BRPI0608930A2 - carboxinilidas como microbiocidas - Google Patents

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BRPI0608930A2
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Camilla Corsi
Josef Ehrenfreund
Clemens Lamberth
Hans Tobler
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Abstract

CARBOXINILIDAS COMO MICROBIOCIDAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I em que os substituintes são conforme definidos na reivindicação I são adequados para uso como microbiocidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBOXINI-LIDAS COMO MICROBIOCIDAS".
A presente invenção refere-se a novas carboxinilidas microbioci-damente ativas, em particular, fungicidamente ativas. Ela adicionalmente refere-se a intermediários usados na preparação destes compostos, a composições que compreendem estes compostos, e a seu uso na agricultura ou horticultura para controle ou prevenção de infestação de plantas por microorganismos fitopatogênicos, preferivelmente fungos.
Carboxanilidas tendo atividade microbiocida são descritas, por exemplo, em WO 04/018438 e EP-0-589-301.
Verificou-se que novas carboxanilidas com um padrão específico de orto, meta-di-substituição têm atividade rr^jcrobiocida.
A presente invenção, desse modo, proporciona compostos da
fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
Ri é um grupo CrC4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila; ou
Ri é um grupo CrC4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila que é mono- ou polissubstituído por halogênio, hidróxi, ciano, d-C4alcoxicarbonila, formila, nitro, CrC4alcóxi, CrC4haloalcóxi, Ci-C4alquiltio, CrC4haloalquiltio, HC(OR4)=N- e/ou R5R6NN=C(H)-;
R4, R5 e R6 independentemente um do outro são hidrogênio ou CrC4alquila;
R2 é um grupo Ci-Céalquila; ou
R2 é um grupo CrC6alquila que é mono- ou polissubstituído por halogênio, hidróxi, ciano, CrC4alcoxicarbonila, formila, nitro, d^alcóxi, d-C4haloaícóxi, Ci-C4alquiltio, CrC4haloalquiltio, HC(OR7)=N- e/ou R8RgNN=C(H)-;
R7, R8 e R9 independentemente um do outro são hidrogênio ou CrC4alquila;R3 é hidrogênio ou halogênio; A é At
R,2
em que
5 Rn, R12 e R13 independentemente um do outro são selecionados
a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, d-C4alcóxi- d-C4alquila e CrC4haloalcoxi-Ci-C4alquila, conquanto que pelo menos um de Rn, R12 e R13 não seja hidrogênio; 10 ou A é A2
em que,
R21, R22 e R23 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, ciano, nitro, d-C4alquila, Ci-C4haloalquila, CrC4alcoxi- d-C4alquila ou CrC4haloalcoxi-CrC4alquil, com a condição que pelo menos um de Rn, R12 15 e R13 não seja hidrogênio; ou A é A3
em que
R31 e R32 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, 20 ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, Ci-C4alcoxi- CrC4alquila ou Cr C4haloalcoxi-CrC4alquila, com a condição que pelo menos um de R31 e R32 não seja hidrogênio;
<formula>formula see original document page 3</formula>R41 e R42 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, ciano, nitro, CrC4alquila, Ci-C4haloalquila, CrC4alcoxi- d-C4alquila ou Cr C4haloalcoxi-CrC4alquila, com a condição que pelo menos um de R4i e R42 não seja hidrogênio; 5 ou A é A5
<formula>formula see original document page 4</formula>
R51 é halo, ciano, nitro, d-C4alquila, CrC4haloalquila, CrC4al-coxi- CrC4alquila ou Ci-C4haloalcoxi-CrC4alquila; 10 ou A é A6
<formula>formula see original document page 4</formula>R6i é halo, ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, CrC4al-coxi-Ci-C4alquila ou Ci-C4haloalcoxi-CrC4alquila; 15 e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
Os grupos alquil que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia reta ou ramificada, e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexiia, iso-propilaa, n-butila, sec-butila, iso-butila ou ferc-butila. Os radicais alcóxi, alquenila e alquinila são derivados a 20 partir dos radicais alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou di-insaturados.
O halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, preferi-velmente flúor, bromo ou cloro. Isto também se aplica, correspondentemente, a halogênio em combinação com outros significados, tais como haloalqui-25 Ia ou haloalcóxi.
Os grupos haloalquila preferivelmente têm um comprimento de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. O haloalquila é, por exemplo, fluormeti-la, difluormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 2-fluoretila, 2-cloroetila, pentafluoretila, 1,1-difluor-2,2,2-triclo-roetila, 2,2,3,3-tetrafluoretila e 2,2,2-tricloroetila; preferivelmente triclorome-tila, difluorclorometila, difluormetila, trifluormetila e diclorofluormetila.
Os grupos haloalquenila adequados são grupos alquenila que são mono- ou polissubstituídos por halogênio, o halogênio sendo flúor, cloro, 5 bromo e iodo, e, em particular, flúor e cloro, por exemplo, 2,2-difluor-1-me-tilvinila, 3-fluoropropenila, 3-cloropropenila, 3-bromopropenila, 2,3,3-trifluor-propenila, 2,3,3-tricloropropenila e 4,4,4-trifluorbut-2-en-1-ila.
Os grupos haloalquinila adequados são, por exemplo, grupos alquinila que são mono- ou polissubstituídos por halogênio, o halogênio sen-10 do bromo, iodo e, em particular, flúor e cloro, por exemplo, 3-fluorpropinila, 3-cloropropinila, 3-bromopropinila, 3,3,3-trifluorpropinila e 4,4,4-trifluorbut-2-in-1-ila.
O alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-bu-tóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi; preferivelmente metóxi e etóxi. O
haloalcóxi é, por exemplo, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, 2-fluoretóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoretóxi e 2,2,2-tricloroetóxi; preferivelmente difluormetóxi, 2-cloroetóxi e trifluormetóxi. O alquiltio é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio, preferivelmente metiltio e etiltio.
O alcoxialquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoxi-
metila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopro-poxietila.
No contexto da presente invenção, "mono- ou polissubstituído", por exemplo na definição de substituintes Ri e R2, significam tipicamente 25 monossubstituído a nove vezes substituído, preferivelmente monossubstituí-do a cinco vezes substituído, mais preferivelmente mono-, duplo- ou triplo-substituído.
Os compostos da fórmula I podem ocorrer em formas tautoméri-cas diferentes, tais como U e In:
<formula>formula see original document page 5</formula>A invenção cobre todas estas formas tautoméricas. Em um grupo preferido de compostos, Ri é um grupo d-C4al-quila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila; ou Ri é um grupo d-C4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila que é mono- ou polissubstituído por halo-5 gênio, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, ciano e/ou nitro. Compostos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que Ri é um grupo Ci-C4al-quila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila. Grupos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que Ri é metila, etila ou vinila.
Preferência é adicionalmente dada àqueles compostos da fór-10 mula I, em que R2 é um grupo C2-C5alquila; ou R2 é um grupo C2-C5alquila que é mono- ou polissubstituído por halogênio, hidróxi, ciano, Ci-C4alcoxi-carbonila, formila, nitro, CrC4alcóxi, CrC4haloalcóxi, CrC4alquiltio, Cr C4haloalquiltio, HC(OR7)=N- e/ou R8R9NN=C(H)-. Compostos mais preferidos da fórmula I são aqueles em que Ri é etila, iso-propila, butila, iso-butila, 15 pentila, neopentila.
Preferência é adicionalmente dada àqueles compostos da fórmula I, em que R2 é metila.
