CN1075320A - 4，13-二氧双环(8，2，1）十三烯酮衍生物，其制备方法及其中间产物和含该化合物的药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提出具有可在胃肠道中达到有效泛醇增
效性能的缩环N-脱甲基-N-异丙基红霉素衍生物
及其制备方法。
Description
本发明涉及具有泛醇增效性能的新N-取代〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）-氧〕-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-氨基-β-D-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮化合物及其酸加成盐以及含该化合物的药物配方和制备该化合物的方法及中间产物。本发明化合物为红霉素的缩环N-脱甲基-N-异丙基衍生物。
已知抗菌素红霉素除其抗菌作用外还具有对抗菌不利的胃肠副作用，此外还会使胃肠区出现强烈收缩性扩展作用而导致胃肠痉挛，恶心，呕吐和腹泻。
已进行过许多试验来改变红霉素以得到衍生物，其中实际上不存在抗菌作用，但仍保持了影响胃肠道能动性的作用。EP0 349 100 A2公开了一些药物配方，其中含缩环红霉素衍生物或其四元盐作为前驱物质并可通过胆碱能机理增强胃能动性。
本发明目的是开发无抗菌作用而对胃肠道能动性具有要求作用的红霉素新缩环衍生物。
已发现红霉素的新缩环N-脱甲基-N-异丙基衍生物具有选择性泛醇增效性，可按要求方式刺激胃肠道的能动性并且对食管下部括约肌的紧张性具有增强作用。根据其活性谱，本发明物质宜于治疗胃肠道障碍并且显示出很好的相容性。
本发明涉及式Ⅰ新〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二氢戊-2′-基）-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮衍生物及其稳定的药用酸加成盐，式Ⅰ中R1为甲基或氢。
优选式Ⅰ化合物中R1为甲基。
式Ⅰ化合物制备方法可按已知方法进行，其中可将异丙基引入式Ⅱ中R1定义同上的〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二氢戊-2′-基）-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8，2，1〕十三碳-12-烯-5-酮衍生物，必要时将甲基R1引入所得式Ⅰ中R1为氢的化合物或从所得式Ⅰ中R1为甲基的化合物中脱除甲基R1并且必要时将式Ⅰ游离化合物转化成其稳定的酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
将式Ⅱ化合物按已知方法烷基化即可引入异丙基，其中优选按已知方法将式Ⅱ化合物与丙酮在还原条件下反应而进行还原烷基化，如可在还原剂如配位硼氢化物如氰基硼氢化钠，三乙酰氧硼氢化钠或硼氢化钠存在下将式Ⅱ化合物与丙酮反应，必要时也可将式Ⅱ中R1为甲基的化合物与异丙基卤如异丙基碘或硫酸异丙酯或磺酸异丙酯反应而将其烷基化，而且优选在反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行烷基化，如还原烷基化时可用过量的丙酮作溶剂，此外也可用环醚如四氢呋喃或二噁烷，芳烃如甲基或低级醇作溶剂，而烷基化温度为室温至溶剂沸点，在用异丙基衍生物如异丙基卤如异丙基碘烷基化时优选在碱如碱金属碳酸盐或叔有机胺存在下进行。
所得式Ⅰ中R1为氢的化合物必要时可后续按已知方法烷基化成为相应的N-甲基化合物，其中通过按已知方法与甲基卤反应而进行烷基化或在还原条件下与甲醛反应而进行还原烷基化，如在式Ⅱ化合物烷基化条件下进行。
必要时后续从式Ⅰ中R1为甲基的化合物中脱除甲基R1，其中可按已知方法在惰性溶剂中于适宜碱存在下用卤素，特别是碘和/或溴处理该化合物而脱甲基，而碱可用例如碱金属氢氧化物和弱有机酸的碱金属盐，优选用PH9以下的弱碱性范围内脱烷基以避免水解副反应。
