CN1069315C - 1,3－二甲基－5－氟吡唑－4－(n－苯基)甲酰胺类化合物的制法 - Google Patents

1,3－二甲基－5－氟吡唑－4－(n－苯基)甲酰胺类化合物的制法 Download PDF

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Abstract

已知其中Ar代表任选取代的苯基的下式(Ⅰ)的1，3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺可以通过下述新方法制备，即其中a)在第一步中使1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化物适当的话在稀释剂存在下反应，以及b)在第二步中使上述反应中得到的1，3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与其中Ar定义同上的式N2N-Ar(Ⅳ)苯胺适当时在酸接受体存在下和适当时在稀释剂存在下反应。1，3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟是新的。

Description

1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物的制法
本发明涉及新的制备已知作为具有杀真菌活性的活性化合物的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物的方法。本发明还涉及新的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟和其作为中间产物的应用。
现已公开，通过对相应的5-氯吡唑衍生物进行氟化，可以得到某些1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰胺类化合物(参见EP-A-0199822)。这样，通过用氟化钾处理1,3-二甲基-N-(1,1-二甲基-1,2-二氢茚-4-基)-5-氯吡唑-4-甲酰胺得到了1,3-二甲基-N-(1,1-二甲基-1,2-二氢茚-4-基)-5-氟吡唑-4-甲酰胺。该方法的缺点是使用通过昂贵的方法制得的产物作为起始原料。另一缺点是所要的化合物的产率较低。此外，由于需要高的反应温度，所以只有具有对热稳定的取代基的物质才可以用此方法制备。
也已公开，许多1-甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物可以从相应的1-甲基-5-氯吡唑-4-甲醛类化合物开始合成(参见WO93-11117)。这样，例如，1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-[N-(2-环庚基)苯基]甲酰胺可以如下制得：使1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲醛与氟化钾反应，用重铬酸钾将在该反应中形成的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲醛转化成1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-羧酸，通过用亚硫酰氯处理该化合物制备1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氯，以及使后一产物与2-环庚基苯胺反应。该合成过程可用下述反应式具体说明：
Figure C9612180000071
该方法的主要缺点是需要许多反应步骤，并在第一阶段中的氟化反应的产率非常低。
现已发现，下式(Ⅰ)化合物可以通过下述方法制备：
Figure C9612180000072
式中Ar代表任选取代的苯基，所述方法是：a)在第一步，使下式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化物适当的话在稀释剂存在下反应，
Figure C9612180000073
以及b)在第二步，使在上述反应中形成的下式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与下式(Ⅳ)的苯胺类化合物适当的话在酸接受体存在下并且适当的话在稀释剂存在下反应，
Figure C9612180000081
式中Ar具有前述意义。
特别令人惊奇的是，通过本发明的方法可以以高产率和优良的纯度得到1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺。事实上，基于已知的现有技术，预期对吡唑环和在酸基团中的氟化反应不会同样地成功。此外，估计在与苯胺类化合物的反应中酰氟不如相应的酰氯活泼并因此形成所要的终产物有些困难。然而，与预期相反，情况并非如此。事实是，进行所述的两步方法没有问题并且没有明显的副反应。
如果在第一步1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化钾反应而在第二步使在该反应中形成的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与2-环庚基苯胺反应，那么本发明的方法过程可用下式具体说明：
在进行本发明方法时作为起始物所需要的式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯是已知的(参见JP-A-1990-85257和Chem.Abstr.113,78387)。
在进行本发明方法的第一步时可能的反应组分都是常规的金属氟化物、氟化铵和氟化鏻类化合物。可以优选使用碱金属氟化物如氟化钾和氟化铯以及氟化铵或氟化三苯基甲基鏻。这些氟化物是已知的。
在进行本发明方法的第一步中形成的式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟是新的。它被用作进行本发明方法的第二步的起始物。
式(Ⅳ)提供了作为进行本发明方法的第二步的反应组分所需的苯胺类化合物的一般定义。在该式中，Ar优选代表下式基团：
Figure C9612180000091
式中m代表0或1，
R1代表氢或甲基，或者Ar优选代表下式基团：
Figure C9612180000092
式中n代表0或1，
Q代表具有1-3个碳原子的亚烷基、具有2或3个碳原子的亚烯基或具有2或3个碳原子的亚炔基，或代表式-(CH2)t-CH=基团，式中t代表0、1、2或3，而-(CH2)t-单元与苯环键连，或代表式-(CH2)p-Y-(CH2)r-基团，式中p和r彼此独立地代表0、1或2，而Y代表氧或硫，-(CH2)p-单元在每种情况下都与苯环键连，R2代表具有3-12个碳原子的环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有3-12个碳原子的环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有6-12个碳原子的二环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有2-12个碳原子的氧杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有4-12个碳原子的氧杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有3-12个碳原子的硫杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有4-12个碳原子的硫杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有2-12个碳原子的氮杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤
素和/或氰基单取代或多取代，
如果-Q-R2代表-(CH2)t-CH=，那么在每种情况下饱和或不饱和
的环都是二价的，以及R3、R4和R5彼此独立地代表氢、卤素、氰基、具有1-6个碳原
子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔
基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、
具有3-6个碳原子的环烷基或卤代甲氧基。Ar也特别优选地代表下式基团：
Figure C9612180000111
式中m代表0或1，
R1代表氢或甲基。此外，Ar也特别优选地代表下式基团：
Figure C9612180000112
式中Q优选代表具1-3个碳原子的直链或支链的亚烷基、具有2或3
个碳原子的亚烯基或2或3个碳原子的亚炔基，或
代表式-(CH2)t-CH=基团，式中t优选代表0、1或2，-(CH2)t-
单元在每种情况下都与苯环键连，或
代表式-(CH2)p-Y-(CH2)r-基团，式中p和r彼此独立地代表0、
