CN106999632A - 胶原蛋白海绵 - Google Patents
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Abstract
一种用于促进口腔区域中的软组织体积增大的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其包含60％～96％(w/w)的胶原蛋白和4％～40％(w/w)的弹性蛋白，其通过压汞式孔隙度测定法显示中值孔径为50μm～90μm且孔径大于10μm的至少80％孔隙度的互连孔、45℃～57℃的初始温度和50mg/cm3～65mg/cm3的干燥状态的密度；‑用于制备该弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的方法，和‑用作口腔中的植入物以用于软组织体积增大的该弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵。
Description
本发明是涉及用于促进口腔区域中的软组织体积增大的新型弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵、用于制备该弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的方法及其作为口腔中的植入物用于软组织体积增大的用途。
软组织体积增大已成为牙科和颅颌面骨手术中的一个主要挑战。为了改善软组织体积增大的功能和美学结果，诸如游离牙龈移植(FGG)或上皮下结缔组织移植(SCTG)等自体组织移植，尽管存在其缺点，但仍广泛用于各种适应症且视为黄金标准(F.Cairo等人，2008，J.Clin.Periodontol.35(增刊8)，314-319；R.Jung等人，2004，Int.J.PeriodonticsRestorative Dent.24(6)，545-553和D.Thoma，2009，Clin.Oral Implants Res.20(增刊4)，146-165)。然而，用于在第二手术位点处(通常在腭中)的自体组织的收获程序对于患者而言具有缺点，且对于可恢复的组织的质量和数量有局限。
因此，可期望用于促进口腔区域中的软组织体积增大的再生装置。
在咀嚼、吞咽、舌运动、说话、牙齿运动和矫正治疗期间，口腔结缔组织的牙龈细胞暴露于复杂机械力。特别在手术程序后的伤口愈合期间，可能出现内力和外力，对再生装置和新形成的组织产生压力。
再生装置在用于口腔中用于软组织体积增大之前必须满足某些准则：其必须是生物相容的、体内再吸收性的，允许牙龈向内生长，显示良好的组织整合水平以允许顺利愈合(无过度发炎或开裂)，并且在植入后的伤口愈合过程期间(通常至少约3个月)在充足时间内能够通过作为维持组织体积的支架承受机械力。
迄今为止现有技术中并未公开此种再生装置。
H.Mathes等人在“A Bioreactor Test System to mimic the Biological andMechanical Environment of Oral Soft Tissues and to Evaluate Substitutes forConnective Tissue Gafts”，2010，Biotechnology and Bioengineering，第9999卷，第9999期中公开了由胶原蛋白海绵组成的再生装置的此种性质可通过以下方式实现：通过使胶原蛋白纤维交联至使得机械稳定性(高交联度)与平稳软组织愈合(低交联度)之间实现适当平衡的程度来硬化基质主体，但完全未记载如何制备此种胶原蛋白海绵。他们公开了由猪胶原蛋白I和III型组成的三种不同胶原蛋白海绵原型，其具有92μm的平均孔径和93％孔隙度，且其交联度不同(原型由Geistlich Pharma，Wolhusen，瑞士提供)，所述胶原蛋白海绵原型在机械刺激下培养14天后显示令人满意的体积保留与良好的成纤维细胞活力。
DS Thoma等人在“Soft tissue volume augmentation by the use ofcollagen-based matrixes:a volumetric analysis”,2010,J.of Clin.Periodontology37,659-666和“Soft tissue volume augmentation by the use of collagen-basedmatrixes in a dog mandible–a histological analysis”,2011,J.Clin.Periodontol.:38:1063-1070中公开了上述H.Mathes等人的出版物中提及的胶原蛋白海绵原型中的一种在用于狗下颌骨的慢性脊缺陷中28天或84天的时期后显示与黄金标准SCTG(上皮下结缔组织移植)相同的体积保留。
现有技术并未公开或暗示此种化学交联的胶原蛋白海绵原型特征是什么，或满足上述用在口腔中的用于软组织体积增大的以上标准的任何其他再生胶原蛋白装置的特征，或此种装置可如何制备。
EP-1561480公开了用作使脑膜组织生长的硬脑膜替代物的再吸收性胶原蛋白装置，其包含大多数孔小于10μm的化学交联的胶原蛋白片；和用于制备该胶原蛋白装置的方法，其包含以下步骤：将胶原蛋白与水在混合物含有基本上溶解的胶原蛋白的条件下混合，将混合物冻干成胶原蛋白装置并使用甲醛或戊二醛作为交联剂使该胶原蛋白装置化学交联。硬脑膜替代物如用于促进口腔区域中的软组织体积增大的再生装置一样，在伤口愈合期间并不暴露于由上述复杂机械力产生的压力。
US-2004-0265785描述了用于制造含有至少20％(w/w)弹性蛋白的胶原蛋白-弹性蛋白膜的方法，其包含以下步骤：首先从天然来源的含弹性蛋白的胶原蛋白材料中化学除去疏水性伴随物质，然后化学除去非疏水性物质。该胶原蛋白-弹性蛋白产物没有经化学交联。
Boekema B.K.L.H.等人，2014，Journal of Material Sciences:Materials inMedicine，2014年2月25:423-433描述了用作真皮替代物的胶原蛋白-弹性蛋白支架上的孔尺寸和交联对伤口愈合的效应。所公开的EDC-NHS化学交联支架含有10％～15％弹性蛋白，具有80μm～120μm的孔尺寸和64℃～69℃的变性温度(参见表1，第425页)。其通过环氧乙烷气体处理来灭菌。作者推断交联尤其因降低成纤维细胞增殖和由新组织代替真皮替代物的能力而在若干重要参数上不利地影响伤口愈合。真皮替代物如用于口腔区域中促进软组织体积增大的再生装置一样，在伤口愈合期间并不暴露于由上述复杂机械力产生的压力。
本发明的问题或目的是发现用于促进口腔区域中的软组织体积增大的再生胶原蛋白装置，其是生物相容的、体内再吸收性的，允许牙龈向内生长，显示良好的组织整合水平以允许平稳愈合(无过度发炎或开裂)，并且在植入后伤口愈合过程期间(通常至少约3个月)在充足时间内能够通过作为维持组织体积的支架承受机械力。
上述问题通过随附权利要求中所限定的本发明解决。
本发明涉及用于促进口腔区域中的软组织体积增大的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其包含60％～96％(w/w)的胶原蛋白和4％～40％(w/w)的弹性蛋白，其通过压汞式孔隙度测定法显示中值孔径为50μm至90μm且孔径大于10μm的至少80％孔隙度的互连孔、45℃～57℃的初始温度和50mg/cm3～65mg/cm3的干燥状态下的密度。