De interesse particular são compostos da fórmula I, em que R3 é hidrogênio ou flúor. Em um grupo preferido destes compostos R3 é hidrogênio. 20 Nos compostos preferidos de fórmula I, Rn, R12 e R13 são, inde-
pendentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, d-C4alquila, CrC4haloalquila e CrC4alcoxi- CrC4alquila; conquanto que pelo menos um de Rn, Ri2 e R13 não seja hidrogênio. Mais preferivelmente, Rn, R12 e R13 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, ha-25 logênio, metila, CrC2haloalquila e metoximetila; conquanto que pelo menos um de Rn,-Ri2 e R13 não seja hidrogênio.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R21, R22 e R23 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, d-C4alqui-la, CrC4haloalquila e Ci-C4alcoxi-CrC4alquila; conquanto que pelo menos 30 um de R21, R22 e R23 não seja hidrogênio. Mais preferivelmente, R21, R22 e R23 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, metila, d^haloalquila e metoximetila; conquanto que pelo menos um deR21, R22 e R23 não seja hidrogênio.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R31 e R32 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CrC4alquila, Ci-C4haloalquila e Ci-C4alcoxi-CrC4alquil; conquanto que pelo menos um 5 de R31 e R32 não é hidrogênio. Mais preferivelmente, R31, R32 e R33 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, metila, Ci-C2haloalquila e metoximetila; conquanto que pelo menos um de R31 e R32 não seja hidrogênio.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R4i e R42 são, indepen-10 dentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CrC4alquila, d-C4haloalquila e d-C^lcoxi-d-dalquila; conquanto que pelo menos um de R4i e R42 não seja hidrogênio. Mais preferivelmente, R4i e R42 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, metila, d-C2haloalquila e metoximetila; conquanto que pelo menos um de R4i e R42 15 não seja hidrogênio.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R51 e R52 são, independentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CrC4alquila, CrC4haloalquil e CrC4alcoxi-Ci-C4alquila; conquanto que pelo menos um de R51 e R52 não seja hidrogênio. Mais preferivelmente, R51e R52 são, inde-20 pendentemente, selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, metila, d-C2haloalquila e metoximetila; conquanto que pelo menos um de R51 e R52 não seja hidrogênio.
Preferivelmente A é Ai, A2) A4, A5 ou A6. Em outro grupo preferido de compostos, Aé A^, A2> A3, A4 ou A6. Em um grupo mais preferido de 25 compostos, A é Ai, A2, A4 ou A6. Mais preferivelmente A é A,, A2 ou A4.
Em um grupo preferido particular de compostos, A é Ai, no qual Ri3é hidrogênio.
Em outro grupo preferido particular de compostos, A é Ai, no qual Rn é d-C4alquila ou Ci-C4haloalquila; Ri2 é d-C4alquila; e R13 é hi-30 drogênio ou halogênio.
Em outro grupo preferido particular de compostos, A é A2, no qual R2i é C-i-C4alquila ou Ci-C4haloalquila; R22 é CrC4alquila; e R23 é hi-drogênio ou halogênio.
Em ainda outro grupo preferido particular de compostos, A é A3, no qual R31 é CrC4alquila ou d-C4haloalquila; e R32 é CrC4alquila.
Em ainda outro grupo preferido particular de compostos, A é A4, no qual R4t é CrC4alquila ou CrC4haloalquila; e R42 é d-C4alquila.
Em ainda outro grupo preferido particular de compostos, A é A5, no qual R51 é halogênio ou CrC4haloalquila.
Em ainda outro grupo preferido particular de compostos, A é A6) no qual R6i é d-C4alquila ou Ci-C4haloalquila. Os compostos de fórmula I podem ser preparados pela reação
de um composto de fórmula Ia
A-C(=0)-R* (Ia),
em que A é conforme definido na fórmula I, e R* é halogênio, hidróxi ou C1. 6 alcóxi, preferivelmente cloro; com um composto de fórmula II
em que R^ R2 e R3 são conforme definidos na fórmula I; na presence de uma base, tais como trietilamina, base de Hunig, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, mas preferivelmente trietilamina, e em um solvente, tais como, dietiléter, TBME, THF, diclorometano, clorofórmio, DMF ou NMP, por entre 10 minutos e 48 horas, preferivelmente 12 a 24 horas, e entre 0°C e refluxo, preferivelmente 20 a 25°C.
zotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfoniohexafluorofosfato, bis-(2-oxo-3-oxa-zolidinil)-ácido fosfônico cloreto, N,N'-diciclohexilcarbodiimida ou 1,1'-carbo- nil-diimidazol, pode ser usado.
Quando R* é hidróxi, um agente de acoplamento, tal como ben-
Os intermediários da fórmula II
<formula>formula see original document page 8</formula>em que R^ R2 e R3 são conforme definidos na fórmula I; são novos e foramdesenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos da fórmula I. Conseqüentemente, eles formam parte da matéria objeto da presente invenção.
Nos intermediários preferidos de fórmula II, Ri é um grupo Ci-C4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila; ou Ri é um grupo CrC4alqui-la, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila que é mono- ou polissubstituído por ha-logênio, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, ciano e nitro. Intermediários mais preferidos da fórmula II são aqueles em que Ri é um grupo d-C4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila. Intermediários mais preferi- dos da fórmula II são aqueles em que Ri é metila, etila ou vinila. Preferência é adicionalmente dada àqueles intermediários da fórmula II, em que R2 é metila, etila, iso-propila, butila, iso-butila, pentila, neopentila. De interesse particular são os intermediários da fórmula II, em que R3 é hidrogênio ou flúor. Em um grupo preferido destes intermediários da fórmula II, R3 é hidrogênio.
Os intermediários da fórmula II, em que Ri, R2 e R3 são defini-
dos na fórmula I; podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação (esquema 1A, 1B e 1C).
Os intermediários da fórmula Ma (intermediários de fórmula II, em que Ri é metila) podem ser preparados pelo esquema de reação 1A. Esquema 1A:
Í1) base, por exemplo BuLi, MeLi etc. (-10S"lo-78°C) 2) Mel<formula>formula see original document page 9</formula>Na primeira etapa, um composto de fórmula III é reagido com ácido sulfúrico e nitrito de sódio para formar um sal de diazônio. O tratamento do sal de diazônio com brometo de Cu(l) dá arilbrometo de fórmula IV. A redução do composto de fórmula IV com Fe, sob condições de Béchamp e formilação do grupo amino resultante usando ácido fórmico, dá uma forma-nilida de fórmula V. A reação do composto de fórmula V com uma base forte, tal como butila lítio, forma um diânion, que é subseqüentemente metila-tado ao composto de fórmula VI. A hidrólise básica do composto de fórmula VI com hidróxido de potássio dá as anilinas de fórmula lia. Os intermediários da fórmula llb (intermediários de fórmula II,
em que Ri é etila ou propila), ou fórmula Mc (intermediários de fórmula II, em que Ri é vinila ou alila), podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 1B. Esquema 1B:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Na primeira etapa, um composto de fórmula III é reagido com ácido sulfúrico e nitrito de sódio para formar um sal de diazônio. O tratamento do sal de diazônio com iodeto de potássio dá o ariliodeto de fórmula VII (reação comum de "Sandmeyer"). Na próxima etapa, o ariliodeto de fórmula
VII suporta uma reação de acoplamento "Stille", usando condições padrão "Fu" (por exemplo, tributilvinilestanano, um catalisador de Pd e fluoreto de césio), resultando no composto aromático vinilsubstituído de fórmula VIII. O composto de fórmula VIII pode, ou ser transformado em um composto parcialmente reduzido de fórmula Mc (usando ferro metálico como o agente de
redução), ou pode ser transformado após redução completa (usando um catalisador de metal Pd) em um composto bisalquilatado de fórmula llb.
