BRPI0618594A2 - microbicidas - Google Patents

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BRPI0618594A2
BRPI0618594A2 BRPI0618594-0A BRPI0618594A BRPI0618594A2 BR PI0618594 A2 BRPI0618594 A2 BR PI0618594A2 BR PI0618594 A BRPI0618594 A BR PI0618594A BR PI0618594 A2 BRPI0618594 A2 BR PI0618594A2
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alkyl
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Harald Walter
Camilla Corsi
Josef Ehrenfreund
Hans Tobler
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Syngenta Participations Ag
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Abstract

em que Het é um anel heterocícliço de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um independentemente selecionado entre oxigênio, nitrogênio e enxofre, o anel sendo substituído com os grupos R^3^, R^4^ e R^5^; R^1^ e R^2^ são independentemente H, halo, C~1-4~ haloaIquiIa; e R^3^, R^4^ e R^5^ são, cada um, independentemente, H, halo, C^1-4~ alquila, C~1-4~haloalquila ou C~1-4~haloalcóxi, desde que pelo menos um entre R^3^, R^4^ e R^5^ não seja H; à preparação destes compostos, a novos intermediários usados em sua preparação, a composições agroquímicas que incluem pelo menos um dos novos compostos como um ingrediente ativo, à preparação das composições e ao uso dos ingrediente ativos ou composições na agricultura ou horticultura para controle ou prevenção de infestações de plantas por microorganismos fitopatogênicos, especialmente fungos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICROBICIDAS".
A presente invenção refere-se a novas carboxamidas derivadas de novas anilinas ortossubstituídas. As carboxamidas possuem atividade microbicida, em particular atividade fungicida. A invenção refere-se também à preparação destes compostos, aos novos intermediários ortossubstWuíóos usados na preparação dos compostos, a composições agroquímicas que incluem pelo menos uma das novas carboxamidas como um ingrediente ati- vo, à preparação das composições e ao uso dos ingredientes ativos ou composições na agricultura ou horticultura para controle ou prevenção de infestação de plantas por microorganismos fitopatogênicos, especialmente fungos.
Várias carboxamidas e seu uso como microbicidas são descritas na literatura, por exemplo em WO 03/074491 e WO 04/035589. A presente invenção refere-se à provisão de carboxamidas alternativas tendo atividade microbicida.
A presente invenção fornece um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que Het é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um independentemente selecionado entre oxigênio, nitrogênio e enxofre, o anel sendo substituído com os grupos R3, R4 e R5;
R1 e R2 são independentemente H1 halo, C1-4alquila ou C1-4haloalquila; e
R3, R4 e R5 são, cada um, independentemente, H, halo, C1-4al- quila, C1-4haloalquila ou C1-4haloalcóxi, desde que pelo menos um entre R3, R4 e R5 não seja H.
O anel ciclopropila pode ser ligado ao anel ciclobutila em sua posição 2 ou 3, a porção anilida sendo ligada à primeira posição do anel ciclobutila.
Het pode ser qualquer anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Compos- tos de interesse particular são aqueles em que Het é pirrolila, pirazolila, tia- zolila, oxazolila, imidazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, 2,3- diidro-[1,4]oxatiinila, oxazinila, tiazinila ou triazinila. O anel heterocíclico con- tém pelo menos um substituinte, que é um dos grupos R3, R4 e R5 com um valor diferente de H. Valores típicos dos grupos R3, R4 e R5 são H, flúor, clo- ro, bromo, metila, etila, trifluorometila, difluorometila e monofluorometila.
R1 e R2 são independentemente H, halo, Ci-4alquila ou C-Mha- loalquila. Normalmente eles serão iguais. Tipicamente eles são ambos H ou ambos C1-4 alquila, e usualmente ambos H ou ambos metila.
Halo, como substituinte único ou em combinação com outro substituinte (por exemplo, haloalquila) é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, usualmente flúor, cloro ou bromo, e especialmente flúor ou cloro.
Cada grupo alquila (ou porção alquila de haloalquila) é uma ca- deia reta ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono, e é metila, etila, /7-propila, n-butila, /sopropila, s-butila, isobulWa ou f-butila. Tipicamente é metila ou etila.
Porções haloalquila são porções alquila que são substituídas por um ou mais átomos de halogênio iguais ou diferentes e são, por exem- plo, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monoclorometila, diclo- rometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-fluoroetila, 1,1- difluoroetila, 1-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-diflúor-2,2,2-triclo- roetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, difluoroclorometila e dicloro- fluorometila, e tipicamente, monofluorometila, difluorometila e trifluorometila.
Os compostos de fórmula (I) podem existir como isômeros geo- métricos ou ópticos diferentes ou em formas tautoméricas diferentes. Estes podem ser separados e isolados por técnicas bem-conhecidas (usualmente cromatográficas), e todos esses isômeros e tautômeros e misturas dos mesmos em todas as proporções, bem como formas isotópicas, como com- postos deuterados, fazem parte da presente invenção. Em particular, isome- rismo cis-trans existe por causa da presença de diferentes substituintes em diferentes átomos do anel ciclobutano. A presente invenção inclui ambos isômeros, eis e trans, dos novos compostos onde existe esse isomerismo, tanto separadamente como em misturas de quaisquer proporções. Usual- mente, o composto de fórmula (I) e os novos intermediários (II) e (III), descri- tos mais tarde, serão obtidos como uma mistura cis/trans quando o anel ci- clopropila é ligado à terceira posição do anel ciclobutila e predominantemen- te como o isômero eis quando o anel ciclopropila é ligado à segunda posição do anel ciclobutila.
Em um aspecto da presente invenção, Het, R3, R4 e R5 são co- mo definidos acima e R1 e R2 são, ambos, H ou ambos C-m alquila. Usual- mente, são ambos H ou ambos metila. O anel ciclopropila é ligado ou à po- sição 2- ou à posição 3 do anel ciclobutila.
