而，这种制备方法使用至少4种以上试剂，萃取工艺过程中包括毒性试剂氯仿和苯的使用，以及氰基离子的残留完全去除难度大，转化率比较低，而且产物分离难度大。此外，氰基钴胺素性质较稳定，如果不及时将羟基钴胺素分离出来，会发生逆反应生成氰基钴胺素，并且逆反应现象使监控反应进程难度较大。
除了上述传统方法，目前国内制备羟钴胺盐的方法还有一种是以甲钴胺作为起始物料，用光照法降解，经过大孔树脂纯化，再结晶而获得羟钴胺盐。例如，天津理工大学申请的公开号为CN 105601690 A的专利文献中，描述了使用甲钴胺(Me-cbl)作为起始原料，甲钴胺水溶液浓度为500～5000μg/mL，经过多级光反应器进行光降解、氧化，得到羟钴胺盐反应液。这类制备方法无需使用毒性试剂，转化率相对较高，但是生产过程中反应及后处理溶剂(丙酮)使用量较大，而且采用大孔树脂纯化，可能引入大孔树脂残留，操作繁琐，工作效率低，不利于工业化实现。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供一种羟钴胺盐的制备方法及装置，本发明制备简便有效，成本较低，对环境友好，可获得稳定性好，纯度高的羟钴胺盐。
本发明提供一种羟钴胺盐的制备方法，包括以下步骤：
S1)取甲钴胺用水溶解，用酸调pH为2.0～5.0，得到甲钴胺过饱和的待反应液；
S2)搅拌状态下，将所述待反应液经15000～50000lux强光照射，并同时连续鼓入含氧气体，控制温度5～30℃进行反应，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；
S3)向上述反应液中加入丙酮，静置析出晶体，获得羟钴胺盐。
本发明还提供一种上述方法采用的羟钴胺盐的制备装置，用于甲钴胺经光降解、氧化转化为羟钴胺盐，包括反应器，所述反应器的上方设有光照单元，实现15000～50000lux强光照射所述待反应液；所述反应器内设搅拌单元；并且所述反应器底部连接鼓气单元，用于连续鼓入含氧气体；所述反应器外设冷水控温单元。
参见图1，图1是本发明实施例制备羟钴胺盐的装置结构示意简图，其中，下方是反应器，上方是光照单元，但搅拌单元、鼓气单元和冷水控温单元等未在图中示出。
在本发明的实施例中，所述制备装置的反应器可以为实验室小试的普通玻璃反应瓶，也可以为中试的50L-100L光化反应釜等设备。本发明实施例以甲钴胺作起始物料，并控制待反应液浓度较高使甲钴胺过饱和。具体地，在所述反应器中加入甲钴胺和水(通常为去离子水)，溶解后用酸调节体系溶液pH值＝2.0～5.0，得待反应液(甲钴胺过饱和)。
作为本发明的一种优选技术方案，控制所述待反应液浓度为10～100mg/ml；优选控制待反应液浓度10～50mg/ml，更优选控制待反应液浓度10～35mg/ml，具体可为15mg/ml，20mg/ml，30mg/ml，33mg/ml等。
作为本发明的一种优选技术方案，调pH所用的酸分别为40～80％醋酸、5～20％盐酸或5～20％硫酸。
作为本发明的一种优选技术方案，用酸调pH为2.0～4.0，更优选用酸调pH＝2.0～3.0。
在本发明的一些实施例中，可用80％冰醋酸调节待反应液pH＝2.0～2.8，最终得醋酸羟钴胺；另一些实施例中，可用10％硫酸调节待反应液pH＝2.0～2.8，最终得硫酸羟钴胺；或者用10％盐酸调节待反应液pH＝2.0～2.8，最终得盐酸羟钴胺。
本发明实施例提供了不仅包含醋酸羟钴胺，还包含盐酸羟钴胺，硫酸羟钴胺的制备方法；采用上述技术方案，在反应液中加入适宜浓度的盐酸、硫酸，不需要进行一些现有技术中描述的盐转化的工艺，最终经结晶后即可分别得到盐酸羟钴胺、硫酸羟钴胺。
并且，本发明实施例所述反应器的上方，设置有光照单元；所述反应器内设搅拌单元，外设冷水控温单元。所述反应器底部还连接鼓气单元，连续鼓入含氧气体。
其中，所述搅拌单元和冷水控温单元从加料时即为开启。得到所述待反应液后，本发明实施例在其搅拌状态下，进行15000～50000lux强光照射，并同时连续鼓入含氧气体，控制温度5～30℃，用光照法降解并使用氧气或空气氧化的途径，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，从而得含羟钴胺盐的反应液。
在本发明的实施例中，所述搅拌单元可为磁力搅拌或者机械搅拌的设备，使反应溶液体系均一。本发明实施例中的冷水控温单元主要是冰水浴控温，使反应器中的溶液保持较低温度(如5～30℃)；由于起始物料和生成物均对热敏感，如果制冷效果不好，反应体系杂质会增多。
作为本发明的一种优选技术方案，所述光照单元可为同型号的单台或者多台中压或者高压汞灯，用于实现光强度为15000～50000lux的强光照射；进一步优选采用光强度可调的高温固化灯，利于保证反应体系的较低温度。
作为本发明的一种优选技术方案，所述光照单元为250-1000W，于待反应液正上方实现均匀的强光照射，且与所述反应器壳体保持距离，可避免反应体系升温。
作为本发明的一种优选技术方案，所述鼓气单元可采用加压泵，从反应器底部均匀、连续鼓入空气或氧气等含氧气体，另外通入的含氧气体流量可调节。
