JPH06211883A - 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ） - Google Patents
光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）Info
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- JPH06211883A JPH06211883A JP5019508A JP1950893A JPH06211883A JP H06211883 A JPH06211883 A JP H06211883A JP 5019508 A JP5019508 A JP 5019508A JP 1950893 A JP1950893 A JP 1950893A JP H06211883 A JPH06211883 A JP H06211883A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌性を示す白金錯体であるシス−オキザラ
ート（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)のうち、光学異性体のシス−オキザラート
（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)は毒性を有しているため、このような光学異性体
を含有しない白金(II)錯体を提供する。 【構成】 式 で示される光学的に高純度なシス−オキザラート（トラ
ンス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)。高速液体クロマトグラフィーにより光学分割するこ
とにより得られる。
ート（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)のうち、光学異性体のシス−オキザラート
（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)は毒性を有しているため、このような光学異性体
を含有しない白金(II)錯体を提供する。 【構成】 式 で示される光学的に高純度なシス−オキザラート（トラ
ンス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)。高速液体クロマトグラフィーにより光学分割するこ
とにより得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は制癌剤の原薬となる光学
的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)に関する。
的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、抗癌活性を示す白金(II)錯体とし
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔ｄ〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔ｄ〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】光学活性な医薬品は、
その異性体により抗癌性および副作用に重大な差を有し
ているものが多く、医薬品として取り扱う場合、特にそ
の光学純度が重要になる。本発明はこれらの観点より、
光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法（特願平4-12
9668号）に基づいて白金(II)光学異性体が光学的に完全
に分割された光学的に高純度なシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)である。
その異性体により抗癌性および副作用に重大な差を有し
ているものが多く、医薬品として取り扱う場合、特にそ
の光学純度が重要になる。本発明はこれらの観点より、
光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法（特願平4-12
9668号）に基づいて白金(II)光学異性体が光学的に完全
に分割された光学的に高純度なシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は（化１）で示さ
れる光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)であ
る。本発明における（化１）で示される光学的に高純度
なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)は以下の方法によって得る
ことができる。
れる光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)であ
る。本発明における（化１）で示される光学的に高純度
なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)は以下の方法によって得る
ことができる。
【０００５】原料として市販の１、２−シクロヘキサン
ジアミン(Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン、東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合
１、２−シクロヘキサンジアミン、和光純薬製トランス
−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン等）を用い、こ
のうち Aldrich製と和光純薬製はそのまま用い、東京化
成製は分離精製法（公告昭 61-4827号）に従い、シス−
トランスの幾何異性体を分離した後、トランス体の光学
分割は酒石酸により常法に従ってジアステレオマーを形
成させ、再結晶法により光学分割を行って使用した。以
上のように得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと当モルの塩化白金酸カリウム〔Ｋ2 Ｐｔ
Ｃｌ4 〕を水に溶解し、室温で10時間以上反応させるこ
とにより、（化２）で示されるシス−ジクロロ（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
結晶が得られる。
ジアミン(Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン、東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合
１、２−シクロヘキサンジアミン、和光純薬製トランス
−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン等）を用い、こ
のうち Aldrich製と和光純薬製はそのまま用い、東京化
