CN107206096B - 碳硅烷树枝状体及用于药物递送系统的使用该树枝状体获得的可聚集载体 - Google Patents
碳硅烷树枝状体及用于药物递送系统的使用该树枝状体获得的可聚集载体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的目的在于提供：一种药物递送系统用可聚集载体材料和由该材料形成的胶束。所述药物递送系统用可聚集载体材料基于硫醇与卤代烷基的反应性通过将含噻咯的碳硅烷树枝状体与标记蛋白(例如绿色荧光蛋白)在水性溶剂中或者在包含水性溶剂和有机溶剂的混合溶剂中混合而形成。所述可聚集载体材料能够导入具有各种分子量的任何化合物和生物聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及可用于药物递送系统的碳硅烷树枝状体，和药物递送系统用可聚集载体。
背景技术
如今，已经开发了各种疾病治疗药物，特别是诸如抗体、肽适体和核酸等生物聚合物作为下一代药物已经引起关注。在诸如制造工序中的品质控制、药物制品的储存和施用方法等各点上，生物聚合物应该与包含低分子量化合物作为活性成分的常规药物进行不同地处理。
通常，取决于待治疗的疾病和药物的性质，当施用药物制品时，待递送至靶位点的活性成分的量影响响应率。具体而言，已知当施用包含生物聚合物作为活性成分的药物时，施用时抗体根据剂型而产生的问题降低了所施用药物的功效和治疗效果。
因此，已经积极开发各种药物递送系统(drug delivery systems，DDS：药物递送系统)，作为将药物制品适当递送到靶部位的方法。作为用于DDS的载体，例如，提及例如脂质体和塑料珠等。作为使用这样的用于DDS的载体的药物制品，例如，报道了由脂质体组成的那些，所述脂质体结合有与在靶部位中的定位分子特异性结合的配体(参见专利文献1和2)；脂质体或合成聚合物珠，其上暴露有N-乙酰基葡糖胺或其他糖(参见专利文献3和4)，以及结合有抗体的胶束(参见专利文献5)等。
另外，开发了具有胶束结构的利用树枝状体的载体(参见专利文献6、7和8)。术语“树枝状体”是一个通用词，表示树枝状聚合物化合物具有规则的分支结构，其起源是希腊术语“树枝”(树)。数种树枝状体分子组装成球形形式，在其内部具有纳米尺度的空间。于是，由于引入分子以在该空间中显示各种官能团，所以具有较高的设计灵活性。因此，目前在纳米技术领域积极开发各种新型的树枝状体。
树枝状体可用作用于DDS的载体或在生物系统中响应外部刺激的分子传感器。迄今为止，为了预防和/或治疗由病毒或细菌感染引起的疾病，例如，已经开发了利用树枝状体的载体(参见专利文献9)
另一方面，已知具有噻咯基的树枝状体显示通常产生荧光发射的AIE(聚集诱导发射)。此处，术语“AIE”定义为相互聚集的发光化合物在被一定波长的光照射之后产生高效发光的现象(参见非专利文献1)。然而，不知道在化合物与荧光蛋白结合后产生类似的发光。
现有技术文献
[专利文献]
[专利文献1]WO2005/011632
[专利文献2]WO2005/011633
[专利文献3]JP2007-1923 A
[专利文献4]JP2009-46414 A
[专利文献5]JP2014-73975 A
[专利文献6]JP2001-206885A
[专利文献7]JP2005-120068A
[专利文献8]JP2007-238860A
[专利文献9]JP562988B
[非专利文献]
[非专利文献1]
Chem Commun(Camb).2009年8月7日；(29):4332-53.doi：10.1039/b904665h.Epub2009年5月13日
发明内容
发明要解决的问题
如上所述，用于DDS的载体的研究正在踊跃地进行中；然而，几乎不可能有效地转运生物聚合物而不损害其性质。具体而言，施用途径中口服施用至生物体，作为活性成分的生物聚合物既不会递送至肠道也不被肠道吸收，除非能防止载体被胃酸(强酸)分解。
另外，静脉内施用(静脉内注射)可以将药物以高浓度推注到血流中。然而，难以将所施用的药物以有效浓度递送至靶部位，这是因为：血液中的药物迅速分解或排泄至尿中从而降低其血液浓度；其积累在肝中；或者其停留在血液流动中而没有靶向。递送至除靶部位之外的其它部位的药物量的增加可能导致严重的副作用。或者，频繁施用少量药物对于患者和保健专业人员都是负担。例如，在前者中，左旋多巴(用于帕金森病的药物制品)提供的响应速率低，因为其通过血脑屏障的通过量太低而不能产生影响。另一方面，左旋多巴的施用量增加导致严重的副作用，这实际上发生过，这是因为靶向部位是脑的左旋多巴被位于其它位置的酶分解。结果，使得难以继续进一步的治疗。
此外，作为除了引入较高分子量的药物(生物聚合物)的性质之外的性质，此类载体需要与所施用的生物体的相互作用最小(生物相容性)。另外，要求其具有另一性质，即在递送至靶部位的同时保持稳定的结构，从而保存所引入的分子(活性成分)，然后将其从载体中迅速地释放。
对于具有此类性质和特性的载体存在强烈的社会需求，因为所述载体迄今为止尚未实现。最近，开展了用于DDS的利用诸如天然纳米颗粒等外泌体或细胞(例如红细胞)的靶向性质和生物相容性的研究。然而，封装技术尚未完成，因此尚未实际应用。
已知在包括有机溶剂和水性溶剂的混合溶剂的条件下，树枝状体形成其内具有由疏水性部分组成的结构的胶束和其内具有由亲水性部分组成的结构的反胶束。
如上所述，在过去，已经研究了是否实际使用由在其侧链末端携带亲水性基团的碳硅烷树枝状体组成的胶束；其中提及的亲水性基团例如有糖、氨基酸、亲水性分子，并且它们保持在胶束外表面上。为了形成胶束，树枝状体分子基本上包括内部亲水性基团。
然而，不可能在体内观察携带亲水性基团的树枝状体是否被递送至所靶向的组织。原因是AIE胶束虽然发光，但依赖于环境，光很弱。
另一方面，认为用蛋白质置换保持在分子上的亲水性基团是非常困难的，因为它们的分子量极其不同，并且根据溶剂的条件(例如其pH和其盐浓度等)，蛋白质容易变性。
因此，对于作为用于确认递送至靶向组织或在所述部位从药物中释放的量并估计其量的工具的复合分子，存在强烈的社会需求。所述复合分子应该由携带具有强荧光发射的生物聚合物(例如荧光蛋白)的碳硅烷树枝状体组成，该生物聚合物具有生物靶向能力或生物相容性，并且其应该具备靶向组织、在所述部位从药物释放以及通过利用两种荧光分子之间的相互作用评估其量的能力。
解决问题的手段
本发明的发明人首次发现：在水性溶剂或由水性溶剂和有机溶剂组成的混合溶剂中，通过利用硫醇和卤代烷基之间的反应，混合含有噻咯的碳硅烷树枝状体和用于标记的蛋白质(例如绿色荧光蛋白)产生可聚集分子，并且可聚集分子形成其中蛋白质在可聚集分子外侧的胶束。此处，水性溶剂含有溶质，例如盐水和磷酸盐缓冲盐水等。
此外，本发明的发明人进一步发现，携带在树枝状体上的蛋白质诱导胶束形成。此外，他们发现，混合蛋白质、碳硅烷树枝状体和模型药物产生内包模型药物的胶束。作为模型药物的实例，例如提及色素和抗体等。
另外，本发明的发明人还发现：携带荧光蛋白的含有噻咯的树枝状体在盐水中发光；并且发射现象由荧光共振能量转移FRET引起。
此外，他们还发现由携带荧光蛋白的含有噻咯的碳硅烷树枝状体所形成的胶束具有约50nm～500nm的内径尺寸；并且具有所述内径尺寸的胶束可以包括各种药物。
本发明在如上所述的情况下完成，其目的是提供一种能够引入具有各种分子量的化合物和生物聚合物的碳硅烷树枝状体，使用该碳硅烷树枝状体的用于DDS的药物，以及其制造方法。
