HU210216A9 - 4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU210216A9 HU210216A9 HU94P/P00031P HU9400031P HU210216A9 HU 210216 A9 HU210216 A9 HU 210216A9 HU 9400031 P HU9400031 P HU 9400031P HU 210216 A9 HU210216 A9 HU 210216A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- compounds
- dioxabicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N tridec-12-en-5-one Chemical class CCCCC(=O)CCCCCCC=C QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 -isopropyl Erythromycin-A derivatives Chemical class 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 7
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 7
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 5
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M propane-2-sulfonate Chemical compound CC(C)S([O-])(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találámy új, motilin-agonista N-szubsztituált [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'il)-7-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-Lribo-hexopiranozi)-oxi]-9-[(3,4,6-trideoxi-3-amino-beta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi] -2,6-8,10,12-pentametil4,13-dioxabiciklo[8.2.1 ]tridec-12-en-5-on vegyületekre és savaddíciós sóikra, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá e vegyületek előállítására, valamint az e vegyületek előállításánál felhasználható közbenső termékekre vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek az Erythromycin-A gyűrűszűkített N-desmetil-N-izopropil származékai.
Ismeretes, hogy az Erythromycin-A az antibiotikus hatás mellett antibiotikumok számára nem kívánatos gastrointestinális mellékhatásokkal is rendlekezik, többek között erősen növeli a gyomor-bél rendszer összhúzódási aktivitását gyomor-bél görcsöt, hányást, hasmenést okozva.
Számos kísérletet tettek az Erythromycin-A oly módon történő átalakítására, hogy a kapott vegyület antibiotikus hatással gyakorlatilag ne rendelkezzék, azonban a gastrointestinális traktus mozgását befolyásoló hatást mutasson. A 0 349 100 A2 EP közrebocsátási irat olyan gyógyászati készítményt ismertet, amely egy gyűrűszűkített Erythromycin-A származékot vagy ennek kvaterner sóját mint gastroprokinetikus hatóanyagot tartalmaz és amely a gyomor motilitását kolinerg mechanizmuson keresztül erősíti.
Jelen találmány kidolgozása során azt a feladatot tűztük ki, hogy olyan gyűrűszűkített Erythromycin-A származékokat állítsunk elő, amelyek antibiotikus hatással nem rendelkeznek, azonban a gastrointestinális motilitásra kedvező hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy az új gyűrűszűkítést N-desmetilN-izopropil Erythromycin-A származékok szelektív motilinagonista tulajdonsággal rendelkeznek és gastrointestinális traktus motilitását kívánt módon stimulálják, valamint az alsó Oesophagus Sphincter tónusát erősítő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek a hatásprofil alapján a gastrointestinális traktus motilitás zavarainak kezelésére alkalmasak és kiváló elviselhetőségükkel tűnnek ki.
Ennek megfelelően jelen találmány tárgya az új (I) általános képletű [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-2,6,8,10,12-pentametil4,13dioxabiciklo[8.2.1]tridec-12-en-5-on-származékok - ahol R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom és ezek stabil, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói.
Különösen az az (I) általános képletű vegyület mutatkozott előnyösnek, ahol R1 jelentése metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületet ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű[2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxi-pent-2'-il)-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo [8.2.1]tridec-12-en-5-on-származékba - ahol R1 jelentése a fenti - önmagában ismert módon egy izopropilcsoportot építünk be, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületbe - ahol R1 jelentése hidrogénatom - R1 helyére egy metilcsoportot viszünk be vagy a kapott (I) általános képletű vegyületből - ahol R1 jelentése metilcsoport - az R1 metilcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet stabil savaddíciós sójává alakítjuk vagy a savaddíciós sóból a szabad (I) általános képletű vegyületet képezzük.
