CZ281773B6 - 4,13-Dioxabicyklo/8.2.1/tridecenové deriváty způsob a meziprodukty k jejich výrobě a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
4,13-Dioxabicyklo/8.2.1/tridecenové deriváty způsob a meziprodukty k jejich výrobě a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281773B6 CZ281773B6 CS923414A CS341492A CZ281773B6 CZ 281773 B6 CZ281773 B6 CZ 281773B6 CS 923414 A CS923414 A CS 923414A CS 341492 A CS341492 A CS 341492A CZ 281773 B6 CZ281773 B6 CZ 281773B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- derivative
- dihydroxypent
- dioxabicyclo
- Prior art date
Links
- QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N tridec-12-en-5-one Chemical class CCCCC(=O)CCCCCCC=C QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 9
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 4
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065835 Oesophageal fistula Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 230000001330 gastroprokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Deriváty |2R,3R(2R',3R),6R,7S,8S,9R,10R|-3-(2',3'-dihy- droxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl4,13- -dioxabicyklo|8.2.1|tridec-12-en-5-onu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.znamená methyl nebo atom vodíku a jejich stálé fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami. Způsob výroby těchto derivátů spočívá v tom, že se do derivátu |2R,3R(2R',3R'), 6R,7S,8S,9R,10R|-3-(2',3'-dihydroxypent-22'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo|8.2.1|tridec-12-en5-onu obecného vzorce II, ve kterém R.sup.1 .n.má shora uvedený význam, zavede izopropylový zbytek, a v případě potřeby se do získané sloučeniny vzorce I, ve kterém R.sup.1 .sup..n.znamená atom vodíku, zavede methylový zbytek R.sup.1.n., nebo se v získané sloučenině vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.znamená methyl, methylový zbytek R.sup.1 .n.odštěpí a v případě potřeby se volné sloučeniny vzorce I převedou v jejich stálé adiční soli s kyselinami, nebo se adiční soli převedou na volné sloučeniny vzorce I.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká [2R,3R(2R‘,3R*),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onového derivátu s motilin-agonistickými vlastnostmi a jejich adičních solí s kyselinami, jakož i farmaceutických přípravků, obsahujících tyto sloučeniny, a způsobu k výrobě těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu jsou N-desmethyl-N-isopropylovými deriváty arythromycinu A se zúženým kruhem.
Dosavadní stav techniky
Jak je známo, má antibiotikum erythromycin A kromě svých antibiotických účinků také gastrointestinální vedlejší účinky, které jsou u antibiotik nežádoucí. Mezi jinými je to značné zvětšení kontrakční aktivity v žaludeční a střevní oblasti s žaludečními a střevními křečemi, nevolností, zvracením a průjmy.
Bylo učiněno mnoho pokusů k takové obměně erythromycinu A, aby se získaly deriváty, u nichž by prakticky neexistoval antibiotický účinek, avšak aby se zachoval účinek, ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu. Z EP patentové přihlášky 0 349 100 A2 jsou známé farmaceutické přípravky, které obsahují jako gastroprokinetickou účinnou látku derivát erythromycinu A se zúženým kruhem nebo jeho kvartérní soli, a které zesilují žaludeční motilitu cholinergním mechanismem.
Úkolem předkládaného vynálezu je vyvinout nové deriváty erythromycinu A se zúženým kruhem, které by neměly antibiotickou účinnost a měly příznivý účinek na motilitu gastrointestinálního traktu.
Podstata vynálezu
Bylo nyní zjištěno, že nové N-desmethyl-N-isopropylové deriváty erythromycinu A se zúženým kruhem projevují selektivní motilin-agonistické vlastnosti, stimulují motilitu gastrointestinálního traktu příznivým způsobem a vykazují zesílený účinek na tonus spodního oesophagus sphincter. Na základě jejich účinkového profilu jsou látky podle tohoto vynálezu vhodné k léčení poruch motilitý v gastrointestinálním traktu, při čemž se vyznačují dobrou snášenlivostí.
Předmětem vynálezu jsou tudíž nové deriváty [2R,3R(2R',3R'), 6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onu vzorce I
-1CZ 281773 B6 ch3 l **
a jejich fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny vzorce I se mohou získávat tak, že se do sloučenin, odvozených od [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3’-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onu obecného vzorce II
v němž R1 znamená methyl nebo vodík, zavede o sobě známým způsobem isopropylový zbytek a v případě potřeby se do získané sloučeniny vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, zavede methylový zbytek R1, a popřípadě se volné slouče
-2CZ 281773 B6 niny vzorce I převedou v jejich stálé adiční soli s kyselinami, nebo adiční soli s kyselinami převedou na volné sloučeniny vzorce
I.