本发明包括以下方面。
本发明的一个方面是药物递送系统用可聚集材料，其包含以下式(I)所示的可聚集材料：
[化学式1]
(R1)lE1[((-R5-E2)(R2)m)k(-R3-S-R4-Y)3-m]4-l (I)
此处，E1是碳、硅和锗中的任一种，并且它们可以彼此相同或不同。E2是硅或锗，并且可以彼此相同或不同。R1是可以含有杂原子的相同或不同的烃基，并且在某些情况下其可以包括E1以形成环。R2表示相同或不同的烃基，或可以含有环的烃链。R3、R4和R5表示相同或不同的烃链，并且它们可以含有氧、氮、羰基、醚基或酰胺基。Y表示卤素基团。l为的整数。m为的整数。k为0或1，并且当k为0时，3-m为1。
另外，优选的是E1和E2都是硅，k是1，l是2，并且m是0。此外，R1优选是以下式(II)中所示的噻咯基，R1含有E1以形成环。此处，在式(II)中优选的是X是硅，R是苯基，并且n是4。
[化学式2]
另外，优选的是在式(I)中((-R5-E2)(R2)m)k是-(CH2)3-Si-，并且((-R3-S-R4-Y)3-m是(-(CH2)3-Y)3。更优选的是，式(I)中所示的可聚集分子是以下式(III)中所示的可聚集分子。
[化学式3]
优选的是，可聚集分子还包含经由硫原子结合的靶向序列提示部(targetedsequence presented part，TSPP)，所述硫原子置换至少一个Y位置。另外，优选的是，可聚集分子能够在水性溶剂中通过相互聚集而形成直径为50～500nm尺寸的胶束。
此处，式(I)中所示的可聚集分子是式(IV)～(IX)中所示的化合物。
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
此处，靶向序列提示部优选由具有靶向识别部位的蛋白质组成。所述蛋白质优选是选自由白色荧光蛋白、红色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、蓝色荧光蛋白和绿色荧光蛋白组成的组中的荧光蛋白。
另外，靶向识别部位优选是用于将由药物递送系统用可聚集载体材料形成的胶束递送至靶向组织的功能肽中的任一种。靶向组织优选是选自由具有炎症的正常组织、其上表达有不期望基因的组织、其上表达有不期望基因的细胞和由肿瘤细胞组成的组织组成的组中的任何组织。
本发明的有益效果
根据本发明，可以制备用于DDS的可聚集载体材料，该可聚集载体材料用来产生用于递送药物等的载体。通过使用所述载体材料，即可聚集分子，可以制备在DDS中使用的药物载体，即，胶束。
附图说明
图1是显示一般碳硅烷树枝状体的基本式(basic formula)的示意图。
图2是显示从二甲基硅烷合成二甲基哑铃(dumbbell)(1)6-Br的合成方案的图。
图3是显示所制备胶束的粒径分布的图。
图4是通过使用扫描电子显微镜观察到的所制备胶束的典型电子显微镜照片。
图5是显示通过将GFP和式(X)中所示的噻咯树枝状体的复合体(下文中，将其称为“GFP-噻咯树枝状体复合体”)、仅GFP、或者仅式(X)中所示的噻咯树枝状体温育而获得的产物的发光性质的图。
图6是显示在模型药物的存在下制备的胶束的粒径分布的图。
图7是显示当胶束由GFP-噻咯树枝状体复合体组成并且其包含Dil时的发光性质的图。所述胶束在360nm激发。
图8是显示当胶束由GFP-噻咯树枝状体复合体组成并且其包含用Alexa 594标记的WGA时的发光性质的图。所述胶束在360nm激发。
图9是在不同退火温度下进行反向PCR后，反向PCR产物的电泳凝胶图像。
图10是显示结合有靶肽序列的聚集荧光蛋白驱动的胶束的荧光光谱的测定结果的图。
图11是显示结合有MCF-7的靶肽序列的聚集荧光蛋白驱动的胶束的粒径分布的图。
具体实施方式
以下详细地解释本发明。本发明是药物递送系统用可聚集载体材料，其包含如上所述的下式(I)所示的可聚集分子。
[化学式10]
(R1)lE1[((-R5-E2)(R2)m)k(-R3-S-R4-Y)3-m]4-1 (I)
此处，式(I)所示的化合物优选含有：(a)下式(II)中所示的噻咯基(此处，R1含有E1以形成环)；
[化学式11]
(b)如-(CH2)3-Si-的(-R5-E2)(R2)m)k，和如(-(CH2)3-Y)的(-R3-S-R4-Y)3-m，因为在水性溶剂中形成适当尺寸的胶束。本发明的碳硅烷树枝状体(以下有时称为“噻咯树枝状体”)进一步优选为具有以下结构的化合物，因为其允许包含可聚集性质和后述的靶向序列提示部。
[化学式12]
典型碳硅烷树枝状体的结构示于图1A～1C。图1A所示的化合物称为扇(0)3，其具有被圈围绕的核。图1B中的化合物称为哑铃(1)6，其中两个图1A中所示的扇(0)3与替代核的具有两个甲基的硅(Me-Si-ME)结合。图1C所示的化合物称为球(1)6。其具有球形形式，并且由结构与扇(0)3相同的分子组成，但是核不与哑铃的Si(Me-Si-Me)结合，其中哑铃的甲基被置换。
本发明的碳硅烷树枝状体的结构与常规碳硅烷树枝状体的结构完全不同，与分子末端结合的溴原子之一涉及与靶向序列提示部形成键。此处，从能够进行由树枝状体构成的DDS用药物的特异性递送的角度出发，靶向序列提示部优选为具有靶向识别部位的蛋白质。
另外，优选的是构成靶序列的蛋白质具有位于折叠蛋白外侧的硫醇基。
由于硫醇基与树枝状体中含有的卤素原子反应以起到结合蛋白质和树枝状体的作用，位于折叠蛋白质侧面的硫醇基团可能不参与形成键。此处，“具有硫醇基的蛋白质”包含原本具有硫醇基的蛋白质、具有利用基因工程技术等新引入的硫醇基的蛋白质，以及具有由含半胱氨酸的蛋白质中的半胱氨酸的还原产生的硫醇基的蛋白质。
蛋白质中硫醇基的位置没有特别限制。然而，有时优选硫醇基位于蛋白质的特定区域中。注意，含半胱氨酸的蛋白质中的半胱氨酸可以是利用基因工程技术(例如用半胱氨酸置换现有的任意氨基酸、将其插入预定位置等)插入到预定位置的那些。对本领域技术人员而言，容易通过使用已知的基因工程方法如定点诱变等在蛋白的期望位置引入半胱氨酸残基。
构成靶向序列提示部的蛋白质优选具有缔合(association)特性(以下有时称为“缔合性”)，并且其没有特别限定。然而，优选使用绿色荧光蛋白(以下有时统称为“GFP”，包括发射除绿色以外的荧光的以下荧光蛋白)及其变体。由于结合有荧光蛋白的碳硅烷树枝状体通过蛋白质的缔合而发射强烈的荧光，因此易于检测缔合状态。
作为本发明中使用的GFP，例如可以提及序列表中序列号1所示的GFP，序列号2所示的GFP，作为蓝色荧光蛋白的序列表中序列号3所示的BFP，序列表中序列号4所示的YFP，等等，以及由Clontech Laboratories，Inc.提供的CFP、RFP和其它变体GFP，等等。除此之外，可以使用序列表中序列号5所示的源自Discosoma(泡泡菇珊瑚)的荧光蛋白。然而，优选使用序列表中序列号1所示的GFP，因为其具有强的荧光强度，并且易于处理。
另外，此类GFP可以通过使用已知的方法制备，例如参考Biochem.Biophys.Acta1679(2004)222-229；Biochem.Biophys.Res.Commun.330(2005)454-460等。此外，GFP可以采用通过外包给蛋白质制造公司生产的GFP。