该化学交联的胶原蛋白海绵包含60％～96％(w/w)胶原蛋白和4％～40％(w/w)弹性蛋白。此处弹性蛋白含量根据涉及水解和RP-HPLC的已知方法的修改通过锁链素/异锁链素确定来测量(例如，参见Guida E.等人1990 Development and validation of a highperformance chromatography method for the determination of desmosines intissuesJournal of Chromatography或Rodriguqe P 2008 Quantification of MouseLung Elastin During Prenatal Development，The Open Respiratory MedicineJournal)。为测定干燥弹性蛋白的锁链素/异锁链素含量，使海绵的弹性蛋白经受弹性蛋白分离程序，如由Starcher和Galione在1976 Purification and Comparison of Elastinfrom Different Animal Species in Analytical Biochemistry中所描述。
该海绵是适当地由含有此种比例的胶原蛋白和弹性蛋白的天然来源的组织得到。此种组织的实例包括哺乳动物(例如猪或牛)腹膜或心包膜、胎盘膜、小肠黏膜下层(SIS)和真皮。通常，胶原蛋白主要是胶原蛋白I型、胶原蛋白III型或其混合物。胶原蛋白也可包括一定比例的特别胶原蛋白II型、IV型、VI型或VIII型或那些或任何胶原蛋白类型的任意组合。
在本申请中所用的术语“胶原蛋白”通常是指60％～96％(w/w)的胶原蛋白和4％～40％(w/w)的弹性蛋白的组合。
优选地，经化学交联的胶原蛋白海绵包含70％～90％(w/w)的胶原蛋白和10％～30％(w/w)的弹性蛋白。
用于制备此种化学交联的胶原蛋白海绵的适当起始材料的实例是来自通过与EP-B1-1676592的“实施例”中所描述相似的工序由猪或牛腹膜制备的膜或来自通过非常相似工序由猪腹膜制备的膜Geistlich(可获自Geistlich Pharma A.G.，瑞士)的胶原蛋白纤维浆料，和/或通过与WO 2012/084214的实施例7中所描述相似的工序由猪真皮制备的胶原蛋白纤维浆料。
上述弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵通过培育牙龈细胞的向内生长同时在加载和卸除机械应力之后保持体积来促进口腔区域中的软组织增大。
为培育牙龈细胞的向内生长，该化学交联的胶原蛋白海绵在适当直径范围中必须具有高孔隙度(孔体积分数)以用于牙龈成纤维细胞生长。已发现，当海绵通过压汞式孔隙度测定法显示中值孔径为50μm～90μm且孔径大于10μm的至少80％、优选至少90％孔隙度的互连孔时，此向内生长被适当地促进。具有此种孔分布的化学交联海绵适当地通过包含以下的工序来制备：在交联之前，以适当比例将来自如先前段落中公开的由猪或牛腹膜制备的膜的胶原蛋白纤维浆料和如先前段落中公开的由猪真皮制备的胶原蛋白纤维浆料混合。
此处术语“弹性”意指化学交联的胶原蛋白海绵可抵抗压力，即在体外或体内经受压力后能够恢复其原始体积的大部分。
为了在口腔区域中保持体积，弹性再吸收性化学交联的海绵必须能够在植入后在愈合过程期间(通常约3个月)在充足时间内通过作为维持组织体积的支架来承受由咀嚼、舌运动、说话和牙齿运动引起的复杂机械力。已发现，当在经设计以模拟体液的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液润湿的胶原蛋白海绵在37℃的温度下的体外循环压缩机械测试中，在49个压缩至12.1kPa压力的循环后，相对初始厚度的厚度保留为至少70％、优选至少80％、更优选至少85％或相对首次加载的滞后保留为小于55％、优选小于45％时，获得植入物的此体内弹性行为。
已发现，当该海绵显示45℃～57℃的初始温度和50mg/cm3～65mg/cm3的干燥状态的密度时，获得上述体外至少70％的厚度保留和小于55％的滞后保留与体内愈合(无过度发炎或开裂)的组合。
初始温度通过DSC对胶原蛋白海绵测量，该胶原蛋白海绵使用缓冲溶液根据美国药典标准：Ph.Eur.2.2.34，USP<891>润湿(对于1升水的缓冲组合物：8g氯化钠、0.2g磷酸钾、1.15g磷酸钠和0.2g氯化钾；初始温度15℃，终止温度90℃，加热速率5℃/min)。此参数反映海绵的交联度。初始温度与海绵对循环压缩的体外抗性(循环压缩的机械测试中的厚度保留或滞后保留)、体内弹性(在植入后的愈合过程期间在充足时间内保持组织体积)和良好的整合在周围组织中(无过度发炎或开裂)密切相关。
当初始温度为45℃～57℃、优选46℃～53℃时，可获得所需对循环压缩的体外抗性和体内弹性与体内愈合(无过度发炎或开裂)的组合。当初始温度低于46℃时，对循环压缩的体外抗性和体内弹性可能不足。当初始温度高于57℃时，存在诸如植入后出现过度发炎和/或开裂等不良事件的重大风险。
通过在充分冻干后(如下文详细描述)称重和测量胶原蛋白海绵的体积而测量的干燥状态下的密度是达到所需对循环压缩的体外抗性和体内弹性与体内愈合(无过度发炎或裂开)的组合的另一基本或关键参数。当干燥状态下的密度是50mg/cm3～65mg/cm3、优选50mg/cm3～60mg/cm3时，可获得那些特征。当干燥状态的密度低于50mg/cm3时，对循环压缩的体外抗性和体内弹性可能不足。当干燥状态的密度高于65mg/cm3时，存在出现诸如植入后出现过度发炎和/或开裂等不良事件的风险。
此处术语“再吸收性”意指化学交联的胶原蛋白海绵能够显著通过胶原蛋白酶和弹性蛋白酶的作用在体内被再吸收。化学交联的胶原蛋白海绵的受控体内再吸收能力对于无过度发炎或开裂的愈合是必需的。下文详细描述在使用来自溶组织芽胞梭菌(Clostridium histolyticum)的胶原蛋白酶的酶促降解测试给出体内再吸收能力的优异预测。
在该测试中，对于在体内显示感兴趣的体积保留和无诸如过度发炎或开裂等不良事件的愈合的所有本发明的无菌弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的样品而言，胶原蛋白在3小时～5小时内完全降解。
上述弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵适当地通过包含冷冻干燥和化学交联的工序由天然来源的组织制备。合适的天然来源的组织包括猪或牛腹膜或心包膜、猪或牛胎盘膜和猪或牛SIS或真皮。优选地，天然来源的组织包括猪或牛腹膜和猪真皮。在上述包含冷冻干燥和化学交联的工序之后通常为灭菌步骤，其适当地为γ照射或X射线灭菌。