Em outro aspecto da invenção, R1 e R2 são como definidos aci- ma e Het é pirrolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, triazolila, piridi- la, pirimidinila, piridazinila, 2,3-diidro-[1,4]oxatiinila, oxazinila, tiazinila ou tria- zinila, os anéis sendo substituídos com pelo menos um dos grupos R3, R4 e R5 como definido acima. O anel ciclopropila é ligado à posição 2 ou à posi- ção 3 do anel ciclobutila.
Usualmente Het é pirrolila (especialmente pirrol-3-ila), pirazolila (especialmente pirazol-4-ila), tiazolila (especialmente tiazol-5-ila), oxazolila (especialmente oxazol-5-ila), 1,2,3 triazolila (especialmente 2-H-1,2,3-triazo- lila), piridila (especialmente pirid-3-ila) ou 2,3-diidro-[1,4]oxatiinila (especial- mente 2,3-diidro-[1,4]oxatiin-5-ila). Tipicamente é pirrol-3-ila, pirazol-4-ila, tiazol-5-ila ou pirid-3-ila e preferivelmente pirazol-4-ila.
Os substituintes de Het (R31 R4 e R5), que são independentes um do outro, são usualmente H, flúor, cloro, bromo, C1-4 alquila (especial- mente metila e etila) ou C1-4 haloalquila (especialmente trifluorometila, difluo- rometila, monofluorometila e clorodifluorometila).
Valores típicos de Het são a pírrol-3-ila de fórmula geral (Het1) e a pirazol-4-ila de fórmula geral (Het2): <formula>formula see original document page 5</formula>
em que R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila, trifluoro- metila, difluorometila ou monofluorometila), R4 is C1-4 alquila (especialmente metila ou etila), e R5 é H ou halo (especialmente H, flúor ou cloro); o tiazol-5- ila e oxazol-5-ila de fórmula geral (Het3):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Q é oxigênio ou enxofre, R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (espe- cialmente metila, trifluorometila ou difluorometila) e R4 is C1-4 alquila (especi almente metila ou etila); oa 2H-1,2,3-triazol-4-ila de fórmula geral (Het4):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila, trifluoro- metila, difluorometila ou monofluorometila) e R4 é C1-4 alquila (especialmente metila ou etila); a pirid-3-ila de fórmula geral (Het5):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R é halo ou C1-4 haloalquila (especialmente cloro, bromo ou trifluo- rometila); ou a 2,3-diidro[1,4]oxatiin-5-ila de fórmula geral (Het6):
<formula>formula see original document page 5</formula> em que R3 é C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila ou trifluo- rometila).
Compostos de interesse particular são aqueles onde Het tem um dos valores típicos descritos imediatamente acima e R1 e R2 são, am- bos, H ou ambos metila.
Em outro aspecto da presente invenção é fornecido um com- posto de fórmula geral (I) em que Het é pirrol-3-ila substituída na primeira posição com C1-4 alquila (especialmente metila ou etila), substituída na quar- ta posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila, trifluo- rometila, difluorometila ou monofluorometila) e opcionalmente substituída na segunda posição com halo (especialmente flúor ou cloro); pirazolil-4-ila substituída na primeira posição com C1-4 alquila (especialmente metila ou etila), substituída na terceira posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila, trifluorometila, difluorometila ou monofluorometila) e opcionalmente substituída na quinta posição com halo (especialmente flúor ou cloro); tiazol-5-ila ou oxazol-5-ila (usualmente tiazol-5-ila) substituída na segunda posição com C1-4 alquila (especialmente metila ou etila) e substituí- da na quarta posição com Ci-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente me- tila, trifluorometila ou difluorometila); 2,3-diidro[1,4]oxatiin-5-ila substituída na sexta posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (especialmente metila ou trifluorometila); pirid-3-ila substituída na segunda posição com halo ou C1-4 haloalquila (especialmente cloro, bromo ou trifluorometila); ou 2H-1,2,3- triazol-4-ila substituída na segunda posição com C1-4 alquila (especialmente metila ou etila) e na quinta posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila (es- pecialmente metila, trifluorometila, difluorometila ou monofluorometila); e R1 e R2 são, ambos, H ou ambos C1-4 alquila (especialmente metila). O anel ciclopropila é ligado à segunda ou terceira posição do anel ciclobutila.
Em ainda outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto de fórmula geral (I) em que Het é 2-C-1-4 alquil-4-C1-4 haloalquiltia- zol-5-ila, 2-halopirid-3-ila, 1-C1-4 alquil-4-C1-4 haloalquilpirrol-3-ila ou 1-C1-4 alquila -3-C1-4 haloalquilpirazol-4-ila; R1 e R2 são, ambos, hidrogênio; e o a- nel ciclopropila é ligado à segunda ou terceira posição do anel ciclobutila. Em ainda outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto de fórmula geral (I) em que Het é 2-metil- 4-trifluorometiltiazol-5- ila, 2-cloropirid-3-ila, 1-metil-4-trifluorometilpirrol-3-ila, 1-metil-3-trifluorome- tilpirazol-4-ila ou 1-metil-3-difluorometilpirazol-4-ila; R1 e R2 são, ambos, H; e o anel ciclopropila é ligado à segunda ou terceira posição do anel ciclobutila.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelos compostos indivi- duais de fórmula (I) listados abaixo nas Tabelas 1 a 12. Dados de caracteri- zação são fornecidos na Tabela 13.