当用于形成本发明的可聚集载体的树枝状体由作为框架的含有引起AIE效果的官能团(例如噻咯等)的分子以及作为靶向序列提示部的缔合性蛋白质(例如荧光蛋白)组成，由此形成胶束时，聚集的噻咯也发射荧光。结果，在缔合的荧光蛋白和聚集的噻咯之间发生荧光共振能量转移(FRET：荧光共振能量转移)，使荧光变强。当胶束塌陷时，FRET消失。
因此，当利用本发明制造的胶束用作药物递送用载体时，可以通过使用FRET的变化作为指标来监测其体内状态。此外，此类监视使得能够跟踪载体的位置及其状态。
为了引起荧光蛋白和噻咯枝体状之间的FRET，荧光蛋白在噻咯树枝状体上的固定位置是重要的。本领域技术人员可以容易地通过初步实验等确定蛋白质上与树枝状体结合的位置。当GFP用作荧光蛋白时，优选结合与N-末端区域、C-末端区域、N-末端区域和C-末端区域中的一个区域邻接的环区域。优选的是在该区域中存在具有硫醇基的诸如半胱氨酸等氨基酸。
此处，N-末端区域中的结合是指，从核心部位突出的部分(例如由位于接近N-末端的10个氨基酸组成的部分)与噻咯树枝状体结合。与C-末端的情况相同，从核心部位突出的部分(例如由靠近N-末端的10个氨基酸组成的部分)与噻咯树枝状体结合。
在本发明的噻咯树枝状体上携带的卤素基团的位置没有特别限定。然而，优选位于噻咯树枝状体的侧链上。更优选的是，如式(III)所示，其位于距离噻咯基最远位置的侧链末端。
如上所述，用于本发明方法的噻咯树枝状体例如是以上式(I)中所示的化合物。
接下来，根据k、l和m的组合，式(I)中所示的噻咯树枝状体可以具有各种结构。其典型化合物示于下式。
[化学式13]
(R1)E1(-R3-S-R4-Y)3 (Ia)
[化学式14]
E1(-R3-S-R4-Y)4 (Ib)
[化学式15]
(R1)2E1[(-R5-E2(-R3-S-R4-Y)3]2 (Ic)
[化学式16]
E1[-R5-E2(-R3-S-R4-Y)3]4 (Id)
其中，在式(Ia)、(Ib)、(IC)和(Id)，E1是碳、硅和锗中的任一种，并且可以彼此相同或不同；E2是硅或锗，并且可以彼此相同或不同；R1表示烃基；R3、R4和R5表示相同或不同的烃链，所述烃链可以含有氧、氮、羰基、醚基或酰胺基中的任一种；Y表示卤素基团。
作为式(I)中所示的化合物，例如，可以使用式(III)中所示的化合物。所述化合物可以例如按照方案1所示，经由已知的中 体18通过噻咯核2(1，1-二芳基-2，3，4，5-四苯基噻咯)从1,2-二苯基乙炔(diphenylacetylen)合成。
接下来，利用H2PtCl6-6H2O作为催化剂通过以三氯硅烷将2硅氢化，然后使用芳基镁溴化物进行格式反应，从而获得噻咯核树枝状体3。所获得的噻咯核树枝状体3用二氯己基硼烷处理，然后在碱性水性溶液中用过氧化氢进行水解，从而获得六羟基衍生物4。随后，将六羟基衍生物进行O-甲磺酰化，以用溴阴离子置换，从而获得化合物5(TetrahedronLett.,2007 48:4365-4368)。
[化学式17]
构成靶向序列提示部的具有靶向识别部位的蛋白质不受限制，只要其具有缔合性质即可。然而，蛋白质优选为选自白色荧光蛋白、红色荧光蛋白、黄色荧光蛋白、蓝色荧光蛋白和绿色荧光蛋白组成的组中的任何一种荧光蛋白。
这是因为它们容易购买，并且具有高强度荧光，因此它们产生FRET以产生强荧光。此处，蓝色荧光蛋白包括发射蓝色或青色荧光的任何一种。
本发明的可聚集分子通过下述制备：将具有硫醇基的蛋白质(其是靶向序列提示部)和式(III)中所示的在侧链具有卤素基团的树枝状体化合物混合，然后将混合物温育以使蛋白质的硫醇基和树枝状体化合物的卤素基团反应，从而使蛋白质与树枝状体化合物结合。此时，期望用还原剂(例如DTT)预先处理蛋白质以使-SH基团保持在非氧化状态。方案1显示通过使用所述反应引入一个GFP分子的反应。
[化学式18]
例如，方案1中所示的反应可以在合适的溶剂中进行，例如水性溶剂，如PBS，盐水等。这种情况下的反应条件取决于所用的蛋白质。反应温度可以在所用蛋白质的变性温度下，例如0℃～50℃，优选30℃～45℃，更优选约37℃。当使用GFP时，反应性可以温度依赖性地升高，直到42℃。因此，优选使用GFP来制备用于DDS的可聚集载体材料。
另外，反应时间根据反应温度而不同。但是，例如其为1～24小时，优选为10～19小时，更优选为约15～18小时。这是因为在这样的反应时间过程中所用的具有硫醇基的蛋白质与噻咯树枝状体结合而形成胶束。
也就是说，由于形成蛋白质-树枝状体复合体，胶束外侧由作为亲水性部分的蛋白质组成，其内侧由作为疏水性部分的树枝状体的核部分组成。也就是说，认为胶束是在缔合性蛋白与树枝状体的侧链结合时通过蛋白质的缔合产生的驱动力形成。
这里，至少一种或多种蛋白质在侧链末端置换有卤素原子，以结合噻咯树枝状体。因此，通过反应获得的药物递送系统用可聚集载体材料作为化学式IV)～(IX)中所示的缀合物的混合物而获得。
当具有硫醇基的蛋白质是荧光蛋白时，此类蛋白质与树枝状体的混合比(摩尔比)可以是，在当蛋白质为1时，树枝状体例如为1～20；优选1：5～15，更优选约1：10。
另外，当进行反应时，优选的是将变为靶向识别部位的氨基酸序列引入作为靶向序列提示部的蛋白质，因为其能够实现后述DDS中的有效递送。靶向识别部位的此类引入可以通过使用反向PCR来进行。反应后，可以通过凝胶过滤除去未反应的荧光蛋白，并且可以获得本发明的用于DDS的可聚集分子。
靶向识别部位的引入使得能够将由本发明的用于DDS的可聚集分子组成的胶束特异性递送至具有炎症的正常组织、具有不期望基因表达的组织和由肿瘤细胞等组成的组织等。此处，作为具有炎症的正常组织的实例，可以提及具有自身免疫疾病的独特特征的组织。另外，提及例如具有不期望基因表达的组织，提及具有通过SNP分析在所述疾病和单碱基取代之间的明确关联的组织等。作为具有不期望基因表达的细胞的实例，可以提及如上所述源自表达有不期望基因的组织的细胞。此外，作为由癌细胞组成的组织的实例，可以提及乳腺癌组织、肺癌组织、肝癌组织和子宫颈癌组织等。作为靶标识别部位，可以提及序列表中序列号1～5所示的氨基酸序列。
实施例
以下实施例仅是实例性的，并不限制本发明的范围。
(实施例1)用于DDS的可聚集分子和胶束的制备
在该实施例中，使用以下GFP作为蛋白质，并使用噻咯树枝状体作为树枝状体。
(1)用于DDS的可聚集分子的制备
在该实施例中，使用具有以下化学式(X)的化合物(下文有时将其称为“二甲基哑铃(1)6-Br”)作为具有卤素基团的树枝状体，并且使用GFP(绿色荧光蛋白)(序列号1)作为具有硫醇基的蛋白质。
[化学式19]
根据已经由本发明人等报道的方法(参见Biochim.Biophys.Acta 1679(2004)222-229；Biochem.Biophys.Res.Commun.330(2005)454-460)制备此处使用的GFP(序列表中的序列号1)。序列号1中所示的GFP的氨基酸序列在C末端区域中的251位氨基酸已经被半胱氨酸置换，而在60位处初始存在的半胱氨酸被丝氨酸置换。
首先，以1mM作为终浓度，将DTT加入20μM浓度的GFP溶液(磷酸盐缓冲盐水，以下简称为“PBS”)，并将GFP溶液在室温下处理10分钟，以将GFP表面上的半胱氨酸还原。将200μM式(X)所示的噻咯树枝状体的溶液(在DMSO溶液中)10μL添加至400～450μL的20μM GFP溶液(在PBS中)，使终浓度为10倍摩尔当量，然后以涡旋混合器混合。
