JPH07247299A - ４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセノン誘導体、その製造のための方法および中間製品ならびに該化合物を含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 モチリン作動薬的性質を有し、胃腸管の運動
性を有利に刺激し、また食道の下部括約筋の緊張を強め
る作用を有する４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．
１］トリデセノン誘導体。 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 で示される［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７
Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒド
ロキシペント−２′−イル）−２，６，８，１０，１２
−ペンタメチル−４，１３−ジオキサビシクロ［８．
２．１］トリデセ−１２−エン−５−オン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規のＮ−置換［２Ｒ，
３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１
０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−２′
−イル）−７−［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチ
ル−３−０−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキスピラノシ
ル）−オキシ］−９−［（３，４，６−トリデオキシ−
３−アミノ−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）−オ
キシ２，６，８，１０，１２−ペンタメチル−４，１３
−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ−１２−エ
ン−５−オンのモチリン作動薬的性質を有する化合物、
およびその酸付加塩ならびに該化合物を含有する医薬調
剤およびその化合物の製造のための方法および中間製品
に関する。本発明の化合物はエリスロマイシンＡの環縮
小Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル誘導体である。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質エリスロマイシンＡは、周知の
ように抗生物質的作用の他に、抗生物質として望ましく
ない消化器への副作用、なかでも胃腸領域で収縮活動の
激しい増大が起こり、これには痙攣、腸痙攣、吐き気、
嘔吐および下痢を伴う。

【０００３】エリスロマイシンＡを変化させて、抗生物
質的作用は実際的にすでに存在しないが、胃腸管の運動
性に作用する誘導体を得るための多数の研究がなされて
いる。ヨーロッパ特許出願公開第０３４９１００Ａ２号
明細書により、消化器運動促進（Ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋ
ｉｎｅｔｉｓｃｈ）作用物質として環縮小エリスロマイ
シンＡ誘導体またはその第四級塩を含有するか、また胃
の運動性をコリン作動機構により強化させる医薬調剤は
公知である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗生物質的
作用がなく、また胃腸管の運動性に有利に作用するエリ
スロマイシンＡの新規の環縮小誘導体を開発するという
課題に基づく。

【０００５】

【課題を解決するための手段】エリスロマイシンＡの新
規の環縮小Ｎ−デスメチル−Ｎ−イソプロピル誘導体
が、モチリン作動薬的性質を有し、胃腸管の運動性を有
利に刺激し、また食道の下部括約筋の緊張を強める作用
を示すことを見い出した。その作用の性格から、本発明
の物質は胃腸管の運動性障害の治療に適し、またさらに
優れた認容性を示す。

【０００６】したがって本発明は、一般式Ｉ

【０００７】

【化５】

【０００８】［式中、Ｒ¹はメチル基または水素を表
す］の新規の［２Ｒ，３Ｒ，（２Ｒ′，３Ｒ′），６
Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−
ジヒドロキシペント−２′−イル）−２，６，８，１
０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキサビシクロ
［８．２．１］トリデセ−１２−エン−５−オン−誘導
体、およびその安定で生理的に認容性の酸付加塩に関す
る。

【０００９】有利には、Ｒ¹がメチル基を表す式Ｉの化
合物である。

【００１０】式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ

【００１１】

【化６】

【００１２】［式中、Ｒ¹は前記のものを表す］の［２
Ｒ，３Ｒ，（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９
Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント
−２′−イル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチ
ル−４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデ
セ−１２−エン−５−オン−誘導体化合物に自体公知の
方法によりイソプロピレン基を導入し、必要な場合には
式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素を表す］の得られた化合物中に
メチル基Ｒ¹を導入するかまたは式Ｉ［式中、Ｒ¹はメチ
ル基を表す］の得られた化合物中でメチル基Ｒ¹を分離
し、また必要な場合には式Ｉの遊離化合物をその酸付加
塩に導くかまたは酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に導いて
得ることができる。