1或2,Y代表氧或硫，-(CH2)p-单元在每种情况下都与苯环键连，n优选代表0或1，R2优选代表具有3-8个碳原子的环烷基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至四取代，或代表具有3-8个碳原子的环烯基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至四取代，代表具有6-10个碳原子的二环烷基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，或代表具有2-7个碳原子的氧杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，或代表具有4-7个碳原子的氧杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，或代表具有3-7个碳原子的硫杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，或代表具有4-7个碳原子的硫杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，或代表具有2-7个碳原子的氮杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴和/或氰基单取代至三取代，如果基团-Q-R2代表-(CH2)t-CH=的话，那么上述各基团中的环在每种情况下均是二价的，以及R3、R4和R5彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、氰基、具有1-4
个碳原子的烷基、具有2-4个碳原子的烯基、具有2-4个碳原
子的炔基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环戊
基、环己基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、
二氯甲氧基或三氯甲氧基。Ar特别优选地代表下式基团：
Figure C9612180000131
式中R1代表氢或甲基。Ar更特别优选地代表下式基团：式中R2代表环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.1]庚基。
式(Ⅳ)的苯胺类化合物是已知的或可以通过已知方法制备(比较WO93-11117)。
用来进行本发明方法的第一步的可能的稀释剂都是极性非质子有机溶剂。可以优选使用的溶剂是醚类如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮类如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈类如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类如乙酸甲酯或乙酸乙酯；以及亚砜类如二甲亚砜或砜类如环丁砜。
可能的特别优选的稀释剂是砜类如环丁砜。
进行本发明方法的第一步的反应温度可以在很宽的范围内变化。通常，该反应在100℃至250℃、优选150°至200℃之间的温度进行。
本发明方法的第一步和第二步一般都在常压下进行。然而，也可以在加压或减压下进行。通常使用0.1巴至10巴的压力。
在进行本发明方法的第二步时所用的可能的酸接受体都是常规的无机和有机酸结合剂。可优选使用的酸结合剂有碱土金属或碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠，以及叔胺类诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N,N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
特别优选使用的是双环叔胺类诸如二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
在进行本发明方法的第二步时可能的稀释剂都是惰性有机溶剂。可以优选使用的溶剂有脂族的、环脂族的或芳族的烃类诸如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃类诸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮类如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈类如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类如乙酸甲酯或乙酸乙酯；以及亚砜类如二甲亚砜或砜类如环丁砜。
可能的特别优选的稀释剂是腈类诸如乙腈、丙腈或正或异丁腈。
进行本发明方法的第二步的反应温度可在很宽范围内变化。该反应一般在0℃至120℃、优选50℃至110℃之间的温度下进行。
在进行本发明方法的第一步时，每摩尔式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯一般使用2-15摩尔、优选2-4摩尔的氟化物。具体讲，一般是下列一个步骤，其中将1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯加到氟化物在一种溶剂中的溶液中，在所希望的温度下加热产生的混合物直到反应结束。用常规方法进行随后的后处理。通常，是这样一个步骤，即在减压下对反应混合物进行分馏。
在进行本发明方法的第二步时，每摩尔式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟一般使用1-15摩尔、优选1-2摩尔式(Ⅳ)的苯胺。具体讲，通常是下列一个步骤，其中将各组分以任何所希望的顺序混合，并将得到的混合物在所希望的温度下搅拌直到反应结束。通过常规方法进行后处理。通常，是这样一个步骤，即浓缩反应混合物，剩下的残留物与水一起搅拌，吸滤出沉出的固体产物并且，适当的话在预洗涤之后，干燥。
按照本发明可以制得的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物作为具有杀真菌活性的活性化合物是已知的(参见WO93-11117)。
通过下列实施例来具体说明本发明方法步骤。
制备实施例
实施例1
Figure C9612180000151
第一步
Figure C9612180000161
在减压下于190℃温度从437.5g(7.5mol)氟化钾在3750ml环丁砜中的溶液中蒸馏掉250ml液体。将溶液冷却至室温后，加入482.6g(2.5mol)1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯，搅拌下将混合物在190℃加热11小时。为了随后的后处理，在30cm长的Vigreux塔上于120℃浴温和lmbar压力下对反应混合物进行分馏。由该步得到338.7g(理论量的82.1％)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟作为第一馏分，为液体形式，在lmbar压力下沸点为68℃。
第二步
在搅拌下将211.7g二氮杂双环辛烷加到264g(1.26mol)1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟和245.6g(1.26mol)2-环庚基苯胺在2500ml乙腈中的溶液中，并将混合物在70℃再搅拌17小时。然后减压下蒸掉溶剂，将剩下的残留物与1500ml水一起搅拌。吸滤出该步中沉出的固体物，用2000ml水漂洗，通过进一步吸滤进行干燥。将该产物用1000ml环己烷再洗一次，然后在50℃下减压干燥。由此得到339.1g(理论量的80.9％)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰(2-环庚基)苯胺，其为熔点为146℃的固体物质。
比较实施例
在20mbar压力下于150℃的温度对6.6g(0.114mol)氟化钾在100ml环丁砜中的溶液蒸馏30分钟蒸掉液体。在溶液冷却至室温后，加入12.0g(0.076mol)1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲醛，并将混合物于搅拌下在190℃加热5小时。为了随后的后处理，在30cm长的Vigreux塔上在120℃浴温和0.4mbar压力下对反应混合物进行分馏。由此得到作为第一馏分的25.6g在0.4mbar压力下沸程为78-90℃的液体。根据气相色谱分析，该馏出物包含大约8.2％的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲醛、大约80％的环丁砜和大约10.2％的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲醛。由此计算出1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲醛的产率为理论量的24.2％。