涡旋后，将溶液置于37℃下过夜温育以使GFP和噻咯树枝状体结合，随后形成胶束。该实验的温育时间为约16～18小时。通过使用动态光散射法(DLS；动态光散射)测定溶液中胶束颗粒的性质。结果示于表1。
[表1]
在25℃测定5次的PBS中原料和产物的平均粒径[nm]
另外，使用ZETASIZER NANO-S(由Malvern Instrument Ltd.制造)，通过532nm的激光束波长，在25℃下测定反应混合物中的粒径。结果示于图3。图3A显示仅温育GFP并测定所得产物的粒径的结果。图3B显示仅温育噻咯树枝状体并测定所得产物的粒径的结果。图3C显示将GFP和式(X)中所示的噻咯树枝状体混合并温育，并测定所得产物的粒径的结果。横轴显示所得产物的粒径，纵轴表示具有横轴所示尺寸的全部产物的百分比。
当温育GFP和噻咯树枝状体(仅GFP-噻咯)时，获得的胶束的粒径为约150nm。与此相对，仅温育GFP时观察到的粒径约为4nm，并且仅温育噻咯树枝状体时观察到的粒径约为650nm。认为观察到大尺寸颗粒的原因是由于在仅温育噻咯树枝状体时噻咯树枝状体之间的聚集而形成大的聚集体引起。
接下来，根据用扫描电子显微镜(SEM；扫描电子显微镜)对所获得的胶束颗粒进行的观察，确认大量颗粒的粒径为约100～500nm，少数颗粒的粒径为约500nm(参见图4)。
从这些结果清楚地证明，通过使用本发明的用于DDS的可聚集载体形成的胶束的粒径分布为约100～500nm，并且存在许多粒径为约100～200nm的颗粒。另外，通过使用SEM的电子显微镜照片表明，这些颗粒具有球形胶束结构。
当噻咯的疏水性核部分为聚集体时，在本实施例中使用的噻咯树枝状体具有发光性质，即AIE效应；于是，确认当树枝状体形成胶束结构时，树枝状体发光。因此，我们检查了在由GFP与噻咯树枝状体结合的GFP-噻咯树枝状体组成的胶束中是否发生噻咯和GFP之间的荧光共振能量转移(FRET：荧光共振能量转移)。
从反应混合物中去除未反应的荧光蛋白和树枝状体(游离分子)，我们进行了发光性质实验(参见图5)。为了检查发光性质，仅含有噻咯树枝状体的温育产物在360nm波长下激发(白色正方形)，仅含有GFP的温育产物在488nm波长下激发(白色三角形)，含有GFP和噻咯树枝状体的温育产物在360nm波长下激发(黑色圆)。由噻咯-GFP缀合物组成的胶束(其是通过温育GFP和式(X)的噻咯树枝状体而获得的产物)，显示出在510nm附近处的由FRET导致的发光。
如图5所示，噻咯树枝状体显示约480nm的发射峰。另外，GFP和噻咯树枝状体的缀合物没有显示出尖锐的发射峰，但是在510nm附近具有最高的值。与之相对，GFP显示出510nm左右的尖锐发射峰，并且被认为是由从噻咯树枝状体至GFP的FRET引起。当胶束塌陷时，被认为是由FRET引起的GFP的发光也消失。
也就是说，当使用由具有AIE效应的树枝状体和缔合性蛋白(例如荧光蛋白)组成的分子(GFP-噻咯缀合物)制备胶束时，在树枝状体和GFP之间产生FRET，并且塌陷的胶束失去FRET。
从以上可以看出，当使用本发明的胶束作为用于DDS的可聚集载体时，可以确认胶束被递送至的组织或器官。另外，即使在递送至靶组织或器官的胶束塌陷之后，也可以追踪荧光蛋白的荧光。由此，可以利用递送至细胞中的荧光蛋白来检测细胞内环境等。
(3)将药物等内包在由GFP-噻咯树枝状体复合体组成的胶束中的实验
接下来，确认本发明的胶束是否用于药物内包。在该实验中，使用DiI(1,1'-双十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚碳菁高氯酸盐，Promokine PK-CA707-60010，由PromoCellGmbH制造)、油橙SS(由Tokyo Chemical Industry制造，产品号：T0553)、山羊抗小鼠IgG(由Abcam plc制造，产品号：ab6708)-Alexa610(由Molecular Probes制造，产品号：A30050)和WGA(Wheat Germ Agglutinin：小麦胚芽凝集素，由Molecular Probes制造)(WGA-AlexaFluoro(注册商标)594缀合物，产品号：W11262)作为模型药物。
向20μM其中半胱氨酸被还原的GFP中添加200μM式(X)所示的噻咯树枝状体(在DMSO溶剂中)10μL，以具有10倍摩尔当量的终浓度，添加以下任一种，并以涡旋混合器混合，在37℃温育过夜(约16～18小时)：DiI(终浓度；1μM，荧光染料)、油橙SS(终浓度；20μM，荧光染料)、山羊抗小鼠IgG-Alexa 610(终浓度；0.1μM)和WGA(终浓度；2μM)。
测定在添加有各模型药物的样品中是否形成内包各药物的胶束；并且如果形成内包药物的胶束，则使用动态光散射法测定其粒径。结果示于表2。此处这里，使用DiI、油橙SS和山羊抗小鼠IgG-Alexa 610作为药物模型。
图6A～6C显示当使用模型药物时的粒度分布。当用这些模型药物制备胶束时，图6A显示了在DiI存在下的分布；图6B显示了在油橙SS的存在下的分布；并且图6C分别显示在山羊抗小鼠IgG-Alexa 610存在下的分布。横轴显示胶束的粒径，纵轴表示具有横轴所示各尺寸的胶束相对于全部胶束数量的百分比。当添加DiI时，胶束尺寸为约95nm；另外当添加油橙SS时，其为约95nm；并且当添加IgG-Alexa 610时，其为约180nm。
[表2]
在25℃测定5次的PBS中原料和产物的平均粒径[nm]
图7显示内包DiI(荧光染料)的胶束的发光性质的检查结果。图7B显示图7A中500nm附近的光谱的放大图。横轴表示波长(nm)，纵轴表示相对荧光强度(a.u.)。首先制备内包DiI的胶束，并准备以下测试样品以用于测量其荧光：胶束用PBS洗涤3次；通过孔径为0.45μm的滤器过滤反应混合物以除去游离染料；并且通过孔径为0.22μm的滤器代替孔径为0.45μm的滤器过滤反应混合物以除去游离染料。
如图7A和7B所示，当样品在360nm的波长处激发时，在480nm的波长附近观察到肩峰。据认为，这些峰表明了来自噻咯的发光。据认为510nm附近的峰表明从噻咯至GFP的FRET；并且570nm附近的峰表明从噻咯至DiI的FRET。从这些结果确认，Dil内包在胶束中。
接下来，检查内包用Alexa 594标记的WGA的胶束的发光性质(参见图8A和B)。图8A显示当添加标记有Alexa 594的WGA时原位反应混合物的测定结果。另外，图8B显示通过使用超滤旋转柱(由Millipore制造)将未引入胶束中的物质(stuffs)去除后的结果，例如未反应的蛋白质、标记有Alexa的WGA、噻咯树枝状体或GFP。在图8中，实线表示通过混合处理GFP-噻咯树枝状体复合体和WGA而获得的产物的发光性质；虚线(broken line)表示通过混合GFP和WGA处理而获得的产物的发光性质。
在图中，实线表示由内包标记有Alexa 594的WGA的GFP-噻咯树枝状体复合体组成的胶束的测定结果；虚线显示分别内包GFP和标记有Alexa 594的WGA的混合物的测定结果(激发波长在各情况下为360nm)。
图8显示未经原位超滤旋转柱处理的反应混合物的测定结果。在图8A中，分别在480nm、510nm和610nm附近检测到来自噻咯树枝状体、GFP和WGA的发光。与此相对，如图8B所示，经超滤旋转柱处理的样品未显示来自游离噻咯树枝状体、GFP和WGA的发光，因为它们被去除了(虚线)。从以上确认，标记有Alexa 594的WGA内包在所制备的胶束中。