Az izopropilcsoport bevitele céljából a (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alkilezzük. Az alkilezést előnyösen önmagában ismert reduktív alkilezés formájában valósítjuk meg, amikor is a (II) általános képletű vegyületet acetonnal redukáló körülmények között alkilezzük. A (II) általános képletű vegyületet acetonnal egy redukálószer jelenlétében, például komplex bórhidrid vegyület, mint nátrium-ciano-borohidrid, nátrium-triacetoxi-borohidrid vagy nátrium-borohidrid reagáltatjuk. Kívánt esetben az alkilezést, különösen azon (II) képletű vegyületek esetében, ahol R1 jelentése metilcsoport, egy izopropil-halogenid, különösen izopropil-jodid vagy izopropil-szulfát vagy izopropilszulfonát alkalmazásával végezhetjük. Célszerűen az alkilezést az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezhetjük. A reduktív alkilezésnél például oldószerként a feleslegben alkalmazott aceton szolgálhat. Oldószerként továbbá ciklikus éterek (mint tetrahidrofurán vagy dioxán), aromás szénhidrogének (mint toluol) a kis szénatomszámú alkoholok is alkalmazhatók. Az alkilezés során a reakcióhőmérséklet szobahőfok és az oldószer forrpontja közötti hőmérséklet. Az izopropilszármazékkal történő alkilezés esetében, például izopropil-halogeniddel, mint izopropil-jodiddal végzett alkilezésnél, a reakciót célszerűen egy bázis, mint például alkálifém-karbonát vagy egy tere. szerves amin jelenlétében végezzük.
A kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben utólag, önmagában ismert módon a megfelelő N-metil-vegyületté alkilezhetjük. Az alkilezést önmagában ismert módon metil-halogeniddel vagy reduktív alkilezést alkalmazva redukáló körülmények között formaldehiddel végezhetjük és például olyan reakciókörülményeket alkalmazhatunk, mint amiket a (II) általános képletű vegyület alkilezésénél leírtunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületből, ahol R1 jelentése metilcsoport, az R1 metilcsoportot kívánt esetben utólag eltávolíthatjuk. A demetilezést önmagában ismert módon végezhetjük, a vegyületet egy halogénnel, különösen jóddal és/vagy brómmal kezelve egy inért oldószerben egy bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidot és egy gyenge szerves sav alkálifémsóját. A demetilezési reakciót előnyösen enyhén bázikus pH-η, előnyösen 9-es pH alatt végezzük, a hidrolízis mellékreakcióinak elkerülése céljából.
Az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sót szokásos módon alakíthatjuk szabad bázissá és ezt kívánt esetben ugyancsak ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá. A hidrolízises mellékreakciók elkerülése vé2
HU 210 216 A9 gett a sóképzéshez előnyösen csak ekvivalens mennyiségű savat alkalmazunk.
A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók pl. az (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal (például szénsavval, halogén-hidrogénsavakkal, különösen sósavval, vagy szerves savakkal, például kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavakkal, mint maleinsavval, fumársavval, tej savval, borkősavval vagy ecetsavval) képezett sói.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban ezidáig nem írták le. A (II) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktív vegyületek, például az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.
A (II) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő a (III) képletű Erythromycin-A-ból kiindulva. Az Erythromycin-A-t önmagában ismert - módon például a DE-OS 2 154 032 sz. német közzétételi iratban ismertetett eljárás szerint mono- vagy demetilezhetjük halogénnel, előnyösen jóddal, inért oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatva. Bázisként például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, gyenge karbonsavak alkálifémsói (mint például alkálifém-acetátok vagy -propionátok) alkalmazhatók. Előnyösen 1-5 ekvivalens halogént alkalmazunk a demetilezendó' Erythromycin mennyiségre vonatkoztatva. A bázis mennyiségét előnyösen úgy választjuk meg, hogy pH 5-9 legyen, a hidrolízises vagy alkoholízissel mellékreakcióik elkerülése céljából. Oldószerként metanol, gyűrűs éterek (mint dioxán vagy tetrahidrofurán), dimetil-formamid vagy a nevezett oldószerek vízzel képezett elegyei alkalmazhatók. A demetilezést célszerűen szobahőfok és 50 °C közötti hó'mérsékleten végezhetjük el. A reakció kivitelezhető fénnyel történő megvilágítás alkalmazásával, például 290 nm feletti hullámhosszúságú kisnyomású higanylámpát alkalmazva kvarc vagy hőálló üveg (például Pyrex) szűrővel. A reakció mono- vagy didemetilezett terméket eredményez, az alkalmazott halogén mennyiségétől függően. Egy ekvivalens mennyiségben alkalmazva a halogént elsősorban monodemetilezett terméket kapunk, és két vagy több ekvivalensnyi halogént alkalmazva főleg demetilezett terméket nyerünk. Kívánt esetben a demetilezett termék eló'állításához már monodemetilezett termékbóT indulhatunk ki.