【００１３】イソプロピル基の導入のためには、式ＩＩ
の化合物を自体公知の方法でアルキル化できる。有利に
はアルキル化は、還元性アルキル化として自体公知の方
法で式Ｉの化合物とアセトンとの還元性条件下での反応
で行われる。例えば、式ＩＩの化合物をアセトンと一緒
に還元剤、例えば水素化ホウ素錯化合物、例えばシアノ
ホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナト
リウムまたはホウ水素化ナトリウムの存在で反応させ
る。必要な場合には、アルキル化は、殊に式ＩＩ［式中
Ｒ¹はメチル基を表す］の化合物と、ハロゲン化イソプ
ロピル、殊にはヨウ化イソプロピル、または硫酸イソプ
ロピルまたはイソプロピルスルホン酸エステルとの反応
により行われてもよい。有利には、アルキル化は、反応
条件下で不活性な有機溶剤中で行われる。還元性アルキ
ル化のためには、例えば過剰のアセトンが溶剤として使
用できる。さらに溶剤として環状エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン、芳香族炭化水素、例
えばトルエンまたは低級アルコールも好適である。アル
キル化は、室温と溶剤の沸騰温度の間の温度で行われて
もよい。イソプロピル誘導体、例えばハロゲン化イソプ
ロピル例えばヨウ化イソプロピルによるアルキル化の場
合に、有利には塩基、例えば炭酸アルカリ金属または第
四級有機アミンの存在で処理される。

【００１４】式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素を表す］の得られ
た化合物は、必要に応じて事後に自体公知の方法で、相
応するＮ−メチル化合物にアルキル化されることができ
る。アルキル化は自体公知の方法によりハロゲン化メチ
ルとの反応、または還元性条件下でのホルムアルデヒド
との反応による還元性アルキル化により行わせることが
でき、また例えばこの化合物のアルキル化の際に、式Ｉ
Ｉの化合物について記載した条件下で行われることがで
きる。

【００１５】式Ｉ［式中、Ｒ¹はメチル基を表す］の化
合物中から、必要な場合にはメチル基Ｒ¹が事後に分離
されてもよい。脱メチル化は自体公知の方法により、こ
の化合物をハロゲン、殊にはヨウ素および／または臭素
で不活性溶剤中で、好適な塩基の存在下に処理すること
によって行うことができる。塩基としては、例えば水酸
化アルカリ金属および有機弱酸のアルカリ金属塩が好適
である。脱メチル化は、加水分解の副反応を避けるため
に、有利には９以下の有利には弱いアルカリ性ｐＨの範
囲で行われる。

【００１６】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混
合物から分離され、精製される。酸付加塩は通例の方法
により遊離塩基に変換されることができ、またこれは必
要な場合には公知の方法により薬理学的に認容性の酸付
加塩に変換されてもよい。加水分解の副反応を避けるた
めに、塩の生成には当量の酸だけを使用するのが有利で
ある。

【００１７】式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる酸付
加塩としては、例えば無機酸、例えば炭酸、ハロゲン化
水素酸、殊には塩化水素酸と、または有機酸、例えば低
級脂肪族モノ−またはジカルボン酸例えばマレイン酸、
フマル酸、乳酸、酒石酸または酢酸との塩が好適であ
る。

【００１８】式ＩＩの出発化合物は、文献中にはこれま
で記載されていない。本発明によると、式ＩＩの化合物
は薬理学的に活性な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造
のために価値のある中間製品となる。