K zavedení isopropylového zbytku se mohou sloučeniny obecného vzorce II alkylovat o sobě známým způsobem. S výhodou se alkylace provádí jako redukční alkylace o sobě známým způsobem reakcí sloučeniny vzorce II s acetonem za redukčních podmínek. Sloučeniny vzorce II se mohou například nechat reagovat s acetonem v přítomnosti redukčního činidla, například komplexní borhydridové sloučeniny, jako je natriumkyanoborhydrid, natriumtriacetoxyborhydrid nebo natriumborhydrid. V případě potřeby se může alkylace, zejména těch sloučenin vzorce II, v němž R1 znamená methyl, provádět také reakcí s isopropylhalogenidem, zejména isopropyljodidem, nebo s isopropylsulfátem nebo esterem kyseliny isopropylsulfonové. Účelně se alkylace provádí v organickém rozpouštědle, které je při reakčních podmínkách inertní. Pro redukční alkylaci může například posloužit jako rozpouštědlo přebytek acetonu. Jako rozpouštědlo se dále hodí také cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, aromatické uhlovodíky, jako toluen, nebo také nižší alkoholy. Alkylace se může provádět při teplotách, ležících mezi teplotou místnosti a bodem varu rozpouštědla. Při alkylaci isopropylovým derivátem, například isopropylhalogenidem, jako je isopropyljodid, se pracuje účelněji v přítomnosti zásady, jako například uhličitanu alkalického kovu nebo terciárního organického aminu.
Získaná sloučenina vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku, může se v případě potřeby alkylovat dodatečně o sobě známým způsobem na příslušnou N-methylovou sloučeninu. Alkylace se provádí o sobě známým způsobem reakcí s methylhalogenidem, nebo jako redukční alkylace reakcí s formaldehydem za redukčních podmínek a může se například uskutečňovat za podmínek, uvedených u alkylace sloučenin vzorce II.
Sloučeniny vzorce I se mohou o sobě známým způsobem z reakční směsi izolovat a přečistit. Adiční soli s kyselinami lze obvyklým způsobem převádět na volné báze, které se v případě potřeby mohou převádět známým způsobem na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Aby se zabránilo vedlejší hydrolytické reakci, je účelné používat k tvorbě solí ekvivalentní množství kyselin.
Jako farmakologicky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce se například hodí jejich soli s anorganickými kyselinami, např. kyselinou uhličitou, kyselinami halogenvodíkovými, zejména s kyselinou chlorovodíkovou, nebo s organickými kyselinami, například s nižšími alifatickými mono- nebo dikarbonovými kyselinami, jako je kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina octová.
Výchozí sloučeniny vzorce II nebyly dosud v literatuře popsané. Podle vynálezu představují sloučeniny vzorce II cenné meziprodukty k výrobě farmakologicky aktivních sloučenin, například sloučenin vzorce I.
-3CZ 281773 B6
Sloučeniny vzorce II se mohou získávat známými metodami, při nichž se vychází z erythromycinu A vzorce III
Erythromycin A se může takto nejprve o sobé známým způsobem, například postupem známým z DE-OS 21 54 032, mono- nebo didemethylovat reakcí s halogenem, s výhodou jodem, v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady. Jako zásady se hodí například hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a soli alkalických kovů se slabými karboxylovými kyselinami, například octany nebo propionáty alkalických kovů. S výhodou se používá 1 až 5 ekvivalentů halogenu, vztaženo na množství demethylované erythromycínové sloučeniny. Množství báze se volí s výhodou tak, aby se dosáhlo hodnoty pH v rozsahu od 5 do 9, aby se zabránilo vedlejším hydrolytickým a alkoholytickým reakcím. Jako rozpouštědlo se hodí methanol, cyklické ethery, jako dioxan nebo tetrahydrof uran, dimethylformamid nebo směsi jmenovaných rozpouštědel s vodou. Dimethylace se provádí účelně při teplotách, ležících mezi teplotou místnosti a 50 *C. Reakce se může podporovat ozařováním světlem, např. světlem s vlnovou délkou nad 290 nm ze rtuťové nízkotlaké lampy s filtrem z křemene nebo tepelně odolného skla, např. Pyrex1*. Reakce produkuje monodemethylovaný nebo didemethylovaný produkt převážně podle množství použitého halogenu. Při použití ekvivalentu halogenu se získává především monodemethylovaný produkt a při použití 2 nebo více ekvivalentů halogenu se získává především didemethylovaný produkt. V případě potřeby se může při výrobě didemethylovaného produktu vycházet také z již monodemethylovaného produktu.