Tabela 1: Compostos de fórmula (IA)
<formula>formula see original document page 7</formula>
<table>table see original document page 7</column></row><table> Tabela 2: Compostos de fórmula (IB)
<formula>formula see original document page 8</formula>
<table>table see original document page 8</column></row><table> Tabela 3: Compostos de Fórmula (IC)
<formula>formula see original document page 9</formula>
<table>table see original document page 9</column></row><table> <formula>formula see original document page 10</formula>
<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>
Tabela 6: Compostos de fórmula (IF)
<formula>formula see original document page 11</formula>
<table>table see original document page 11</column></row><table> Tabela 7: Compostos de fórmula (IG)
<formula>formula see original document page 12</formula>
<table>table see original document page 12</column></row><table> Tabela 8: Compostos de fórmula (IH)
<formula>formula see original document page 13</formula>
<table>table see original document page 13</column></row><table> Tabela 9: Compostos de Fórmula (li)
<formula>formula see original document page 14</formula>
<table>table see original document page 14</column></row><table> TABELA 10: COMPOSTOS DE FORMULA (IJ)
<formula>formula see original document page 15</formula> Tabela 11: Compostos de formula (IK)
<formula>formula see original document page 16</formula>
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Tabela 12: Compostos de fórmula (IL)
<formula>formula see original document page 16</formula>
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Tabela 13: Dados de caracterização
A Tabela 13 mostra pontos de fusão selecionados e dados de RMN selecionados para compostos das Tabelas 1 a 12. CDCI3 foi usado como solvente para medições de RMN, a não ser que indicado o contrário. Se uma mistura de solventes estava presente, isto é indicado, por exemplo: CDCl3/d6-DMSO). Nenhuma tentativa foi feita para listar todos os dados de caracterização em todos os casos.
Na Tabela 13 e em toda a descrição que se segue, as tempera- turas são fornecidas em graus Celsius; "RMN" significa espectro de resso- nância nuclear magnética; EM representa espectro de massa;"%" é porcen- tagem em peso, a não ser que as concentrações correspondentes sejam indicadas em outras unidades. As seguintes abreviaturas são usadas nesta descrição:
p.f. = ponto de fusão
S = singleto
d dupleto
t tripleto
m = multipleto
b.p. = ponto de ebulição
br amplo
dd dupleto de dupletos
q quarteto
ppm = partes por milhão
Tabela 13
<table>table see original document page 17</column></row><table> Compostos de fórmula geral (I):
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onde Het1 R1 e R2 possuem os significados fornecidos acima, podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula Het-C(O)R, onde R é halogênio, hidróxi ou C1-6 alcóxi, mas preferivelmente cloro, com um com- posto de fórmula (II) ou de fórmula (III), dependendo se o anel ciclopropila é ligado à segunda ou terceira posição do anel ciclobutila:
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A reação é realizada na presença de uma base, como trietilami- na, base de Hünig, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina ou quinolina, mas preferivelmente trietilamina, e em um solvente como dietiléter, f-butil metil éter, tetraidrofurano, cloreto de metile- no, clorofórmio, N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona, por entre 10 minutos e 48 horas, preferivelmente 12 a 24 horas, e entre O°C e refluxo, preferivelmente 20 a 25°C. Quando R é hidróxi, um agente de acoplamento como hexafluorofosfato benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfônio, cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida ou 1,1'-carbonil-diimidazol, ou um agente de ativação, como cloreto de ácido oxálico podem ser usados.
As anilinas o-substituídas (II) e (III) podem ser preparadas como descrito abaixo com referência aos Esquemas 1 e 2. Esquema 1
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Como mostrado no Esquema 1, um composto de fórmula geral (II), onde R1 e R2 são como definidos acima, podem ser sintetizados por de- sidroxilação de um ciclobutanol de fórmula (IV), por exemplo, por hidrogena- ção na presença de um ácido forte, como ácido sulfúrico, e um catalisador, como paládio sobre carbono. O ciclobutanol (IV) pode ser preparado tratan- do formamida (V) com uma base forte, como hidróxido de potássio, em um solvente adequado, como metanol, tipicamente na temperatura de refluxo do solvente. A formamida (V) pode ser preparada a partir de uma 2- ciclopropilciclobutan-1 -ona (VI) por reação em baixa temperatura, tipicamen- te em cerca de -100°C, com N-(2-bromofenil)formamida que, dissolvida em um solvente adequado como uma mistura de tetraidrofurano e dietil éter, é primeiramente misturada em temperatura baixa com soluções de metil- e n- butillítio. A síntese da 2-ciclopropilciclobutan-1-ona (VI), onde R1 e R2 são ambos H, é descrita na tese de Ph.D. de G. Auchter (University of Tübingen, 1983). 2-Ciclopropilciclobutan-1-onas, onde R1 e R2 possuem outros valores como definidos acima, podem ser preparadas de maneira similar a partir do (1,3-dibromopropil)ciclopropano (VIII) correspondente. Assim, a 2-ciclopropil- ciclobutan-1-ona (VI) pode ser preparada tratando um 1-(2-ciclopropil-1- isocianociclobutanosulfonil)-4-metil benzeno (VII) em um solvente adequado, como sulfolano, com ácido sulfúrico em temperatura ambiente. O composto (VII) pode ser preparado a partir de (1,3-dibromopropil)ciclopropano (VIII) por reação com 1-isocianometanossulfonil-4-metilbenzeno (TosMIC) na pre- sença de uma base forte, como hidreto de sódio ou í-butóxido de potássio em um solvente ou mistura de solventes adequada, como tetraidrofurano ou dietil éter com sulfóxido de dimetila. Esquema 2
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Como mostrado no Esquema 2, um composto da fórmula geral (III), onde R1 e R2 são como definidos acima, pode ser sintetizado a partir de uma 3-ciclopropilciclobutan-1-ona (XI) via uma formamida (X) e butanol (IX) em uma maneira similar àquela descrita acima para a síntese do composto (II) a partir de 2-ciclopropilciclobutan-1-ona (VI) via a formamida (V) e buta- nol (IV). A síntese da 2-ciclopropilciclobutanona (VI), onde R1 e R2 são, am- bos, H, é descrita na tese de Ph.D. de G. Auchter (University of Tübingen, 1983). 3-Ciclopropilciclobutan-1-onas, onde R1 e R2 possuem outros valores como definidos acima, podem ser preparados de maneira similar a partir do vinilciclopropano (XII) correspondente. Assim, a 3-ciclopropilciclobutan-1- ona (XI) pode ser preparada em duas etapas. Primeiro, o vinilciclopropano (XII) é reagido em temperatura elevada com cloreto de dicloroacetila em um solvente adequado, como n-pentano, na presença de uma base adequada, como trietilamina. A 2,2-dicloro-3-ciclopropilciclobutan-1-ona bruta assim obtida, pode sem purificação, ser tratada com uma mistura de zinco/ácido acético em temperatura elevada para formar a 3-ciclopropilciclobutan-1-ona desejada (XI).