A mono- vagy didemetilezett Erythromycin-A-t önmagában ismert módon enyhén savas körülmények között a megfelelő, (IV) általános képletű mono- vagy didemetilezett 8,9-anhidroerythromycin-A-6,9-hemiketállá alakíthatjuk, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A hemiketál képződés például ecetsavas vagy hígított ásványi savas kezeléssel, szobahőfok és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten végezhető el.
A (IV) általános képletű vegyület intramolekuláris translaktonizációval az Erythromycin-váz 14-tagú laktongyűrűjének szűkítésével egy 12-tagú laktongyűrűvé alakítható a megfelelő (II) általános képletű vegyület képzó'dése mellett. E célból a (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely kis szénatomszámú alkoholban, bázis jelenlétében, például 40 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján melegítjük. Bázisként különösen alkálifém-karbonátok alkalmazhatók, azonban szerves bázisok (mint pl. tercier aminok, különösen tercier kis szénatomszámú alkilaminok) is használhatók. Ennél a gyűrűszűkítésnél a kiralitáscentrum konfigurációja nem változik.
Az új (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag alkalmas sói érdekes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek, különösen a gastrointestináhs traktus motilitását stimuláló motilin-agonista tulajdonságokkal. Ezek antibiotikus hatástól mentesek és a motilin-receptorokhoz nagy szelektivitással mutatnak affinitást, miközben a gastrointestináhs traktusban levő' egyéb receptorokhoz (pl. adrenalin-, acetilkolin-, hisztamin-, dopamin- vagy szerotonin-receptorokhoz) releváns affinitást gyakorlatilag nem mutatnak.
Egészséges állapotban az autonóm idegrendszer és a gastrointestináhs traktus hormonjainak együttműködése az elfogyasztott táplálék szabályozott emésztését biztosítja és ezáltal a gastrointestináhs rendszer szabályozott összehúzódó aktivitása nem csupán közvetlenül a táplálékfelvétel után lép fel, hanem a gastrointestinális traktus kiürülése után is. A Motilin egy ismert gastrointestinális peptid hormon, amely a gastrointestináhs traktus motilitását stimulálja, és a teljes gastrointestinális traktusban mind éhomi állapotban, mind a táplálékfelvétel után koordinált motilitást indukál.
Az (I) általános képletű vegyületek motilin-szerű fiziológiás hatásokat mutatnak, amelyek során a motilin-receptorra agonistaként hatnak. így az (I) általános képletű vegyületek kifejezetten stimuláló hatást mutatnak a gyomor-bél rendszerben és a nyeló'csó' záróizom alsó részén. E vegyületek különösen a gyomorkiürülést felgyorsítják és az Oesophagus Sphincter nyugalmi tónusát hosszantartóan megnövelik. E vegyületek motilin-szerű hatásprofilja következtében olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek a gastrointestináhs traktus motilitászavaraival és/vagy az ételpépnek a gyomorból a nyelőcsőbe való visszaáramlásával kapcsolatosak. így az (I) általános képletű vegyületek különböző eredetű gyomorparesis esetében, a gyomor ürülés és a gastrooesophagealis visszaáramlás zavarainál, emésztési zavaroknál, a vastagbél anomáliáinál, mint például a vastagbél anomáliáinál, mint például a vastagbél túlérzékenysége esetében (irritable Bowel syndrom, IBS) és posztoperatív motilitászavaroknál (pl. bélelzáródás, Ileus) alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek gastrointestinális hatását farmakológiai standard teszt módszerekkel igazoljuk.
A teszt módszerek leírása
1. A tesztvegyület Motilin-receptoron történő kötőképességének meghatározása
Az (I) általános képletű vegyületek motilin-receptoron mutatott affinitását házinyúl antrumból készített megfelelő' szövethomogenizátum egy frakcióján mértük. Meghatároztuk a tesztanyag által a motilin-recep3
HU 210 216 A9 tor kötésből kiszorított radioaktívan jelzett jódozott Motilint.
A receptor-kötődés tanulmányozását Borman et al. módszerének módosított változata szerint végeztük (Regultory Peptides 15 (1986), 143-153. A 125 jóddal jelzett Motilint ismert módszerrel, például Bloom et al. eljárásával analóg módon, a Motilinnak laktoperoxidáz alkalmazása mellett végzett enzimatikus jódozásával állítottuk elő [Scand. I. Gastroenterol. 11, 47-52 (1976)].