Mono- nebo didemethylovaný erythromycin A se může o sobě známým způsobem převádět mírným působením kyseliny na odpovídající mono- nebo didemethylovaný 8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-hemiketal obecného vzorce IV
-4CZ 281773 B6 (IV)^
ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo methyl. Tvorby hemiketalu se může dosáhnou například působením kyseliny octové nebo zředěné minerální kyseliny při teplotách, ležících mezi teplotou místnosti a asi 50 °C·.
Ve sloučeninách vzorce IV se může provádět o sobě známým způsobem intramolekulární translaktonizací zúžení kruhu 14členného laktonového kruhu erythromycinové struktury na 12členný laktonový kruh za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce II. Při tom se sloučeniny vzorce IV zahřívají o sobě známým způsobem v nižším alkoholu v přítomnosti báze, například na teploty mezi 40 ’C a 70 °C, s výhodou na teplotu varu reakční směsi. Jako báze se hodí především uhličitany alkalických kovů, ale také organické zásady, jako jsou terciární aminy, zejména terciární aminy s nižším alkylem. Při tomto zúžení kruhu se nemění konfigurace chiralitnich center.
Nové sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé adični soli s kyselinami mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zejména motilin-agonistické vlastnosti, stimulující motilitu gastrointestinálniho traktu. Nemají antibiotické účinky a mají vysoce selektivní afinitu k motilinovým receptorům, zatímco v motilin-agonistických účinných rozsazích dávek neprojevují prakticky relevantní afinitu k jiným receptorům v gastrointestinálním traktu, jako k receptorům adrenalinu, acetylcholinu, histaminu, dopaminu nebo serotoninu.
Aby se zajistilo regulované trávení přijímané potravy, působí ve zdravém stavu autonomní nervový sytém a hormony gastrointestinálního traktu společně, aby se vyvolávala řízená stahovací činnost gastrointestinálního traktu netoliko přímo po přijetí potravy, nýbrž také při prázdném gastrointestinálním traktu. Motilin je známý gastrointestinální peptidový hormon, který stimu-5CZ 281773 B6 luje motilitu gastrointestinálního traktu a vyvolává koordinovanou motilitu v celém gastrointestinálním traktu v lačném stavu, jakož i po přijmutí potravy.
Sloučeniny vzorce I projevují motilinu podobné fyziologické účinky tím, že se jako agonisté pro motilinové receptory stávají účinné. Takto projevují sloučeniny vzorce I výrazné stimulační účinky v rozsahu žaludku a střev a na sfinkteru spodních zažívacích trubic. Ovlivňují zejména urychlení vyprazdňování žaludku a dlouhotrvající zvýšení klidového tonusu oesophagus sphincter. Na základě svého motilinu podobnému účinkovému profilu hodí se látky k léčení stavů nemocí, které souvisejí s poruchami motility v gastrointestinálním stavu a/nebo zpětným tokem potravinové kaše ze žaludku do trávicí trubice. Sloučeniny vzorce I jsou takto indikovány např. při žaludeční paresi rozmanitého původu, poruchách vyprazdňování žaludku a gastrooesophagalním zpětném toku, dyspepsii, anomáliích motility colonu jak nastávají např. při irritabilním colonu (= irritable bowel syndrom, zkratka IBS) a pooperačních poruchách motility, např. neprůchodnosti střeva (ilea).
Gastrointestinálně účinné vlastnosti sloučenin vzorce I se dají prokázat obvyklými farmakologickými testovacími metodami in vitro a in vivo.
Popis testovacích metod
1. Stanovení vazební schopnosti testovaných látek na motilinové receptory
Afinita sloučenin vzorce I na motilinové receptory se měří in vitro na frakci tkáňového hemogenátu z králičího antrumu. Stanovuje se potlačení radioaktivně značkovaného jodovaného motilinu z vazby motilin-receptor vlivem testovaných látek.