Os materiais de partida (VIII) e (XII) são ambos disponíveis de fontes comerciais ou podem ser preparados por métodos bem-documenta- dos na literatura.
As anilinas o-substituídas (II) e (III) são novos compostos e são incluídas na presente invenção. Assim, de acordo com ainda outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto de fórmula geral (II) ou de fórmula geral (III):
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onde R1 e R2 são independentemente H, halo, C1-4alquila ou C1-4 haloalquila.
Normalmente R1 e R2 serão iguais. Tipicamente, são ambos H ou ambos C1-4 alquila, e usualmente ambos H ou ambos metila. A invenção inclui os isômeros eis e trans dos dois compostos, (II) e (III), como isômeros únicos ou como misturas de isômeros em qualquer proporção. Em particular, a invenção inclui os isômeros eis dos compostos de fórmula (II) e misturas trans/cis de compostos de fórmula (III), e especialmente os isômeros eis dos compostos de fórmula (II) onde R1 e R2 são, ambos, H ou ambos metila e misturas trans/cis de compostos de fórmula (III) onde R1 e R2 são, ambos, H ou ambos metila.
Foi agora verificado que os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção possuem, para fins práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de plantas úteis contra doenças que são causa- das por microorganismos, como fungos, bactérias ou vírus.
A invenção refere-se a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos em que um composto de fórmula (I) é aplicado como ingrediente ativo às plantas, a par- tes das mesmas ou aos locais das mesmas. Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção são distinguidos por excelente atividade em baixas taxas de aplicação, por serem bem-tolerados por plantas e por serem segu- ros para o meio ambiente. Possuem propriedades curativas, preventivas e sistêmicas muito úteis e são usados para proteger numerosas plantas úteis. Os compostos de fórmula (I) podem ser usados para inibir ou destruir as doenças que ocorrem em plantas ou partes de plantas (frutas, flores, folhas, caules, tubérculos, raízes) de diferentes culturas de plantas úteis, enquanto protegem ao mesmo tempo aquelas partes da planta que se desenvolvem mais tarde, por exemplo, de microorganismos fitopatogênicos.
É também possível usar compostos de fórmula (I) como agentes de cobertura para o tratamento de material de propagação de plantas, em particular, de sementes (frutas, tubérculos, grãos) e cortes de planta (por exemplo, arroz), para a proteção contra infecções fúngicas, bem como con- tra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo.
Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com a in- venção podem ser usados para controlar fungos em áreas relacionadas, por exemplo na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, em estocagem de alimentos ou na admi- nistração da higiene.
Os compostos de fórmula (I) são, por exemplo, eficazes contra os fungos patogênicos das seguintes classes: Fungos imperfeitos (por e- xemplo, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cer- cospora e Alternaria) e Basidiomicetos (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente são também eficazes contra as classes de Asco- micetos (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinu- la) e classes de Oomicetos (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopa- ra). Foi observada boa atividade contra doenças de ferrugem, como Pucci- nia recôndita spp. Além disso, os novos compostos de fórmula (I) são efica- zes contra bactérias e vírus (por exemplo, contra Xanthomonas spp, Pseu- domonas spp, Erwinia amylovora bem como contra o vírus do mosaico do tabaco).
Dentro do escopo da invenção, plantas úteis a serem protegidas compreendem tipicamente as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies afins); beterraba (be- terraba doce e beterraba de forragem); pomos, drupas e frutas moles (ma- çãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras); plantas Ieguminosas (feijões, lentihas, ervilhas, soja); plantas oleosas (colza, mostarda, papoula, oliveiras, girassóis, coco, mamoneiras, sementes de cacau, amendoim); cucurbitáceas (abóboras, pepinos, me- lões); plantas de fibra (algodão, linho, cânhamo, juta); frutas cítricas (laran- jas, limões, toranja, tangerinas); vegetais (espinafre, alface, aspargo, repo- lhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); Iauraceae (abacate, ca- nela, cânfora) ou plantas como tabaco, nozes, café, beringelas, cana-de- açúcar, chá, pimenta, parreiras, lúpulos, bananas e plantas produtoras de borracha natural, assim como plantas ornamentais.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo tam- bém plantas úteis que se tornaram tolerantes a herbicidas como bromoxinila ou classes de herbicidas (como, por exemplo, inibidores de HPPD, inibido- res de ALS, por exemplo primissulfurona, prossulfurona e trifloxissulfurona, inibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-chiquimato-3-fosfatase-sintase), inibido- res de GS (glutamina sintetase) em resultado dos métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética. Um exemplo de cultura que se tor- nou tolerante a imidazolinonas, por exemplo imazamox, por métodos con- vencionais de reprodução (mutagênese) é colza de verão (canola) Clearfi- eld®. Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas por métodos de engenharia genética inclusive varie- dades de milho resistente a glifosato e glufosinato comercialmente disponí- veis com os nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e Libert- yLink®.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo tam- bém plantas úteis que foram transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante de maneira a serem capazes de sintetizar uma ou mais toxi- nas de ação seletiva, como as conhecidas, por exemplo, oriundas de bacté- rias produtoras de toxina, especialmente aquelas do gênero Bacillus.