化学交联可使用任何药学上可接受的交联剂进行，该交联剂能够给予弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵在循环压缩测试中的相对于初始厚度的所需厚度保留或相对于首次加载的滞后保留。适合的此种交联剂包括戊二醛、甲醛、乙醛、1,4-丁烷二缩水甘油醚(BDDGE)、N-磺基琥珀酰亚胺基-6-(4’-叠氮基-2’-硝基苯基氨基)己酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HMDC)、氰胺(cynamide)、二苯基磷酰叠氮化物(diphenylphosphorylazide)、京尼平(genipin)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物。通常可在弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵中检测到少量或痕量的未反应的交联剂或其典型的直接反应产物。
优选地，使用选自戊二醛、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物的交联剂来进行化学交联。实际上已使用那些交联剂中的每一种来制备本发明弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的感兴趣的原型。
已使用EDC或EDC和NHS的混合物作为交联剂制备超过1000种不同胶原蛋白海绵的原型并将其在各种体外测试和/或体内动物测试中、特别在小鼠、大鼠、兔和狗中测试。优选地，使用这两种交联剂中的一种来进行化学交联。
本发明的弹性再吸收性胶原蛋白海绵已特别在以下中测试：
-动物研究，其涉及与黄金标准SCTG(上皮下结缔组织移植)相比，测量通过植入在狗下颌骨的慢性缺陷中的黏膜体积增益，和
-临床研究，其用于调查与针对软组织体积增大的黄金标准SCTG(上皮下结缔组织移植)相比，其在口腔中在牙齿植入物周围增加黏膜厚度的组织增大程序中的性能和安全性。
在这两个研究中，本发明的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵显示出，在植入3个月后可优异整合至周围组织中而不会过度发炎或开裂，与SCTG具有相同的安全性和相同(即，无统计学上差异)的软组织体积保留。
上述弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵可通过包含以下步骤的工序来制备：
(a)使猪或牛腹膜或心包膜经受在pH高于12的氢氧化钠溶液中的碱处理、在pH为1～3的盐酸溶液中的酸处理、使用水溶性有机溶剂的脱水处理和使用有机溶剂的脱脂处理，
使用切割磨机研磨所得干燥膜，通过0.5mm～2mm筛来筛分并将所得粉末悬浮于pH为2.5～3.5的酸化水溶液中，以便获得胶原蛋白纤维浆料，
(b)使经研磨的牛或猪真皮经受使用水溶性有机溶剂的脱水处理、使用有机溶剂的脱脂处理、在pH高于12的强无机碱中的碱处理、在pH为0～1的强无机酸中的酸处理，用水冲洗并将所述胶原蛋白纤维悬浮、冷冻干燥、用有机溶剂清洗经干燥的胶原蛋白纤维并在pH为3～4的酸化溶液中研磨经清洗干燥的纤维，以便获得胶原蛋白纤维浆料，
(c)将3.5份～4.5份(a)中获得的胶原蛋白纤维浆料与0.5份～1.5份(b)中获得的胶原蛋白纤维浆料混合，以获得所得浆料，
(d)将(c)中获得的所得浆料冷冻干燥并在含有交联剂的溶液中将冷冻干燥的产物进行交联，用水洗涤并冷冻干燥，和
(e)可选地将(d)中获得的冷冻干燥的产物通过γ照射或X射线照射来灭菌。
步骤(a)可以与EP-B1-1676592的“实施例”中描述的工序类似地通过使来自幼犊或幼猪的腹膜经受以下过程来进行：用水洗涤，用2％氢氧化钠溶液进行碱处理，用水洗涤，在0.5％盐酸溶液中进行酸处理，用水洗涤直至获得pH为3.5的pH，用7％盐水溶液使材料收缩，用水洗涤，用丙酮脱水并用正己烷脱脂，使用切割磨机研磨获得的干燥膜，通过0.5mm～2mm筛来筛分并将所得粉末悬浮在pH为2.5～3.5的酸化水溶液中，以便获得猪或牛腹膜胶原蛋白纤维浆料。
步骤(a)方便地通过以下方式来进行：使用切割磨机研磨无菌膜Geistlich(可获自Geistlich Pharma A.G.，瑞士)，通过0.5mm～2mm筛来筛分并将所得粉末悬浮在pH为2.5～3.5的酸化水溶液中，以便获得猪腹膜胶原蛋白纤维的浆料。
优选地，使用切割磨机研磨后获得的粉末通过0.5mm～1mm筛来筛分。
步骤(b)可以与WO2012/084214的实施例7中公开的工序类似地通过下述进行：使经研磨的猪皮经受使用水溶性有机溶剂(例如醇或酮)的脱水处理，使用有机溶剂(例如二氯乙烷或二氯甲烷)的脱脂处理，在pH高于12的强无机碱中碱处理6小时～24小时的时间，在pH为0～1的强无机酸中酸处理1小时～12小时的时间，用水冲洗并在溶胀调节剂的存在下使胶原蛋白纤维悬浮，冷冻干燥，使用不同有机溶剂(例如醇、醚、酮和氯化烃)清洗经干燥的胶原蛋白纤维，并在胶体磨机中于pH为3～4的酸化溶液中研磨经清洗干燥的纤维，以便获得猪真皮胶原蛋白纤维的浆料。
步骤(a)中制备的胶原蛋白纤维浆料中的(w/w)％胶原蛋白和步骤(b)中制备的胶原蛋白纤维浆料中的(w/w)％胶原蛋白在设定弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的干燥状态下的密度中起作用。实际上，后者主要取决于一方面通过将1.5份～4.5份(a)中获得的胶原蛋白纤维浆料与0.5份～1.5份(b)中获得的胶原蛋白纤维浆料混合而在步骤(c)中获得的所得胶原蛋白纤维浆料的(w/w)％胶原蛋白，以及另一方面步骤(d)中的交联反应条件。
为了使弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵实现50mg/cm3～65mg/cm3的所需干燥状态下的密度，步骤(a)中制备的胶原蛋白纤维浆料通常含有2.0％～4.5％(w/w)、优选2.5％～3.75％(w/w)的胶原蛋白，并且步骤(b)中制备的胶原蛋白纤维浆料通常含有3.0％～7.0％(w/w)、优选4.0％～6.0％(w/w)的胶原蛋白。
步骤(c)包括将3.5重量份～4.5重量份的(a)中获得的胶原蛋白纤维浆料与0.5重量份～1.5重量份的(b)中获得的胶原蛋白纤维浆料混合，以获得所得浆料。
来自不同猪或牛组织且已经受包括不同研磨程序的不同处理(切磨机用于步骤(a)且胶体磨机用于步骤(b))、给出不同大小的胶原蛋白纤维粒子的适当比例的两种不同胶原蛋白纤维的浆料的此混合步骤，是用于获得弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵所期望的孔隙度分布或谱(即如通过压汞式孔隙度测定法所测得，互连孔具有50μm～90μm的中值孔径且孔径大于10μm的至少80％、优选至少90％的孔隙度)的简便方法。
所得浆料通常含有3.0％～6.5％(w/w)、优选3.5％～6.0％(w/w)胶原蛋白。
步骤(d)包含将(c)中获得的所得浆料冷冻干燥，将冷冻干燥产物在含有交联剂的溶液中交联，用水洗涤并冷冻干燥。
交联步骤前后的冷冻干燥通常在低于-10℃的温度下进行。
交联剂适当地选自由戊二醛、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物组成的组。也可使用已知用于交联胶原蛋白的其他交联剂，例如甲醛、乙醛、1,4-丁烷二缩水甘油醚(BDDGE)、N-磺基琥珀酰亚胺基-6-(4’-叠氮基-2’-硝基苯基氨基)己酸酯、六亚甲基二异氰酸酯(HMDC)、氰胺、二苯基磷酰叠氮化物或京尼平。
当交联剂是戊二醛时，冷冻干燥后获得的海绵适当地在pH为7.0～7.5的含有0.01％～0.10％、优选0.04％～0.06％的戊二醛的磷酸盐缓冲溶液中进行化学交联。经化学交联的海绵可依次使用水、1M～3M NaCl溶液、0.05M～0.15M Na2HPO4溶液和水洗涤，然后冷冻干燥。