【００１９】式ＩＩの化合物は式ＩＩＩ

【００２０】

【化７】

【００２１】のエリスロマイシンＡから出発して、自体
公知の方法により得ることができる。すなわち、エリス
ロマイシンＡは先ず自体公知の方法により、例えばドイ
ツ特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２１５４０３２号明細
書により、公知の方法によりハロゲン、有利にはヨウ素
と、不活性溶剤中で好適な塩基の存在で反応させてモノ
−またはジ脱メチル化させることができる。塩基として
は、例えば水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属およ
び弱カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば酢酸アルカリ
金属またはプロピオン酸アルカリ金属が好適である。有
利には脱メチル化すべきエリスロマイシン化合物の量に
対して、ハロゲン１〜５当量を使用する。塩基の量は、
加水分解およびアルコーリシス副反応を避けるために、
有利にはｐＨ値が５〜９の範囲に維持できるように選択
される。溶剤としては、メタノール、環状エーテル例え
ばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドまたはこれらの溶剤と水との混合物が好適であ
る。脱メチル化は、室温ないし５０℃の間の温度で行う
のが有利である。反応は光、例えば石英または耐熱性ガ
ラス（例えばパイレックス（Ｐｙｒｅｘ）（登録商
標））のフィルターを有する低圧水銀ランプからの波長
２９０ｎｍ以上の光の照射により促進させることができ
る。反応はモノ脱メチル化またはジ脱メチル化製品を、
主として使用したハロゲンの量に関係して生成する。当
量のハロゲンを使用すると、主としてモノ脱メチル化製
品が得られ、２当量またはそれ以上のハロゲンを使用す
ると、主としてジ脱メチル化製品が得られる。必要な場
合には、ジ脱メチル化製品を得るために、すでにモノ脱
メチル化した製品から出発してもよい。

【００２２】モノ−またはジ脱メチル化したエリスロマ
イシンＡは、公知の方法の温和な酸処理により、一般式
ＩＶ

【００２３】

【化８】

【００２４】［式中、Ｒ¹はメチル基または水素を表
す］の相応するモノ−またはジ脱メチル化８，９−アン
ヒドロエリスロマイシン−Ａ−６，９−ヘミケタールに
変換することができる。ヘミケタールの生成は、例えば
氷酢酸または希薄鉱酸の処理により、室温から約５０℃
の間の温度で行うことができる。

【００２５】式ＩＶの化合物の中で、公知の方法で分子
内ラクトン交換反応（Ｔｒａｎｓｌａｃｔｏｎｉｓｉｅ
ｒｕｎｇ）により、エリスロマイシン骨格の１４員ラク
トン環の１２員ラクトン環への環縮小が相応する式ＩＩ
の化合物を生成するように行わせることができる。この
ためには、式ＩＶの化合物は自体公知の方法で低級アル
コール中で塩基の存在で、例えば温度４０〜７０℃、有
利には反応混合物の沸点まで昇温させる。塩基として
は、殊には炭酸アルカリ金属、また有機塩基、例えばｔ
−アミン、ことにはｔ−低級アミンが好適である。この
環縮小の場合に、キラリティー中心の立体配置は変わら
ない。

【００２６】式Ｉの新規の化合物およびその生理的に認
容性の塩付加塩は、重要な薬理学的性質、殊に胃腸管の
運動性を刺激するモチリン作動薬的性質を有する。これ
らは抗生物質的作用がなく、モチリン受容体に高い選択
的親和性を有し、一方これらはモチリン作動薬として作
用する処方量の範囲では、その他の胃腸管の受容体、例
えばアドレナリン−、アセチルコリン−、ヒスタミン
−、ドーパミン−またはセロトニン−受容体には実際的
に有効な親和性は示さない。

【００２７】摂取した食物の制御された消化を確保する
ために、健康な状態では胃腸管の自立神経系統とホルモ
ンは一緒に作用するが、これは胃腸管の制御された収縮
運動が食物摂取の直後だけでなく、胃腸管が空の場合に
も作動するためである。モチリンは公知の胃腸のペプチ
ドホルモンであり、これは胃腸管の作動を刺激し、食物
が入っていない場合でも、また食物摂取の後でも全胃腸
管の統一された運動性を誘導する。