O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo tam- bém plantas úteis que foram transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante de maneira a serem capazes de sintetizar substâncias antipa- togênicas tendo ação seletiva, como, por exemplo, as assim chamadas "pro- teínas relacionadas à patogênese" (PRPs, vide, por exemplo, EP-A-O 392 225). Exemplos dessas substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, da EP-A-O 392 225, WO 95/33818, e EP-A-O 353 191. Os métodos de produção dessas plantas transgênicas são geralmente conhecidos do versado na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações mencio- nadas acima.
O termo "locus" (local) de uma planta útil neste contexto preten- de abranger o local no qual as plantas úteis estão se desenvolvendo, onde os materiais de propagação das plantas úteis são plantados ou onde os ma- teriais de propagação das plantas úteis serão colocados no solo. Um exem- plo de tal local é um campo em que as plantas de cultura estão se desen- volvendo.
Entende-se o termo "material de propagação de planta" como indicativo de partes geradoras da planta, como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação da última, e material vegetal, como pedaços cortados ou tubérculos, por exemplo batatas. Pode ser mencionado, por e- xemplo, sementes (no sentido estrito), raízes, frutas, tubérculos, bulbos, ri- zomas e partes de plantas. Plantas germinadas e plantas novas que devem ser transplantadas após germinação ou após emergência do solo, podem, também ser mencionadas. Estas plantas novas podem ser protegidas antes da transplantação por um tratamento total ou parcial de imersão. Preferível- mente "material de propagação de planta" deve ser entendido como semen- tes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados em forma não modificada ou, preferivelmente, junto com veículos e adjuvantes convencio- nalmente empregados na técnica da formulação.
Assim, a invenção refere-se também a composições para con- trole e proteção contra microorganismos fitopatogênicos, incluindo um com- posto de fórmula (I) e um veículo inerte, e a um método para controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogêni- cos, em que uma composição, incluindo um composto de fórmula (I) como ingrediente ativo e um veículo inerte, é aplicada às plantas, a partes das mesmas ou aos locais das mesmas.
Para isto compostos de fórmula (I) e veículos inertes são con- venientemente formulados de maneira conhecida em concentrados emulsifi- cáveis, pastas revestíveis, soluções diretamente pulverizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós molháveis, pós solúveis, pós, granulados, e também encapsulações, por exemplo em substâncias poliméricas. Assim como o tipo das composições, os métodos de aplicação, como pulverização, atomiza- ção, polvilhamento, espalhamento, revestimento ou despejamento, são es- colhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias exis- tentes. As composições podem também conter outros adjuvantes como es- tabilizantes, antiespumantes, reguladores de viscosidade, Iigantes ou agen- tes de pegajosidade bem como fertilizantes, doadores de micronutrientes ou outras formulações para obtenção de efeitos especiais.
Veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo substân- cias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes umectantes, agentes de pegajosidade, espessantes, Iigantes ou fertilizantes. Tais veículos são, por exemplo, descritos em WO 97/33890.
Os compostos de fórmula (I) ou composições incluindo um composto de fórmula (I) como ingrediente ativo e um veículo inerte, podem ser aplicados ao Iocus da planta ou na planta a ser tratada, simultaneamen- te ou em sucessão com outros compostos. Estes outros compostos podem ser, por exemplo, fertilizantes ou doadores de micronutrientes ou outras preparações que influenciem o crescimento das plantas. Podem, também, ser herbicidas seletivos, bem como inseticidas, fungicidas, bactericidas, ne- maticidas, moluscicidas ou misturas de várias destas preparações, se dese- jado junto com outros veículos, tensoativos ou adjuvantes promotores de aplicação costumeiramente empregados na técnica da formulação.
Um método preferido de aplicação de um composto de fórmula (I), ou uma composição contendo um composto de fórmula (I) como ingredi- ente ativo e um veículo inerte, é aplicação foliar. A freqüência de aplicação e a taxa de aplicação dependerão do risco de infestação pelo patógeno cor- respondente. No entanto, os compostos de fórmula (I) podem também pene- trar na planta pelo solo através das raízes (ação sistêmica) por encharca- mento do Iocus da planta com uma formulação líquida, ou por aplicação dos compostos em forma sólida ao solo, por exemplo em forma granular (aplica- ção ao solo). Em cultivo de arroz irrigado esses granulados podem ser apli- cados no campo de arroz. Os compostos de fórmula (I) podem também ser aplicados a sementes (revestimento) por impregnação das sementes ou tu- bérculos com uma formulação líquida do fungicida ou revestimento dos mesmos com uma formulação sólida.
Uma formulação, isto é, uma composição contendo o composto de fórmula (I) e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é preparada de maneira conhecida, tipicamente por mistura íntima e/ou moagem do composto com extensores, por exemplo solventes, veículos sólidos e, op- cionálmente, compostos tensoativos (surfactantes).
As formulações agroquímicas usualmente conterão de 0,1 a 99% em peso, preferivelmente de 0,1 a 95% em peso, do composto de fór- mula (I), 99,9 a 1% em peso, preferivelmente 99,8 a 5% em peso, de um adjuvante sólido ou líquido, e de O a 25% em peso, preferivelmente de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.
Embora seja preferível formular produtos comerciais como con- centrados, o usuário final utilizará normalmente formulações diluídas. Taxas vantajosas de aplicação são normalmente de 5g a 2kg de ingrediente ativo (a.i.) por hectare (ha), preferivelmente de 10g a 1 kg a.i./ha, no máximo da preferência de 20g a 600g a.i./ha. Quando usado como agen- te de encharcamento de sementes, taxas convenientes de aplicação são de 10 mg a 1g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Depende, por exemplo, do tipo de ação, do estágio de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (local, regulagem de tempo, método de aplicação) e pode, devido a estes parâmetros, variar dentro de limites largos.
Os compostos de fórmula (I), ou um sal farmacêutico do mes- mo, descrito acima pode ter também um espectro de atividade vantajoso para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal.