式Ⅰ化合物可按已知方法从反应混合物中分出并提纯，酸加成盐又可按已知方法转化成游离碱并且游离碱又可按已知方法转化成药用酸加成盐，而为了避免水解副反应优选仅用当量酸成盐。
作为式Ⅰ化合物药用酸加成盐，可用例如其无机酸盐如碳酸盐，氢卤酸盐，尤其是盐酸盐或有机酸盐如低级脂肪一或二酸盐如马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐或乙酸盐。
式Ⅱ初始化合物在目前的文献中并没说明。按本发明，式Ⅱ化合物为制备药物活性化合物如式Ⅰ化合物的有价值中间产物。
式Ⅱ化合物可按已知方法用式Ⅲ红霉素制得，其中红霉素先按已知方法如按DE-OS 2154032通过与卤素优选与碘在惰性溶剂中于适宜碱存在下反应而进行一或二脱甲基，碱例如可用碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐和弱羧酸碱金属盐如碱金属乙酸盐或丙酸盐，按脱甲基红霉素化合物量计优选加入1-5当量卤素，其中碱量应加以选择，以使PH值达到5-9，从而避免水解或醇解副反应，而作为溶剂宜用甲醇，环醚如二噁烷或四氢呋喃，二甲基甲酰胺或上述溶剂与水的混合物，并且脱甲基化优选在室温至50℃内进行，而且可用经过石英或恒温玻璃（如PyrexR）制滤屏的光照如用水银低压灯发出的波长290nm以上的光照来促进反应，根据所用卤素量可在反应后得单或二脱甲基产物，应用当量卤素时优选得单脱甲基产物，而用2或多当量卤素时优先得二脱甲基产物，必要时可用已单脱甲基的产物制造二脱甲基产物。
红霉素的单或二脱甲基产物可按已知方法通过温和酸处理而转化成式Ⅳ中R1为氢或甲基的相应单或二脱甲基8，9-脱水红霉素-6，9-半酮缩醇，如可在室温至约50℃下用乙酸或稀释无机酸处理而形成半酮缩醇。
在式Ⅳ化合物中可按已知方式通过分子间内酯基转移而将红霉素结构的14元内酯环缩环成为12元内酯环，同时形成相应的式Ⅱ化合物，其中式Ⅳ化合物可按已知方法在低级醇中于碱存在下加热到例如40-70℃，优选反应混合物沸点，而碱特别是用碱金属碳酸盐，但也可用有机碱如叔胺，特别是叔低级烷基胺，而且该缩环过程中手性中心构型不变化。
式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐具有有效的药理性，特别是可刺激胃肠道能动性的泛醇增效性能，无抗菌作用，但对 泛醇受体具有高选择性亲和力，而在可有效地达到泛醇增效剂量范围内不具有对胃肠道中其它受体如肾上腺素，乙酰胆碱，阻胺，多巴胺或血清基受体的实际上有意义的亲和性。
为了保证吸入的营养成分可调节消化，健康状态下自体神经系统和胃肠道激素会共同作用，从而不仅直接在吸入营养后，而且在胃肠道空腹时达到胃肠道收缩动作可调。泛醇为已知的胃肠道肽激素，可刺激胃肠道能动性并且可在空腹时和吸入营养后使整个胃肠道达到协调动作。
式Ⅰ化合物具有类似泛醇的生理作用，因此可作为泛醇受体的增效药，其中式Ⅰ化合物对胃肠道区域和下部食管括约机具有显著的刺激作用，尤其是对加速胃排空和持续不断地提高食道括约机的静息张力有作用，根据其泛醇类活性谱，这些物质宜于治疗胃肠道能动性障碍和/或食糜从胃返回食管造成的疾病，而式Ⅰ化合物适用于例如胃软瘫造成的各种病因，胃排空障碍和胃食道回流，消化不良，结肠能动性异常，如在过敏性结肠中出现的情况（＝过敏性大便综合症，缩小为IBS）并且可用于手术后的能动性障碍如手术性肠闭锁（肠塞绞痛）。
式Ⅰ化合物的胃肠道有效性可在后续按药理标准试验方法作体内和体外试验显示出来。
试验方法说明
1.测定试验物质对泛醇受体的结合性
式Ⅰ化合物对泛醇受体的亲和性可在体外用家兔窦中取出的组织匀浆的一部试验测定，其中通过试验物质进行泛醇受体结合时放射性标记碘化泛醇的竞争性排斥情况。