【００２８】式Ｉの化合物は、モチリン類似の生理的作
用を示すが、すなわちこれらはモチリン受容体に対する
作動薬として作用する。このようにして式Ｉの化合物は
胃腸領域内および下部食道括約筋に優れた刺激作用を示
す。これらは殊に胃からの排出の促進および食道括約筋
の安静時の緊張に対する持続した上昇の作用がある。そ
のモチリン類似の作用の性格から、胃腸管中の運動性障
害および／またはビジュク（キームス）の胃から食道へ
の逆流に関係する病状の処置に好適である。したがって
式Ｉの化合物は、例えば種々の原因による胃不全マヒ、
胃排出の障害および胃−食道の逆流、消化不良、結腸の
異常、例えば過敏な結腸（過敏腸症候群、略称ＩＢＳ）
で起こる異常および手術後の運動性障害、例えば腸閉塞
（Ｉｌｅｕｓ）に処方される。

【００２９】式Ｉの化合物の胃腸関係の作用性は、イン
ビトロおよびインビボにおける薬理学的な標準試験法に
より証明できる。

【００３０】試験方法の説明 １．モチリン受容体に対する試験物質の結合能力の測
定。

【００３１】モチリン受容体への式Ｉの化合物の親和性
は、ウサギの幽門洞からの組織ホモジネートのフラクシ
ョンについて試験管内で測定される。モチリン放射性標
識を付けたヨウ素化モチリンの受容体結合からの試験物
質による阻害が測定される。

【００３２】受容体結合試験は、ボルマン（Ｂｏｒｍａ
ｎｎ）等（ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔｉｄｅｓ 第
１５巻（１９８６）、１４３〜１５３）の方法の変形法
により行われた。¹²⁵ヨウ素標識モチリンの製造のため
に、モチリンを自体公知の方法、例えばブルーム（Ｂｌ
ｏｏｍ）等（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌ．第１１巻（１９７６）４７〜５２）に記載の方法
と同様に、酵素的にラクトペルオキシダーゼを使用して
ヨウ化した。

【００３３】試験に使用したウサギの幽門洞からの組織
ホモジネートのフラクションを得るために、粘膜を取り
除いた幽門洞は細分され、１０倍の体積の低温のホモジ
ナイジング緩衝溶液（トリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣｌ−緩
衝剤５０ｍＭ、スクロース２５０ｍｌ、ＫＣｌ ２５ｍ
Ｍ、Ｍｇ₂Ｃｌ₂ １０ｍＭ、ｐＨ７．４）にインヒビタ
ー（ヨードアセトアミド１ｍＭ、ぺプスタチン１μＭ、
フッ化メチルスルホニド０．１ｍＭ、トリプシンインヒ
ビター０．１ｇ／ｌ、バクトラシン（ｂａｃｔｒａｃｉ
ｎ）０．２５ｇ／ｌ）を加え、ホモジナイザーを用いて
１５秒間、１分間１５００回転でホモジナイズされる。
ホモジネートは引き続き１５分間、１０００ｇで遠心分
離され、得られた残留物を４回ホモジナイジング緩衝溶
液により洗浄し、最後に０．９％塩化ナトリウム溶液
（幽門洞の重量の５倍に相当する体積）に再び懸濁され
る。このようにして得られた組織フラクションは、「粗
製膜調製物」と呼ばれ、試験に使用される。

【００３４】結合試験には、緩衝溶液Ａ（トリス−ＨＣ
ｌ−緩衝剤５０ｍＭ、ＢＳＡ １．５％、ＭｇＣｌ₂ １
０ｍＭ、ｐＨ８．０）４００μｌ中の粗製膜フラクショ
ン（０．５〜１ｍｇタンパク質）２００μｌが、緩衝溶
液Ｂ（トリス−ＨＣｌ−Ｋ緩衝剤１０ｍＭ、ＢＳＡ １
％、ｐＨ８）中のヨウ素化モチリン１００μｌと一緒に
して希釈され（最終濃度５０ｐＭ）、６０分間、３０℃
で定温培養される。反応は、低温の緩衝溶液Ｂ３．２ｍ
ｌを加えて停止され、結合状態および非結合状態のモチ
リンは、遠心分離（１０００ｇ，１５分間）により互い
に分離される。遠心分離の後にペレット状で得られる残
留物は、緩衝溶液Ｂで洗浄され、ガンマ計数器内で正確
に計数される。阻害試験は、培養媒体中に順次増加する
量の試験物質を加えて行われる。試験物質溶液として
は、水溶液が使用され、これは６０×１０^-4モルの親水
溶液の適切な希釈により製造される。水に難溶性の試験
物質は、先ず６０％エタノール中の溶かし、この溶液
は、試験する溶液中のエタノールが１．６容積％を越え
ないように水で希釈される。得られた試験データから、
それぞれ試験物質のＩＣ₅₀として、ヨウ素化モチリンの
モチリン受容体への特定の結合を５０％阻害する作用と
なるその濃度を決定する。これから相応するｐＩＣ₅₀値
が計算される。上記の方法により、実施例１の物質に対
してｐＩＣ₅₀値８．３２が得られる。