"Animal" pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamí- fero, réptil, peixe, anfíbio, preferivelmente mamífero, no máximo da prefe- rência um ser humano. "Tratamento" significa o uso em um animal que te- nha infecção microbiana para reduzir, tornar mais lento ou interromper o aumento ou espalhamento da infecção, ou para reduzir a infecção ou curar a infecção. "Prevenção" significa o uso em um animal que não tenha sinais aparentes de infecção microbiana para evitar qualquer infecção futura, ou para reduzir ou tornar mais lento o aumento ou espalhamento de qualquer infecção futura.
De acordo com a presente invenção é estabelecido o uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso no tra- tamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. É também estabelecido o uso de um composto de fórmula (I) como agente farmacêuti- co. É também estabelecido o uso de um composto de fórmula (I) como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a pre- sente invenção é também fornecida uma composição farmacêutica incluindo como ingrediente ativo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Esta composição pode ser usada para o tratamento e/ou preven- ção de infecção antimicrobiana em um animal. Esta composição farmacêuti- ca pode estar em uma forma adequada para administração oral, como com- primido, losangos), cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleo- sas, emulsões, pós dispersíveis, grânulos dispersíveis, xaropes e elixires. Alternativamente esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para aplicação tópica, como spray, creme ou loção. Alternativa- mente esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração parenteral, por exemplo injeção. Alternativamente esta composição farmacêutica pode estar em uma forma inalável, como um s- pray aerossol.
Os compostos de fórmula (I) podem ser eficazes contra várias espécies de micróbio capazes de causar uma infecção microbiana em um animal. Exemplos de tais espécies microbianas são aquelas que causam Aspergilose como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulanse A. niger, aqueles que causam Blastomicose como Blastomyces dermatitidis; aqueles que causam Candidpiase como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. Iusitaniae; aquelas que causam Coccidioidomicose como Coccidioides immitis; aquelas que causam Cripto- cocose como Cryptococcus neoformans; aquelas que causam Histoplasmo- se como Histoplasma capsulatum e aquelas que causam Zigomicose como Absidia eorymbifera, Rhizomueor pusillus e Rhizopus arrhizus. Outros exem- plos são Fusarium Spp como Fusarium oxysporum e Fusarium solani e Sce- dosporium Spp como Scedosporium apiospermum e Scedosporium prolifi- eans. Ainda outros exemplos são Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epi- dermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladospo- rium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplasma Spp.
Os seguintes Exemplos não Iimitativos ilustram a invenção aci- ma descrita em maiores detalhes. Abreviações usadas nos Exemplos, não previamente explicadas, são detalhadas abaixo. TosMIC = 1-isocianometanossulfonil-4-metilbenzeno DMSO = sulfóxido de dimetila DMF = dimetilformamida EXEMPLO 1
Este exemplo ilustra a preparação de 1-(2-ciclopropil-1-isociano- ciclobutanossulfonil)-4-metilbenzeno (um composto intermediário de fórmula (VII)).
Em um frasco de sulfonação um montante de 11,1 g (0,28 mol) de hidreto de sódio foi suspenso em uma mistura de 80 ml de dietiléter e 220 ml de DMSO. Então uma solução de 19,9 g (0,1 mol) de TosMIC e 28, 2 g de (0,115 mol) (1,3-dibromopropil)ciclopropano em 30 ml de dietiléter e 80 ml de DMSO foi adicionada em 90 minutos. Após agitação durante 1,5 hora, 70 ml de água foram adicionados lentamente com resfriamento com gelo. A primeira colheita de produto foi separada por filtração (16,3 g) e o licor-mãe evaporado. O material bruto obtido do licor-mãe foi então purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 2:1). Rendimento total: 19,0 g (68% do teórico) de 1-(2-ciclopropil-1-isocianociclo- butanossulfonil)-4-metilbenzeno na forma de sólido. EXEMPLO 2
Este exemplo ilustra a preparação de 2-ciclopropilciclobutan-1- ona (um composto intermediário de fórmula (VI)).
Em um frasco de sulfonação 19,Og (0,069 mol) de 1-(2-ciclopro- pil-1-isocianociclobutanossulfonil)-4-metilbenzeno (do Exemplo 1) foram suspensos em 75 ml de sulfolano. Então, uma mistura contendo 4 ml de á- gua e 4 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionada lentamente (10 mi- nutos) com resfriamento com gelo de modo que a temperatura interna per- manecesse constante entre 20-25° C. Após agitação durante 10 minutos, 140 ml de uma solução concentrada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura resultante extraída 2 vezes continuamente com n-pentano em um aparelho Kutscher-Steudel. Após destilação do solvente e condensação do produto a 0,4 kPa (0,2 mbar) em um condensador a frio ("cold trap"), o produto puro foi obtido. Rendimento: 3,6 g (47% do teórico) de 2-ciclopropil- butan-1-ona na forma de líquido incolor. EXEMPLO 3
Este exemplo ilustra a preparação de N-[2-(2-ciclopropil-1 -hidro- xiciclobutil)fenil]formamida (um composto intermediário de fórmula (V)).
Em um frasco de sulfonação, 7,8g (0,039 mol) N-(2-bromofenil) formamida foram dissolvidos em uma mistura de 150 ml de tetraidrofurano seco e 150 ml de dietil éter seco. A solução foi resfriada até -70°C e 25,6 ml (0,041 mol) de solução de metilítio (dietil éter a 1,6M) foram adicionados em 30 minutos de maneira que a temperatura interna permanecesse constante em -70°C. A solução resultante foi então resfriada até -100°C e 25,6 ml (0,041 mol) de uma solução de n-butilítio (hexano a 1,6M) foi adicionada de maneira que a temperatura interna permanecesse constante em -100°C (±2°C). Após agitação durante 2 horas em temperatura de -70 a -75°C, a solução foi novamente resfriada até -100°C e 4,54 g (0,041 mol) de 2- ciclopropilciclobutan-1-ona (preparado como descrito no Exemplo 2) dissol- vidos em 30 ml de tetraidrofurano seco, foram adicionados lentamente (20 minutos) na temperatura interna de -100°C. Após agitação durante 3 horas a -75°C, a temperatura foi elevada a 0°C em cerca de 30 minutos. Após a adi- ção de solução concentrada de cloreto de amônio, foi adicionado acetato de etila e a fase orgânica foi lavada várias vezes com água. Após secagem e evaporação do solvente em um vácuo de trompa de água, foi obtido o mate- rial bruto. Purificação foi feita por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1). Rendimento: 3,4g (38% do teórico) de N-[2-(2- ciclopropil-1-hidroxiciclobutil)-fenil]formamida na forma de líquido ligeiramen- te amarelado. EXEMPLO 4
Este exemplo ilustra a preparação de 1-(2-aminofenil)-2-ciclo- propilciclobutanol (um composto intermediário de fórmula (IV)).