(实施例2)结合靶肽序列的荧光蛋白的制备
结合荧光蛋白的靶肽序列如下制备。蛋白质在C末端与本发明的胶束结合，并且其在N末端与靶肽结合，所述靶肽结合在癌细胞表面上表达的受体。
(1)反向PCR
(1-1)肽序列的选择
所选择靶肽的肽序列示于以下表3中。MCF-7是人乳腺癌衍生细胞。
[表3]
| 细胞种类 | 肽序列 | 序列号 |
| MCF-7 | DMPGTVLP | 6 |
(1-2)引物对制备
在以下表4中记载用于对表3中所示的肽序列进行反向PCR的引物。这些引物设计成使得在肽序列的DM和PGTVLP之间开始延伸反应。
[表4]
(1-3)用于反向PCR的模板质粒的制备
通过以下论文中所述的方法制备用于反向PCR的模板质粒。
“Protease-sensitive signaling by chemically engineered intramolecularfluorescent resonance energy transfer mutants of green fluorescent protein.”Miho Suzuki等，Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Gene Structure andExpression
第1679卷，第3期，2004年9月17日，222-229页
(1-3-1)用于GFPuv5突变体的质粒构建
通过I167T突变以及正向引物5’CATTGAAGATGGCTCCGTTCAA(序列号9)和反向引物5’CATTGAAGATGGCTCCGTTCAA(序列号10)使用反向PCR，通过用于基因操作的同义突变以及随后的环化处理，从pGFPgcn4制备GFPuv5。以此方式获得的构建体命名为pGFPgcn5。
其后，将GFPuv5的cDNA克隆到pET21a(由Novaben Inc.制造)中以表达所述蛋白质，然后将蛋白质纯化并命名为GFPuv5tag。使用引物扩增编码区
5’CTCGACCAT[ATGGCTAGCATGACTGGTGGACAGCAAATGGGT]CGCATGAGTAAAGGAGAAGAACTTTTCA(序列号11)，和
5’TGACGTGAATTCATTA[GTGATGGTGATGGTGATG]TTTGTAGAGCTCATCCATGC(序列号12)。在序列号11中，将附着至表位标签的附着标签标记为[]，所述表位标签由从用于T7基因的10个蛋白质面向GFPuv5系列的N末端的末端开始的11个氨基酸组成。序列号12为GFPuv5系列的C末端提供His标签，并且在该序列中的His标签以[]显示。
将这些插入pET21a中，然后将其用NdeI和EcoRI两者消化。将pGFPgcn质粒用于基因操作，pET21a质粒用于在T7启动子控制下的蛋白质表达。通过DNA测序(ABI PRISM 3100，由Genetic Analyzer制造)确认GFPuv5基因的核苷酸序列及其突变体。在实验过程中发现了另外三个同义突变：30位Ser处的agt至agc，His 78处的cat至cac，以及Gln 183处的caa至cag。
继续进行包括这些突变的实验，因为这些突变对荧光蛋白无害。经纯化的GFPuv5tag的荧光强度是GFPuv4tag的荧光强度的约1.9倍。之后，将48位或70位处的半胱氨酸残基通过使用pGFPgcn5的反向PCR替换为随机氨基酸。
寡核苷酸5’CTTAAATTTATTNNKACTGGAAAAC(序列号13)和5’GGTAAGTTTTCCGTATGTTG(序列号14)用于半胱氨酸48的突变，5’GTGTTCAANNKTTTTCCCGTTATCCG(序列号15)和5’CATACGTCAGAGTAGTGACAAG(序列号16)用于半胱氨酸70的突变。将大肠杆菌BL21(DE3)的培养物用获得的质粒转化，并通过使用日光激发针对具有强荧光的那些进行筛选，并在琼脂培养基上选择。在48位(置换为Ala、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Asn、Pro、Ser、Thr、Val和Tyr之一)获得数个发射强荧光的突变体。然而，C70V半胱氨酸突变体在70位点仅给出适当的荧光。
为了产生具有强荧光强度的双重半胱氨酸突变GFPuv5，将具有单突变的质粒用NcoI和EcoRI两者消化并再次连接至各区域。使用单个突变体进行选择。UV5CO标签(C48S/C70V)在所有重组体中显示最高的荧光强度。
接下来，通过反向PCR分别在6位和229位引入半胱氨酸。使用具有C48S突变的质粒和一组以下引物来引入各自的突变。
用于Glu置换：5’TGTCTTTTCACTGGAGTTGTCCC(序列号17)和5’TTCTCCTTTACTCATTTTTTC(序列号18)
用于Ile置换：5’TGCACACATGGCATGGATGAGCTC(序列号19)和5’CCCAGCAGCAGTTACAAACTC(序列号20)
具有胰蛋白酶靶序列(Glu-Gly-Arg)的三个蛋白酶标签具有各种间隔子序列，它们是无间隔子、Thr间隔子或Gly-Thy间隔子，并且在His-231和Asp-231之间置换必需的半胱氨酸。这些构建体通过使用puvC48Stag、所获得的质粒(模板)和以下引物获得。
5’CAGCGCCGTTGTGAGCTCTACAAATAATGAATT(用于无间隔子：序列号21)
5’ACATGTGAGCTCTACAAATAA(用于Thr间隔子：序列号22)和
5’GGAACATGTGAGCTCTACAAA(用于Gly-Thy间隔子：序列号23)
(反向引物)
5’TGTAATCCCAGCAGCAGTTAC(用于无间隔子：序列号24)
5’ACGGCCCTGTGTAATCCC(用于T和GT间隔子：序列号25)
将所获得的质粒分别命名为pUV5trypS0tag、pUV5-trypS1tag和pUV5trypS2tag。详细参见表1。
(1-3-2)GFPuv5tag突变体的纯化
将大肠杆菌BL 21(DE3)用所有质粒转染。将培养过夜后处于静止期的12mL大肠杆菌接种于补充有50μg/ml氨苄青霉素和0.5mM IPTG的38ml LB培养基中，在37℃温育8小时。通过以2,500x g离心20分钟收集细胞，并将其重悬浮在10mL的PBS中。将细胞球团沉淀在含有50mM Tris和8M尿素的10ml裂解缓冲液(pH8.0)中在室温下裂解15分钟，然后涡旋。将裂解的细胞以1,200x g离心15分钟，并取上清液与悬浮在PBS中的Ni2+NTA树脂(由QiagenCo.Ltd.制造)混合。用PBS和20mM咪唑依次洗涤树脂后，用250mM咪唑溶液洗脱结合的GFPuv5tag突变体。
为了交换缓冲液，将洗脱液施加至用10倍稀释的PBS平衡的PD-10凝胶电泳过滤柱(由Amersham Bioscience Co.Ltd.制造)。收集洗脱的GFPuv5tag突变体蛋白，并通过使用考马斯蛋白检验试剂(由Pierce Co.制造)确定其浓度。通过15％SDS-PAGE分析经纯化的GFPuv标签突变体。
用于反向PCR的模板质粒的核酸序列显示为序列号26。
(1-4)PCR的条件
制备以下表5中所示的反应混合物，并在以下表6中所示的条件下进行反向PCR。