成製は分離精製法（公告昭 61-4827号）に従い、シス−
トランスの幾何異性体を分離した後、トランス体の光学
分割は酒石酸により常法に従ってジアステレオマーを形
成させ、再結晶法により光学分割を行って使用した。以
上のように得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンと当モルの塩化白金酸カリウム〔Ｋ2 Ｐｔ
Ｃｌ4 〕を水に溶解し、室温で10時間以上反応させるこ
とにより、（化２）で示されるシス−ジクロロ（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
結晶が得られる。
【０００６】
【化２】
【０００７】次に（化２）で示される化合物に水を加え
懸濁し、２倍モル当量の硝酸銀溶液を加え、暗所で24時
間以上反応させ、塩化銀をろ過により除去し、（化３）
で示されるシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液が得られ
る。次にこの水溶液にヨウ化カリウムを加え、過剰の銀
イオンをヨウ化銀としてろ過除去し、活性炭で脱色精製
した後、シュウ酸を塩化白金酸カリウムに対して当モル
量加え、２時間反応させることにより、シス−オキザラ
ート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の粗結晶を得ることが出来る。この粗結晶
を熱水より再結晶して得られたシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)はその光学異性体であるシス−オキザラート（トラン
ス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)と
の混合物である。
懸濁し、２倍モル当量の硝酸銀溶液を加え、暗所で24時
間以上反応させ、塩化銀をろ過により除去し、（化３）
で示されるシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液が得られ
る。次にこの水溶液にヨウ化カリウムを加え、過剰の銀
イオンをヨウ化銀としてろ過除去し、活性炭で脱色精製
した後、シュウ酸を塩化白金酸カリウムに対して当モル
量加え、２時間反応させることにより、シス−オキザラ
ート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の粗結晶を得ることが出来る。この粗結晶
を熱水より再結晶して得られたシス−オキザラート（ト
ランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
I)はその光学異性体であるシス−オキザラート（トラン
ス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)と
の混合物である。
【０００８】
【化３】
【０００９】次に、この再結晶を水に溶解し、光学活性
な白金(II)異性体の分離精製法（特願平4-129668）に基
づいて、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)として光学的に完全
に単離する。すなわち、光学分割用カラムとして、例え
ばダイセル社ＯＣを用い、移動相：エタノール／メタノ
ール＝30／70、（容量比）、流量： 0.2ml／分、カラム
の大きさ：内径 4.6mm、高さ25cm、カラム温度：40℃、
検出器：紫外線 254nmおよび施光度 589nmの条件で高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣという）により分離
溶出された水溶液を凍結乾燥して、光学異性体が混合し
ないシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)を得ることが出来る。
な白金(II)異性体の分離精製法（特願平4-129668）に基
づいて、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)として光学的に完全
に単離する。すなわち、光学分割用カラムとして、例え
ばダイセル社ＯＣを用い、移動相：エタノール／メタノ
ール＝30／70、（容量比）、流量： 0.2ml／分、カラム
の大きさ：内径 4.6mm、高さ25cm、カラム温度：40℃、
検出器：紫外線 254nmおよび施光度 589nmの条件で高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣという）により分離
溶出された水溶液を凍結乾燥して、光学異性体が混合し
ないシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)を得ることが出来る。
【００１０】本発明における光学的に高純度なシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金 (II)は、腫瘍leukemia L1210に対して活
性であり、抗癌剤として有用である。
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金 (II)は、腫瘍leukemia L1210に対して活
性であり、抗癌剤として有用である。
【００１１】
【実施例】次に、本発明のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
代表的な製法およびその物性、生物活性について実施例
で示し、また、従来公知の事実とされているが、実は光
学異性体の混合物であることを示すために比較例も併せ
て以下に示す。
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
代表的な製法およびその物性、生物活性について実施例
で示し、また、従来公知の事実とされているが、実は光
学異性体の混合物であることを示すために比較例も併せ
て以下に示す。
【００１２】
【実施例１】 シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造 Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D ＝−35.6°、４％ Ｈ2 Ｏ）46.8ｇと塩
化白金酸カリウム（田中貴金属工業製）170gを水溶液中
室温にて10時間以上反応させたところ、シス−ジクロロ
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の黄色針状結晶が析出した。収率99％ シス- ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 上記で得られたシス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を水 1.6リットル
を懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸銀を加えて暗所で