Em um frasco de sulfonação, uma mistura consistindo em 3,35g (0,0145 mol) de N-[2-(2-ciclopropil-1-hidroxiciclobutil)fenil]-formamida (pre- parado como descrito no Exemplo 3), 1,3g (0,02 mol) de hidróxido de potás- sio e 25 ml de metanol foram agitados em temperatura de refluxo durante 3 horas. O solvente foi então separado por destilação em um vácuo de trompa de água e o resíduo retomado em 100 ml de acetato de etila. A fase orgâni- ca foi lavada três vezes com água e após secagem com sulfato de sódio o solvente foi separado por destilação em um vácuo de trompa de água. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 2:1). Rendimento: 2,4 g (80% do teórico) de 1-(2- aminofenil)-2-ciclopropilciclobutanol na forma de óleo ligeiramente marrom.
(1HNMR (CDCI3): 0,2-0,36 ppm/m/2H, 0,55 ppm/m/2H, 1,08 ppm/m/1 H, 1,81 ppm/m/2H, 2,3-2,48 ppm/m/3H, 4,2 ppm (amplo)/3H-NH2 + OH), 6,6-6,72 ppm/m/2H, 7,05-7,15/m/2H - apenas um isômero obtido). EXEMPLO 5
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(2-ciclopropilciclobutil) fenilamina (um composto intermediário de fórmula (II)).
2,3 g (0,0113 mol) 1-(2-Aminofenil)-2-ciclopropilciclobutanol (preparado como descrito no Exemplo 4) foram dissolvidos em 40 ml de e- tanol; 3,25 g ácido sulfúrico (96%) foram adicionados e, após a adição de 500 mg de 10% Pd em carvão vegetal, a mistura foi hidrogenada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após remoção do catalisador, etanol foi se- parado por destilação em um vácuo de trompa de água e o resíduo purifica- do por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 4:1). Rendimento: 1,88g (89% do teórico) do isômero eis de 2-(2-ciclopro- pilciclobutil) fenilamina na forma de um óleo amarelo (1HNMR (CDCI3): -0,1- 20 0,05 ppm/m/2H, 0,19 ppm/m/1 H, 0,27 ppm/m/1 H, 0,55 ppm/m/1 H, 1,65 ppm/m/1 H, 2,15 ppm/m/3H, 2,52 ppm/m/1 H, 3,55 ppm (amplo)/2H - NH2, 6,68 ppm/d/1H, 6,80 ppm/t/1H, 7,08 ppm/t/1H, 7,18 ppm/d/1H). EXEMPLO 6
Este exemplo ilustra a preparação de ácido 1-metil-4-trifluoro- metil-1H-pirrol-3-carboxílico [2-(2-ciclopropilciclobutil)fenil]amida (Composto Ne 2.1).
190 mg (1 mmol) de ácido 1 -metil-trifluorometil-1 H-pirrol-3- carboxílico e 140 mg (1,05 mmol) de cloreto de ácido oxalílico foram dissol- vidos em 10 ml de cloreto de metileno. A solução foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente na presença de montantes catalíticos de DMF. A mistura de reação resultante foi então lentamente adicionada a uma solução consistindo em 190 mg (1 mmol) de 2-(2-ciclopropilciclobutil)fenilamina (pre- parada como descrito no Exemplo 5), 200 mg (2 mmols) de trietilamina e 10 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 16 horas em temperatura ambiente, o solvente foi separado por destilação, e o material bruto purifica- do por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/cloreto de metile- no/acetato de etila 2:2:1). Rendimento: 240 mg (66% do teórico) de ácido 1- metil-4-trifluorometil-1H-pirrol-3-carboxílico [2-(2-ciclopropilciclobutil)fenil] amida (isômero eis) na forma de cristais ligeiramente amarelados (tempera- tura de ebulição: 167-169°C).
EXEMPLO 7
Este exemplo ilustra a preparação de 3-ciclopropilciclobutan-1- ona (um composto intermediário de fórmula (XI).
Em um frasco de sulfonação, 11,8 g (0,173 mol) de vinilciclo- propano e 76,5g (0,52 mol) de cloreto de dicloroacetila foram dissolvidos em 700 ml de n-pentano. 35,0 g (0,35 mol) de trietilamina foram adicionados em um período de 1 hora. A mistura foi aquecida em temperatura de refluxo du- rante 16 horas (foi necessário resfriamento do condensador de refluxo com um criostato). A mistura em reação foi diluída com água gelada e a camada orgânica separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com dietil éter e todas as fases orgânicas foram então combinadas. Após lavagem com solu- ção de bicarbonato de sódio e salmoura, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio. Separação do solvente por destilação em um vácuo de trompa de água forneceu o material bruto (52 g de 2,2-dicloro-3-ciclopropil- ciclo-butan-1-ona), que foi usado sem purificação no próximo estágio.