Studie vazby na receptory se provádějí podle modifikované metody, autor Borman et al. (Regulátory Peptides 15 (1986), 143-153). Při výrobě 125jodem značkovaného motilinu se motilin joduje o sobě známým způsobem, např. analogicky podle autora Bioom et al. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976), 47-52), enzymaticky za použití laktoperoxidázy.
Aby se získala frakce tkáňového homogenátu, používaná v textu, která se připravuje z králičího antra, zbaví se antrum sliznice a rozřeže na malé kousky a homogenizuje se v lOnásobném objemu homogenizačního pufrového roztoku (50 mM tris-HCl-pufr, 250 mM sacharózy, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH 7,4) s přísadou inhibitorů (1 mM jodacetamid, 1 μ-M pepstatin, 0,1 mM methy 1 sulfony 1 fluorid, 0,1 g/1 trypsininhibitor, 0,25 g/1 baktracin) pomocí homogenizátoru 15 sekund při 1500 otáčkách za minutu. Homogenizát se potom odstředuje 15 minut při 1000 g, získaný zbytek se promyje čtyřikrát homogenizačnim pufrovým roztokem a nakonec se suspenduje v 0,9%ním roztoku chloridu sodného (v objemu, odpovídajícím Snásobnému hmotnostnímu množství antra). Takto získaná tkáňová frakce, která se označuje jako surový membránový přípravek, se použije při testu.
Pro pokus vazby se 200 μ.1 surové membránové frakce (0,5
-6CZ 281773 B6
- 1 mg proteinu) ve 400 μΐ pufrového roztoku A (50 mM tris-HCl-pufru, 1,5 % BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) zředí se 100 μΐ jodovaného motilinu v pufrovém roztoku B (10 mM tris-HCl-pufru, 1 % BSA, pH 8) (konečná koncentrace 50 pM) a inkubuje 60 minut při 30 ’C. Reakce se zastaví přidáním 3,2 ml chladného pufrového roztoku B a vázaný a nevázaný motilin se od sebe oddělí odstředěním (1000 g, 15 minut). Zbytek, získaný po odstřelování v podobě pelet, se promyje pufrovým roztokem B a spočítá se v gama počítači. Studie vytlačování se provádějí přidáváním stupňujících se množství testované látky do inkubačního prostředí. Jako roztoky testovaných látek se používají vodné roztoky, které se připraví vhodným zředěním základního roztoku (60 x 10~4 molárního). Ve vodě špatně rozpustné testované látky se nejprve rozpustí v 60%ním ethanolu a tento roztok se zředí takovým množstvím vody, aby koncentrace ethanolu v testovaném roztoku nepřesahovala 1,6 % objemových. Ze získaných naměřených hodnot se jako IC50 jednotlivé testované látky stanoví ta koncentrace, která způsobuje 50%ní zbrzdění specifického vázání jodovaného motilinu na motilinové receptory. Z této koncentrace se vypočítá odpovídající hodnota pIC50. Uvedenou metodou byla pro látku v příkladě 1 stanovena hodnota pIC50 jako 8,32.
2. Stanovení in vivo vlivu látek na rychlost vyprazdňování žaludku
Stanovení rychlosti vyprazdňování žaludku se provádí na psech druhu beagle, jímž se před pokusem zavede oesophagusová fistule a implantuje duodenální kanyla, což se děje operativně. Po 15 minutách od duodenální aplikace testovaných látek podá se lačným čilým psům 285 g polotuhého kalorického testovaného jídla přes oesophagovou fistuli. Obsah, vyprazdňovaný žaludkem, se jímá přes duodenální kanylu v 15minutových intervalech. Z jímaných množství žaludečního obsahu se vypočítá časové rozpětí, během něhož se žaludek vyprázdní z 50 %. Toto časové rozpětí se udává jako míra vyprazdňováni žaludku.
V tomto testovacím modelu projevuje sloučenina podle příkladu 1 jasnou stimulaci vyprazdňování žaludku při dávce 0,46 μιηοΐ/kg. Doba, potřebná pro 50%ní vyprázdnění žaludku, se zkrátila ze 46 minut u kontrolní skupiny zvířat na 27 minut u zvířat, jimž byly podány testované látky.