Os intermediários da fórmula llb (intermediários de fórmula II, em que Ri é etila ou propila), ou de fórmula Md (intermediários de fórmula II, em que Ri é vinila ou alila), podem ser preparados de acordo com o esque-
ma de reação 1C.Esquema 1C:
O iodeto acima descrito de fórmula VII é tratado com um trisbuti-lacetinilestanano na presença de um catalisador Pd e fluoreto de césio (a-5 coplamento modificado de "Stille") para dar um composto de fórmula IX, que suporta uma porção acetilênica no anel aromatico. O composto de fórmula VIII pode, ou ser transformado em um composto parcialmente reduzido de fórmula Ild (usando ferro metálico como o agente de redução), ou pode ser transformado após redução completa (usando catalisador de metal Pd, tal como
paládio em carvão vegetal) em um composto bisalquilatado de fórmula llb.
A síntese dos compostos das fórmulas gerais III, IV e VII pode ser efetuada pelo uso de procedimentos análogos já publicados: Rec. Trav. Chim. 1952, 71, 321; J. Chem. Soe. Perkin. Trans 2, 1973, 6, 848; and Acta Chem. Scandinavica 1976, 30B, 141.
Os compostos da fórmula Ia são conhecidos e parcialmente co-
mercialmente disponíveis. Eles podem ser analogamente preparados conforme descrito, por exemplo, em WO 00/09482, WO 02/38542, WO 04/018438, EP-0-589-301, WO 93/11117 e Arch. of Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323.
Para preparação de todos os outros compostos da fórmula I
funcionalizados de acordo com as definições de Ri, R2, R3 e A, existe um grande número de métodos padrões conhecidos adequados, tais como al-quilação, halogenação, acilação, amidação, oximação, oxidação e redução. A escolha dos métodos de preparação que são adequados é dependente
das propriedades (reatividade) dos substituintes nos intermediários.
As reações para dar compostos da fórmula I são vantajosamen-te efetuadas em solventes orgânicos inertes aproticos. Tais solventes são hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, hidro-carbonetos clorinados, tais como diclorometano, triclorometano, tetracloro-metano ou clorobenzeno, éteres, tais como dietil éter, etileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dimetil éter, tetrahidrofurano ou dioxano, nitrilas, tais como acetonitrila ou propionitrila, amidas, tais como N,N-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperaturas de reação são vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações são levemente exotérmicas e, como uma regra, elas podem ser efetuadas à temperatura ambiente. Para diminuir o tempo de reação, ou ainda iniciar a reação, a mistura pode ser aquecida brevemente ao ponto de ebulição da mistura de reação. Os tempos de reação podem ser encurtados pela adição de umas poucas gotas de base como catalisador de reação. Bases adequadas são, em particular, aminas terciárias, tais como trimetilamina, trietilamina, quinuclidi-na, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Contudo, bases inorgânicas, tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou carbonatos de hidrogênio, tais como potássio carbonato de hidrogênio e sódio carbonato de hidrogênio, podem também serem usados como bases. As bases podem ser usadas como tais, ou ainda com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um éter de coroa, em particular 18-co-roa-6, ou um sal de tetraalquilamônio.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados na maneira costumeira pela concentração e/ou pela evaporação do solvente, e purificados por recristalização ou trituração do resíduo sólido nos solventes nos quais eles não são prontamente solúveis, tais como éteres, hidrocarbonetos aro-máticos ou hidrocarbonetos clorinados.
Os compostos I e, onde apropriado, os tautômeros destes, podem estar presentes na forma de um dos isômeros que são possíveis, ou como uma mistura destes, por exemplo, na forma de isômeros puros, taiscomo antípodes e/ou diastereômeros, ou como misturas de isômeros, tais como misturas de enantiômeros, por exemplo, racematos, misturas de diastereômeros ou misturas de racemato, dependendo do número, configuração absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos que ocorrem na molécula, e/ou dependendo da configuração de ligações duplas não-aromáticas que ocorrem na molécula; a invenção refere-se aos isômeros puros e também a todas as misturas de isômeros que são possíveis, e é para ser compreendido em cada caso neste sentido aqui acima e aqui abaixo, mesmo quando detalhes estereoquímicos não são mencionados especificamente em cada caso.
Misturas de diastereômeros ou misturas de racematos de compostos I, que podem ser obtidas, dependendo de quais materiais de partida e procedimentos foram escolhidos, podem ser separadas em uma maneira conhecida nos diasterômeros ou racematos puros com base nas diferenças físico-químicas dos componentes, por exemplo, por cristalização fracional, destilação e/ou cromatografia.
Misturas de enantiômeros, tais como racematos, que podem ser obtidas em uma maneira similar, podem ser resolvidas nos antípodes óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente oticamente ativo, por cromatografia em adsorventes quirais, por e-xemplo, cromatografia líquida de alta performance (HPLC) em acetil celulose, com o auxílio de microorganismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específicas, via a formação de compostos de inclusão, por exemplo, usando éteres de coroa quirais, onde somente um enantiômero é complexado, ou por conversão nos sais diastereoméricos, por exemplo, pela reação de um racemato de produto final básico com um ácido oticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo, ácido de cânfora, ácido tartárico ou ácido málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido canforsul-fônico, e separação da mistura diastereômera que pode ser obtida dessa maneira, por exemplo, por cristalização fracional baseada em suas diferenças de solubilidades, para dar os diastereômeros, dos quais o enantiômero desejado pode ser ajustado livre pela ação de agentes adequados, por e-xemplo, agentes básicos.
Diastereômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não somente pela separação de misturas de isôme-ros adequadas, mas também por métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, efetuando-se o processo de acordo com a invenção com materiais de partida de uma estequi-ometria adequada.
É vantajoso isolar ou sintetizar, em cada caso, o isômero biolo-gicamente mais eficaz, por exemplo, enantiômero ou diastereômero, ou mistura de isômeros, por exemplo, mistura de enantiômeros ou mistura de diastereômeros, se os componentes individuais têm uma atividade biológica diferente.
Os compostos I e, onde apropriado, os tautômeros destes, podem, se apropriado, também serem obtidos na forma de hidratos, e/ou incluírem outros solventes, por exemplo, aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.
Verificou-se agora que os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, têm, para proposta prática, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de plantas úteis contra doenças que são causadas por microorganismos fitopatogênicos, tais como fungos, bactérias e vírus.
A invenção refere-se a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, no qual um composto de fórmula I é aplicado como ingrediente ativo às plantas, a partes das mesmas, ou no local das mesmas. Os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, são distinguidos por excelente atividade em baixas taxas de aplicação, por serem bem tolerados pelas plantas, e por serem am-bientalmente seguros. Eles têm propriedades curativa, preventiva e sistêmica muito úteis, e são usados para protegerem numerosas plantas úteis. Os compostos de fórmula I podem ser usados para inibir ou destruir as doenças que ocorrem nas plantas ou partes de planta (fruto, flores, folhas, caules, tubérculos, raízes) de safras diferentes de plantas úteis, enquanto, ao mesmo tempo, protegem também aquelas partes das plantas que crescem pos-teriormente, por exemplo, a partir de microorganismos fitopatogênicos.
É também possível usar compostos de fórmula I como agente de adubação para o tratamento de material de propagação de planta, em particular de sementes (fruto, tubérculos, grãos), e mudas de planta (por exemplo, arroz), para a proteção contra infecções de fungo, bem como contra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo.
Adicionalmente os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, podem ser usados para controlar fungos em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, em armazenamento de alimento, ou em conduta de higiene.