24時間以上反応させ、反応で生じた塩化銀をろ別除去し
た。このろ液にヨウ化カリウム4.8gを加え、12時間以上
反応させ、過剰の銀イオンをヨウ化銀として沈澱させた
後、１ｇの活性炭を加え、ヨウ化銀とともにろ別除去し
て脱色精製した。
サンジアミン）白金(II)の製造 Aldrich製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D ＝−35.6°、４％ Ｈ2 Ｏ）46.8ｇと塩
化白金酸カリウム（田中貴金属工業製）170gを水溶液中
室温にて10時間以上反応させたところ、シス−ジクロロ
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の黄色針状結晶が析出した。収率99％ シス- ジアコ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 上記で得られたシス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を水 1.6リットル
を懸濁させ、これに２倍モル量の硝酸銀を加えて暗所で
24時間以上反応させ、反応で生じた塩化銀をろ別除去し
た。このろ液にヨウ化カリウム4.8gを加え、12時間以上
反応させ、過剰の銀イオンをヨウ化銀として沈澱させた
後、１ｇの活性炭を加え、ヨウ化銀とともにろ別除去し
て脱色精製した。
【００１３】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 上記で得られたろ液にシュウ酸二水和物 48gを加え、２
時間反応させ、白色の粗結晶 90gを得た。次にこの粗結
晶 80gを熱水３リットルより再結晶を行い、得られた再
結晶45ｇを水９リットルに溶解し、光学分割用カラム
ダイセル製ＯＣ（セルロースカルバメート誘導体をシリ
カゲルに吸着させた充填剤）を充填した内径５cm×長さ
50cmのカラム、移動相：エタノール／メタノール＝30／
70（容量比）、流量： 2.0ml／分、カラム温度：40℃、
検出器：ＵＶ 254nmおよび施光度 589nmの条件でＨＰＬ
Ｃを行ったところ、図１のクロマトグラムが得られた。
図１の上段は単位時間当りの溶出量を 254nmにおける相
対紫外線吸収量として示したものであり、図１の下段は
単位時間当りの溶出量を相対旋回度として示したもので
ある保持時間ｔR 25分に光学異性体であるシス−オキザ
ラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が混合していることがわかった。すなわち
Aldrich 製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D =-35.6°４％Ｈ2 Ｏ）を用いて製造した
シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン）白金(II)の光学純度は次式によりエナ
ンチオマー過剰率e.e.＝88.5％である（表１）。従って
次に、ｔR 15分から22分までのフラクションで分離溶出
された水溶液を集め、凍結乾燥することにより光学異性
体が混合しない光学純度e.e.=100％のシス−オキザラー
ト（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金 (II)が得られた。収量39.8g 収率50％（粗結晶に対し
て) なお光学純度は下式により求めた。 光学純度（％）＝e.e.（％） ＝〔［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ −［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］／ ［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ ＋［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］〕×100 （e.e.：エナンチオマー過剰率）
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 上記で得られたろ液にシュウ酸二水和物 48gを加え、２
時間反応させ、白色の粗結晶 90gを得た。次にこの粗結
晶 80gを熱水３リットルより再結晶を行い、得られた再
結晶45ｇを水９リットルに溶解し、光学分割用カラム
ダイセル製ＯＣ（セルロースカルバメート誘導体をシリ
カゲルに吸着させた充填剤）を充填した内径５cm×長さ
50cmのカラム、移動相：エタノール／メタノール＝30／
70（容量比）、流量： 2.0ml／分、カラム温度：40℃、
検出器：ＵＶ 254nmおよび施光度 589nmの条件でＨＰＬ
Ｃを行ったところ、図１のクロマトグラムが得られた。
図１の上段は単位時間当りの溶出量を 254nmにおける相
対紫外線吸収量として示したものであり、図１の下段は
単位時間当りの溶出量を相対旋回度として示したもので
ある保持時間ｔR 25分に光学異性体であるシス−オキザ
ラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)が混合していることがわかった。すなわち
Aldrich 製トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン([α]19 D =-35.6°４％Ｈ2 Ｏ）を用いて製造した
シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン）白金(II)の光学純度は次式によりエナ
ンチオマー過剰率e.e.＝88.5％である（表１）。従って
次に、ｔR 15分から22分までのフラクションで分離溶出
された水溶液を集め、凍結乾燥することにより光学異性
体が混合しない光学純度e.e.=100％のシス−オキザラー
ト（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金 (II)が得られた。収量39.8g 収率50％（粗結晶に対し
て) なお光学純度は下式により求めた。 光学純度（％）＝e.e.（％） ＝〔［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ −［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］／ ［シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロ
ヘキサンジアミン）白金(II)含有率］ ＋［シス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II)含有率］〕×100 （e.e.：エナンチオマー過剰率）
【００１４】
【実施例２】 シス、トランス幾何異性体の分離 東京化成製シス、トランス−ｄｌ混合１、２−シクロヘ