[表5]
[表6]
(1-5)通过凝胶电泳确认
取一部分PCR溶液，并在电压100V下用0.8％PAGE进行施加电压时间30分钟的凝胶电泳，以确认在各样品中扩增的肽。电泳结果显示在图9中。
(2)去除独立的A序列和纯化PCR产物
制备以下表7中所示的反应混合物，使其在120℃下反应30分钟以除去通过PCR产生的独立的A序列。之后，通过使用QIAquick(注册商标)，PCR纯化试剂盒(由QIAGEN制造)根据试剂盒附带的说明书纯化PCR产物。
[表7]
(3)连接反应
随后，制备以下表8中所示的反应混合物，并使其在160℃下反应大于3小时以制备用于转化后述的大肠杆菌DH5α的环状质粒。
[表8]
(4)E.coli DH5α的转化
将10μL大肠杆菌DH5αa感受态细胞(BioDynamics Laboratory制造)在使用前立即在冰上解冻，并制备感受态细胞溶液。将1μL的连接反应溶液加入感受态细胞溶液中，并在冰上静置30分钟。其后，将溶液在42℃下温育30秒，然后在冰上冷却2分钟。向该溶液中添加SOC培养基(由TOYOBO Co.,LTD.制造)90μL，在37℃下在振荡器上反应1小时。其后将其接种在补充有氨苄青霉素(由TOYOBO Co.,LTD.制造)的LB选择培养基上，并在37℃下温育过夜。
(5)集落PCR
将转化获得的集落进行集落PCR以确认预测的插入物。
(5-1)制备用于PCR的反应混合物
制备以下表9中所示的用于集落PCR的反应混合物。
[表9]
将用于集落PCR的反应混合物倒入PCR管中，收集在补充有氨苄青霉素的LB培养基上生长的大肠杆菌，并加入到管中。根据以下表10中所示的程序进行PCR。
[表10]
(5-2)电泳
在100V的施加电压下用1.2％PAGE对PCR反应混合物进行电泳30分钟。将确认了扩增的集落接种到含有LB液体培养基(由TOYOBO Co.,LTD.制造)的培养瓶中，并在37℃下温育。
(6)质粒的纯化
在LB液体培养基中培养的大肠杆菌中的质粒通过使用Wizard Plus SVMinipreps.DNA纯化系统(由Promega Co.制造)根据其所附带说明书进行纯化。其后，将经纯化质粒的序列送到Eurofin Genomics Co.,Ltd.以对其分析。
(7)大肠杆菌BL(DE3)的转化
将10μL大肠杆菌BL(DE3)感受态细胞(由BioDynamics Laboratory制造)在使用前立即在冰上解冻，并制备感受态细胞溶液。将1μl通过测序确认含有靶序列的质粒溶液加入感受态细胞溶液中，并在冰上静置30分钟。
其后，将溶液在42℃下温育30秒，然后在冰上冷却2分钟。向该溶液中添加SOC培养基(由TOYOBO Co.,LTD.制造)90μL，在37℃下在振荡器上反应1小时。其后将其接种在补充有氨苄青霉素的LB选择培养基上，并在37℃静置过夜。第二天，收集发出绿色荧光的转染集落，并接种到含有1ml补充有氨苄青霉素的LB液体培养基的培养瓶中。然后，将它们在37℃下静置过夜以进行预培养。
(8)与靶肽序列结合的荧光蛋白的纯化
(8-1)集落培养
对于样品，准备4个50mL尺寸的管，向其中加入4ml补充有氨苄青霉素的LB液体培养基和290μL预培养溶液，并在振荡器上在28℃下培养4小时。其后，向其中加入43μL的100mM IPTG(异丙基-β-硫代吡喃半乳糖苷)，并将它们在28℃下在振荡器上培养过夜。
(8-2)蛋白质的回收
第二天，将四个管中的培养物收集到一个管中。用1ml PBS(-)缓冲液(由WakoPure Chemical Industry,Ltd.制造)洗涤三个转移了内容物的管，并将洗涤液也加入到收集有培养物的收集管中。将收集的管在室温下以5,000rpm离心5分钟(离心机名：KUBOTA3740，马达编号：KUBOTA AF2018，由KUBOTA Co.制造)
其后，(i)弃去上清液，向沉淀球团中加入3ml PBS(-)缓冲液，(ii)充分涡旋，然后将管以5000rpm离心5分钟。重复步骤(i)和(ii)两次。将4ml的B-PER裂解缓冲液(由Reagent制造)加入沉淀球团中，并将其加盖并在室温下在振荡器上搅拌过夜。
(8-3)通过His标签纯化
将2ml Ni-NTA琼脂糖(由QlAGEN制造)放入15ml管中，(i)将管以1,000rpm离心1分钟，(ii)弃去上清液，向管加入1x PBS缓冲液并充分涡旋。重复步骤(i)和(ii)三次制备Ni-NTA树脂。
将含有B-PER裂解缓冲液的管在室温下以12,000rpm离心10分钟，然后将上清液转移到15ml Falcon管中。将400μL充分搅拌的Ni-NTA树脂加入管中，然后使用旋转振荡器在室温下搅拌10分钟。其后，将管在室温下以1,000rpm离心1分钟，弃去上清液。(iii)将4mL的1x PBS缓冲液加入到管中，并充分涡旋，(iv)将管在室温下以1,000rpm离心1分钟，弃去上清液。步骤(iii)和(iv)重复两次。
之后，将(v)将4ml的20mM咪唑(由Wako Pure Chemical Industry,Ltd.制造)加入到管中并充分涡旋，(vi)将管在室温下以1,000rpm离心1分钟，除去上清液。步骤(v)和(vi)重复两次。向管中加入500μl的250mM咪唑，并用旋转振荡器在室温下搅拌10分钟。此后，将管以1,000rpm离心1分钟，将发出绿色荧光的上清液转移到新的15ml Falcon管中，以制备用于下一阶段中凝胶过滤的蛋白质纯化溶液。
(8-4)通过凝胶过滤的纯化
使蛋白质纯化溶液中的咪唑与PBS交换，将溶液纯化以获得感兴趣的靶肽序列结合荧光蛋白。在上述步骤中，使用由GE Heath Care Japan KK制造的Nap5柱根据其所附的说明书进行纯化。
(9)靶肽序列结合荧光蛋白的选择
根据常规方法，通过使用280nm吸光度测定从纯化步骤获得的靶肽序列结合荧光蛋白的浓度，并通过使用488nm吸光度测定发色团浓度(发色团形成能力)。选择A488/A280的比例超过1.5的蛋白质作为感兴趣的靶肽序列结合荧光蛋白。结果示于表11中。
[表11]
(实施例3)靶肽序列结合胶束(缔合荧光蛋白驱动型胶束)的制备
以与实施例1中所用相同的方法，使用实施例2中制备的靶肽序列结合荧光蛋白代替GFP来形成结合有靶肽序列的胶束，其是缔合荧光蛋白驱动胶束。
(1)发光性质
以与实施例1相同的方式测定具有如上所述制备的带有靶肽序列结合荧光蛋白的缔合荧光蛋白驱动胶束的发光性质(参见图10)。在图10的图例中，反应物显示了噻咯树枝状体和靶肽序列结合荧光蛋白的复合体，未反应材料显示没有它们的那些，并且各数值表示激发光的波长(nm)。在靶肽序列结合胶束中与实施例1中同样在510nm附近观察到发射峰。
通过与实施例1中所用相同的动态光散射法测量靶肽序列结合胶束的颗粒性质(参见图11)。在图11中，横轴表示所获得胶束的粒径，纵轴表示水平轴所示尺寸的胶束占所有尺寸胶束的百分比。结果，与实施例1同样确认具有约100nm～200nm粒径的颗粒。
从以上证明，具有靶肽序列的荧光蛋白结合胶束与没有靶序列的那些形成相等大小的胶束。此外，估计在实施例1和本实施例中获得的胶束均是缔合荧光蛋白驱动型胶束。
工业应用性
本发明用于医药制品领域，特别是药物递送领域。
序列表的自由文本
序列号1：GFP的氨基酸序列
序列号2：GFP的氨基酸序列
序列号3：BFP的氨基酸序列