Os compostos de fórmula I são, por exemplo, eficazes contra os fungos fitopatogênicos das seguintes classes: Fungo imperfecti (por exemplo, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora e Alternaria) e Basidiomycetes (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Pucci-nia). Adicionalmente, eles são também eficazes contra as classes Ascomy-cetes (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e das classes Oomycetes (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopa-ra). Atividade de resistência foi observada contra míldio em pó (sp. Erysiphe). Adicionalmente, os novos compostos de fórmula I são eficazes contra bactérias e vírus fitopatogênicos (por exemplo, contra sp. Xanthomonas, sp. Pseudomonas, Erwinia amylovora, bem como contra o vírus de mosaico de tabaco). Boa atividade foi observada contra ferrugem de feijão-soja asiático (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro do escopo da invenção, plantas úteis a serem protegidas tipicamente compreendem as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (beterraba e beterraba de forragem); pomos, drupas e fruta macia (maçãs, pêras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras-pretas); plantas leguminosas (feijões, lentilha, ervilhas, feijões-sojas; plantas oleosas (rape, mostarda, papoula, olivas, girassóis, coco, plantas de óleo de rícino, fava de cacau, amendoins); plantas de pepino (a-bóboras, pepinos, melões); plantas de fibra (algodão, linho, cânhamo, juta); frutas cítricas (laranjas, limões, toranja, mandarins); legumes (espinafre, alface, aspargus, repoulhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceos (abacate, cinamomo, cânfora), ou plantas tais como tabaco, no- zes, café, beringelas, cana-de-açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulos, bananas e plantas de borracha natural, bem como ornamentais.
O termo "plantas úteis" é para ser compreendido como incluindo também plantas úteis que foram tornadas tolerantes a herbicidas similares a bromoxinil ou classes de herbicidas (tais como, por exemplo, inibidores de
HPPD, inibidores de ALS, por exemplo, primissulfuron, prossulfuron e triflo-xissulfuron, inibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-shikimate-3-fosfato-sintase), inibidores de GS (glutamina sintetase) como um resultado de métodos convencionais de procriação ou engenharia genética. Um exemplo de uma safra que tornou-se tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por mé-todos convencionais de procriação (mutagênese) é Clearfield® rape de verão (Canola). Exemplos de safras que tornaram-se tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas por métodos de engenharia genética incluem variedades de milho resistentes a glifosato- e glufosinato comercialmente disponíveis sob as marcas comerciais RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®.
O termo "plantas úteis" é para ser compreendido como incluindo
também plantas úteis que tenham sido, desse modo, transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante que elas são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas que agem seletivamente, tais como são conhecidas, por exemplo, por exemplo, a partir de bactéria de produção de toxina, espe- cialmente aquelas do gene Bacillus.
As toxinas que podem ser expressas por tais plantas transgêni-cas incluem, por exemplo, proteínas inseticidas, por exemplo, proteínas inseticidas de Bacillus cereus ou Bacillus popliae; ou proteínas inseticidas de Bacillus thuringiensis, tais como ô-endotoxinas, por exemplo, CrylA(b), Cryl-A(c), CrylF, CrylF(a2), CryllA(b), CrylllA, CrylllB(bl) ou Cry9c, ou proteínas inseticidas vegetativas (VIP), por exemplo, VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A; ou proteínas inseticidas de bactéria de colonização nematodes, por exemplo,sp. Photorhabdus ou sp. Xenorhabdus., tais como Photorhabdus lumines-cens, Xenorhabdus nematophilus; toxinas produzidas por animais, tais como toxinas de escorpião, toxina aracnídea, toxinas de vespa e outras neurotoxi-nas específicas de inseto; toxinas produzidas por fungo, tais como toxinas de Streptomycetes, lectinas de planta, tais como lectinas de ervilha, lectinas de cevada, ou lectinas de galanto; aglutininas; inibidores de proteinase, tais como inibidores de tripsina, inibidores de serina protease, patatina, cistatina, inibidores de papaína; proteínas de inativação de ribossoma (RIP), tais como ricina, milho-RIP, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas de metabolismo de esteróide, tais como 3-hidroxisteroidoxidase, ecdisteroid-UDP-glicosil-transferase, colesterol oxidases, inibidores de ecdisona, HMG-COA-reductase, bloqueadores de canal de íon, tais como canais de sódio ou cálcio, esterase de hormônio juvenil, receptores de hormônio diurético, sintase de stilbene, sintase de dibenzil, chitinases e glucanases.
No contexto da presente invenção são para serem compreendidos por ô-endotoxinas, por exemplo, CrylA(b), CrylA(c), CrylF, CrylF(a2), CryllA(b), CrylllA, CrylllB(bl) ou Cry9c, ou proteínas inseticidas vegetativas (VIP), por exemplo, VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A, expressamente também toxinas híbridas, toxinas truncadas e toxinas modificadas. As toxinas híbridas são produzidas recombinantemente por uma nova combinação de domínios diferentes daqueles domínios daquelas proteínas (ver, por exemplo, WO 02/15701). Um exemplo de uma toxina truncada é uma CrylA(b) torneada, que é expressa no milho Bt11 de Syngenta Seed SAS, conforme descrito abaixo. No caso de toxinas modificadas, um ou mais aminoácidos da toxina que ocorrem naturalmente são substituídos. Em tais substituições de aminoácido, preferivelmente seqüências de reconhecimento de protease presentes não-naturalmente são inseridas na toxina, tais como, por exemplo, no caso de CrylllA055, uma seqüência de reconhecimento de cathep-sin-D é inserida em uma toxina CrylllA (ver WO 03/018810).
Exemplos de tais toxinas ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são revelados, por exemplo, em EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-0 427 529, EP-A-451 878 e WOOs processos para a preparação de tais plantas trangênicas são geralmente conhecidos aos técnicos no assunto e são descritos, por exemplo, nas publicações acima mencionadas. Ácidos deoxiribonucléicos tipo Cryl e sua preparação são conhecidos, por exemplo, de WO 95/34656, EP-A-0 367 474, EP-A-0 401 979 e WO 90/13651.
A toxina contida nas plantas transgênicas concede à planta tolerância a insetos perniciosos. Tais insetos podem ocorrer em qualquer grupo taxonômico de insetos, mas são especialmente comumente encontrados nos besouros (Coleoptera), insetos de duas asas (Diptera) e borboletas (Le-pidoptera).
Plantas transgênicas contendo um ou mais genes que codificam para uma resistência inseticida, e expressam uma ou mais toxinas são conhecidas, e algumas delas são comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b)); YieldGard Rootworm® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylllB(bl)); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b), e uma toxina CrylllB(bl)); Starlink® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9(c)); Herculex I® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylF(a2) e a enzima fosfinotricina N-acetiltransferase (PAT) para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato amônia); NuCOTN 33B® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard I® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c), e uma toxina CryllA(b)); VIP-COT® (variedade de algodão que expressa uma toxina VIP); NewLeaf® (variedade de batata que expressa uma,toxina CrylllA); NatureGard® e Protecta®. Outros exemplos de tais safras transgênicas são: 1. Milho Bt11 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FFt/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que tornou-se resistente ao ataque por broca de milho europeu (Ostrínia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina CrylA(b) truncada. O milho Bt11 também expres-sa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato amônia.2. Milho Bt176 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de THobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. Zea mays geneticamente modificado que tornou-se resistente ao ataque por broca de milho europeu {Ostrinia nubilalis e Sesamia nonagrioides) por expressão transgênica de uma toxina CrylA(b). O milho Bt176 também expressa transgenicamente a enzima PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato amônia.
3. Milho MIR604 de Syngenta Seeds SAS, Chemin de l'Hobit 27, F-31 790 St. Sauveur, França, número de registro C/FR/96/05/10. O milho tornou-se resistente a inseto por expressão trasgênica de uma toxina CrylllA modificada. Esta toxina é Cry3A055 modificada pela inserção de uma seqüência de reconhecimento de uma catepsin-D-protease. A preparação de tais plantas de milho transgênico é descrita em WO 03/018810.