3. Stanovení in vivo vlivu látek na klidový tonus oesophagus sphincter
Toto stanovení se provádí na trénovaných, čilých, lačných psech druhu beagle, jimž se před pokusem zavede po jedné oesophagové fistuli a jedné duodenální kanyle. Tlak dolního oesophagus sphincter se měří pomocí perfundovaného katetrového systému s postranním otvorem, který je napojený na snímač tlaku a záznamník. Kateter se vede přes oesophagovou fistuli do žaludku a potom pomalu ručně vytahuje zpět (= protahovací manometrie). Při průchodu části katetru s postranním otvorem pásmem vysokého tlaku spodního oesophagus sphincter se zaznamená vrchol (peak). Z tohoto vrcholu se stanoví tlak v mm Hg.
-7CZ 281773 B6
Tímto způsobem se stanoví nejprve jako kontrolní hodnota bazální tlak oesophagus sphincter. Potom se aplikuje intraduodenálně testovaná látka a po 15 minutách se měří tlak na spodním oesophagus sphincter ve 2minutových intervalech po dobu 46 minut. Vypočítá se zvýšení tlaku po podání testované látky ve srovnání s předem stanoveným bazálním tlakem.
Při tomto testu se bazální tlak oesophagus sphincter vlivem dávky 0,251 μιηοΐ/kg látky podle příkladu 1 více než zdvojnásobil. Tento účinek přetrval během celkové doby testu, trvající 45 minut.
Na základě svých účinků v gastrointestinálním traktu jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro použití v gastroenterologii jako léčiva pro větší savce, zejména lidi, k profylaxi a léčení poruch motility gastrointestinálního traktu.
Dávky, které se mají používat, mohou být jednotlivě různé a mění se podle povahy a druhu léčeného stavu a aplikace. Parenterálni formulace obsahuji například obvykle méně účinné látky než orální preparáty. Obecné se hodí však pro aplikace na větších savcích, zejména lidech, lékové formy s obsahem účinné látky od 5 do 200 mg pro jednotlivou dávku.
Jako léčiva mohou být sloučeniny vzorce I obsažené s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických přípravcích, např. tabletách, kapslích, čípcích nebo roztocích. Tyto galenické přípravky se mohou vyrábět podle o sobě známých metod za použití obvyklých tuhých nosičů, jako je např. mléčný cukr, škrob nebo talek, nebo kapalná zřeďovadla, jako např. voda, mastné oleje nebo kapalné parafiny, za použití obvyklých pomocných látek, například prostředků k lisování tablet, látek usnadňujících rozpustnost, nebo konzervačních prostředků.
Následující příklady mají vynález blíže objasňovat, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [2R,3R(2R*,3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3’-dihydroxypent-2’-yl)-7-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexpyranosyl)-oxy]-9-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-methyl-N-isopropylamino)-3-D-xylohexopyranosyl )-oxy ]-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.litr idec- 1 2 -en-5-on (= sloučenina vzorce I, R1 = methyl)
A) Výroba N-desmethylerythromycinu A g erythromycinu A (= 27,2 mmol) a 11,2 g (= 136,2 mmol) octanu sodného se rozpustí ve 200 ml směsi methanol/voda 8:2. Roztok se zahřeje na 47 ’C. Potom se přidá 6,9 g (= 136,2 mmol) jodu. Hodnota pH se udržuje na 8 až 9 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách se reakční směs vleje do směsi, složené z 1 litru vody a 20 ml roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a organický extrakt se promyje vodou obsahující, hydroxid amonný, načež se
-8CZ 281773 B6 zahustí. Surový produkt, zbylý po odstranění rozpouštědla, se překrystalizuje ze směsi aceton/roztok hydroxidu amonného v poměru 50 : 3. Teplota tání 143-148 ’C.
B) Výroba N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-hemiketalu (= sloučenina vzorce IV, R1 = methyl) g produktu, získaného v odstavci A), se rozpustí ve 110 ml ledové kyseliny octové a roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zpracuje za chlazení ledem překapáváním do 400 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organický extrakt se promyje vodou a rozpouštědlo se stáhne. Surový produkt, zbylý jako zbytek, se překrystalizuje nejprve z etheru a potom z methanolu. Získá se 14 g čistého produktu s teplotou tání 145 ’C.