当交联剂是EDC时，将冷冻干燥后获得的海绵适当地首先在高于110℃的温度下经受脱水热处理，然后在含有0.05M～0.15M MES(2-(N-吗啉基)-乙磺酸)或0.05M～0.15M乙酸和2％～20％(w/w)的选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇组成的组的醇的缓冲溶液中与每g胶原蛋白0.03g～0.80g、优选0.2g～0.4g EDC进行化学交联1小时～8小时的时间。胶原蛋白与反应介质(上述缓冲溶液)的(w/w)比通常为1/10～1/100、优选1/20～1/50。当醇是乙醇时，其适当地以3％～7％(w/w)存在于缓冲溶液中。经化学交联的胶原蛋白海绵可首先用0.05M～0.15M Na2HPO4溶液、0.5M～3M NaCl溶液洗涤、然后用水洗涤，之后冷冻干燥。
当交联剂是EDC和NHS的混合物时，将冷冻干燥后获得的海绵适当地在含有0.1M～0.3M MES(2-(N-吗啉基)-乙磺酸)或0.1M～0.3M乙酸和10％～70％(w/w)选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇组成的组的醇的缓冲溶液中与每g胶原蛋白0.01g～0.60g、优选0.05g～0.2g EDC和0.01g～0.6g、优选0.05g～0.2g NHS化学交联1小时～8小时的时间。EDC与NHS的摩尔比通常为4～0.5，优选2～1。胶原蛋白与反应介质(上述缓冲溶液)的(w/w)比通常为1/10～1/100，优选1/20～1/50。当该醇是乙醇时，其适当地以40％～60％(w/w)存在在缓冲溶液中。化学交联的胶原蛋白海绵可首先用0.05M～0.15M Na2HPO4溶液洗涤，然后用水洗涤，之后冷冻干燥。
对于在(c)中获得的胶原蛋白纤维浆料的各混合物，本领域技术人员将能够基于本申请的教导仅使用本领域的公知常识和例行实验来寻找交联剂和交联条件，从而获得具有规定初始温度和干燥状态下的密度的本发明弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵。
因此，例如，对于含有3.0～6.5(w/w)％胶原蛋白的胶原蛋白浆料，已通过例行实验发现以下内容：
-当交联剂是EDC时：
-随着缓冲溶液中的EDC浓度、EDC与胶原蛋白的比率、反应介质与胶原蛋白(w/w)的比率或缓冲溶液中的醇％升高，初始温度升高。
-随着缓冲溶液中的醇％升高，干燥状态下的密度减小(胶原蛋白的更多收缩)。
-当交联剂是混合物EDC和NHS时：
-随着缓冲溶液中交联剂浓度、交联剂(EDC+NHS)与胶原蛋白的(w/w)的比率、EDC与NHS的比率、反应介质与胶原蛋白的(w/w)的比率或缓冲溶液中的醇％升高，初始温度升高。
-随着缓冲溶液中的醇％升高，干燥状态下的密度减小(胶原蛋白的更多收缩)。
在步骤(d)结束时获得的经冷冻干燥的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵将通常经受通过γ照射或X射线照射来灭菌的步骤(e)。若步骤(c)中获得的胶原蛋白浆料的混合物已无菌且步骤(d)是在无菌条件下进行，则该步骤可不是必需的。
下文详细描述的体外循环压缩测试和使用来自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解测试，在预测化学交联的海绵植入口腔中后的体内行为、特别其保持体积和愈合而无诸如过度发炎或开裂等不良事件的能力中极为有用。
本发明还涉及用于制备弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的上述方法。
本发明还涉及用作口腔植入物的上述弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵、该弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵用于制备口腔植入物的用途和增大口腔区域中的软组织体积的方法，所述方法特别是通过促进牙龈细胞的向内生长同时在机械应力下保持体积而进行，其包括将上述弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵植入口腔中。
以下实验方法、测试和实施例阐明本发明而不限制本发明的范围。
用于确定弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵在干燥状态下的密度的测试
将弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵样品引入至经配衡的塑料管中，将所述塑料管在冷冻干燥机中于20℃的温度和低于0.5毫巴的压力下干燥至少2小时。将具有干燥样品的管称重并计算干燥状态下的样品的净重。
弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵样品的长度、宽度和高度通过使用电子光标卡尺、通过施加足够接触压力使得样品松散地固定(即，固定以抵抗由其重量引起的力但当该力增加约10倍时易于移动)来测量。计算干燥状态下的样品的体积。
然后计算各样品的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的在干燥状态下的密度(重量/体积)。
循环压缩测试
使用机械压缩机(即由Zwick Roell制造的Z2.5材料压缩机)，利用程序TestExpert II来测量初始厚度％和49个压缩至12.1kPa压力的循环后相对于首次加载的滞后。
该测量针对已经在pH为7.4的PBS溶液(通过将80.0g NaCl、2.0g KCl、17.7gNa2HPO4和2.4g KH2PO4溶解在1000ml水中，将该溶液在水中稀释10倍并使用HCl调节pH至7.4来制备)中于37℃温育2小时的无菌弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵样品浸没在37℃的PBS中进行。
使样品以每分钟33％初始高度的应变速率经受总共49个0.5kPa～12.1kPa的加载循环，在0.25kPa的预压力下开始分析。
使用在0.5kPa压力下的初始高度来计算49个加载和卸载循环后初始高度的保留。“相对于首次加载的滞后”是在卸载期间耗散的功％，其使用0.5kPa～12.1kPa的首次加载的功(W1，加载，以Nm计)和来自第49个卸除循环的功(W49，卸载，以Nm计)，依据式XY：
在49个压缩至12.1kPa压力的循环后，程序Test Expert或者Excel计算初始厚度的保留％和初始滞后的保留％。
图1显示循环压缩测试的典型结果。
对于本发明弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的样品，在体内显示出感兴趣的体积保留和愈合而无过度发炎或开裂：
-在49个压缩至12.1kPa的循环后，相对于初始高度的高度或厚度保留为至少70％，优选至少80％，更优选至少85％，和
-在49个压缩至12.1kPa的循环后，相对于首次加载的滞后保留小于55％，优选小于45％。
