JPH0940685A - 白金錯体の合成方法 - Google Patents
白金錯体の合成方法Info
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Abstract
高いが収率が低く、収率を高くするために反応時間を長
くすると多量の不純物が混入するという問題点を解決す
る。 【解決手段】 式1のシス−〔ジアコ(トランス−l−
シクロヘキサンジアミン)白金(II) 〕とシュウ酸又は
シュウ酸誘導体を反応させて一般式2のシス−〔オキザ
ラト(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II) 〕を合成する際に、アルカリ溶液を添加
してpHを3.0 〜6.0 に下げてシュウ酸イオン濃度を増
加させて反応を促進し短時間で収率良く高純度の一般式
2の白金錯体を得る。 Rは例えばシュウ酸を用いた場合式3の基である。
Description
用な2価の白金錯体であるシス−〔オキザラト(トラン
ス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II)
〕の製造方法に関し、より詳細には高収率で副生成物
を殆ど生ずることなくシス−〔オキザラト(トランス−
l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II) 〕を
製造する方法に関する。
ラト(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミ
ン)白金(II) 〕(以下「オキザラト錯体」ともいう)
は、塩化白金酸カリウム(II) とトランス−l−1,2
−シクロヘキサンジアミンを反応させてシス−〔ジクロ
ロ(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)
白金(II)〕に変換し、更にこれを硝酸銀と反応させて
化1で表されるシス−〔ジアコ(トランス−l−1,2
−シクロヘキサンジアミン)白金(II) 〕(以下「ジア
コ錯体」ともいう)を得た後、シュウ酸を加えることに
より得られている。
の反応を2時間程度の短時間で終了させると副生成物量
が少ない高純度生成物が得られる反面、収率が50〜60%
と低くなるという欠点がある。一方収率を向上させるた
めに前記反応の反応時間を例えば24時間程度に延ばすと
収率が約70%に向上するが、反応時間が延びるとともに
反応過程で生成する副生成物つまり不純物量が増加し、
該不純物が目的とするオキザラト錯体中に混入してその
純度を低下させるという問題点がある。制癌剤等の医薬
は、高純度であることが必要で僅かでも不純物が混入す
ると、単に不純物混入分だけ医薬としての活性が低下す
るだけでなく、該不純物がより以上の活性低下を引き起
こしたり、最悪の場合には該不純物が毒性を有し、患者
に投与することが逆効果になることもある。
その分離除去に要する手間やコストが膨大になるだけで
なく分離除去の際に目的生成物もその一部が失われるた
め、前記不純物の目的生成物への混入を最小限に維持す
ることが最も望ましいことである。従って現状では収率
向上を犠牲にして反応時間を短くすることにより不純物
の生成を抑制している。しかしながら不純物を混入させ
ることなく収率向上を図ることが望ましいことは当然で
ある。
れたもので、比較的簡単な操作により不純物の混入を抑
制しながら目的とする高純度の白金錯体を比較的良好な
収率で合成できる方法を提供することを目的とする。
体の合成方法は、一般式化1(式中、1,2−シクロヘ
キサンジアミンの立体配置はトランス−l体である)で
表されるジアコ錯体とシュウ酸又はシュウ酸誘導体を反
応させて一般式化2(式中、1,2−シクロヘキサンジ
アミンの立体配置は、トランス−l体であり、Rは化
3、化4、化5、化6、化7又は化8から選択される)
で表されるオキザラト錯体を合成する方法において、シ
ュウ酸又はシュウ酸誘導体添加時に、アルカリ溶液を添
加してpHを3.0 〜6.0 に調節することを特徴とする白
金錯体の合成方法である。
発明では、化1のジアコ白金錯体とシュウ酸又はシュウ
酸誘導体を反応させて目的とする化2のオキザラト錯体
を合成する際に、アルカリ水溶液を添加することを特徴
とする。シュウ酸等の添加前の前記ジアコ錯体の水溶液
は強酸性(pH1未満)であり水素イオン濃度が高いた
め、弱酸であるシュウ酸を添加してもシュウ酸の水素イ
オンの解離度が低く従って前記水溶液中のシュウ酸イオ
ンの濃度が低いため、ジアコ錯体に配位している水分子
と水溶液中のシュウ酸イオンの配位子交換反応の速度が
遅く目的白金錯体であるオキザラト錯体を短時間で収率
良く合成できないものと推測される。
又はシュウ酸誘導体間の配位子交換反応を促進するため
には、該シュウ酸又はシュウ酸誘導体の解離度を高めて
前記水溶液中のシュウ酸イオン濃度を増加させれば良い
との仮説の下に種々の実験を行なった。シュウ酸イオン
濃度を増加させるためには前記水溶液のpHを上げれば
良く、常法に従ってアルカリ溶液の添加によるpHの増
加を試み、目的生成物であるオキザラト錯体を高純度及
び高収率で合成することが可能になった。前記アルカリ
溶液としては水酸化カリウム溶液、水酸化ナトリウム溶
液、水酸化リチウム溶液が使用可能である。
Hが3.0 〜6.0 に調節される範囲とする。このpH範囲
に限定される理由は、pHが3.0 未満であると十分な反
応促進効果が得られず、pHが6.0 を越えるとジアコ錯