在本发明的实施例中，经强光照射(15000～50000lux)，控制反应温度5～30℃(优选控温20～30℃或25～30℃)，并连续鼓入空气或氧气，反应4～7h。本发明中的光照、冷却、氧化同时推进，将光降解甲钴胺得到的钴胺素氧化成目标产物羟钴胺，反应效率高。
示例地，如用250W或者500W光照能量，降解时长按照10mg/ml的浓度，小试1-2g需要时长约7h；光照能量500-1000W需要时长2-3小时，1000W照射时就一定要注意体系的温度，为此反应体系维持好的冷却效果。
本发明实施例通过高效液相色谱(HPLC)监测原料甲钴胺≤0.1％，终止反应。之后，本发明实施例向得到的反应液中缓慢加入丙酮，于-20～-10℃静置析晶；经过此降温析晶10～16h后过滤，取滤饼，用适量冷丙酮/水溶液淋洗，室温干燥10～12h，获得羟钴胺盐晶体。
作为本发明的一种优选技术方案，加入丙酮的量为反应液体积的10～30倍，更优选方案加入丙酮的量为反应液体积的10～20倍，进一步优选方案加入丙酮的量为反应液体积的10～15倍。
本发明由于采用了相对较稳定的甲钴胺为起始原料的光解反应工艺，反应过程中采用提高反应体系浓度(甲钴胺过饱和)，利用产物羟钴胺盐溶解性好的特点，产生化学反应动力，有效促使反应进行彻底，反应后体系中羟钴胺盐的浓度增加，致使不经过大孔树脂预处理，直接往反应体系加惰性溶剂丙酮，经过降温析晶的方法，即可获得外观性状好，稳定性好，纯度较高的羟钴胺盐。
本发明方法中使用化学试剂单一，使反应产物成分极其简单；另一方面使反应体系中pH值降低，有利于提高甲钴胺光解速率，并且使其生成物羟钴胺盐中异构体杂质大大降低，获得羟钴胺盐产品质量符合目前JP及EP药典标准。本发明提高了反应液中羟钴胺盐的浓度，便于析晶纯化，使废液量小，大大降低了三废排放。本发明操作简便，使用的溶剂量大大减少，革除了经过大孔树脂纯化的步骤，大大缩短了生产周期，降低了成本，从而使羟钴胺盐的制备工艺经济、绿色、可产业化。
此外，本发明实施例提供的制备羟钴胺盐的反应装置，其包括反应器，上方设有光照单元，实现15000～50000lux强光照射所述待反应液；所述反应器内设搅拌单元，并且所述反应器底部连接鼓气单元，外部设置有冷却反应体系的冷水控温单元。所述光照单元、搅拌单元等设备的内容如前所述，在此不在赘述。本发明中的光照单元、冷却控温设备、氧化和搅拌同时推进，利用简便的可工业化的工艺获得稳定性好、纯度高的羟钴胺盐，无需大孔树脂纯化设备及操作，生产周期短，成本低，且对环境友好，可产业化。
本发明还提供了包含羟钴胺及其盐的药物组合物，优选将其制备成注射剂，优选注射剂为注射液或粉针剂。
当制备成注射剂时，可以包括注射用水、pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂等。pH调节剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠等，优选醋酸盐缓冲液，是由醋酸钠和醋酸组成的缓冲系统。等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠等中的一种或几种，优选氯化钠。抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C等中的一种或几种，也可不加抗氧剂。
当制备成粉针时，可以包括支架剂、pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂等。pH调节剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠等，等渗调节剂选自葡萄糖、氯化钠等中的一种或几种，优选氯化钠，也可不加等渗调节剂。抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C等中的一种或几种，也可不加抗氧剂。支架剂选自甘露醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖等中的一种或几种，也可不加支架剂。
示例地，使用本发明制备的醋酸羟钴胺，研究的注射制剂处方如下表：
表1一些实施例的处方
本发明还可提供羟钴胺盐的制剂在治疗恶性贫血、神经痛、肝实质损害、巨红血球贫血、接触性皮炎及甲基丙二酸血症等维生素缺乏症；亦可用于氰化物中毒的解毒剂。
附图说明
图1是本发明实施例制备羟钴胺盐的装置结构示意简图；
图2是本发明实施例1制备的醋酸羟钴胺的HPLC图谱；
图3是本发明实施例2制备的盐酸羟钴胺的HPLC图谱；
图4是本发明实施例3制备的硫酸羟钴胺的HPLC图谱。
具体实施方式
下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。其中，无特殊说明的，本发明实施例采用市售原料。高温固化灯约1000w(中压汞灯)，正上方照射，且与反应瓶保持距离。
实施例1：醋酸羟钴胺制备
在带搅拌的反应瓶中加入90g甲钴胺、6000ml去离子水，溶解后用80wt％冰醋酸调待反应液pH＝2.0～2.8；搅拌状态且冰水浴控温20～30℃，在10000～15000lux光照下同时采用加压泵通空气4～7h，HPLC监测原料甲钴胺≤0.1％，终止反应。