使用来自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解测试
在人体中，胶原蛋白是被人类组织基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶(cathepsin)降解并且推定地被一些丝氨酸蛋白酶来降解。最好的研究是MMP，其中胶原蛋白酶(特别MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)是用于直接胶原蛋白降解的最重要的酶(Lauer-Fields等人2002Matrix metalloproteinases and collagen catabolism，Biopolymers–Peptide Science小节和Song等人2006Matrix metalloproteinase dependent andindependent collagen degradation，Frontiers in Bioscience)。
胶原蛋白酶降解胶原蛋白组织和膜的能力取决于基质挠性和胶原蛋白类型、MMP活性位点和MMP外部位点(exosite)。胶原蛋白酶在三螺旋胶原蛋白处对准，使其解开并随后将其切割(Song等人2006，参见上文)。
为了克服不同胶原蛋白类型之间的降解差异，通常使用具有高催化速度的自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶来评价胶原蛋白的胶原蛋白酶降解(Kadler等人2007 Collagenat a glance，J Cell Sci中)。通常，天然胶原蛋白产物比化学交联的胶原蛋白产物降解更快。
在此测试中，将胶原蛋白产物(本发明的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵样品)在37℃下与来自溶组织芽胞梭菌的50单位/ml(1单位定义为于5小时内在pH7.4、37℃于在钙离子的存在下，从牛跟腱的胶原蛋白释放的肽等效于茚三酮颜色1.0微摩尔亮氨酸)在含钙Tris缓冲液中一起温度，并目视地并利用来自Bio-Rad Laboratories的“DCProtein Assay”(Hercules，USA，目录号Nr.500-0116)使用胶原蛋白I型作为参照材料来测量胶原蛋白基质的降解。使用微孔板光谱仪(Infinite M200，可自Tecan购得)确定胶原蛋白浓度。
对于体内显示愈合而无过度发炎或开裂的本发明弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的样品，胶原蛋白在3小时～5小时内完全降解(通过目视检查无可检测的胶原蛋白纤维)。
实施例1来源于猪腹膜的胶原蛋白纤维浆料的制备
通过机械方式使来自幼猪的腹膜完全没有肉和油脂，在流水下洗涤并用2％NaOH溶液处理12小时。然后在流水下洗涤所述膜并使用0.5％HCl酸化。在材料已酸化贯穿其整个厚度(约15分钟)后，洗涤该材料直至获得3.5的pH。然后，使用7％盐水溶液收缩材料，使用1％NaHCO3溶液中和并在流水下洗涤。所述材料随后使用丙酮脱水并使用正己烷脱脂。
将所述材料用乙醇醚干燥并使用包含0.5mm～1.0mm的梯形筛的切割磨机研磨(例如来自Fritsch的Pulverisette 25：参见www.fritsch.de./produkte/mahlen/ schneidmuehlen/pulverisette-25或来自Retsch的SM300：www.retsch.de/de/produkte/ zerkleinern/schneidmuehlen.htlm)。
通过将足够量的干燥粉末悬浮在水中并使用10mM盐酸调节pH至2.6来制备4％(w/w)胶原蛋白纤维浆料和6％(w/w)胶原蛋白纤维浆料。
实施例2来源于无菌Geistlich膜的胶原蛋白纤维浆料的制备
将Geistlich膜(购自Geistlich Pharma AG，CH-6110，瑞士)干燥并使用包括0.5mm～1.0mm的梯形筛的切割磨机研磨。通过将足够量的干燥粉末悬浮在水中并使用10mM盐酸调节pH至2.6来制备4％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料和6％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料。
实施例3来源于猪真皮的胶原蛋白纤维浆料的制备。
将猪皮在绞肉机中研磨成1mm～20mm的片。使用水溶性溶剂(例如醇或酮)将水除去。使用氯代烃(例如二氯乙烷或二氯甲烷)或非氯代烃(例如己烷或甲苯)将胶原蛋白纤维脱脂。除去溶剂后，将胶原蛋白使用pH高于12的强无机碱处理6小时～24小时的时间并使用pH为0～1的强无机酸处理1小时～12小时的时间。通过用水冲洗来除去过量酸并且通过在诸如无机盐等溶胀调节剂的存在下将胶体研磨成0.5％～2％胶原蛋白纤维的均质悬浮液来使悬浮液均质化。通过冷冻干燥将悬浮液干燥，并且使用不同有机溶剂(例如醇、醚、酮和氯代烃)依次清洗经干燥胶原蛋白纤维，然后将溶剂在真空下蒸发至小于1％(w/w)的溶剂残留物。
2.5％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料和3.75％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料是在3.4的pH下通过经由胶体研磨足够量的上文用水获得的经清洗的干燥纤维的精细研磨来制备。
实施例4利用EDC化学交联的弹性再吸收性胶原蛋白海绵的制备。
将4份实施例1或实施例2中获得的4％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料与1份实施例3中获得的2.5％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料混合并倒入8mm×25mm×25mm的模具中。通过在-45℃下冷冻干燥来干燥所得3.7％胶原蛋白纤维浆料。然后，在120℃下在减压下(小于200毫巴)将经干燥的胶原蛋白海绵脱水热处理24小时。
然后，将胶原蛋白海绵在pH为5.5的含有0.1M MES(2-(N-吗啉基)-乙磺酸)和5％乙醇的缓冲溶液中与每g胶原蛋白0.3g EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)在搅拌下于室温化学交联120分钟的时间。
经化学交联的胶原蛋白海绵首先使用0.10M Na2HPO4溶液、1M NaCl溶液、2M NaCl溶液洗涤，然后用水洗涤，并在-45℃下冷冻干燥。
将经干燥化学交联的胶原蛋白海绵在30kGy下经γ-灭菌。
经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵的测量的初始温度和干燥状态下的密度分别是47℃和64mg/cm3。
在37℃的PBS中的49个压缩至12.1kPa的压力的循环后，经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵显示其初始厚度的87％保留和初始滞后的41％保留。
压汞式孔隙度测定法显示经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵具有88μm的中值孔径和孔径大于10μm的95％孔隙度。