C) Výroba [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3')-dihydroxypent-2’-yl)-7-[ - (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribo-hexpyranosyl)-oxy]-9-[(3,4,6-trideoxy-3-methylamino-p-D-xylo-hexopyranosyl)-oxy]-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onu (= sloučenina vzorce II, R1 = methyl)
9,4 g (= 13,4 mmol) produktu, získaného v odstavci B), se vaří s 1,9 g (= 13,4 mmol) uhličitanu draselného v methanolu po dobu 2,5 hodin pod zpětným tokem. Zpracovávaná reakční směs se zahustí, zředí vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Surový produkt, který zůstane po odstranění rozpouštědla, se překrystalizuje z isopropanolu. Získá se 7,1 g čistého produktu s teplotou tání 199 až 200 ’C, optická otáčivost [a]20 D: - 31,6’ (c = 1, methanol).
D) Výroba v názvu uvedené sloučeniny g (= 2,8 mmol) produktu, získaného postupem podle odstavce C), se rozpustí v methanolu a hodnota pH roztoku se nastaví přidáním zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové na 4. Do roztoku se přidají 2 g molekulárního síta (křemičitanu vápenato-hlinitého, průměr pórů 4 10“10 m, přebytek acetonu a 0,4 g (= 6,4 mmol) natriumkyanoborhydridu. Reakční směs se míchá 12 hodin. Při dělení směsi se molekulární síto odfiltruje, filtrát se zahustí, zředí vodou a extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Surový produkt, zbylý po zahuštění extraktu, získaného ethylesterem kyseliny octové, se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (promývadlem je směs ethylester kyseliny octové/methanol 95 :
5). Získá se 1,4 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání od 130 do 134 ’C, optická otáčivost [a]20 D: - 32,8’.
Příklad 2 [2R,3R(2R*,3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3·-díhydroxypent-2·-yl)-7-[2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribohexpyranosyl)-oxy]-9-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-methyl-N-isopropylamino)-3-D-xylohexopyranosyl)-oxy]-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-on
-9CZ 281773 B6 (= sloučenina vzorce I, R1 = methyl)
A) Výroba N-desmethylerythromycinu A g erythromycinu A a 4,7 g octanu sodného (x 3 H20) se rozpustí ve 200 ml směsi methanol/voda 8 : 2. K roztoku se přidá
1,75 g jodu a reakční směs se potom ozařuje při teplotě místnosti 20 minut křemíkovou lampou. Potom se polovina rozpouštědla odpaří a zbylá reakční směs se vlije do směsi 140 ml vody a 10 ml amoniaku. Reakční směs se extrahuje třikrát vždy 20 ml methylterc.butyletheru. Etherový extrakt se oddělí a ether se částečně odpaří. Potom se nechá vykrystalizovat reakční produkt, který se překrystalizuje z acetonu. Získá se 2g N-desmethylerythromycinu A.
B) K výrobě N-desmethyl-8,9-anhydroerythromycin-A-6,9-hemiketalu (= sloučenina vzorce IV, R1 = methyl) se zpracují 2 g produktu, získaného v odstavci A), jak je popsáno v příkladu 1 B). Získají se 2,3 g hemiketalu v podobě amorfní tuhé látky.
C) K výrobě [2R,3R(2R*,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3'-dihydroxypent-2'-yl)-7-[ (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexpyranosyl)-oxy]-9-[3,4,6-trideoxy-3-methylamino-p-D-xylo-hexopyranosyl)-oxy]-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onu (= sloučenina vzorce II, R1 = methyl) se použije 2,3 g shora uvedeného produktu, jak je popsáno v příkladě 1 C). Získaný surový produkt se překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,3 g čistého produktu s teplotou tání 199 až 202 ’C.
D) 1,3 g shora získaného produktu se dá do směsi 26 ml acetonu a 0,11 ml kyseliny octové. Do reakční směsi se přidá 0,6 g natriumtriacetoxyborhydridu po dávkách pod atmosférou dusíku a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se odpaří dvě třetiny rozpouštědla a zbytek se zředí 40 ml ethylacetátu. Za intenzivního míchání se přidá 65 ml nasyceného roztoku hydrogenkarbonátu sodného. Organická fáze se oddělí od utvořeného jasného roztoku a vodná fáze se promyje ještě jednou 20 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí 13 ml vody a vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vyjme 20 ml toluenu, který se zase odpaří. Získaný surový produkt se vyčistí filtrací přes sloupec kysličníku hlinitého (25 g A12O3, stupeň aktivity II/III) za použití ethylacetátu jako elučního prostředku. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vroucím ethylacetátu. Potom se přidá n-hexan, až se směs zakalí. Produkt se nechá vykrystalizovat v chladnu. Vzniklé krystaly se odfiltrují za sníženého tlaku a promyjí n-hexanem. Získá se 0,8 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 128 až 135 ’C.