A teszthez alkalmazott házinyúl antrumból származó szövethomogenizátum frakció nyerése végett az antrumot a nyálkahártyától megszabadítottuk és 10szeres térfogatú hideg homogenizáló puffer oldatban (50 mM tris-HCl-puffer, 250 mM szacharóz, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH 7,4) inhibitort adva hozzá (1 mM jódacetamid, 1 μΜ pepstatin, 1 mM metilszulfonilfluorid, 0,1 g/1 tripszinhibitor, 0,25 g/1 Bactracin) homogenizátorral 15 másodpercig 1500/perc fordulattal homogenizáltuk. A homogenizátumot 15 percen át 1000 g-vel centrifugáltuk és a kapott maradékot a homogenizáló puffer-oldattal négyszer mostuk, végül 0,9%-os konyhasó-oldatban (az Antrum 5-szörös tömegének megfelelő térfogatban) újraszuszpendáltuk. Az így kapott szövetfrakciót, amelyet mint „nyers membránkészítmény” jelölünk, használjuk a teszthez.
A kötődés vizsgálatához 200 μΐ nyers membránfrakciót (0,5-1 mg protein) 400 μΐ pufferoldat A-ban (50 mM tris-HCl-puffer, 1,5% BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) hígított jódozott Motilinnel (végkoncentráció 50 mM) 30 °C-on 60 percig homogenizáltuk. A reakciót 3,2 ml hideg pufferoldat B hozzácsepegtetésével állítottuk le és a kötött és a nemkötött Motilint centrifugálással (15 perc, 1000 g) választottuk el egymástól. A centrifugálás után pelletként kapott maradékot pufferoldat B-vel mostuk és egy gamma-számlálóban megszámláltuk. A kiszorítás mérését az inkubációs oldatba növekvő mennyiségben adagolt teszt-vegyülettel végeztük. Teszt-oldatként vizes oldatot alkalmaztunk, amelyet 60x10+ mólos hígítású vizes oldat hígításával állítottuk elő. A vízben nehezen oldódó teszt-vegyületet 60%-os etanolban oldottuk, majd ezt hígítottuk a fentiek szerint vízzel oly módon, hogy a vizsgálathoz alkalmazott oldat etanoltartalma 1,6 térfogat%-nál magasabb ne legyen. A mérésből kapott adatból a teszt-vegyület IC50 értékét határoztuk meg, ez az a koncentráció, amely a jódozott Motilin specifikus kötődését a Motilin receptoron 50%-ban blokkolja. Ebből a megfelelő pIC50 értéket számítottuk. Ezzel a módszerrel például az 1. példa szerint anyagra 8,32-es értéket kaptunk.
2. A vegyületek gyomorkiürülési sebességet befolyásoló képességének in-vivo-meghatározása A gyomorkiürülés sebességének meghatározását
Beagle kutyán végeztük, melyet a kísérlet előtt sebészeti beavatkozással egy Oesophagus sipollyal láttunk el és egy duodenális kanült vezetünk be. 15 perccel a teszt-vegyület duodenális alkalmazása után az üres gyomrú, ébren levő kutyának 285 g félig szilárd kalorikus ételt adtunk be az Oesophagus sipolyon keresztül. A gyomorból eltávozó tartalmat a duodenális kanülön keresztül 15 percen át felfogtuk, és így számítottuk azt az időt, ami alatt az eredeti gyomortartalom 50%-a eltávozott. Ezt az időt, mint a gyomorkiürülésre jellemző értéket adtuk meg. Ez a teszt-kísérlet mutatta, hogy az 1. példa szerinti vegyület jelentősen stimulálja a gyomorkiürülést 0,46 μ mó l/kg dózisban. A gyomortartalom 50%-ának eltávozásához szükséges idő a kontroll csoportnál 46 perc és az az idő a teszt-vegyülettel kezelt csoportnál 27 percre csökkent.