キサンジアミン([α]19 D = 0 °、４％ Ｈ2 Ｏ）10
0gをメタノール640ml に溶かした溶液に塩化ニッケル
［ＮｉＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ］104gをメタノール1760mlに溶
かした溶液を加え、室温で２時間撹拌して反応させた。
析出した黄色沈澱Ｎｉ（シス−１、２−シクロヘキサン
ジアミン）Ｃｌ2 31.6ｇをろ取し、メタノールで洗浄風
乾した。６Ｎ塩酸140ml を加え、15％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ4.2 〜4.5 に調製し、析出する青紫色の沈
澱Ｎｉ（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）（Ｈ2 Ｏ) 2 Ｃｌ2 72.01gをろ取し、水洗後６Ｎ
塩酸120ml を加え減圧濃縮し、エタノール600ml および
アセトン 600mlを加えて無色沈殿トランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン・２ＨＣｌ42.54gをろ取
し、エタノール；アセトンで洗浄した。これをクロロホ
ルムで抽出し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧蒸留により
無色の液体としてトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを35.5g ([α]19 D = ０°、４％ Ｈ2
Ｏ）を得た。ガスクロマトグラフィーはｔR ＝3.643 分
に単一のピークを示す。図２にトランス−ｄｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラムを示し
た。ガスクロマトグラフィーは次の条件で行った。 カラム：CP−Cyclodextrin−Ｂ−236 −Ｍ−19 50m × 0.25mm I.D. df＝0.25μｍ カラム温度： 200℃ キャリアガス：Ｎ2 ２Kg/cm2 インジェクター温度： 200℃ 検出器：ＦＩＤ (200℃） サンプル量：１μｌ
キサンジアミン([α]19 D = 0 °、４％ Ｈ2 Ｏ）10
0gをメタノール640ml に溶かした溶液に塩化ニッケル
［ＮｉＣｌ2 ・６Ｈ2 Ｏ］104gをメタノール1760mlに溶
かした溶液を加え、室温で２時間撹拌して反応させた。
析出した黄色沈澱Ｎｉ（シス−１、２−シクロヘキサン
ジアミン）Ｃｌ2 31.6ｇをろ取し、メタノールで洗浄風
乾した。６Ｎ塩酸140ml を加え、15％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ4.2 〜4.5 に調製し、析出する青紫色の沈
澱Ｎｉ（トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）（Ｈ2 Ｏ) 2 Ｃｌ2 72.01gをろ取し、水洗後６Ｎ
塩酸120ml を加え減圧濃縮し、エタノール600ml および
アセトン 600mlを加えて無色沈殿トランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン・２ＨＣｌ42.54gをろ取
し、エタノール；アセトンで洗浄した。これをクロロホ
ルムで抽出し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧蒸留により
無色の液体としてトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを35.5g ([α]19 D = ０°、４％ Ｈ2
Ｏ）を得た。ガスクロマトグラフィーはｔR ＝3.643 分
に単一のピークを示す。図２にトランス−ｄｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラムを示し
た。ガスクロマトグラフィーは次の条件で行った。 カラム：CP−Cyclodextrin−Ｂ−236 −Ｍ−19 50m × 0.25mm I.D. df＝0.25μｍ カラム温度： 200℃ キャリアガス：Ｎ2 ２Kg/cm2 インジェクター温度： 200℃ 検出器：ＦＩＤ (200℃） サンプル量：１μｌ
【００１５】トランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミンの光学分割 上記で得られたトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン35.5g に水67mlを加え、90℃加熱溶解し、d-
酒石酸22.10g、氷酢酸13.4mlを少しずつ加え０℃、12時
間放置すると、ジアステレオマー、トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン−（＋）−酒石酸16.23gが
得られた。これを水で２回、再結晶を繰り返した。旋光
度については、表２に示す通り、再結晶操作を繰り返す
ことによるこれ以上の変化は見られなかった。得られた
ジアステレオマー 9.23gを少量の水に溶かし、5.64g の
水酸化ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、減圧蒸留
して無色の液体としてトランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン 3.20gが得られた。
ンジアミンの光学分割 上記で得られたトランス−ｄｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン35.5g に水67mlを加え、90℃加熱溶解し、d-
酒石酸22.10g、氷酢酸13.4mlを少しずつ加え０℃、12時
間放置すると、ジアステレオマー、トランス−ｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミン−（＋）−酒石酸16.23gが
得られた。これを水で２回、再結晶を繰り返した。旋光
度については、表２に示す通り、再結晶操作を繰り返す
ことによるこれ以上の変化は見られなかった。得られた
ジアステレオマー 9.23gを少量の水に溶かし、5.64g の
水酸化ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、減圧蒸留
して無色の液体としてトランス−ｌ−１、２−シクロヘ
キサンジアミン 3.20gが得られた。
【００１６】シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、実施例２ので
得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ンを原料として用いる他は、実施例１のと同様の方法
で反応させ、相当する白金(II)錯体９g を得た。