序列号4：YFP的氨基酸序列
序列号5：源自Discosoma的荧光蛋白的氨基酸序列
序列号6：MCF-7识别肽序列
序列号7：用于反向PCR的正向引物
序列号8：用于反向PCR的反向引物
序列号9：用于反向PCR的正向引物
序列号10：用于反向PCR的反向引物
序列号11：用于反向PCR的引物
序列号12：用于反向PCR的引物
序列号13：寡核苷酸
序列号14：寡核苷酸
序列号15：寡核苷酸
序列号16：寡核苷酸
序列号17：用于反向PCR的正向引物
序列号18：用于反向PCR的反向引物
序列号19：用于反向PCR的正向引物
序列号20：用于反向PCR的反向引物
序列号21：用于反向PCR的正向引物
序列号22：用于反向PCR的正向引物序列号23：用于反向PCR的正向引物序列号24：用于反向PCR的反向引物序列号25：用于反向PCR的反向引物序列号26：用于反向PCR的质粒的碱基序列
序列表
<110> 株式会社Cysay & 国立大学法人埼玉大学
<120> 碳硅烷树枝状体及用于药物递送系统的使用该树枝状体获得的可聚集载体
<130> P15SU010JP
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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<223> For protein haveing thiol group, GFP
<220>
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Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val Glu Leu Asp
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Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu Gly Glu Gly
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gaacttttca 70
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<223> n is a, c, g, or t
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tggcgaatgg gacgcgccct gtagcggcgc attaagcgcg gcgggtgtgg tggttacgcg 60
cagcgtgacc gctacacttg ccagcgccct agcgcccgct cctttcgctt tcttcccttc 120
ctttctcgcc acgttcgccg gctttccccg tcaagctcta aatcgggggc tccctttagg 180
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acaaaaattt aacgcgaatt ttaacaaaat attaacgttt acaatttcag gtggcacttt 480
tcggggaaat gtgcgcggaa cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta 540
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gagtattcaa catttccgtg tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt 660
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gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc tccgggagct 2640
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catcagcgtg gtcgtgaagc gattcacaga tgtctgcctg ttcatccgcg tccagctcgt 2760
tgagtttctc cagaagcgtt aatgtctggc ttctgataaa gcgggccatg ttaagggcgg 2820
ttttttcctg tttggtcact gatgcctccg tgtaaggggg atttctgttc atgggggtaa 2880
tgataccgat gaaacgagag aggatgctca cgatacgggt tactgatgat gaacatgccc 2940
ggttactgga acgttgtgag ggtaaacaac tggcggtatg gatgcggcgg gaccagagaa 3000
aaatcactca gggtcaatgc cagcgcttcg ttaatacaga tgtaggtgtt ccacagggta 3060
gccagcagca tcctgcgatg cagatccgga acataatggt gcagggcgct gacttccgcg 3120
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acgttttgca gcagcagtcg cttcacgttc gctcgcgtat cggtgattca ttctgctaac 3240
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tgattgccct tcaccgcctg gccctgagag agttgcagca agcggtccac gctggtttgc 3840
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tcggtatcgt cgtatcccac taccgagata tccgcaccaa cgcgcagccc ggactcggta 3960
atggcgcgca ttgcgcccag cgccatctga tcgttggcaa ccagcatcgc agtgggaacg 4020
atgccctcat tcagcatttg catggtttgt tgaaaaccgg acatggcact ccagtcgcct 4080
tcccgttccg ctatcggctg aatttgattg cgagtgagat atttatgcca gccagccaga 4140
cgcagacgcg ccgagacaga acttaatggg cccgctaaca gcgcgatttg ctggtgaccc 4200
aatgcgacca gatgctccac gcccagtcgc gtaccgtctt catgggagaa aataatactg 4260
ttgatgggtg tctggtcaga gacatcaaga aataacgccg gaacattagt gcaggcagct 4320