4. Milho MON 863 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Bélgica, número de registro C/DE/02/9. MON 863 expressa uma toxina CrylllB(bl) e tem resistência a certos insetos Co-leoptera.
5. Algodão IPC 531 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Bélgica, número de registro C/ES/96/02.
6. Milho 1507 de Pioneer Overseas Corporation, Avenue Te-desco, 7 B-1160 Brussels, Bélgica, número de registro C/NL/00/10. Milho geneticamente modificado para a expressão da proteína Cry1 F para alcançar resistência a certos insetos Lepidóptera e da proteína PAT para alcançar tolerância ao herbicida glufosinato amônia.
7. Milho NK603 x MON 810 de Monsanto Europe S.A. 270-272 Avenue de Tervuren, B-1150 Brussels, Bélgica, número de registro C/GB/02/M3/03. Consistem de variedades de milho híbrido convencionalmente nobre pelo cruzamento das variedades geneticamente modificadas NK603 e MON 810. O milho NK603 x MON 810 expressa transgenicamente a proteína CP4 EPSPS, obtida de Agrobacterium sp. cepa CP4, que conce-de tolerância ao herbicida Roundup® (contém glifosato), e também uma toxina CrylA(b) obtida de Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki que proporciona tolerância a certo Lepidoptera, inclui a broca de milho europeu.
As safras transgênicas de plantas resistentes à inseto são tam-5 bém descritas em BATS (Zentrum für Biosicherheit und Nachhaltigkeit, Zentrum BATS, Clarastrasse 13, 4058 Basel, Switzerland) Report2003, (http://bats.ch).
O termo "plantas úteis" é para ser compreendido como incluindo também plantas úteis que foram, desse modo, transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizarem substân-
cias antipatogênicas tendo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as assim denominadas "proteínas relacionadas à patogênese" (PRPs, vide, por exemplo, EP-A-0 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizarem tais substâncias antipatogênicas são conhecidas, por exemplo, de EP-A-0 392 225, WO 95/33818, e EP-
A-0 353 191. Os métodos de produção de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos àqueles técnicos no assunto e são descritos, por e-xemplo, nas publicações acima mencionadas.
As substâncias antipatogênicas que podem ser expressas por tais plantas transgênicas incluem, por exemplo, bloqueadores de troca de
íon, tais como bloqueadores para canais de sódio e cálcio, por exemplo, as toxinas KP1, KP4 ou KP6 virais; sínteses de estilbeno; sínteses de dibenzila; chitinases; glucanases; as assim denominadas "proteínas relacionadas a patogênese" (PRPs; ver, por exemplo, EP-A-0 392 225); substâncias antipatogênicas produzidas por microorganismos, por exemplo, antibióticos de
peptídeo ou antibióticos de heterocíclicos (ver, por exemplo, WO 95/33818), ou fatores de proteína ou polipeptídeo envolvidos em defesa de patogenia de planta (assim denominados "genes de resistência de doença de planta", conforme descrito em WO 03/000906).
O termo "local" de uma planta útil, conforme aqui usado, é pre-
tendido para envolver o local no qual as plantas úteis estão crescendo, onde os materiais de propagação das plantas úteis são semeados, ou onde os materiais de propagação de planta serão colocados no solo. Um exemplo detal local é um campo, no qual as plantas semeadas estão crescendo.
O termo "material de propagação de planta" é compreendido para denotar partes generativas da planta, tais como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação das últimas, e material vegetativo, tais como mudas ou tubérculos, por exemplo, batatas. Podem ser mencionados, por exemplo, sementes (no sentido estrito), raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantas. As plantas germinadas e plantas jovens que são para serem transplantadas após germinação ou após emergência do solo, podem também serem mencionadas. Estas plantas jovens podem ser protegidas antes do transplante por um tratamento total ou parcial por imer-são. Preferivelmente o "material de propagação de planta" é compreendido para denotar sementes.
Os compostos de fórmula I podem ser usados na forma não-modifiçada, ou, preferivelmente, juntos com veículos e adjuvantes convencionalmente empregados na técnica de formulação.
Portanto, a invenção também refere-se a composições para controlar e proteger contra microorganismos fitopatogênicos, compreendendo um composto de fórmula I e um veículo inerte, e a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, no qual uma composição, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é aplicada às plantas, a partes das mesmas, ou local das mesmas.
Para esta finalidade, compostos de fórmula I e veículos inertes são convencionalmente formulados de maneira conhecida em concentrados emulsificáveis, pastas revestíveis, soluções diretamente pulverizáveis ou diluíveis, emulsões dilutas, pós umedecíveis, pós solúveis, pós, granulados, e também encapsulamentos, por exemplo, em substâncias poliméricas. Como com o tipo das composições, os métodos de aplicação, tais como pulverização, atomização, desempoamento, difusão, revestimento ou derramamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalescentes. As composições podem também conterem adjuvantes adicionais, tais como estabilizadores, anti-espumantes, reguladoresde viscosidade, ligantes ou aglutinantes, bem como fertilizantes, doadores de micronutrientes, ou outras formulações para obtenção de efeitos especiais.
Veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos, e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes de umedecimento, aglutinantes, espessantes, ligantes ou fertilizantes. Tais veículos são, por exemplo, descritos em WO 97/33890.
Os compostos de fórmula I ou composições, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, podem ser aplicados ao local da planta ou planta a ser tratado, simultaneamente, ou em sucessão com outros compostos. Estes outros compostos podem ser, por exemplo, fertilizantes ou doadores de micronutriente, ou outras preparações que influenciam o crescimento das plantas. Eles podem também serem herbicidas seletivos, bem como inseticidas, fungicidas, bac-tericidas, nematicidas, moluscicidas, ou misturas de várias destas preparações, se desejado juntos com outros veículos, tensoativos, ou adjuvantes de promoção de aplicação costumeiramente empregados na técnica de formulação.
Um método preferido de aplicação de um composto de fórmula I, ou uma composição, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é aplicação foliar. A freqüência de aplicação e a taxa de aplicação dependerão do risco de infestação pela patoge-nia correspondente. Contudo, os compostos de fórmula I podem também penetrarem a planta através das raízes, via o solo (ação sistêmica) pelo en-charcamento do local da planta com uma formulação líquida, ou pela aplicação dos compostos na forma sólida ao solo, por exemplo, na forma granular (aplicação no solo). Nas safras de arroz de água tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz inundado. Os compostos de fórmula I podem também serem aplicados a sementes (revestimento) por impregnação das sementes ou tubérculos, ou com uma formulação líquida do fungicida, ou revestindo-as com uma formulação sólida.
Uma formulação, isto é, uma composição compreendendo o composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, épreparada em uma maneira conhecida, tipicamente pela mistura íntima e/ou moagem do composto com extensores, por exemplo, solventes, veículos sólidos, e, opcionalmente, compostos ativos de superfície (tensoativos).
As formulações agroquímicas conterão usualmente de 0,1 a 99% em peso, preferivelmente de 0,1 a 95% em peso, do composto de fórmula I, 99,9 a 1% em peso, preferivelmente 99,8 a 5% em peso, de um ad-juvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, preferivelmente de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.
Onde é preferido formular produtos comerciais como concentrados, o usuário final normalmente usará formulações dilutas.
Taxas vantajosas de aplicação são normalmente de 5g a 2kg de ingrediente ativo (i.a.) por hectare (ha), preferivelmente de 10g a 1kg i.a./ha, mais preferivelmente de 20g a 600g i.a./ha. Quando usadas como agente de ensopamento de semente, taxas convenientes de aplicação são de 10mg a 1 g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Ela depende, por exemplo, do tipo de ação, do estágio de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (localização, regulação, método de aplicação) e pode, devido a estes parâmetros, variar dentro de limites amplos.