−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、実施例２ので
得られたトランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ンを原料として用いる他は、実施例１のと同様の方法
で反応させ、相当する白金(II)錯体９g を得た。
【００１７】シス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例２ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、実施例１のと同様の方法で
反応させ、目的とする白金(II)錯体の水溶液を得た。
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例２ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、実施例１のと同様の方法で
反応させ、目的とする白金(II)錯体の水溶液を得た。
【００１８】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例２ので得られた白金
(II)錯体の水溶液を用いる他は実施例１のと同様の方
法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶７
ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水から再結晶を行い、再
結晶４g を水800ml に溶解し、実施例１のと同じ条件
でＨＰＬＣを行った所、図１に示した様にｔR 25分に光
学異性体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が明らかに
混合していることがわかった。すなわち、異性体の分離
精製方法（公告 昭和61-4827 号）に従って単離した原
料を使用して合成したシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の光学
純度は実施例１のに示された式より、表１に見られる
通りe.e.＝90.0％である。従って次にＲｔ15分から22分
までのフラクションで分離溶出された水溶液を集め、凍
結乾燥して光学純度e.e.＝ 100％のシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)を得た。収量 3.6g 収率51％( 粗結晶に対し
て)
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例２ので得られた白金
(II)錯体の水溶液を用いる他は実施例１のと同様の方
法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶７
ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水から再結晶を行い、再
結晶４g を水800ml に溶解し、実施例１のと同じ条件
でＨＰＬＣを行った所、図１に示した様にｔR 25分に光
学異性体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)が明らかに
混合していることがわかった。すなわち、異性体の分離
精製方法（公告 昭和61-4827 号）に従って単離した原
料を使用して合成したシス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の光学
純度は実施例１のに示された式より、表１に見られる
通りe.e.＝90.0％である。従って次にＲｔ15分から22分
までのフラクションで分離溶出された水溶液を集め、凍
結乾燥して光学純度e.e.＝ 100％のシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)を得た。収量 3.6g 収率51％( 粗結晶に対し
て)
【００１９】
【実施例３】 シス−ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、和光純薬製
([α]19 D = -34.9 °、４％ Ｈ2 Ｏ）を原料として用
いる他は、実施例１のと同様の方法で反応させ、原料
に相当する白金(II)錯体150gを得た。
サンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて Aldrich製トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミンの代わりに、和光純薬製
([α]19 D = -34.9 °、４％ Ｈ2 Ｏ）を原料として用
いる他は、実施例１のと同様の方法で反応させ、原料
に相当する白金(II)錯体150gを得た。
【００２０】シス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例３ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、１のと同様の方法で反応さ
せ、目的とするシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液を得
た。
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られたシス−
ジクロロ（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)の代わりに、実施例３ので得られた白
金(II)錯体を用いる他は、１のと同様の方法で反応さ
せ、目的とするシス−ジアコ（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)硝酸塩の水溶液を得
た。
【００２１】シス−オキザラート（トランス−ｌ−
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例３ので合成された白
金(II)錯体の水溶液を用いる他は、実施例１のと同様
の方法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶
90ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水３リットルより再結
晶を行い、得られた再結晶45g を水９リットルに溶解
し、実施例１のと同じ条件でＨＰＬＣを行った所、図
１に示した様にｔR 25分に光学異性体であるシス−オキ
ザラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)が明らかに混合していることがわかっ
た。すなわち、和光純薬製トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミンを原料として合成したシス−オキザ
ラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の光学純度は実施例１のに示された式か
ら求めると、表１に見られる通りe.e.＝86.8％である。
従って次にｔR 15分から22分までのフラクションで分離
溶出された水溶液を集め、凍結乾燥して光学純度e.e.＝
100％のシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)を得た。収量39.1g
収率43％（粗結晶に対して)
１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の製造 実施例１のにおいて、実施例１ので得られた白金(I
I)錯体の水溶液の代わりに実施例３ので合成された白
金(II)錯体の水溶液を用いる他は、実施例１のと同様
の方法で反応させ、シス−オキザラート（トランス−ｌ
−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の粗結晶
90ｇを得た。次にこの粗結晶を熱水３リットルより再結
晶を行い、得られた再結晶45g を水９リットルに溶解
し、実施例１のと同じ条件でＨＰＬＣを行った所、図
１に示した様にｔR 25分に光学異性体であるシス−オキ
ザラート（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジア
ミン）白金(II)が明らかに混合していることがわかっ
た。すなわち、和光純薬製トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミンを原料として合成したシス−オキザ
ラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(II)の光学純度は実施例１のに示された式か
ら求めると、表１に見られる通りe.e.＝86.8％である。
従って次にｔR 15分から22分までのフラクションで分離
溶出された水溶液を集め、凍結乾燥して光学純度e.e.＝
100％のシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)を得た。収量39.1g
収率43％（粗結晶に対して)
【００２２】
【比較例】本発明とその光学純度並びに物理化学的性
質、生物学的性質を比較検討するために、比較例として
（特公昭60-41077号）に記載された方法に従い、東京化
成の原料を使用して、シス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を合成
した。実施例と比較例で得られたシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の比較で光学純度を表１に、物理・化学的性質を
表３に、生物学的性質を表４にそれぞれ示した。
質、生物学的性質を比較検討するために、比較例として
（特公昭60-41077号）に記載された方法に従い、東京化
成の原料を使用して、シス−オキザラート（トランス−
ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)を合成
した。実施例と比較例で得られたシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)の比較で光学純度を表１に、物理・化学的性質を
表３に、生物学的性質を表４にそれぞれ示した。
【００２３】なお表３において、その他の物性、元素分
析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）および赤外吸収スペクトルは実施例、
比較例とも差は認められなかった。また表４はシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金(II)の急性毒性試験（ＬＤ50）及びＬ1210
に対する抗腫瘍性を示したものであり、動物ＣＤＦ1 マ
ウス６匹／１群にＬ1210（移植細胞はマウス当り10
5個）を腹腔内に投与後、第１日目、第５日目、第９日
目に薬剤を腹腔内に投与してテストした。
析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）および赤外吸収スペクトルは実施例、
比較例とも差は認められなかった。また表４はシス−オ
キザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジ
アミン）白金(II)の急性毒性試験（ＬＤ50）及びＬ1210
に対する抗腫瘍性を示したものであり、動物ＣＤＦ1 マ
ウス６匹／１群にＬ1210（移植細胞はマウス当り10
5個）を腹腔内に投与後、第１日目、第５日目、第９日
目に薬剤を腹腔内に投与してテストした。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【発明の効果】本発明は（化１）で示される光学的に高
純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)であり、その光学異性
体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)をまったく含まない
ため、従来のものに比べ急性毒性（ＬＤ50）において非
常に良好な結果を示しており、安全な医薬品を提供でき
るものとして有効である。
純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シ
クロヘキサンジアミン）白金(II)であり、その光学異性
体であるシス−オキザラート（トランス−ｄ−１、２−
シクロヘキサンジアミン）白金(II)をまったく含まない
ため、従来のものに比べ急性毒性（ＬＤ50）において非
常に良好な結果を示しており、安全な医薬品を提供でき
るものとして有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１、実施例２および実施例３において得
られた光学分割される前のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
ＨＰＬＣを行ったときのクロマトグラムである。上段は
単位時間当たりの溶出量を 254nmにおける相対紫外線吸
収量として示したものであり、下段は単位時間当たりの
溶出量を相対旋回度として示したものである。
られた光学分割される前のシス−オキザラート（トラン
ス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の
ＨＰＬＣを行ったときのクロマトグラムである。上段は
単位時間当たりの溶出量を 254nmにおける相対紫外線吸
収量として示したものであり、下段は単位時間当たりの
溶出量を相対旋回度として示したものである。
【図２】実施例２ので得られたトランス−ｄｌ−１、
２−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラム。