E) K převedení na její octan se použije 1 g ( = 1,3 mmol) v názvu uvedené sloučeniny, která se rozpustí v methanolu a roztok se spojí s 0,08 ml (= 1,3 mmol) ledové kyseliny octové. Potom se rozpouštědlo odtáhne za sníženého tlaku a vzniklý octan v názvu uvedené sloučeniny se vysuší. Teplota tání octanu v názvu uvedené sloučeniny je 145 až 150 ’C. Hodnota optické otáčivosti [α] θ: -30,8’ (c = 1, methanol).
-10CZ 281773 B6
Přiklad I
Vyrábějí se tablety s následujícím složením pro jednu tabletu: [2R,3R(2R*,3R*),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3'-dihydroxypent-2'-yl)-7-[ (2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-a-L-ribo-hexpyranosyl)-oxy]-9-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-methyl-N-isopropylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl)-oxy]-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-i2-en-5-on (= sloučenina vzorce I, R1 = methyl) kukuřičný škrob mléčný cukr želatina (jako 10%ní roztok) mg mg
135 mg mg
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr se zahustí 10%ním roztokem želatiny. Pasta se rozmělní a vzniklý granulát se dá na vhodný plech a suší při 45 ’C. Usušený granulát se propustí mělnícím strojem a smíchá v mísiči s následujícími dalšími látkami: talek 5 stearát hořečnatý 5 kukuřičný škrob 9 a potom se lisuje na tablety o hmotnosti 240 mg.
mg mg mg
Claims (3)
1.
[2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onový derivát vzorce I (I)
-11CZ 281773 B6 a jeho stálé fyziologicky snášenlivé adiční soli s kyselinami.
2. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství [2R,3R(2R',3R'),~ 6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3’-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.l]tridec-12-en-5-onového derivátu podle nároku 1 a obvyklé pomocné látky a/nebo nosiče.
3. Způsob výroby [2R,3R(2R’,3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(23’-dihydroxypent-2 '-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onového derivátu vzorce I podle nároku 1 a jeho stálých fyziologicky snášenlivých adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do derivátu [2R,3R(2R*,3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,6,8,10,12-pentamethyl-4,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-12-en-5-onu vzorce II
R1 I (II) ve kterém R1 znamená methyl nebo vodík, zavede isopropylový zbytek, a v případě potřeby se do získané sloučeniny vzorce I, ve kterém R1 znamená vodík, zavede methylový zbytek, a v případě potřeby se volné sloučeniny vzorce I převedou ve své stálé adiční soli s kyselinami, nebo se adiční soli převedou na volné sloučeniny vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200145A DE4200145A1 (de) | 1992-01-07 | 1992-01-07 | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ341492A3 CZ341492A3 (en) | 1993-07-14 |
| CZ281773B6 true CZ281773B6 (cs) | 1997-01-15 |
Family
ID=6449136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923414A CZ281773B6 (cs) | 1992-01-07 | 1992-11-18 | 4,13-Dioxabicyklo/8.2.1/tridecenové deriváty způsob a meziprodukty k jejich výrobě a léčiva obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418224A (cs) |
| EP (1) | EP0550895B1 (cs) |
| JP (1) | JP3300084B2 (cs) |
| KR (1) | KR100273937B1 (cs) |
| CN (1) | CN1033646C (cs) |
| AT (1) | ATE155478T1 (cs) |
| AU (1) | AU667699B2 (cs) |
| CA (1) | CA2086811C (cs) |
| CZ (1) | CZ281773B6 (cs) |
| DE (2) | DE4200145A1 (cs) |
| DK (1) | DK0550895T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1652A1 (cs) |
| ES (1) | ES2104808T3 (cs) |
| FI (1) | FI106862B (cs) |
| GR (1) | GR3024859T3 (cs) |
| HU (2) | HU212272B (cs) |
| IL (1) | IL104158A (cs) |
| LT (1) | LT3015B (cs) |
| LV (1) | LV10458B (cs) |
| MX (1) | MX9300045A (cs) |
| NO (1) | NO179586C (cs) |
| PH (1) | PH30098A (cs) |
| RU (1) | RU2107070C1 (cs) |
| SK (1) | SK279251B6 (cs) |
| TW (1) | TW238308B (cs) |
| UA (1) | UA29393C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9339B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69637097T2 (de) * | 1995-10-13 | 2007-09-20 | Neurosearch A/S | 8-Azabicyclo(3.2.1)Oct-2-en-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| US6077943A (en) * | 1996-03-01 | 2000-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing erythromycin derivative |
| CA2247929A1 (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Miichiro Arita | Processes for the preparation of erythromycin derivatives |