【００３５】２．胃排出速度に対する試験物質の影響の
生体内測定。

【００３６】胃排出速度の測定は、ビーグル犬について
行い、この犬は試験の前に手術のより食道フィステルを
取りつけ、十二指腸カニューレを埋設された。試験物質
を十二指腸に投与した１５分後に、胃が空で目を覚まし
ている犬に半固体のカロリーのある試験食物２８５ｇを
食道フィステルを通して与える。胃から排出される内容
物は、１５分間隔で十二指腸カニューレを通して集め
る。集めた胃内容物の量から、胃の５０％排出となる時
間間隔が計算される。時間間隔は胃排出の尺度とみなさ
れる。

【００３７】この試験モデルでは、実施例１の化合物は
著しい排出の促進を０．４６μモル／ｋｇの投与で示
す。胃の５０％排出の時間は、比較動物群の４６分か
ら、試験物質を投与された動物の２７分に減少する。

【００３８】３．食道括約筋の安静時緊張に対する試験
物質の影響の生体内測定。

【００３９】この測定は、訓練され、覚醒し、胃が空の
ビーグル犬について行い、犬には試験前に食道フィステ
ルおよび十二指腸カニューレが取りつけられた。下部食
道括約筋の圧力は、圧力測定器および記録計と連結され
横側に開口がある灌流型カテーテル系により測定され
る。カテーテルは食道フィステルを通って胃内に導か
れ、次にゆっくりと手動で引き出される（移動圧力測定
法）。横側に開口のあるカテーテル部分が下部食道括約
筋の高圧領域を通過すると、ピークが記録される。この
ピークから圧力ｍｍＨｇが測定される。

【００４０】この方法で、先ず食道括約筋の基礎圧力が
比較値として測定される。引き続き試験物質を十二指腸
内に投与し、１５分後に下部食道括約筋の圧力が２分間
隔で４６分間測定される。試験物質投与後の圧力上昇
は、前に測定した基礎圧力と比較して計算される。

【００４１】この試験で、食道括約筋の基礎緊張は、実
施例１の物質０．２５１μモル／ｋｇの投与により、２
倍以上に上昇した。この効果は、４５分の試験の全期間
継続した。

【００４２】胃腸管中へのこの作用から見て、式Ｉの化
合物は胃腸病学において、大型哺乳類、殊にヒトに対し
て、胃腸管の運動性障害の予防および治療のための医薬
として好適である。

【００４３】使用すべき投与量は、それぞれに異なるこ
とができ、治療すべき状態および使用形態の種類により
当然変化する。例えば、非経口の配合は、経口製剤と比
較して一般に少量の作用物質を含有する。しかし、一般
に大型哺乳類、殊にヒトに対して、作用物質含有量は一
回の投与量に５〜２００ｍｇの医薬形が好適である。

【００４４】薬剤として、式Ｉの化合物は通例の医薬助
剤と一緒に、ガレーヌス調剤、例えば錠剤、カプセル、
坐薬または溶液として含有できる。このガレーヌス調剤
は、自体公知の方法により製造され、通例の固体担体、
例えば乳糖、デンプンまたはタルクまたは液体希釈剤、
例えば水、油脂または液体パラフィンを使用し、また医
薬に通例の助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶解補助剤または
保存剤を使用することができる。