２−シクロヘキサンジアミンのガスクロマトグラム。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】従来、抗癌活性を示す白金(II)錯体とし
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔α〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
て、１、２−シクロヘキサンジアミンの白金(II)は公知
あるが、これらは原料である１、２−シクロヘキサンジ
アミンに存在する異性体（シス、トランス−ｄ、トラン
ス−ｌ）の混合物を用いて合成された異性体の混合物で
ある。またその後原料の分離精製方法（特公昭61-4827
号）で得られた原料トランス−ｌ−１、２−シクロヘキ
サンジアミンを使用して合成したシス−オキザラート
（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサンジアミン）白
金(II)と称するものも発表されているが（特公昭60-410
77号）、これもその光学異性体であるシス−オキザラー
ト（トランス−ｄ−１、２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)との混合物であった。しかも、特公昭60-41077
号中には、シス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２
−シクロヘキサンジアミン）白金 (II)に関する光学純
度について確認するデータおよびその立体配置を示す円
偏光二色性（ＣＤ）や光学活性を示す旋光度
（〔α〕D ）についてのデータが報告されていない。特
公昭60-41077号中に記述されている元素分析値、赤外ス
ペクトル、電子スペクトルでは、光学異性体間でその差
異が識別できない。このように従来報告されているシス
−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シクロヘキサ
ンジアミン）白金(II)は、トランス−ｄｌの光学異性体
を有する錯体の単離が不十分で、単離された白金(II)錯
体の光学純度について疑問が残る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷内 淳一 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金属 工業株式会社技術開発センター内 (72)発明者 岡本 浩治 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金属 工業株式会社技術開発センター内 (72)発明者 登澤 剛 神奈川県平塚市新町２番73号 田中貴金属 工業株式会社技術開発センター内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（化１）で示される光学的に高純
度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１、２−シク
ロヘキサンジアミン）白金(II) 【化１】
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4129668A JPH06287021A (ja) | 1992-04-22 | 1992-04-22 | 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法 |
| JP5019508A JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
| US08/043,901 US5338874A (en) | 1993-01-12 | 1993-04-07 | Cis oxalato (trans 1-1,2-cyclohexanediamine) PT(II) having optically high purity |
| US08/043,577 US5298642A (en) | 1992-04-22 | 1993-04-07 | Process of optically resoluting optically active platinum complex compound |
| ES93830160T ES2125320T3 (es) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Cis-oxalato(trans-l-1,2-ciclohexandiamina)pt(ii) opticamente puro y procedimiento para resolver isomeros opticos de un compuesto de complejo de platino. |
| EP93830160A EP0567438B1 (en) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optically pure cis-oxalato(trans-l-1,2-cyclohexanediamine)Pt(II) and process for resolving optical isomers of a platinum complex compound |
| DE69322992T DE69322992C5 (de) | 1992-04-22 | 1993-04-09 | Optisch reines Cis-oxalato(trans-l-1,2-Cyclohexandiamine)Pt(II) und Verfahren zur Auflösung von optischen Isomeren einer Platinkomplexverbindung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5019508A JP2673331B2 (ja) | 1993-01-12 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211883A true JPH06211883A (ja) | 1994-08-02 |
| JP2673331B2 JP2673331B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=12001316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5019508A Expired - Lifetime JP2673331B2 (ja) | 1992-04-22 | 1993-01-12 | 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼） |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338874A (ja) |