Surpreendentemente, verificou-se agora que os compostos de fórmula I podem também serem usados em métodos de proteção de safras de plantas úteis contra ataque por organismos fitopatogênicos, bem como o tratamento de safras de plantas úteis infestadas por organismos fitopatogênicos compreendendo administrar uma combinação de glifosato e pelo menos um composto de fórmula I à planta ou local da mesma, no qual a planta é resistente ou sensível a glifosato.
Referidos métodos podem proporcionar inesperadamente controle aperfeiçoado de doenças, comparado ao uso de compostos de fórmula I na ausência de glifosato. Referidos métodos podem ser eficazes no aumento do controle de doença pelos compostos de fórmula I. Enquanto a mistura de glifosato e pelo menos um composto de fórmula I podem aumentar o espectro de doença controlado, pelo menos em parte, pelo compostode fórmula I, um aumento na atividade do composto de fórmula I na espécie de doença já conhecida a ser controlada para algum grau pelo composto de fórmula I pode também ser o efeito observado.
Referidos métodos são particularmente eficazes contra os organismos fitopatogênicos do Fungi rei, phylum Basidiomycot, classe Uredi-nomycetes, subclasse Urediniomycetidae, e a ordem Uredinales (comumen-te referidos como ferrugens). Espécies de ferrugem tendo um impacto particularmente grande na agricultura incluem aquelas da família Phakopsorace-ae, particularmente aquelas do gene Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi, que é também referida como ferrugem de feijão-soja da Ásia, e aquelas da família Pucciniaceae, particularmente aquelas do gene Puccinia, tal como Puccinia graminis, também conhecida como ferrugem de talo ou ferrugem negra, que e uma doença problema em safras de cereal, e Puccinia recôndita, também conhecida como ferrugem marrom.
Uma concretização de referido método é um método de proteção de safras de plantas úteis contra o ataque por um organismo fitopatogê-nico, e/ou o tratamento de safras úteis infestadas por um organismo fitopa-togênico, referido método compreendendo aplicar simultaneamente glifosa-to, incluindo sais ou ésteres deste, e pelo menos um composto de fórmula I, que tem atividade contra o organismo fitopatogênico, a pelo menos um membro selecionado a partir do grupo consistindo em planta, uma parte da planta, e o local da planta.
Surpreendentemente, verificou-se que os compostos de fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, descritos acima, têm também um espectro vantajoso de atividade para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbial em um animal.
"Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífero, réptil, peixe, anfíbio, preferivelmente mamífero, mais preferivelmente humano. "Tratamento" significa o uso em um animal que tem infecção microbial de modo a reduzir ou tornar lento ou cessar o aumento ou difusão da infecção, ou reduzir a infecção ou curar a infecção. "Prevenção" significa o uso em um animal que não tenha sinais aparentes de infecção microbial demodo a impedir qualquer infecção futura, ou reduzir ou tornar lento o aumento ou difusão de qualquer infecção futura.
De acordo com a presente invenção, é provido o uso de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção microbial em um animal. É também provido o uso de um composto de fórmula I como um agente antimicrobial no tratamento de um animal. De acordo com a presente invenção, é também provida uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de fórmula I, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Esta composição pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de infecção antimicrobial em um animal. Esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para administração oral, tal como comprimido, losângulos, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleosas, pós dispersíveis em emulsões, grânulos dispersíveis, xaropes e elixires. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para aplicação tópica, tais como uma pulverização, um creme ou loção. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para administração párenteral, por exemplo, injeção. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode ser em uma forma inalável, tal como uma pulverização de aerossol.
Os compostos de fórmula I são eficazes contra várias espécies microbiais capazes de causarem uma infecção microbial em um animal. E-xemplos de tais espécies microbiais são aquelas que causam Aspergilose, tais como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. niger, aquelas que causam Blastomicoses, tal como Blastomyces dermatitidis; a-quelas que causam Candidíase, tais como Cândida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. lusitaniae; aquelas que causam Coccidioidomicose, tal como Coccidioides immitis; aquelas que causam Criptococcose, tal como Cryptococcus neoformans; aquelas que causam Histoplasmose, tal como Histoplasma capsulatum, e aquelas que causam Zigomicose, tais como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus e Rhizopusarrhizus. Outros exemplos são Sp. Fusarium, tais como Fusarium oxyspo-rum e Fusarium solani, e Sp. Scedosporium, tais como Scedosporium api-ospermum e Scedosporium prolificans. Ainda outros exemplos são Sp. Mi-crosporum, Sp. Trichophyton, Sp. Epidermophyton, Sp. Mucor, Sp. Sporo-5 thorix, Sp. Phialophora, Sp. Cladosporium, Sp. Petriellidium, Sp. Paracocci-dioides e Sp. Histoplasma.
Os seguintes Exemplos não-limitativos ilustram a invenção acima descrita em maiores detalhes sem limitá-la. Exemplos de preparação:
Exemplo P1: Preparação de 3-(1.1-dimetipropil)-2-meti-fenilamina:
4,13 g (17,1 mmols) de 2-bromo-3-(1,1-dimetilpropil)fenilamina e 7 ml de ácido fórmico 98% são aquecidos a 80°C por 3,5 horas. Após arrefecimento, 300 ml de água são adicionados. A fase de água é extraída com etilacetato e após secagem da fase orgânica sobre sodiossulfato, o solvente orgânico é evaporado em um vácuo de jato de água. O produto obtido é purificado por cristalização em hexano. Este dá 4,17 g de N-(2-Bromo-3-(1,1-dimetilpropil)fenil)formamida como um sólido acastanhado (p.f. 88-89°C, 90% de teoria).
3,4 g de (12,6 mmols) N-(2-bromo-3-( 1,1-dimetil)propilfenil)for- mamida são dissolvidos em uma mistura de 120 ml de uma mistura 1:1 de dietiléter e tetrahidrofurano. Após arrefecimento a -78°C, 9,47 ml (15,16 mmols) de uma solução 1,6-molar de metila-lítio em Et20 são adicionados gota a gota. Após agitação a -78°C por 2 horas, a solução é arrefecida a -100°C, e 10,26 ml (16,42 mmols) de uma solução 1,6 molar de n-butila-lítio em Et20 são adicionados gota a gota. Após agitação a -100°C por 3 horas, a mistura é aquecida por 3 horas, a mistura é aquecida a -78°C, e 3,05 g de (21,47 mmols) metiliodeto dissolvido em 14 ml de tetrahidrofurano absoluto são adicionados gota a gota. Após agitação por 1 hora a -78°C, a mistura é vagarosamente aquecida à temperatura ambiente. Água fria é adicionada à 30 mistura de reação, e a fase de água é extraída com etilacetato. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente em um vácuo de jato de água, o produto de reação é purificado por cromatografia de coluna so-bre sílica-gel (eluente: hexano/etila-acetato 2:1). 1,91 g de N-(2-Metila-3-(1,1-dimetilpropil)fenil)formamida são obtidos na forma de cristais incolores (p.f. 51 -53°C, 74% de teoria).
2,21 g (10,77 mmols) de N-(2-metila-3-(1,1-dimetilpropil)fenil)for-mamida, 1,42 g de (21,54 mmols) hidróxido de potássio 85% e 9 ml de metanol são aquecidos sob agitação e temperatura de refluxo por 15 horas. Após arrefecimento, 100 ml de água são adicionados, e a mistura de reação é extraída com etilacetato. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente em um vácuo de jato de água, o produto é purificado por destilação (bp. ca. 70°C, 13,33 Pa). Isto dá 1,7g de 2-Metila-3-(1,1-dimetilpropil)fenilamina na forma de um óleo incolor (89% da teoria). Exemplo P2: Preparação de 3-(1.1-dimetilpropil)-2-vinila-fenilamina
2,63g(8,24 mmols) de 1-(1,1-dimetilpropil)-2-iodo-3-nitrobenze-no e 3,4 g de (10,72 mmols) tributilviniltin são dissolvidos em 30 ml de dio-xano absoluto. Após isto, 0,11g (0,12 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)di-paládio (Pd2(dba)3), 0,12 g de (0,24 mmol) bis(tri-t-butilfosfina) paládio (Pd[P(terc.butila)3]2) e 2,75 g de (18,14 mmols) CsF são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 50°C por 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. Após arrefecimento, água gelada é adicionada, e a mistura resultante é extraída com etilacetato. Após secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente em um vácuo de jato de água, o produto de reação é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: he-xano/metilene-cloreto 5:1). Isto dá 1,75 g de 1-(1,1-dimetil)-2-vinila-3-nitro-benzeno na forma de um óleo amarelo (97% de teoria).