受体结合研究按Borman et al的改进方法进行（Regulatory Peptides 15（1986），143-153），为制成125碘标记泛醇，可把已知方法，如类似Bloomet al所述方法（Scand.J.Gastroenterol 11（1976）47-52）用乳过氧酶酶化碘化。
为得到从家兔窦取出的试验用组织匀浆，可将粘膜窦细化并在十倍的冷均化缓冲液（50mM Tris-HCl缓冲液，250mM蔗糖，25mM KCl，10mM Mg2Cl2，pH7.4）中加抑制剂（1mM碘乙酰胺，1μM WHO胃蛋白酶抑制剂，0.1mM甲磺酰氟，0.1g/l胰蛋白酶抑制剂，0.25g/l Bactracin）并用均化器于1500rpm下均化15秒，然后用1000g离心分离15分钟，所得剩余物多次用均化缓冲液洗涤后悬浮在0.9%氯化钠液中（相当于5倍于窦重量的体积），所得匀浆称为“粗膜配制液”，可用于试验。
结合试验中200μl粗膜匀浆（0.5-1mg蛋白）在400μl缓冲液A（50mM Tris-HCl缓冲液，1.5%BSA，10 mM MgCl2，pH8.0）与100μl碘化泛醇在缓冲液B（10mM Tris-HCl缓冲液，1%BSA，pH8）中稀释（终浓度50mM）后30℃培养60中。反应中滴加入3.2ml冷缓冲液B并通过离心分离（1000g，15分钟）将结合和未结合泛醇相互分开。离心分离后的粒状剩余物用缓冲液B洗涤并用γ-计数器计数。在培养介质中加不断增加量的试验物质可进行竞争性排斥研究，可用试验物质水溶液，可通过适当稀释60×10-4水原液制成，在水中溶解性低的试验物质先溶于60%乙醇中，再用足够多的水稀释，从而使试验液中乙醇浓度不超过1.6Vol%。用所得物料测定各试验物质在不同浓度下的IC50，即碘化泛醇对泛醇受体特异性结合50%受阻的值，然后再计算出相应的PIC50，按该法测得例1物质PIC50值为8.32。
2.体内确定这些物质对胃排空速度的影响
胃排空速度的确定用Beagl-Hunden测定，试验操作前其中提供了食管瘘并设置了十二指肠套管针，十二指肠接收试验物质后15分钟经食管瘘给醒着的空腹犬喂285g半固态热试验餐。胃排出物15分钟内用十二指肠套管针收集，用收集的胃中物料量计算达到50%胃排空所需时间间隔，作为胃排空指标。
在该试验中式Ⅰ化合物在0.46μMol/kg剂量下可达到显著的胃排空刺激，而胃50%排空的时间从对比组的46分钟缩短到服用试验物质组的27分钟。
3.体内测定试验物质对食道括约肌静息张力的影响
试验用经训验的醒着的空腹Beagle犬进行，试验前接上食管瘘和十二指肠套管针，下部食管括约肌的压力用侧面开口的灌注导管测定，导管与测压器和记录仪相连。导管经食管瘘伸入胃后手工缓慢往后拉（二拉出测压法）。导管带侧面开口的部分通过下部食道括约肌的高压区计为峰值，用该峰值测定mmHg压力。
这样先测定食道括约肌底压作为对比值，然后十二指肠内服用试验物质，15分钟后46分钟内每2分钟间隔内测定下部食道括约肌的压力并计算服用试验物后压力与先测得的底压比较的升高值。
该试验中在0.251μMol/kg例1物质剂量下食道括约肌底部张力增加一倍以上，在整个45分钟试验期间这一效果能保持。
根据其在胃肠道中的作用，式Ⅰ化合物在胃肠病学可作为哺乳动物，特别是人用药，用于预防和治疗胃肠道能动性障碍。
所用剂量名不相同，当然要根据病情和药形式变化，如肠胃外配方中有效物质含量一般比口服制剂少，但对较大哺乳动物服用配方，特别是人用药剂，其中有效物质含量一般5-200mg/单一剂量。
制成药物时，式Ⅰ化合物可与常见药用助剂一起制成盖伦制剂如片、胶囊、栓剂或溶液，其中用已知方法制成，可应用常见固体载体如乳糖，淀粉或滑石或液体稀释剂如水，油脂或液态石蜡并用常见助剂如制片剂，溶解介质或保藏剂。
下述实施例详述本发明，但并不限制本发明。
例1
〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）-氧〕-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-（N-甲基-N-异丙氨基）-β-D-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮（＝式Ⅰ中R1为甲基的化合物）