【００４５】下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説
明するためのもので、その範囲を制限するものではな
い。

【００４６】

【実施例】例 １ ［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，
９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペン
ト−２′−イル）−７−［（２．６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−０−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキスピ
ラノシル）−オキシ］−９−［（３，４，６−トリデオ
キシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，
６，８，１０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキ
サビシクロ［８．２．１］トリデセ−１２−エン−５−
オン（＝式Ｉの化合物、Ｒ¹＝メチル基） Ａ）Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡの製造 エリスロマイシンＡ２０ｇ（＝２７．２ミリモル）およ
び酢酸ナトリウム１１．２ｇ（＝１３６．２ミリモル）
はメタノール／水８：２の混合物２００ｍｌ中に溶かさ
れた。溶液は４７℃に加熱された。引き続きヨウ素６．
９ｇ（＝１３６．２ミリモル）が加えられた。ｐＨ値
は、希薄水酸化ナトリウム水溶液を加えて８〜９に保た
れた。３時間後に反応混合物は処理のために水１ ｌお
よび水酸化アンモニウム溶液２０ｍｌの混合物中に注入
された。反応混合物は酢酸エチルエステルにより抽出さ
れ、有機抽出物は水酸化アンモニウムを含有する水によ
り洗浄され、濃縮された。溶剤を除去した後に残った粗
製品は、アセトン／水酸化アンモニウム水溶液５０：３
から再結晶された。融点１４３〜１４８℃。

【００４７】Ｂ）Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシン−Ａ−６，９−ヘミケタール（式ＩＶ
の化合物、Ｒ¹＝メチル基）の製造 Ａ）で得られた製品２１ｇは、氷酢酸１１０ｍｌ中に溶
かされ、溶液は１時間室温で撹拌された。引き続き反応
混合物は、処理のために氷で冷却しながら濃厚水酸化ア
ンモニウム溶液４００ｍｌ中に滴下された。反応混合物
は酢酸エチルエステルにより抽出され、有機抽出物は水
で洗浄され、溶剤を除去された。残留物として残った粗
製品は、先ずエーテル、次にメタノールから再結晶され
た、融点１４５℃の純製品１４ｇが得られた。

【００４８】Ｃ）［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６
Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−
ジヒドロキシペント−２′−イル）−７−［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−０−メチル−α−Ｌ
−リボ−ヘキスピラノシル）−オキシ］−９−［（３，
４，６−トリデオキシ−３−メチルアミノ−β−Ｄ−キ
シロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，６，８，１
０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキサビシクロ
［８．２．１］トリデセ−１２−エン−５−オン（＝式
ＩＩの化合物、Ｒ¹＝メチル基）の製造 Ｂ）で得られた製品９．４ｇ（＝１３．４ミリモル）
は、メタノール中の炭酸カルシウム１．９ｇ（＝１３．
４ミリモル）と一緒にして２．５時間還流を付して煮沸
された。処理のために反応混合物は濃縮され、水で希釈
され、酢酸エチルエステルにより抽出された。溶剤を除
去した後に残った粗製品はイソプロパノールから再結晶
された。融点１９９〜２００℃、旋光角［α］²⁰ _D−３
１．６゜（ｃ＝１、メタノール）の純製品７．１ｇが得
られた。

【００４９】Ｄ）標題化合物の製造 前記のＣ）で得られた製品２ｇ（＝２．８ミリモル）
は、メタノールに溶解され、溶液のｐＨは、希薄塩酸溶
液を加えて４に調節された。溶液にモレキュラーシーブ
（珪酸カルシウムアルミニウム、細孔径４Å）２ｇ、過
剰のアセトンおよびシアノホウ水素化ナトリウム０．４
ｇ（＝６．４ミリモル）を加えられた。反応混合物は１
２時間撹拌された。処理のためにモレキュラーシーブか
ら濾別され、濾液は濃縮され、水と混合され、酢酸エチ
ルエステルにより抽出された。酢酸エチルエステル抽出
物の濃縮の後に残留物として残った粗製品は、カラムク
ロマトグラフによりシリカゲル（溶離剤は酢酸エチルエ
ステル／メタノール９５：５）を通して精製された。融
点１３０〜１３４℃、旋光角［α］²⁰ _D−３２．８゜の
標題化合物１．４ｇが得られた。