3. A vegyületek Oesephagus Sphincter nyugalmi tónusát befolyásoló hatásának in-vivo meghatározása
Ezt a meghatározást betanított, ébren levő, éheztetett Beagle-kutyákon végeztük, amelyeket a kísérlet előtt Oesophagus sipollyal és duodenális kanüllel láttunk el. Az Oesophagus Sphincter alsó részében a nyomást egy perfundált, oldalsó nyílással ellátott katéterrendszerrel mértük, amelyet nyomásmérővel és rekorderrel kapcsolatunk össze. A katétert az Oesophagus sipolyon keresztül a gyomorba vezettük és manuálisan lassan visszahúztuk (áthúzásos manomettia). Az oldalsó nyílással ellátott katéter áthaladásakor az Oesophagus Spincter alsó szakaszának nagynyomású szakaszán egy csúcsot regisztráltunk. Ebből a csúcsból határoztuk meg a nyomást Hgmm-ben.
Ily módon mindenekelőtt az Oesophagus Spincter bazális nyomását határoztuk meg mint kontroli-értéket. Ezután a teszt-vegyületet intraduodenálisan adagoltuk és 15 perc múlva az Oesophagus Sphincter alsó részében 2 perces időközönként 46 percen át meghatároztuk a nyomást. A teszt-vegyület beadása után fellépő nyomásnövekedést az előzőleg meghatározott bazális nyomással összehasonlítva számítottuk.
Ebben a vizsgálatban az Oesophagus Sphincter bazális nyomása 0,251 μιηόΐ 1. példa szerinti teszt-vegyületet alkalmazva megkétszereződött. Ez a hatás a tesztvizsgálat 45 perces teljes tartama alatt tartott.
A gastrointestinális traktusban mutatkozó hatás következtében az (I) általános képletű vegyületek a gastroenterológiában gyógyszerként alkalmazhatók, nagyobb emlősöknél, különösen embernél a gastrointestinális traktus motilitászavarainak megelőzésére illetve kezelésére.
Az alkalmazandó dózisok egyedileg különbözőek és változnak, természetesen a kezelendő állapottól és az alkalmazási formától függően. így például a parenterális használatra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. Általában nagyobb emlős állatoknál, különösen embernél dózisonként 5-200 mg hatóanyagtartalmat alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal galenikus formára hozzuk, mint például tabletta, kapszula, kúp vagy oldat alakjában. Ezeket a galenikus készítményeket szokásos módon állítjuk elő szilárd vivőanyagok (mint például tejcukor, keményítő vagy talkum) illetve folyékony hígítóanyagok (mint például víz, zsí4
HU 210 216 A9 ros olajok vagy folyékony paraffinok) és gyógyszerészetileg szokásos segédanyagok (például szétesést elősegítő anyagok, oldódásnövelő anyagok vagy konzerválószerek) felhasználásával.
Az alábbi példák közelebbről mutatják be a találmányt, az oltalmi kör szűkítése nélkül.
1. példa [2R, 3R2R', 3Rj, 6R, 7S, 8S, 9R, 10R]-3- (2', 3'-dihidmxipent-2'-il)-7-[)2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metilalfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[3,4,6-trideoxi3-(N-metil-N-izopropilamino)-beta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1]tridec-12-en-5-on [(I) általános képletű vegyület, ahol R1 = metil],
A) N-desmetilarythromycin A előállítása g Erythromycin-A-t (27,2 mmól) és 11,2 g nátrium-acetátot (136,2 mmól) 200 ml 8:2 arányú metanol/víz oldószerelegyben oldottuk. Az oldatot 47 °C-ra melegítettük. Ezután 6,9 g jódot (136,2 mmól) adtunk hozzá. A pH-t hígított, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8-9 közé állítottuk. A reakcióelegy feldolgozásaként 3 óra után 1 liter víz és 20 ml ammónium-hidroxid-oldat elegyére öntöttük. A reakcióelegyet ecetsav-etil-észterrel extraháltuk. A szerves extraktumot ammónium-hidroxid tartalmú vízzel mostuk, majd besűrítettük. Az oldószer eltávolítását követően visszamaradt nyersterméket 50:3 arányú aceton/ammóniumhidroxid-oldat elegyből átkristályosítottuk. Olvadáspont: 143-148 °C
B) N-desmetil-8,9-anhidroerythromycin-A-6,9-hemiketál előállítása [(IV) általános képletű vegyület, melyben R1 jelentése metilcsoport]
21g A) pont szerint kapott terméket 110 ml jégecetben oldottuk és az oldatot 1 órán át szobahőfokon kevertük. Ezután a reakcióelegyet feldolgozandó 400 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatba csepegtettük jéghűtés mellett. Az elegyet ecetsav-etil-észterrel extraháltuk, a szerves fázist vízzel mostuk és az oldatot besűrítettük. Az így kapott maradékot, mint nyersterméket először éterből, majd metanolból átkristályosítottuk. így 14 g tiszta terméket kaptunk, op.: 145 °C.