体の多量体化が起きるためである。しかしこのpH範囲
では、ある程度の前記反応促進と多量体化の抑制を達成
できるにしても、十分に満足できる程度に達成できない
ことがある。十分に満足できる反応促進及び多量体化の
抑制を達成するためにはアルカリ添加によりpH範囲を
4.0 〜5.0 とすることが望ましい。水溶液へのアルカリ
溶液の添加はシュウ酸添加の前後又は添加と同時のどの
時点で行なって良く、アルカリ溶液の濃度は10〜15%程
度が好ましい。このアルカリ添加により従来ジアコ錯体
とジアコ錯体間の反応を24時間行なうことにより得られ
ていた収率とほぼ同等の収率を2時間程度の反応時間で
得ることができるようになり、反応時間の削減分だけ不
純物の生成が抑制されて生成物の着色もなくなり、高純
度の目的とするオキザラト錯体を高収率で得ることが可
能になる。
する実施例を説明するが、本実施例は本発明を限定する
ものではない。
l−1,2−シクロヘキサンジアミン154.8 gを水3.5
リットルに溶解して混合し、ケーキ状のシス−〔ジクロ
ロ(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)
白金(II) 〕を96%の収率で得た(再結晶なし)。これ
を5.7 リットルの水に懸濁させ、この懸濁液に硝酸銀44
2.0 gを溶解した水2.8 リットルを加え暗所にて室温で
24時間攪拌した後、生成した塩化銀の沈澱を濾別して除
去した。
加え、更に該濾液のpHを測定しながら水酸化カリウム
水溶液をpHが約4.5 になるまで添加した。添加後、室
温で約2時間反応させ、目的とするシス−〔オキザラト
(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白
金(II) 〕(オキザラト錯体)の粗結晶を71.5%の収率
で得ることができた。次にこの粗結晶を水に熱時溶解
し、濾過後、室温に冷却して析出した白金結晶を濾取
し、少量の水で洗浄した。得られた結晶を乾燥し、後述
の通り不純物の少ない目的とする白色の白金結晶を得
た。
と以外は実施例1と同じ条件でオキザラト錯体を合成し
たところ、その粗結晶を58.5%の収率で得ることができ
た。次に実施例1と同様にこの粗結晶を精製して後述の
通り不純物の少ない白色の白金結晶を得た。
こと以外は比較例1と同じ条件でオキザラト錯体を合成
したところ、その粗結晶を71.2%の収率で得ることがで
きた。次に実施例1と同様にこの粗結晶を精製して淡褐
色の結晶を得た。
錯体の純度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
法を使用する絶対検量線法に従って行なった。つまり不
純物として考えられる未反応部分のスタンダードの既知
量を段階的に導入し、そのクロマトグラムのピーク面積
を測定し、成分量を横軸に、ピーク面積を縦軸にプロッ
トして検量線を作成した。次に同一条件下で本実施例及
び比較例で合成したオキザラト錯体をHPLCにて測定
し、ピーク面積から検量線にて被検成分の量を求め資料
中の含有率を算出した。
である。 クロマトグラフ操作条件1 検出器: 紫外吸光光度計 220 nm カラム: 内径約4.6 mm、長さ15cmのステンレス管
に5〜10μmのオクタデシリルシリル化シリカゲルを充
填した。 カラム温度: 40℃ 移動相: 水−メタノール混液(97:3) 流量: 0.7 mm
は表1に纏めた通りであった。
中に含まれる銀不純物を原子吸光法により、又塩素不純
物を酸素フラスコ燃焼電位差滴定法により測定した。 原子吸光操作条件 使用ガス:可燃性ガス アセチレン 支燃性ガス 空気 ランプ :銀中空陰極ランプ 波長 :328.1 nm
法に従った。つまり同量の試料溶液を3個とり、それぞ
れに被検元素が段階的に含まれるように標準溶液を添加
し、更に溶媒に加えて一定容量とした。それぞれの溶液
について吸光度を測定し、横軸に添加した標準元素量
(濃度)、縦軸に吸光度をとり、グラフにそれぞれの値
をプロットした。プロットから得られた回帰線を延長
し、横軸との交点と原点との距離から被検元素量(銀原
子としての濃度)を求めた。
量(mg)×回収率〕 このようにして得られた銀不純物量及び塩素不純物量を
表2に纏めた。なお表1及び表2とも、測定精度の面か
ら約0.04%未満の不純物量の検出は不能であり、従って
99.96 %を越える範囲の純度を有する目的生成物の純度
を100%と記載した。
まで行なったこと以外は実施例1と同様の条件でオキザ
ラト錯体の合成を行なった。得られたオキザラト錯体の
収率は59.5%であった。
まで行なったこと以外は実施例1と同様の条件でオキザ
ラト錯体の合成を行なった。得られたオキザラト錯体の
収率は66.5%であり、ジアコ錯体の僅かな多量体が観察
された。
錯体とシュウ酸又はシュウ酸誘導体を反応させて一般式
化2で表されるオキザラト錯体を合成する方法におい
て、シュウ酸又はシュウ酸誘導体添加時に、アルカリ溶
液を添加してpHを3.0 〜6.0 に調節することを特徴と
する白金錯体の合成方法(請求項1)である。
シュウ酸イオンの反応の阻害要因となっていた低pHに
起因するシュウ酸イオンの解離の抑制を、アルカリ溶液
の添加しシュウ酸の解離が満足できるレベルで生ずるp
H範囲に水溶液のpHを移行させることにより解消でき
るようにしている。従ってシュウ酸の解離度が増加して
多量のシュウ酸イオンが生成し、前記ジアコ錯体と該シ
ュウ酸イオンの反応が促進され、比較的短時間で目的と