Uma mistura de 1,75 g (8,05 mmols) de 1-(1,1-dimetil)-2-vinila-3-nitrobenzeno, 0,67g de pó de ferro, 7 rril de água, 7,6 ml de n-propanol e 2,4 ml de ácido acético é aquecida a 85°C por 6 horas. Após isto, 200 ml de á-gua são adicionados. A mistura de reação é extraída com etilacetato. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após e-vaporação do solvente em um vácuo de jato de água, o produto de reação é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/metilenocloreto 2:1). Isto dá 0,55 g de 3-(1,1-dimetilpropil)-2-vinila-fe-nilamina na forma de um óleo levemente acastanhado (36% de teoria). Exemplo P3: Preparação de 3-terc-butila-2-etila-fenilamina
Em um aparelho de hidrogenação, uma mistura de 1,5 g (8,55 mmols) de 1-terc-butila-2-vinila-3-nitrobenzeno e 250 mg 5% de Pd/C e 20 ml de metanol absoluto, é hidrogenada à temperatura ambiente por 2,5 horas. O catalisador é filtrado e o solvente é evaporado em um vácuo de jato de água. O produto de reação bruto pode ser usado diretamente para transformações químicas adicionais. Isto dá 1,5 g de 3-terc-butila-2-vinila-fe-nilamina na forma de um líquido levemente acastanhado (98% de teoria).
Exemplo P4: Preparação de 3-terc-butila-2-prop-1-inil-fenilamina
3,55 g (11,65 mmols) de 1-terc-butila-2-iodo-3-nitrobenzeno e 4,6 g (13,97 mmols) de (tributilprop-1 -inil)estanho são dissolvidos em 20 ml de dioxano absoluto. Após isto, 0,16 g de (0,175 mmol) tris(dibenzilide-nocetona)di-paládio (Pd2(dba)3), 0,18 g(0,35 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina)paládio (Pd[P(terc.butila)3]2) e 3,9 g (25,6 mmols) de cesiofluoreto (CsF) são adicionados. A mistura resultante é aquecida sob agitação a 50-55°C por 6 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é arrefecida, água gelada é adicionada, e a mistura é extraída com etilacetato. Após secagem do solvente orgânico sob sulfato de sódio, e evaporação do solvente em umvácuo de jato de água, o produto de reação é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano). Isto dá 2,4g de 1-terc-butila-2-prop-1-inil-3-nitrobenzeno na forma de um líquido amarelo (94% da teoria).
Uma mistura de 1,5 g (6,9 mmols) de 1 -terc-butila-2-propin-1 -inil-3-nitrobenzeno, 0,6 g de pó de ferro, 6 ml de água, 6,6 ml de n-propanol, e 2ml de ácido acético, é aquecida a 85°C por 3 horas. Após isto, 100ml de á-gua são adicionados. A mistura de reação é extraída com etilacetato. A fase orgânica é lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após e-vaporação do solvente, o produto de reação é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: hexano/etilacetato 10:1). Isto dá 0,7g de 3-terc-butila-2-prop-1-inil-fenilamina na forma de um óleo levemente acastanhado (54% de teoria.
Exemplo P5: Preparação de 1-Metila-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ácido car-boxílico (3-terc-butila-2-vinilfenil)amida
197 mg (1,01 mmol) de 1-metila-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-áci-do carboxílico e 135 mg (1,07 mmol) de cloreto de ácido oxálico são dissolvidos em 8 ml de metilenocloreto. A solução é agitada por 3 horas à tempe-5 ratura ambiente na presença de uma quantidade catalítica de dimetilforma-mida (DMF). Após isto, a solução é adicionada vagarosamente a uma solução consistindo em 180 mg (1,01 mmol) de 3-terc-butila-2-vinila-fenilamina, 155 mg (1,52 mmol) de trietilamina e 7 ml de metilenocloreto. A mistura de reação resultante é, em seguida, agitada à temperatura ambiente por 16
horas. Após remoção do solvente em vácuo de jato de água, o resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluente: hexano/etila-cetato 2:1). Isto dá 0,27 g de 1-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ácido carboxílico (3-terc-butila-2-vinilfenil)amida na forma de um sólido incolor (p.f. 118-119°C; 76% da teoria).
Os compostos preferidos da fórmula I são listados nas tabelas
abaixo.
Tabela 1: Compostos de fórmula IA
R12
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 2: Composto de fórmula IB
<formula>formula see original document page 33</formula>
<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>Dados físicos (pontos de fusão em °C): Através de toda esta descrição, as temperaturas são dadas em graus Celsius; "RMN" significa espectro de ressonância magnética nuclear; MS significa espectro de massa; e "%" é percentagem em peso, a menos que concentrações correspondentes sejam indicadas em outras unidades.
As seguintes abreviações são usadas através de toda esta descrição:
p.f.= ponto de fusão S = simples d = par t = trio m = múltiplo
A Tabela 7 mostra pontos de fusão selecionados e dados de RMN selecionados, todos com CDCI3 como o solvente (a menos que, de outro modo, citado; se uma mistura de solvente está presente, isto é indicado como, por exemplo, (CDCIs/de-DMSO)), (nenhuma tentativa é feita para listar todos os dados caracterizantes em todos os casos) para compostos das Tabelas 1 a 6 e Z1.
p.e.= ponto de ebulição
br = Amplo
dd = Par de pares
q = Quarteto
ppm = partes por milhão<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>um moinho adequado para dar pós umedecíveis que podem ser diluídos com água em suspensões de qualquer concentração desejada. Exemplo F7: Concentrado escoável para tratamento de semente
<table>table see original document page 50</column></row><table>
O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado
com os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão do qual suspensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com á-gua. Usando-se tais diluições, plantas vivas, bem como material de propagação de planta, podem ser tratados e protegidos contra infestação por microorganismos, por pulverização, derramamento ou imersão. EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÕES FUNGICIDAS Exemplo B-1: Ação contra Puccinia reconditaAüQQ (Ferrugem marron no trigo)
Plantas de trigo de 1 semana de idade 1 cv. Arina são tratadas com composto teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de trigo são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporo (1x105uredoesporos/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 2 dias a 20°C e 95% umidade relativa, as plantas são mantidas em uma estufa por 8 dias a 20°C e 60% umidade relativa. A incidência da doença é acessada 10 dias após ino-culação. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste ( <20% de infestação).