C) [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-7-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metilalfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-trideoxi-3-metilamino-beta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]-2,6,8,10,12pentametil-4,13-dioxabiciklo-[8.2.1] tridec-12-en-5-on [(II) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport) előállítása
9,4 g (13,4 mmól) B) pont szerint előállított terméket 1,9 g (13,4 mmól) kálium-karbonáttal 2,5 órán át metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk. A reakcióelegyet feldolgozandó vízzel hígítottuk és ecetsav-etil-észterrel extraháltuk. Az oldószer eltávolítása után maradt nyers terméket izopropanolból átkristályosítottuk. A kapott 7,1 g tiszta termék olvadáspontja 199-200 °C, optikai forgatóképessége [alfalocjj = -31,6° (c = 1, metanol).
D) A cím szerinti vegyület előállítása g (2,8 mmól) C) pont szerint nyert terméket metanolban oldottunk és a pH-t hígított sósav hozzáadásával 4-re állítottuk be. Az oldathoz 2 g molekulaszitát (kalcium-alumínium-szibkát, pórusátmérő 4 Angström), fölös mennyiségű acetont és 0,4 g (6,4 mmól) nátrium-ciano-borohidridet adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük. Feldolgozásként a molekulaszitát kiszűrtük, a szűrletet besűrítettük, vizet adtunk hozzá és ecetsav-etil-észterrel extraháltuk. Az ecetsav-etilészteres extraktum besűrítése után kapott maradékot, mint nyersterméket kovasavgél oszlopon kromatogragfáltunk (95:5 arányú ecetsav-etil-észter/metanol eluálószer). így 1,4 g cím szerinti terméket nyertünk, melynek olvadáspontja 130-134 °C, optikai forgatóképessége [alfa]ocj§ = -32,8°.
2. példa [2R, 3R(2R', 3Rj, 6R, 7S, 8S, 9R, 10R ]-3-[2', 3'-dihidroxipent-2'-il]-7-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[3,4,6-trideoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino)-beta-D-xilo-hexopiranozil )-oxi]-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabicikloj8.2.1]tridec-12-en-5-on [(I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport) előállítása
A) N-desmetilerythromycin-A előállítása g Erythromycin-A-t és 4,7 g nátrium-acetátot (x3H2O) 200 ml 8:2 arányú metanol/víz elegyben oldottunk. Az oldathoz 1,75 g jódot adtunk és a reakcióelegyet ezután szobahőfokon 20 percig egy kvarclámpával besugároztuk. Ezután az oldószer felét lehajtottuk és a maradék reakcióelegyet 140 ml víz és 10 ml ammónium-hidroxid elegyébe öntöttük. A reakcióelegyet háromszor 20 ml metil-t-butil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot elválasztottuk és az étert részben lehajtottuk. Ezután a reakcióterméket kristályosodni hagytuk, majd acetonból átkristályosítottuk. így 2 g N-desmetilerythromycin A-t kapunk.
B) Az N-desmetil-8,9-anhidroerythromycin-A-6,9hemiketál [a (IV) általános képletű vegyület, melyben R1 jelentése metilcsoport) előállítása végett az A) pontban kapott terméket az 1. példa B) pontjában leírtak szerint kezeltük. így 2,3 g hemiketált nyertünk, amorf szilárd anyagként.
C) [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-[2',3'-dihidroxipent-2'-il)-7-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metilalfa-L-ribohexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-trideoxi-3-metilamino-beta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]-2,6,8,10,12pentametil-4,13-dioxabicilo-[8.2.1]tridec-12-en-5-on [a (II) általános képletű vegyület, melyben R1 jelentése metilcsoport) előállítása végett 2,3 g előzőek során kapott vegyületet az 1. példa C) pontjában leírtak szerint kezeltünk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítottuk. így 1,3 g tiszta terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 199-202 °C.