| JP (1) | JP2673331B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10508289A (ja) | 1994-08-08 | 1998-08-18 | デビオファーム・エス・アー | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 |
| JP2009525273A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | プラットコー テクノロジーズ （プロプライエタリー） リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の調製 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3154399B2 (ja) * | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス．アー． | 白金化合物の製造方法 |
| GB9804013D0 (en) * | 1998-02-25 | 1998-04-22 | Sanofi Sa | Formulations |
| EP1404689A1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-04-07 | Debiopharm S.A. | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| EP2330110A1 (en) | 2003-11-25 | 2011-06-08 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum(II) complexes, preparation and use |
| DE102004005906B3 (de) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | W.C. Heraeus Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diaminocylohexan-Platin(II)-Komplexen |
| US7608730B2 (en) | 2004-02-05 | 2009-10-27 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Process for the preparation of an anti-tumor platinum (II)—complex |
| US7208616B2 (en) * | 2004-07-12 | 2007-04-24 | Sicor, Inc. | Cis-diiodo-(trans-L-1,2-cyclohexanediamine) platinum (II) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin |
| ES2327346T3 (es) | 2004-09-01 | 2009-10-28 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparacion de complejos de platino (ii). |
| JP2006248978A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Mebiopharm Co Ltd | 新規なリポソーム製剤 |
| CA2647297A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof |
| US20090076139A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched oxalplatin |
| JP5694782B2 (ja) | 2008-03-14 | 2015-04-01 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌、腺癌及び他の病状のための治療方法及び組成物 |
| WO2009113989A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| EP3473615B1 (en) | 2013-02-28 | 2022-01-19 | Journey Medical Corporation | Glycopyrrolate salts |
| US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077A (ja) * | 1983-08-16 | 1985-03-04 | Fuji Xerox Co Ltd | クリ−ニング装置 |
-
1993
- 1993-01-12 JP JP5019508A patent/JP2673331B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-07 US US08/043,901 patent/US5338874A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041077A (ja) * | 1983-08-16 | 1985-03-04 | Fuji Xerox Co Ltd | クリ−ニング装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10508289A (ja) | 1994-08-08 | 1998-08-18 | デビオファーム・エス・アー | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 |
| JP3547755B2 (ja) * | 1994-08-08 | 2004-07-28 | デビオファーム・エス・アー | オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤 |
| JP2009525273A (ja) * | 2006-01-30 | 2009-07-09 | プラットコー テクノロジーズ （プロプライエタリー） リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の調製 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5338874A (en) | 1994-08-16 |
| JP2673331B2 (ja) | 1997-11-05 |
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