A）制备N-脱甲基红霉素
20g红霉素（＝27.2mmol）和11.2g（＝136.2mmol）乙酸钠溶于200ml甲醇/水（8∶2）的混合物后加热到47℃，然后加6.9g（＝136.2mmol）碘。加氢氧化钠释水溶液使pH值保持8-9，3小时后反应混合物倒入1l水和20ml氢氧化铵溶液组成的混合物中处理后用乙酸乙酯萃取，有机相用含氢氧化铵的溶液洗涤并浓缩，分出有机溶剂后的剩余粗产物用丙酮/氢氧化铵溶液（50∶3）重结晶熔点143-148℃。
B）制备N-脱甲基-8，9-脱水红霉素-6，9-半酮缩醇（＝式Ⅳ中R1为甲基的化合物）
21g A）中所得产物液于110ml乙酸中并于室温下搅拌1小时后将反应混合物在冰冷情况下加入400ml浓氢氧化铵溶液中处理。反应混合物在乙酸乙酯中萃取后有机萃取物用水洗涤并分出溶剂，剩余粗产物先用乙醚后用甲醇重结晶而得14g纯产物，熔点145℃。
C）制备〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）-氧〕-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-甲氨基-β-D-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10-12-五甲基-4，3-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮（＝式Ⅱ中R1为甲基的化合物）
9.4g（＝13.4mmolB）中所得产物和1.9g（＝13.4mmol）碳酸钾在甲醇中回流煮2.5小时反应混合物浓缩处理，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分出溶剂后的剩余粗产物用异丙醇重结晶而得7.1g纯产物，熔点199-200℃，旋度值〔α〕20D：-31.6°（c＝1，甲醇）。
D）制备题示化合物
2g（＝2.8mmol）上述C）所得产物溶于甲醇并加稀盐酸溶液使pH值保持4，向溶液中加2g分子筛（硅铝酸钙，孔径4
），过量丙酮和0.4g（＝6.4mmol）氰基硼氢化钠。反应混合物搅拌12小时后滤除分子筛，滤液浓缩后加水并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物浓缩后的剩余粗产物用硅胶柱色谱法（洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇（95∶5））而得1.4g题示化合物，熔点130-134℃，旋度值〔α〕20D：-32.8°。
例2
〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）-氧〕-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-（N-甲基-N-异丙氨基）-β-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮（＝式Ⅰ中为甲基的化合物）
A）制备N-脱甲基红霉素A
5g红霉素和4.7g乙酸钠（x3H2O）溶于200ml甲醇/水（8∶2）的混合物中，向溶液中加1.75g碘，反应混合物室温下用石英灯照射20分钟后蒸除一半溶剂并将剩余反应混合物倒入140ml水和10ml氨水的混合物中。反应混合物再3次用20ml甲基叔丁基醚萃取，醚萃取液分出后部分蒸除醚后反应产结晶并用丙酮重结晶而得2g N-脱甲基红霉素。
B）为制备N-脱甲基-8，9-脱水红霉素-6，9-半酮缩醛（＝式Ⅳ中R1为甲基的化合物）可将2gA）所得产物同例1B）处理而得2.3g无定形固态半酮缩醇。