【００５０】例 ２ ［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，
９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペン
ト−２′−イル）−７−［（２，６−ジデオキシ−３−
Ｃ−メチル−３−０−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキスピ
ラノシル）−オキシ］−９−［（３，４，６−トリデオ
キシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−
β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，
６，８，１０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキ
サビシクロ［８．２．１］トリデセ−１２−エン−５−
オン（＝式Ｉの化合物、Ｒ¹＝メチル基） Ａ）Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡの製造 エリスロマイシンＡ５ｇおよび酢酸ナトリウム４．７ｇ
（×３Ｈ₂Ｏ）はメタノール／水８：２の混合物２００
ｍｌ中に溶解された。溶液にヨウ素１．７５ｇが加えら
れ、反応混合物は引き続き室温で２０分間石英ランプで
照射された。引き続き溶剤の半分が蒸発除去され、残っ
た反応混合物は水１４０ｍｌおよびアンモニア１０ｍｌ
の混合物中に注入された。反応混合物はメチル−ｔ−ブ
チルエーテル２０ｍｌにより３回抽出された。エーテル
抽出物は分離され、エーテルを一部蒸発除去された。引
き続き反応製品は晶出され、アセトンから再結晶され
た。Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ２ｇを得た。

【００５１】Ｂ）Ｎ−デスメチル−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシン−Ａ−６，９−ヘミケタール（式ＩＶ
の化合物、Ｒ¹＝メチル基）の製造のために、Ａ）で得
られた製品２ｇは、実施例１Ｂ）の記載と同様にして処
理された。ヘミケタール２．３ｇが無定形の固体として
得られた。

【００５２】Ｃ）［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６
Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ］−３−（２′，３′−
ジヒドロキシペント−２′−イル）−７−［（２，６−
ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−０−メチル−α−Ｌ
−リボ−ヘキスピラノシル）−オキシ］−９−［（３，
４，６−トリデオキシ−３−メチルアミノ−β−Ｄ−キ
シロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，６，８，１
０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキサビシクロ
［８．２．１］トリデセ−１２−エン−５−オン（＝式
ＩＩの化合物、Ｒ¹＝メチル基）の製造のために、前記
から得られた製品２．３ｇは実施例１Ｃ）の記載と同様
にして処理された。得られた粗製品は酢酸エチルから再
結晶された。融点１９９〜２０２℃の純製品１．３ｇが
得られた。

【００５３】Ｄ）前記から得られた製品１．３ｇは、ア
セトン２６ｍｌおよび酢酸０．１１ｍｌから成る混合物
中に加えられた。反応混合物に、トリアセトキシホウ水
素化ナトリウム０．６ｇが窒素雰囲気下で少量づつ加え
られ、反応混合物は４時間室温で撹拌された。引き続き
溶剤の２／３が蒸発除去され、残留物は酢酸エチル４０
ｍｌで希釈された。激しく撹拌しながら、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液６５ｍｌが加えられた。生成した透明な
溶液から有機相を分離し、水相は再び酢酸エチル２０ｍ
ｌにより洗浄された。一緒にした有機相は水１３ｍｌに
より洗浄され、硫酸ナトリウムの上で乾燥された。溶剤
を蒸発除去し、残留物はトルエン２０ｍｌ中に取り出さ
れ、これは引き続き蒸発除去された。得られた粗製品は
酢酸エチルを溶離剤として酸化アルミニウムカラム（２
５ｇＡｌ₂Ｏ₃，活性段階ＩＩ／ＩＩＩ）を通す濾過で精
製された。引き続き溶剤を蒸発除去し、残留物は沸騰酢
酸エチル中に溶かされた。引き続きｎ−ヘキサンが混合
物が濁るまで加えられた。製品を冷間で晶出させた。こ
の生成した結晶は減圧下で濾別され、ｎ−ヘキサンによ
り洗浄された。融点１２８〜１３５℃の標題化合物０．
８ｇが得られた。