向上述反应体系缓慢加60000ml丙酮，-20～-10℃静置析晶16h，过滤，滤饼用冷丙酮水混合溶液洗，室温干燥约12h，得深红色结晶状固体81.0g，收率：90％。
测HPLC图谱，HPLC图谱测试条件参考USP药典。结果见附图1(符合EP和JP标准)，纯度为99.3％。
实施例2：硫酸羟钴胺制备
在带搅拌的反应瓶中加入120g甲钴胺、6000ml去离子水，溶解后用10wt％硫酸调待反应液pH＝2.0～2.8；搅拌状态且冰水浴控温20～30℃，在10000～15000lux光照下同时采用加压泵鼓入空气4～7h，HPLC监测原料甲钴胺≤0.1％，终止反应。
向上述反应体系缓慢加60000ml丙酮，-20～-10℃静置析晶16h，过滤，滤饼用冷丙酮水混合溶液洗，室温干燥约12h，得深红色结晶状固体110.40g，收率：92％。
测HPLC图谱，结果见附图2，纯度为99.3％。
实施例3：盐酸羟钴胺制备
在带搅拌的反应瓶中加入180.0g甲钴胺、6000ml去离子水，溶解后用10wt％盐酸调待反应液pH＝2.0～2.8，搅拌状态且冰水浴控温20～30℃，在10000～15000lux光照下同时采用加压泵鼓入空气约4～7h，HPLC监测原料≤0.1％，终止反应。
向上述反应体系中缓慢加60000ml丙酮，-20～-10℃静置析晶16h，过滤，滤饼用冷丙酮水混合溶液洗，室温干燥约12h，得深红色结晶状固体167.4g，收率：93％。
测HPLC图谱，结果见附图3，纯度为99.3％。
对比例1：醋酸羟钴胺制备
在带搅拌的反应瓶中加入20.0g甲钴胺、4800ml去离子水，溶解后用20wt％醋酸调待反应液pH＝3.2，搅拌状态且冰水浴控温20～30℃，在15000lux光照并鼓入空气约4h，HPLC监测原料≤0.1％，终止反应。
将得到的反应液吸附于大孔树脂柱上，用50％丙酮水溶液进行解析，收集红色得结晶原液，加入8000ml丙酮，-20℃静置析晶16h，过滤，滤饼用冷丙酮水混合溶液洗，丙酮洗，室温干燥约12h，得深红色结晶状固体14.8g；收率：74％。纯度：99.5％。
由以上实施例可知，本发明所提供的羟钴胺盐外观性状好，稳定。本发明没有经过大孔树脂层析，制备方法简便，纯度高(99.3％以上，且收率高)，绿色环保，生产周期短，具有工业化价值。本发明提供了一种稳定性好、纯度高、重现性好的羟钴胺盐制备工艺及反应装置，成本低、效率高，适合工业化生产。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种羟钴胺盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)取甲钴胺用水溶解，用酸调pH为2.0～5.0，得到甲钴胺过饱和的待反应液；步骤S1)中控制待反应液浓度为10～100mg/ml；
S2)搅拌状态下，将所述待反应液经15000～50000lux强光照射，并同时连续鼓入含氧气体，控制温度5～30℃进行反应，使甲钴胺转化为羟钴胺盐，得到反应液；
S3)向上述反应液中加入丙酮，静置析出晶体，获得羟钴胺盐；
所述甲钴胺经光降解、氧化转化为羟钴胺盐的制备装置包括反应器，所述反应器的上方设有光照单元，实现15000～50000lux强光照射所述待反应液；所述反应器内设搅拌单元；并且所述反应器底部连接鼓气单元，用于连续鼓入含氧气体；所述反应器外设冷水控温单元。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中控制待反应液浓度10～50mg/ml。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中调pH所用的酸分别为40～80％醋酸、5～20％盐酸或5～20％硫酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中用酸调pH为2.0～4.0。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3)中加入丙酮的量为反应液体积的10～30倍。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S3)中加入丙酮后，于-20～-10℃静置析晶10～16h，过滤，取滤饼淋洗，室温干燥，获得羟钴胺盐。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光照单元采用光强度可调的中压或者高压汞灯实现15000～50000lux强光照射。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述光照单元为250-1000W，于待反应液正上方强光照射，且与所述反应器壳体保持距离。
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| 钴胺素溶析结晶过程及离子杂质对其晶体生长的影响;宋子兰等;应用化学;第26卷(第7期);第860-862页，第860页第1、4段 * |
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