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gacaccacca cgctggcacc cagttgatcg gcgcgagatt taatcgccgc gacaatttgc 4500
gacggcgcgt gcagggccag actggaggtg gcaacgccaa tcagcaacga ctgtttgccc 4560
gccagttgtt gtgccacgcg gttgggaatg taattcagct ccgccatcgc cgcttccact 4620
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ctgaattgac tctcttccgg gcgctatcat gccataccgc gaaaggtttt gcgccattcg 4800
atggtgtccg ggatctcgac gctctccctt atgcgactcc tgcattagga agcagcccag 4860
tagtaggttg aggccgttga gcaccgccgc cgcaaggaat ggtgcatgca aggagatggc 4920
gcccaacagt cccccggcca cggggcctgc caccataccc acgccgaaac aagcgctcat 4980
gagcccgaag tggcgagccc gatcttcccc atcggtgatg tcggcgatat aggcgccagc 5040
aaccgcacct gtggcgccgg tgatgccggc cacgatgcgt ccggcgtaga ggatcgagat 5100
ctcgatcccg cgaaattaat acgactcact ataggggaat tgtgagcgga taacaattcc 5160
cctctagaaa taattttgtt taactttaag aaggagatat acatatggct agcatgactg 5220
gtggacagca aatgggtcgc atgagtaaag gagaagaact tttcactgga gttgtcccaa 5280
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aaggtgatgc aacatacgga aaacttaccc ttaaatttat ttctactact ggaaaactac 5400
ctgttccatg gccaacactt gtcactactc tgacgtatgg tgttcaatgc ttttcccgtt 5460
atccggatca catgaaacgg catgactttt tcaagagtgc catgcccgaa ggttatgtac 5520
aggaacgcac tatatctttc aaagatgacg ggaactacaa gacgcgtgct gaagtcaagt 5580
ttgaaggtga tacccttgtt aatcgtatcg agttaaaagg tattgatttt aaagaagatg 5640
gaaacattct cggacacaaa ctcgagtaca actataactc acacaatgta tacatcacgg 5700
cagacaaaca aaagaatgga atcaaagcta acttcaaaac tcgccacaac attgaagatg 5760
gctccgttca actagcagac cattatcagc aaaatactcc aattggcgat ggccctgtcc 5820
ttttaccaga caaccattac ctgtcgacac aatctgccct tttgaaagat cccaacgaaa 5880
agcgtgacca catggtcctt cttgagtttg taactgctgc tgggtcaggg attacagatg 5940
aagtagatgg aacatgtgag ctctacaaag gtggccatca ccatcaccat cactaatgaa 6000
ttcgagctcc gtcgacaagc ttgcggccgc actcgagcac caccaccacc accactgaga 6060
tccggctgct aacaaagccc gaaaggaagc tgagttggct gctgccaccg ctgagcaata 6120
actagcataa ccccttgggg cctctaaacg ggtcttgagg ggttttttgc tgaaaggagg 6180
aactatatcc ggat 6194
Claims (7)
1.一种药物递送系统用可聚集载体材料，其包含式(I)中所示的可聚集分子：
[化学式1]
(R1)lE1[((-R5-E2)(R2)m)k(-R3-S-R4-Y)3-m]4-l (I)
其中在式(I)中，(R1)lE1是以下式(II)中所示的噻咯基；((-R5-E2)(R2)m)k是-(CH2)3-Si-；所述((-R3-S-R4-Y)3-m是(-(CH2)3-Y)3；所述l是2；所述Y是卤素基团或与硫原子结合的靶向序列提示部，其中至少一个Y是经由硫原子结合的靶向序列提示部，所述靶向序列提示部由具有靶向识别部位的蛋白质组成，其中在所述蛋白质中的硫醇基团位于折叠蛋白质的外侧，其中，所述具有所述靶向识别部位的蛋白质是绿色荧光蛋白；
其中所述可聚集分子在水性溶剂中聚集而形成直径为50nm～500nm的胶束，并且当所述可聚集分子聚集时，所述聚集的胶束发射荧光；
[化学式2]
其中在所述式(II)中，X是硅，R是苯基，并且n是4。
2.如权利要求1所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，式(I)中所示的所述可聚集分子选自由以下式(IV)～(IX)组成的组；
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
其中在以上式中TSPP是靶向序列提示部。
3.如权利要求1所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述靶向识别部位是用于将由所述可聚集载体材料形成的所述胶束递送至靶向组织的功能肽。
4.如权利要求3所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述靶向组织是选自由具有炎症的正常组织、具有不期望基因表达的组织以及具有不期望基因表达的细胞组成的组中的任一种组织。
5.如权利要求3所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述功能肽与所述靶向组织中存在的选自由表面抗原、受体、转运蛋白和通道组成的组中的任何靶向蛋白特异性结合，以促进由所述蛋白质和所述功能肽组成的缀合物被内吞至细胞中。
6.一种胶束，其由权利要求1所述的药物递送系统用可聚集载体材料形成，所述胶束能够内包选自由分子量为200,000以下的蛋白质、核酸和疏水性分子组成的组中的任一种分子。
7.如权利要求6所述的胶束，其中所述分子量为200,000以下的蛋白质是选自由免疫球蛋白G、凝集素和肽激素组成的组中的一种蛋白质。
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