使用来自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解测试显示胶原蛋白在3.25小时内完全降解。
实施例5利用EDC和NHS的混合物化学交联的弹性再吸收性胶原蛋白海绵的制备。
将4份实施例1或实施例2中获得的6％(w/w)胶原蛋白纤维浆料与1份实施例3中获得的3.75％(w/w)胶原蛋白纤维浆料混合并倒入6mm高度的模具中。通过在-10℃下冷冻干燥来干燥所得5.55％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料。
将这些海绵在pH为5.5的含有0.2M MES(2-(N-吗啉基)-乙磺酸)和50％w/w乙醇的溶液中与每克胶原蛋白0.1g EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)和每克胶原蛋白0.1g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)在搅拌下于室温化学交联120分钟的时间。化学交联海绵首先使用0.1M Na2HPO4溶液、1M NaCl溶液、2M NaCl溶液洗涤，然后用水洗涤，并在-10℃下冷冻干燥。
将经干燥化学交联的胶原蛋白海绵在26kGy下通过γ-照射灭菌。
经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵的测量的初始温度和干燥状态下的密度分别是52℃和59mg/cm3。
在37℃下的PBS中的49个压缩至12.1kPa的压力的循环后，经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵显示其初始厚度的90％保留和相对于首次加载的38％滞后。
压汞式孔隙度测定法显示经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵具有69.1μm的中值孔径和孔径大于10μm的93.1％孔隙度。
使用来自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解测试显示胶原蛋白在3.5小时内完全降解。
实施例6利用EDC和NHS的混合物化学交联的弹性再吸收性胶原蛋白海绵的制备(无灭菌步骤)
将4份实施例2中获得的6％(w/w)胶原蛋白纤维浆料与1份实施例3中获得的3.75％(w/w)胶原蛋白纤维浆料混合并倒入6mm高度的模具中。通过在-10℃下冷冻干燥来干燥所得5.55％(w/w)胶原蛋白纤维的胶原蛋白浆料。
将这些海绵在pH为5.5的含有0.2M MES(2-(N-吗啉基)-乙磺酸)和50％w/w乙醇的溶液中与每克胶原蛋白0.01g EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)和每克胶原蛋白0.01g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)在搅拌下于室温进行化学交联120分钟的时间。化学交联海绵首先使用0.1M Na2HPO4溶液、1M NaCl溶液、2M NaCl溶液洗涤，然后用水洗涤，并在-10℃下冷冻干燥。
化学交联的胶原蛋白海绵的测量的初始温度和干燥状态下的密度分别是57℃和57mg/cm3。
在37℃下的PBS中的49个压缩至12.1kPa的压力的循环后，化学交联的胶原蛋白海绵显示其初始厚度的80％保留。
压汞式孔隙度测定法显示，化学交联的胶原蛋白海绵具有71.0μm的中值孔径和孔径大于10μm的94.0％孔隙度。
实施例7利用戊二醛化学交联的弹性再吸收性胶原蛋白海绵的制备。
将4份实施例1中获得的胶原蛋白纤维浆料与1份实施例3中获得的胶原蛋白纤维浆料混合并倒入6mm高度的模具中。通过在-45℃下冷冻干燥来干燥胶原蛋白浆料。将这些海绵在含有0.05％(w/w)戊二醛的磷酸钠缓冲液(pH 7.0～7.5)中在10℃下化学交联60分钟。依次使用水、2M NaCl溶液和0.1M Na2HPO4溶液来洗涤经化学交联的胶原蛋白海绵。在最后用水冲洗之后，将海绵在-45℃下冷冻干燥。
将经化学交联的胶原蛋白海绵在25kGy下通过γ-照射灭菌。
经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵的测量的初始温度和干燥状态的密度分别是51℃和52mg/cm3。
在37℃下49个压缩至12.1kPa的压力的循环后，在PBS中的经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵显示其初始厚度的74％保留和相对于首次加载的48％滞后。
压汞式孔隙度测定法显示经灭菌的化学交联的胶原蛋白海绵具有63.7μm的中值孔径和孔径大于10μm的92.7％孔隙度。
使用来自溶组织芽胞梭菌的胶原蛋白酶的酶促降解测试显示胶原蛋白在4.5小时内完全降解。
Claims (15)
1.一种用于促进口腔区域中的软组织体积增大的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其包含60％～96％(w/w)的胶原蛋白和4％～40％(w/w)的弹性蛋白，通过压汞式孔隙度测定法显示中值孔径为50μm至90μm且孔径大于10μm的至少80％孔隙度的互连孔、45℃～57℃的初始温度和50mg/cm3～65mg/cm3的干燥状态下的密度。
2.如权利要求1所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其显示46℃～53℃的初始温度。
3.如权利要求1或2所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其显示50mg/cm3～60mg/cm3的干燥状态下的密度。
4.如权利要求1～3中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的海绵，其包含70％～90％(w/w)的胶原蛋白和10％～30％(w/w)的弹性蛋白。
5.如权利要求1～4中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的海绵，其显示孔径大于10μm的至少90％孔隙度。
6.如权利要求1～5中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的海绵，其使用选自由以下组成的组的交联剂获得：戊二醛、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物。
7.如权利要求1～5中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的海绵，其通过以下方法由天然来源的组织得到，所述方法包括冷冻干燥和化学交联，可选地随后γ灭菌或X射线灭菌。
8.如权利要求6或7所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其中所述天然来源的组织包括猪或牛腹膜或心包膜、猪或牛胎盘膜或猪或牛SIS或真皮。
9.如权利要求1～9中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，通过PBS溶液润湿，其在49个压缩至12.1kPa压力的循环后保持至少70％的初始厚度。