Claims (8)

1．制备下式(Ⅰ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物的方法，
Figure C9612180000021
式中Ar代表下式基团：式中m代表0或1，
R1代表氢或甲基，或者Ar代表下式基团：
Figure C9612180000023
式中n代表0或1，
Q代表具有1-3个碳原子的亚烷基、具有2或3个碳原子的亚烯
基或具有2或3个碳原子的亚炔基，或
代表式-(CH2)t-CH=基团，式中t代表0、1、2或3，而-(CH2)t-
单元与苯环键连，或
代表式-(CH2)p-Y-(CH2)r-基团，式中p和r彼此独立地代表0、1或2，而Y代表氧或硫，-(CH2)p-单元在每种情况下都与苯环键连，
R2代表具有3-12个碳原子的环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有3-12个碳原子的环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或代表具有6-12个碳原子的二环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或
代表具有2-12个碳原子的氧杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或
代表具有4-12个碳原子的氧杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或
代表具有3-12个碳原子的硫杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或
代表具有4-12个碳原子的硫杂环烯基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，或
代表具有2-12个碳原子的氮杂环烷基，它任选被相同或不同的具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素和/或氰基单取代或多取代，
如果-Q-R2代表-(CH2)t-CH=，那么在每种情况下饱和或不饱和的环都是二价的，以及
R3、R4和R5彼此独立地代表氢、卤素、氰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-4个碳原子的烷氧基、具有1-4个碳原子的烷硫基、具有3-6个碳原子的环烷基或卤代甲氧基，
其特征在于：
a)在第一步，使下式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化物反应，
Figure C9612180000041
以及
b)在第二步，使在上述反应中形成的下式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与下式(Ⅳ)的苯胺类化合物反应，
Figure C9612180000042
式中Ar具有前述意义。
2．根据权利要求1的方法，其中所述第一步在稀释剂存在下进行。
3．根据权利要求1或2的方法，其中所述第二步在酸接受体和/或稀释剂存在下进行。
4．根据权利要求1或2的方法，其特征在于，在进行所述的第一步时使用碱金属氟化物、氟化铵或氟化鏻类化合物。
5．根据权利要求3的方法，其特征在于，在进行所述的第一步时使用碱金属氟化物、氟化铵或氟化鏻类化合物。
6．根据权利要求1或2的方法，其特征在于第一步在100℃至200℃之间的温度进行，而第二步在0℃至120℃之间的温度进行。
7．根据权利要求3的方法，其特征在于第一步在100℃至200℃之间的温度进行，而第二步在0℃至120℃之间的温度进行。
8．下式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟：
Figure C9612180000051
CN96121800A 1995-12-01 1996-11-30 1,3－二甲基－5－氟吡唑－4－(n－苯基)甲酰胺类化合物的制法 Expired - Lifetime CN1069315C (zh)

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