C）为制备〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖糖基）-氧-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-甲氨基-β-D-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮（＝式Ⅱ中R1为甲基的化合物）可将2.3g上述所得产物同例1C）处理并用乙酸乙酯使所得粗产物重结晶而得1.3g纯产物，熔点199-202℃。
D）1.3g上述产物加入26ml丙酮和0.11ml乙酸的混合物中，氮气保护下向反应混合物中滴加0.6g乙酰氧硼氢化钠并将反应混合物室温搅拌4小时。然后蒸除三分之二溶剂并用40ml乙酸乙酯稀释剩余物。充分搅拌下加65ml饱和碳酸氢钠溶液。从形成的透明溶液中分出有机相并用20ml乙酸乙酯洗涤水相。组合有机相用13ml水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，剩余物加入20ml甲苯并再将其蒸发。所得粗产物用乙酸乙酯作洗脱剂经氧化铝柱（25g Al2O3，活性级Ⅱ/Ⅲ）过滤提纯。蒸除溶剂后剩余物溶于沸腾乙酸乙酯中。之后加正己烷直至混合物混浊。让产物放冷结晶所得结晶体减压过滤并用正己烷洗涤而得0.8g题示化合物，熔点128-135℃。
E）为将转化成其乙酸酯可将1g（＝1.3mmol）题示化合物溶于甲醇并向溶液加0.08ml（＝1.3mmol）乙酸后减压除去溶剂，再将形成的题示化合物乙酸酯干燥，其熔点145-150℃，旋度值〔α〕20D：-30.8°（c＝1，甲醇）。
例Ⅰ
制造以下组成的片：
〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-7-〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基）-氧〕-9-〔（3，4，6-三脱氧-3-（N-甲基-N-异丙氨基）-β-D-木己吡喃糖基）-氧〕-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮
（＝式Ⅰ中R1为甲基的化合物） 20mg
玉米淀粉 60mg
乳糖 135mg
明胶（10%溶液） 6mg
将有效物质，玉米淀粉和乳糖与10%明胶液一起浓缩，所得糊细化，将所得粒倒在适宜板上并45℃干燥，干燥粒通过粉碎机后与下列助剂在混合器中混合：
滑石 5mg
硬脂酸镁 5mg
玉米淀粉 9mg
之后将其压制成240mg的片。
Claims (5)
1、式Ⅰ[2R，3R(2R′，3R′)，6R，7S，8S，9R，10R]-3-(2′，3′-乙羟基戊-2′-基)-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环[8.2.1]十三碳-12-烯-5-酮衍生物及其稳定的药用酸加成盐
其中R1为甲基或氢。
2、权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3、含药物有效量权利要求1的化合物及常见助剂和/或载体的药剂。
4、式Ⅰ〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮衍生物及其稳定的药用酸加成盐制备方法
其中R1为甲基或氢，其特征是将丙基引入式Ⅱ〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮衍生物，式中R1如上述，必要时将甲基R1引入所得式Ⅰ中R1为氢的化合物中或从所得式Ⅰ中R1为甲基的化合物脱除甲基并必要时将游离的式Ⅰ化合物转化成其稳定的酸加成盐或将酸加成盐转化成游离式的式Ⅰ化合物。
5、式Ⅱ〔2R，3R（2R′，3R′），6R，7S，8S，9R，10R〕-3-（2′，3′-二羟基戊-2′-基）-2，6，8，10，12-五甲基-4，13-二氧双环〔8.2.1〕十三碳-12-烯-5-酮衍生物
其中R1为甲基或氢。
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