10.如权利要求1～9中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，通过PBS溶液润湿，其在49个压缩至12.1kPa压力的循环后相对于首次加载保持小于55％滞后。
11.如权利要求1～9中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其在植入口腔区域中后显示与SCTG(上皮下结缔组织移植)相同的体积保留。
12.一种用于制备如权利要求1～11中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵的方法，其包含以下步骤：
(a)使猪或牛腹膜或心包膜经受在pH高于12的氢氧化钠溶液中的碱处理、在pH为1～3的盐酸溶液中的酸处理、使用水溶性有机溶剂的脱水处理和使用有机溶剂的脱脂处理，使用切割磨机研磨所得干燥膜，通过0.5mm～2mm筛来筛分并将所得粉末悬浮于pH为2.5～3.5的酸化水溶液中，以获得胶原蛋白纤维浆料，
(b)使经研磨的牛或猪真皮经受使用水溶性有机溶剂的脱水处理、使用有机溶剂的脱脂处理、在pH高于12的强无机碱中的碱处理、在pH为0～1的强无机酸中的酸处理，用水冲洗并将所述胶原蛋白纤维悬浮、冷冻干燥、用有机溶剂清洗经干燥的胶原蛋白纤维并在pH为3～4的酸化溶液中研磨经清洗干燥的纤维，以获得胶原蛋白纤维浆料，
(c)将3.5份～4.5份(a)中获得的胶原蛋白纤维浆料与0.5份～1.5份(b)中获得的胶原蛋白纤维浆料混合，以获得所得浆料，
(d)将(c)中获得的所得浆料冷冻干燥并在含有交联剂的溶液中使经冷冻干燥的产物交联，用水洗涤并冷冻干燥，和
(e)可选地将(e)中获得的经冷冻干燥的产物通过γ照射或X射线照射来灭菌。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述交联剂选自由以下组成的组：戊二醛、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)以及EDC与NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)的混合物。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中步骤(a)中制备的胶原蛋白纤维浆料含有2.5％～3.75％(w/w)的胶原蛋白，且步骤(b)中制备的胶原蛋白纤维浆料含有4.0％～6.0％(w/w)的胶原蛋白。
15.如权利要求1～11中任一项所述的弹性再吸收性化学交联的胶原蛋白海绵，其用作口腔中的植入物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108714235A (zh) * | 2018-06-01 | 2018-10-30 | 陕西科技大学 | 一种基于低免疫原性胶原蛋白修饰的高生物活性普鲁兰医用薄膜及其制备方法 |
| CN111388742A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-07-10 | 无锡贝迪生物工程股份有限公司 | 一种能够缓控释放抗生素的胶原敷料及其制备方法 |
| CN115363988A (zh) * | 2022-09-23 | 2022-11-22 | 无锡贝迪生物工程股份有限公司 | 一种胶原面膜纸的制备方法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3034103A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-22 | Geistlich Pharma AG | Collagen Sponge |
| EP3263144A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-03 | Jacek Zurek | A method for preparing a material for soft tissue regeneration and a material for soft tissue regeneration |
| GB201615205D0 (en) * | 2016-09-07 | 2016-10-19 | Jellagen Pty Ltd | Method |
| CN106421883A (zh) * | 2016-11-10 | 2017-02-22 | 武汉医佳宝生物材料有限公司 | 一种医用胶原蛋白海绵的制备方法 |
| US20230389911A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-12-07 | Geistlich Pharma Ag | Applicator of a spongeous collagen membrane and kit comprising such applicator and membrane |
| WO2022237900A1 (en) * | 2021-05-13 | 2022-11-17 | Shanghai Qisheng Biological Preparation Co., Ltd. | Derivatized or rapidly polymerizing collagen compositions for tissue augmentation containing non-resorbable or slowly resorbable polymers |
| EP4209232A1 (en) * | 2022-01-06 | 2023-07-12 | Geistlich Pharma AG | Collagen device for meniscus regeneration |
| CN114573861B (zh) * | 2022-03-03 | 2022-11-11 | 四川大学 | 一种泡沫及其制备方法和应用 |
| CN114796608A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-07-29 | 浙江万里学院 | 一种交联改性的三维胶原支架及其制备方法 |
| CN117618671A (zh) * | 2023-12-13 | 2024-03-01 | 烟台德胜海洋生物科技有限公司 | 胶原蛋白填充剂、制备方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837278A (en) * | 1994-01-06 | 1998-11-17 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Resorbable collagen membrane for use in guided tissue regeneration |
| WO2012084214A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Geistlich Pharma Ag | Bone substitute material |