| DE19644195A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Solvay Pharm Gmbh | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6165985A (en) * | 1998-02-13 | 2000-12-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| DE19805822B4 (de) * | 1998-02-13 | 2009-02-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| KR20040066188A (ko) * | 2000-08-17 | 2004-07-23 | 샤단호칭키타사토겐큐쇼 | 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체 |
| AU2001282577B2 (en) * | 2000-09-01 | 2005-04-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing erythromycin derivative |
| EP1392679B1 (de) * | 2001-05-10 | 2005-11-02 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US20040067896A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-04-08 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
| JP4928261B2 (ja) | 2003-06-18 | 2012-05-09 | トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド | モチリン受容体の大環状拮抗薬 |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| WO2007067281A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Pfizer, Inc. | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| US9133235B2 (en) | 2006-09-11 | 2015-09-15 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
| ES2401467T3 (es) * | 2006-12-05 | 2013-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Polimorfos de motilida |
| US20080287371A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex |
| WO2014156339A1 (ja) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | ゼリア新薬工業株式会社 | 食後期の胃運動亢進剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| CA1321581C (en) * | 1987-05-26 | 1993-08-24 | Herbert A. Kirst | Ring-contracted macrolides |
| US4920102A (en) | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
-
1992
- 1992-01-07 DE DE4200145A patent/DE4200145A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-18 SK SK3414-92A patent/SK279251B6/sk unknown
- 1992-11-18 CZ CS923414A patent/CZ281773B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-13 DZ DZ920162A patent/DZ1652A1/fr active
- 1992-12-18 IL IL104158A patent/IL104158A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 PH PH45475A patent/PH30098A/en unknown
- 1992-12-21 HU HU9204076A patent/HU212272B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 LT LTIP187A patent/LT3015B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 US US07/996,083 patent/US5418224A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 AT AT92122011T patent/ATE155478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 EP EP92122011A patent/EP0550895B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DK DK92122011.7T patent/DK0550895T3/da active
- 1992-12-24 ES ES92122011T patent/ES2104808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DE DE59208710T patent/DE59208710D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-28 KR KR1019920026335A patent/KR100273937B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-30 RU RU92016224A patent/RU2107070C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-05 ZA ZA9339A patent/ZA9339B/xx unknown
- 1993-01-06 JP JP00055793A patent/JP3300084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 NO NO930029A patent/NO179586C/no unknown
- 1993-01-06 LV LVP-93-01A patent/LV10458B/lv unknown
- 1993-01-06 CN CN93100166A patent/CN1033646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 AU AU31036/93A patent/AU667699B2/en not_active Ceased
- 1993-01-06 CA CA002086811A patent/CA2086811C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-07 MX MX9300045A patent/MX9300045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 FI FI930051A patent/FI106862B/fi active
- 1993-03-25 TW TW082102267A patent/TW238308B/zh active
- 1993-04-22 UA UA93002699A patent/UA29393C2/uk unknown
-
1994
- 1994-09-30 HU HU94P/P00031P patent/HU210216A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402503T patent/GR3024859T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281773B6 (cs) | 4,13-Dioxabicyklo/8.2.1/tridecenové deriváty způsob a meziprodukty k jejich výrobě a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| US5912235A (en) | 10, 13, 15-trioxatricyclo 9.2.1.1.9.6 !-pentadecan one derivatives, method for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CA2260315C (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| HK1010885B (en) | 10,13,15-trioxatricyclo [9.2.1.1.9.6]-pentadecanone-derivates, process for their preparation and pharmaceutical containing them | |
| HK1014003B (en) | 4, 13-dioxabicyclo [8.2.1] tridecenone-derivatives, method and intermediates for their preparation, and medicaments containing the same | |
| HK1023575B (en) | 11-acetyl-12, 13-dioxabicyclo (8.2.1)-tridecenone derivates, processes for the preparation thereof and medicaments containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081118 |