Exemplo B-2: Ação contra Podosohaera leucotricha/macã (Míldio pulveru-lento na maçã)
Mudas de maçã de 5 semanas de idade cv. Mclntosh são tratadas com o composto teste formulado (0,002% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de maçã são inoculadas agitando-se as plantas infectadas com míldio pulverulento demaçã acima das plantas testes. Após um período de incubação de 12 dias a 22°C e 60% umidade relativa sobre um regime leve de 14/10 horas (claro/escuro), a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1 a 6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação). Exemplo B-3: Ação contra Venturia inaeaualis/maçã (Sarna em maçã)
Mudas de maçã de 4 semanas de idade cv. Mclntosh são tratadas com o composto teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de maçã são inoculadas por pulverização com uma suspensão de esporo (4x105 conidi-a/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% umidade relativa, as plantas são colocadas por 4 dias a 21 °C e 60% umidade relativa em uma estufa. Após outros 4 dias de incubação a 21 °C e 95% umidade relativa, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação). Exemplo B-4: Ação contra Erysiphe graminis/cevaàa (Míldio pulverulento na cevada)
Plantas de cevada de 1 semana de idade cv. Express são tratadas com o composto teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de cevada são inoculadas pela agitação das plantas infectadas com míldio pulverulento a-cima das plantas testes. Após um período de incubação de 6 dias a 20°C/18°C (dia/noite) e 60% de umidade relativa em uma estufa, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-5: Ação contra Botrytis cinerea/maçá (Botrvtis em frutos de maçã)
Em um fruto de maçã cv. Golden Delicious, 3 furos são perfurados, e cada um preenchido com 30^1 de gotículas do composto teste formulado (0,002% de ingrediente ativo). Duas horas após aplicação, 50 \ú de uma suspensão de esporo de B. cinerea (4x105conidia/ml) são pipetados nos locais de aplicação. Após um período de incubação de 7 dias a 22°C em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).Exemplo B-6: Ação contra Botrvtis cinerea/uva (Botrvtis nas uvas)
Mudas de uva de 5 semanas de idade cv. Gutedel são tratadas com o composto teste formulado (0,002% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as plantas de uva são ino-culadas por pulverização com uma suspensão de esporo (1x106conidia/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 4 dias a 21 °C e 95% de umidade relativa em uma estufa, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-7: Ação contra Botrvtis c/nerea/tomate (Botrvtis em tomates)
Plantas de tomate de 4 semanas de idade cv. Roter Gnom são tratadas com o composto teste formulado (0,002% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as plantas de maçã são inoculadas por pulverização com uma suspensão de esporo (1x105co-nidia/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 4 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-8: Ação contra Pvrenophora teres/cevada (Mancha de malha em cevada)
Plantas de cevada de 1 semana de idade cv. Express são tratadas com o composto teste formulado (0,002% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as plantas de cevada são inoculadas por pulverização com uma suspensão de esporo (3x104 coní-dia/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 2 dias a 20°C e 95% de umidade relativa, as plantas são mantidas por 2 dias a 20°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (< 20% de infestação).
Exemplo B-9: Ação contra Septoria //tf/d/trigo (Mancha de folha Septoria no trigo)
Plantas de trigo de 2 semanas de idade cv. Riband são tratadascom o composto teste formulado (0,2% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de trigo são inocula-das por pulverização com uma suspensão de esporo (10x105conídia/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 1 dia a 23°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A incidência da doença é acessada 18 dias após inoculação.
Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).
Exemplo B-10: Ação contra Uncinula necatoriuva (míldio pulverulento na uva)
Mudas de uva de 5 semanas de idade cv. Gutedel são tratadas com o composto teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após aplicação, as plantas de uva são inocu-ladas pela agitação das plantas infectadas com míldio pulverulento de uva acima das plantas testes. Após um período de incubação de 7 dias a 26°C e 60% de umidade relativa sob um regime de luz de 14-10 horas (claro/escuro), a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação). Exemplo B-11: Ação contra Alternaria solani/tomate (ferrugem prematuro em tomates)
Plantas de tomate de 4 semanas de idade cv. Roter Gnom são tratadas com o composto teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as plantas de tomate são inoculadas por pulverização com uma suspensão de esporo (2x105 conídia/ml) nas plantas testes. Após um período de incubação de 3 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento, a incidência da doença é acessada. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação). Exemplo B-12: Ação contra Ustilaao ntvda/cevada
Após aplicação do ingrediente ativo formulado como um concentrado escoável para tratamento de semente em sementes infectadas de U. nuda de cevada de inverno (0,02% de ingrediente ativo), as sementes são semeadas em bandejas preenchidas com solo do campo. As bandejas sãotransferidas para um ambiente de crescimento e mantidas ali por 2 dias a 20°C e, em seguida, por 2 semanas a 2°C. Após este período, a bandeja é transferida para uma estufa onde uma temperatura de 15°C e um período de luz de 14 horas são providos até floração. A incidência da doença é a-cessada como número de cabeças infectadas. Os compostos das Tabelas 1-6 mostram boa atividade neste teste (<20% de infestação).

Claims (4)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 55</formula>Ri é um grupo CrC4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquinila; ouR-\ é um grupo CrC4alquila, C2-C4alquenila ou C2-C4alquihila que é mono- ou polissubstituído por halogênio, hidróxi, ciano, CrC4alcoxi-carbonila, formila, nitro, CrC4alcóxi, CrC4haloalcóxi, CrC4alquiltio, d-C4haloalquiltio, HC(OR4)=N- ou R5R6NN=C(H)-; 10 R4, R5 e R6 independentemente um do outro são hidrogênio oud-C4alquila;R2 é um grupo Ci-C6alquila; ouR2 é um grupo Ci-C6alquil que é mono- ou polissubstituído por halogênio, hidróxi, ciano, CrC4alcoxicarbonila, formila, nitro, d-CUalcóxi, d- C4haloalcóxi, d-C4alquiltio, CrC4haloalquiltio, HC(OR7)=N- ou R8R9NN=C(H)-;R7, R8 e R9 independentemente um do outro são hidrogênio ou CrC4alquila;R3 é hidrogênio ou halogênio;<formula>formula see original document page 55</formula>Rn, Ri2 e Ri3 independentemente um do outro são selecionados a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, d-C4alquila, CrC4haloalquila, d-C4alcóxi- d-C4alquila e Ci-C4haloalcoxi-CrC4alquila, conquanto que pelo menos um de Rn, Ri2 e R13 não seja hidrogênio; ou A é A2<formula>formula see original document page 55</formula>em que,R21, R22 e R23 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, CrC4alcoxi-CrC4alquila ou CrC4haloalcoxi-Ci-C4alquila, com a condição que pelo menos um de Rn, 5 R12 e R13 não é hidrogênio; ouAéA3<formula>formula see original document page 0</formula>R31 e R32 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, 10 ciano, nitro, Ci-C4alquila, d-C4haloalquila, CrC4alcoxi- CrC4alquila ou d-C4haloalcoxi-CrC4alquila, com a condição que pelo menos um de R31 e R32 não seja hidrogênio; ou A é A4 em queR4i e R42 independentemente um do outro são hidrogênio, halo, ciano, nitro, Ci-C4alquila, Ci-C4haloalquila, d-C4alcoxi- CrC4alquila ou Cr (^haloalcoxi-CrCUalquila, com a condição que pelo menos um de R4i e R42 não seja hidrogênio; ou A é A5<formula>formula see original document page 3</formula>em queR51 é halo, ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, d-C4al-coxi- CrC4alquila ou Ci-C4haloalcoxi-CrC4alquila; ou A é A6em queRei é halo, ciano, nitro, CrC4alquila, CrC4haloalquila, CrC4al-coxi- CrC4alquila ou CrC4haloalcoxi-CrC4alquila; e tautômeros/isômeros/enantiômeros destes compostos.
2. Método de controle ou prevenção de infestação de plantasúteis por microorganismos fitopatogênicos, no qual um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou uma composição, compreendendo este composto como ingrediente ativo, é aplicado às plantas, a partes destas, ou à locais destas.
3. Composição para controlar e proteger contra microorganis-mos fitopatogênicos, compreendendo um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, e um veículo inerte.
4. Composto da fórmula II<formula>formula see original document page 57</formula> em que Ri, R2 e R3 são conforme definidos na fórmula I.
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