| CN102716517A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 一种引导组织再生膜及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU784394B2 (en) * | 2001-04-27 | 2006-03-23 | Geistlich Pharma Ag | Method and membrane for mucosa regeneration |
| EP1403304B1 (en) | 2001-05-30 | 2008-08-27 | Keiichi Miyamoto | Crosslinked elastin and processes for its production |
| JP2003160506A (ja) * | 2001-08-10 | 2003-06-03 | Ed Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | 治療用遺伝物質のコラーゲン担体およびその方法 |
| DE10157182A1 (de) | 2001-11-22 | 2003-06-05 | Matricel Gmbh | Verfahren zur Behandlung von Materialien biologischen Ursprungs und Elastin-Produkt |
| EP1615676A2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-18 | W.R. GRACE & CO.-CONN. | Porous particulate collagen sponges |
| US20050175659A1 (en) | 2004-02-09 | 2005-08-11 | Macomber Laurel R. | Collagen device and method of preparing the same |
| DE102004063599B4 (de) * | 2004-12-30 | 2007-07-12 | Bayer Innovation Gmbh | Verkürzte Wundheilungsprozesse mittels neuartiger Faservliese |
| DE102006042631A1 (de) * | 2006-09-05 | 2008-03-20 | Jotec Gmbh | Implantat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO2010053918A1 (en) * | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Hancock Jaffe Laboratories, Inc. | Composite containing collagen and elastin as a dermal expander and tissue filler |
| US8992946B2 (en) * | 2009-01-16 | 2015-03-31 | Geistlich Pharma Ag | Method and membrane for tissue regeneration |
| WO2010110067A1 (ja) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 株式会社マルハニチロ食品 | エラスチン及びコラーゲンを用いた架橋物及びその用途 |
| EP3034103A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-22 | Geistlich Pharma AG | Collagen Sponge |
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-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837278A (en) * | 1994-01-06 | 1998-11-17 | Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Resorbable collagen membrane for use in guided tissue regeneration |
| WO2012084214A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Geistlich Pharma Ag | Bone substitute material |
| CN102716517A (zh) * | 2011-03-30 | 2012-10-10 | 深圳兰度生物材料有限公司 | 一种引导组织再生膜及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| B. HAFEMANN ET AL: "Cross-linking by 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC) of a collagen/elastin membrane meant to be used as a dermal substitute: effects on physical, biochemical and biological features in vitro", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE:MATERIALS IN MEDICINE》 * |
| BOUKE K. H. L. BOEKEMA ET AL: "Effect of pore size and cross-linking of a novel collagen-elastin dermal substitute on wound healing", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE:MATERIALS IN MEDICINE》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108714235A (zh) * | 2018-06-01 | 2018-10-30 | 陕西科技大学 | 一种基于低免疫原性胶原蛋白修饰的高生物活性普鲁兰医用薄膜及其制备方法 |
| CN111388742A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-07-10 | 无锡贝迪生物工程股份有限公司 | 一种能够缓控释放抗生素的胶原敷料及其制备方法 |
| CN115363988A (zh) * | 2022-09-23 | 2022-11-22 | 无锡贝迪生物工程股份有限公司 | 一种胶原面膜纸的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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