D) 1,3 g előzőekben nyert terméket 26 ml aceton és 0,11 ml ecetsav elegyéhez adtuk. A reakcióelegyhez 0,6 g nátrium-triacetoxi-borohidridet adtunk részletekben nitrogén atmoszféra alatt, majd a reakcióelegyet 4 órán át kevertük szobahőfokon. Ezt követően az oldó5
HU 210 216 A9 szer kétharmadát lehajtottuk és a maradékot 40 ml etilacetáttal hígítottuk. Erős keverés közben 65 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. Az oldat kitisztulása előtt a szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist még egyszer 20 ml etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat 13 ml vízzel mostuk és nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 20 ml toluolban felvettük, majd ismét bepároltuk. Az így kapott nyersterméket alumíniumoxidon (25 g A12O3, aktivitási színt ecetsav II/ΙΠ) etilacetát eluálószerrel szűrve tisztítottuk. Ezután az oldószert lehajtottuk és a maradékot forró etil-acetátban oldottuk. Ezt követően n-hexánt adtunk hozzá, míg az elegy megzavarosodott. A terméket hidegen kristályosodni hagytuk. A képződött kristályokat vákuumban kiszűrtük és n-hexánnal mostuk. így 0,8 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 128-135 °C.
E) Acetáttá alakítás céljából 1 g (1,3 mmól) cím szerinti vegyületet metanolban oldottunk és az oldatot 0,08 ml (1,3 mmól) jégecettel reagáltattuk. Ezt követően csökkentett nyomáson az oldószert lehajtottuk és a képződött cím szerinti vegyület acetátját szárítottuk. Olvadáspont: 145-150 °C, optikai forgatóképesség [alfa]g = -30,8° (C = 1, metanol).
I. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítettünk.
[2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-7-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranozil)-oxi]-9-{[3,4,6-trideoxi3-(N-metil-N-izopropilamino)-beta-Dxilo-hexopiranozil]-oxi]-2,6,8,10,12pentametil-4,13-dioxabiciklo-[8.2.1]tridec-12-en-5-on [(I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport) 20 mg
Kukoricakeményítő 60 mg
Tejcukor 135 mg
Zselatin (10%-os oldatként) 6 mg
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal összekevertük. A kapott pasztát aprítottuk és a megfelelő méretű granulátumokat kiszitáltuk, majd 45 °C-on szárítottuk. A száraz granulátumot keverőben a további segédanyagokkal összekevertük:
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A keverékből 240 mg-os tablettákat préseltünk.
Claims (7)
1. (I) általános képletű [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1]tridec-12-en-5-on-származékok (mely képletben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom) és stabil gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése metilcsoport.
3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
4. Eljárás (I) általános képletű [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1] tridec-12-en5-on-származékok - ahol R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom - és ezek gyógyászatilag alkalmas stabil savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8-.2. l]tridec-12-en-5-on-származékba - ahol R1 jelentése a fenti egy izopropilcsoportot viszünk be, és kívánt esetben a kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe egy R1 metilcsoportot viszünk be, vagy a kapott, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R1 metilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet stabil savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sót szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
5. (II) általános képletű [2R,3R(2R',3R'),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2',3'-dihidroxipent-2'-il)-2,6,8,10,12pentametil-4,13-dioxabicilo[8.2.1]tridec-12-en-5-onszármazékok (mely képletben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom).
6. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, lényegében ahogyan az I. példában ismertetésre került.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, lényegében ahogyan az 1. vagy 2. példában ismertetésre került.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200145A DE4200145A1 (de) | 1992-01-07 | 1992-01-07 | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU210216A9 true HU210216A9 (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=6449136
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9204076A HU212272B (en) | 1992-01-07 | 1992-12-21 | Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU94P/P00031P HU210216A9 (en) | 1992-01-07 | 1994-09-30 | 4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9204076A HU212272B (en) | 1992-01-07 | 1992-12-21 | Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418224A (hu) |
| EP (1) | EP0550895B1 (hu) |
| JP (1) | JP3300084B2 (hu) |
| KR (1) | KR100273937B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033646C (hu) |
| AT (1) | ATE155478T1 (hu) |
| AU (1) | AU667699B2 (hu) |
| CA (1) | CA2086811C (hu) |
| CZ (1) | CZ281773B6 (hu) |
| DE (2) | DE4200145A1 (hu) |
| DK (1) | DK0550895T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1652A1 (hu) |
| ES (1) | ES2104808T3 (hu) |
| FI (1) | FI106862B (hu) |
| GR (1) | GR3024859T3 (hu) |
| HK (1) | HK1014003A1 (hu) |
| HU (2) | HU212272B (hu) |
| IL (1) | IL104158A (hu) |
| LT (1) | LT3015B (hu) |
| LV (1) | LV10458B (hu) |
| MX (1) | MX9300045A (hu) |
| NO (1) | NO179586C (hu) |
| PH (1) | PH30098A (hu) |
| RU (1) | RU2107070C1 (hu) |
| SK (1) | SK279251B6 (hu) |
| TW (1) | TW238308B (hu) |
| UA (1) | UA29393C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9339B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0859777T3 (da) * | 1995-10-13 | 2007-09-03 | Neurosearch As | 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US6077943A (en) * | 1996-03-01 | 2000-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing erythromycin derivative |
| EP0884322A4 (en) * | 1996-03-01 | 2002-04-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERYTHROMYCIN DERIVATIVES |
| DE19644195A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Solvay Pharm Gmbh | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19805822B4 (de) * | 1998-02-13 | 2009-02-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6165985A (en) * | 1998-02-13 | 2000-12-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE321770T1 (de) * | 2000-08-17 | 2006-04-15 | Kitasato Inst | Pseudoerythromycin-derivate |
| EP1392679B1 (de) * | 2001-05-10 | 2005-11-02 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US20040067896A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-04-08 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
| EP1633774B1 (en) | 2003-06-18 | 2010-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| NZ568763A (en) * | 2005-12-08 | 2010-04-30 | Pfizer | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| CN101528765B (zh) | 2006-09-11 | 2015-04-22 | 欧塞拉治疗有限公司 | 用于治疗胃肠动力障碍病症的促胃动素受体的大环拮抗剂 |
| MX2009005977A (es) * | 2006-12-05 | 2009-06-17 | Pfizer | Polimorfos de motilida. |
| US20080287371A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex |
| JP6295247B2 (ja) * | 2013-03-25 | 2018-03-14 | ゼリア新薬工業株式会社 | 食後期の胃運動亢進剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) * | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| CA1321581C (en) * | 1987-05-26 | 1993-08-24 | Herbert A. Kirst | Ring-contracted macrolides |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
-
1992
- 1992-01-07 DE DE4200145A patent/DE4200145A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-18 CZ CS923414A patent/CZ281773B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 SK SK3414-92A patent/SK279251B6/sk unknown
- 1992-12-13 DZ DZ920162A patent/DZ1652A1/fr active
- 1992-12-18 IL IL104158A patent/IL104158A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 PH PH45475A patent/PH30098A/en unknown
- 1992-12-21 HU HU9204076A patent/HU212272B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 LT LTIP187A patent/LT3015B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 US US07/996,083 patent/US5418224A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DE DE59208710T patent/DE59208710D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 EP EP92122011A patent/EP0550895B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 ES ES92122011T patent/ES2104808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DK DK92122011.7T patent/DK0550895T3/da active
- 1992-12-24 AT AT92122011T patent/ATE155478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-28 KR KR1019920026335A patent/KR100273937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 RU RU92016224A patent/RU2107070C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-05 ZA ZA9339A patent/ZA9339B/xx unknown
- 1993-01-06 NO NO930029A patent/NO179586C/no unknown
- 1993-01-06 JP JP00055793A patent/JP3300084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 CN CN93100166A patent/CN1033646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 AU AU31036/93A patent/AU667699B2/en not_active Ceased
- 1993-01-06 LV LVP-93-01A patent/LV10458B/lv unknown
- 1993-01-06 CA CA002086811A patent/CA2086811C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-07 FI FI930051A patent/FI106862B/fi active
- 1993-01-07 MX MX9300045A patent/MX9300045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 TW TW082102267A patent/TW238308B/zh active
- 1993-04-22 UA UA93002699A patent/UA29393C2/uk unknown
-
1994
- 1994-09-30 HU HU94P/P00031P patent/HU210216A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402503T patent/GR3024859T3/el unknown
-
1998
- 1998-12-17 HK HK98113965A patent/HK1014003A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210216A9 (en) | 4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds | |
| KR0179379B1 (ko) | 4"-데옥시에리트로마이신 유도체 | |
| CA2219311C (en) | 10,13,15-trioxatricyclo[9.2.1.1.9.6]-pentadecanone derivatives, method for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CA2260315C (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 |