するオキザラト錯体を合成できることになる。この場合
のpHは低過ぎると十分なシュウ酸解離が得られず、逆
に高過ぎるとジアコ錯体の多量体化が進行する。従って
本発明ではアルカリ溶液の添加により水溶液のpHを3.
0 〜6.0 の範囲に移行させて、反応促進と多量体化の抑
制を達成する。
反応促進と多量体化の抑制を達成できるにしても、十分
に満足できる程度に達成できないことがある。十分に満
足できる反応促進及び多量体化の抑制を達成するために
はアルカリ添加によりpH範囲を4.0 〜5.0 とすること
が望ましい(請求項2)。又前記アルカリ溶液として
は、水酸化カリウム溶液、水酸化ナトリウム溶液、水酸
化リチウム溶液(請求項3)が使用可能であり、該アル
カリ溶液の添加により前記反応促進及び多量体化の抑制
が達成され、高純度のオキザラト錯体を高収率で合成で
きる。
Claims (3)
- 【請求項1】 一般式化1(式中、1,2−シクロヘキ
サンジアミンの立体配置はトランス−l体である)で表
されるシス−〔ジアコ(トランス−l−シクロヘキサン
ジアミン)白金(II) 〕とシュウ酸又はシュウ酸誘導体
を反応させて一般式化2(式中、1,2−シクロヘキサ
ンジアミンの立体配置は、トランス−l体であり、Rは
化3、化4、化5、化6、化7又は化8から選択され
る)で表されるシス−〔オキザラト(トランス−l−
1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II) 〕を合成
する方法において、シュウ酸又はシュウ酸誘導体添加時
に、アルカリ溶液を添加してpHを3.0 〜6.0 に調節す
ることを特徴とする白金錯体の合成方法。 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 【化5】 【化6】 【化7】 【化8】 - 【請求項2】 pHを4.0 〜5.0 に調節するようにした
請求項1に記載の白金錯体の合成方法。 - 【請求項3】 アルカリ溶液が、水酸化カリウム溶液、
水酸化ナトリウム溶液、水酸化リチウム溶液のいずれか
である請求項1又は2に記載の白金錯体の合成方法。
Priority Applications (4)
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---|---|---|---|
JP7209149A JP3022264B2 (ja) | 1995-07-25 | 1995-07-25 | 白金錯体の合成方法 |
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CN96111312A CN1067400C (zh) | 1995-07-25 | 1996-07-25 | 制备铂化合物的方法 |
CN 00135215 CN1196706C (zh) | 1995-07-25 | 2000-11-28 | 制备铂化合物的方法 |
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Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JP3022264B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006132430A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Nanocarrier Co., Ltd. | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
JP2008511605A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | プラトコ・テクノロジーズ・(プロプライエタリー)・リミテッド | 白金(ii)錯体の製造 |
US7956208B2 (en) | 2006-01-30 | 2011-06-07 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Preparation of platinum (II) complexes |
-
1995
- 1995-07-25 JP JP7209149A patent/JP3022264B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2006132430A1 (ja) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Nanocarrier Co., Ltd. | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
US7781607B2 (en) | 2005-06-09 | 2010-08-24 | Nanocarrier Co., Ltd. | Method for producing polymerized coordination compounds of platinum complex |
JP5201572B2 (ja) * | 2005-06-09 | 2013-06-05 | ナノキャリア株式会社 | 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法 |
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