【００５４】Ｅ）酢酸塩に変換させるために、標題化合
物１ｇ（＝１．３ミリモル）がメタノール中に溶かさ
れ、溶液は氷酢酸０．０８ｍｌ（＝１．３ミリモル）と
混合された。引き続き溶剤は減圧下で除去され、生成し
た標題化合物の酢酸塩は乾燥された。標題化合物の酢酸
塩の融点：１４５〜１５０℃。旋光角［α］²⁰ _D：−３
０．８゜（ｃ＝１，メタノール）例 Ｉ １錠当たり下記の組成の錠剤を製造した。

【００５５】 ［２Ｒ，３Ｒ（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０ Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−２′−イル）−７ −［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−０−メチル−α −Ｌ−リボ−ヘキスピラノシル）−オキシ］−９−［（３，４，６ −トリデオキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）− β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）−オキシ］−２，６，８，１ ０，１２−ペンタメチル−４，１３−ジオキサビシクロ［８．２． １］トリデセ−１２−エン−５−オン（＝式Ｉの化合物、Ｒ¹＝メ ル基） ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳 糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖は、１０％
ゼラチン溶液と一緒に濃縮された。ノリ状物は細分さ
れ、生成した顆粒は適当な板の上に置かれ、４５℃で乾
燥された。乾燥された顆粒は粉砕機械を通し、さらに混
合機中で下記の助剤と混合された。

【００５６】 タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ 引き続き、２４０ｍｇの錠剤にプレスされた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルフ プロイショフ ドイツ連邦共和国 ユールツェン ５ マ イヤーホルツヴェーク ５ (72)発明者 クリスティアン エークホート ドイツ連邦共和国 バート ピルモント ドクトル シュトゥルムタールシュトラー セ ７

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ¹はメチル基または水素を表す］の［２Ｒ，
   ３Ｒ，（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，
   １０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−
   ２′−イル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチル
   −４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ
   −１２−エン−５−オン−誘導体、およびその安定で生
   理的に認容性の酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がメチル基を表す請求項１の化合
   物。
3. 【請求項３】 薬理学的に有効な量の請求項１による化
   合物および通例の製薬学的助剤および／または担持剤を
   含有する医薬品。
4. 【請求項４】 一般式Ｉ 【化２】 ［式中、Ｒ¹はメチル基または水素を表す］の［２Ｒ，
   ３Ｒ，（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，
   １０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−
   ２′−イル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチル
   −４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ
   −１２−エン−５−オン−誘導体、およびその安定で生
   理的に認容性の酸付加塩の製造法において、一般式ＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ¹は前記のものを表す］の［２Ｒ，３Ｒ，(２
   Ｒ′，３Ｒ′)，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｒ］−
   ３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−２′−イル）
   −２，６，８，１０，１２−ペンタメチル−４，１３−
   ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ−１２−エン
   −５−オン−誘導体内にイソプロピレン基を導入し、必
   要な場合には式Ｉ［式中、Ｒ¹は水素を表す］の得られ
   た化合物中にメチル基Ｒ¹を導入するかまたは式Ｉ［式
   中、Ｒ¹はメチル基を表す］の得られた化合物中でメチ
   ル基Ｒ¹を分離し、また必要な場合には式Ｉの遊離化合
   物をその酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を式Ｉの
   遊離化合物に変換する方法。
5. 【請求項５】 一般式ＩＩ 【化４】 ［式中、Ｒ¹はメチル基または水素を表す］の［２Ｒ，
   ３Ｒ，（２Ｒ′，３Ｒ′），６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，
   １０Ｒ］−３−（２′，３′−ジヒドロキシペント−
   ２′−イル）−２，６，８，１０，１２−ペンタメチル
   −４，１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ
   −１２−エン−５−オン−誘導体。