Em um frasco de sulfonação, 70 g (0,173 mol) de zinco foram adicionados a 250 ml de ácido acético em temperatura ambiente. 52 g do material bruto obtido no primeiro estágio, foram dissolvidos em 50 ml de áci- do acético e adicionados à mistura zinco/ácido acético em um período de 2 horas. A mistura foi então agitada a 65°C durante 5 horas. Após filtração, a fase líquida foi diluída com água e extraída várias vezes com dietil éter. Secagem da fase orgânica com sulfato de sódio e evaporação do solvente em um vácuo de trompa de água, forneceu o material bruto, que foi purifica- do por destilação. Rendimento: 4,1g (21% do teórico) de 3-ciclopro- pilciclobutan-1-ona na forma de líquido incolor (temperatura de ebulição: 53- 57°C/20 mbar)
EXEMPLO 8
Este exemplo ilustra a preparação de N-[2-(3-ciclopropil-1- hidroxiciclobutil)fenil] formamida (um composto intermediário de fórmula (X)).
Em um frasco de sulfonação, 7,8g (0,039 mol) N-(2-bromofenil) formamida foram dissolvidos em uma mistura de 100 ml de tetraidrofurano seco. A solução foi resfriada até -100°C e 60 ml (0,096 mol) de solução de n-butilítio (hexano a 1,6M) foram adicionados ao longo de um período de 1 hora de maneira que a temperatura interna permanecesse constante em - 100°C (± 2°C). Após agitação durante 2,5 horas em temperatura de -100° a - 110°C, 5,3 g (0,048 mmol) de 3-ciclopropilciclobutan-1-ona (preparada como descrito no Exemplo 7), dissolvidos em 30 ml de tetraidrofurano seco, foram adicionados ao longo de um período de 30 minutos de maneira que a tem- peratura interna permanecesse constante em -100° C (± 2°C). Após agita- ção durante 3 horas a -78°C, a temperatura foi elevada a 0 °C em cerca de 30 minutos. Solução concentrada de cloreto de amônio e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi lavada várias vezes com água. Após secagem e evaporação do solvente em um vácuo de trompa de água, o ma- terial bruto foi obtido. Purificação foi obtida por cromatografia rápida de síli- ca-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1). Rendimento: 2,55g (23% do teórico) de N-[2-(3-ciclopropil-1-hidroxiciclobutil)-fenil]formamida na forma de resina.
EXEMPLO 9
Este exemplo ilustra a preparação de 1-(2-aminofenil)-3-ciclo- propilciclobutanol (um composto intermediário de fórmula (IX)).
Em um frasco de sulfonação, uma mistura consistindo em 2,5g (0,0108 mol) de N-[2-(3-ciclopropil-1-hidróxi-ciclobutil)fenil]-formamida (pre- parado como descrito no Exemplo 8), 1,4g (0,021 mol) de hidróxido de po- tássio e 25 ml de metanol foi agitada em temperatura de refluxo durante 4 horas. O solvente foi então separado por destilação em um vácuo de trompa de água e o resíduo retomado em 100 ml de acetato de etila. A fase orgâni- ca foi lavada três vezes com água e após secagem com sulfato de sódio o solvente foi separado por destilação em um vácuo de trompa de água. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 1:1). Rendimento: 1,65g (75% do teórico) de 1-(2- aminofenil)-3-ciclopropilciclobutanol na forma de sólido ligeiramente amar- ronzado (temperatura de fusão: 58-610C).
EXEMPLO 10
Este exemplo ilustra a preparação de 2-(3-ciclopropilciclobutil) fenilamina (um composto intermediário de fórmula (III).
1,22g (0,006 mol) 1-(2-aminofenil)-3-ciclopropilciclobutanol (pre- parado como descrito no Exemplo 9) foram dissolvidos em 40 ml de etanol; 1,72g ácido sulfúrico (96%) foram adicionados e após adição de 250 mg de Pd 10% em carvão de madeira, a mistura foi hidrogenada durante 5,5 horas em temperatura ambiente. Após remoção do catalisador, etanol foi separado por destilação em um vácuo de trompa de água e o resíduo purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 5:1). Rendimento: 0,94 g (82% do teórico) de uma mistura cis/trans de 2-(3- ciclopropilciclo butil)fenilamina na forma de óleo amarelo (EM: M+-pico de 187).
Exemplos de formulação para Compostos de Formula (I):
Exemplo F-1.1 a F-1.3: Concentrados emulsificáveis
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser pre- paradas por diluição de tais concentrados com água. Exemplo F-2: Concentrado emulsificável
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser pre- paradas por diluição de tais concentrados com água. Exemplos F-3.1 a F-3.4: Soluções <table>table see original document page 35</column></row><table>
As soluções são adequadas para uso na forma de microgotas. Exemplos F-4.1 a F-4.4: Granulados <table>table see original document page 35</column></row><table>
O novo composto é dissolvido em diclorometano, a solução é pulverizada sobre o veículo e o solvente é então removido por destilação sob vácuo. Exemplos F-5.1 e F-5.2: Pós
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Pós prontos para uso são obtidos misturando intimamente todos os componentes.
Exemplos F-6.1 a F-6.3: Pós molháveis
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Todos os componentes são misturados e a mistura é moída cuidadosamente em um moinho adequado para formar pós molháveis que podem ser diluídos com água provendo suspensões de qualquer concentra- ção desejada.
Exemplo F7: Concentrado escoável para tratamento de semente
<table>table see original document page 36</column></row><table> O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os adjuvantes, formando um concentrado de suspensão a partir do qual suspensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com água. Usando tais diluições, plantas vivas bem como materiais de pro- pagação de plantas podem ser tratados e protegidos contra infestação por microorganismos, por meio de pulverização, derramamento ou imersão. Exemplos biológicos: Ações funqicidas
Exemplo B-1: Ação contra Puccinia recôndita /trigo (ferrugem da folha em trigo)
Plantas de trigo cv. Arina com 1 semana de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% ingrediente ativo) em uma câ- mara de pulverização. Um dia após a aplicação, as plantas de trigo são ino- culadas por pulverização de uma suspensão de esporos (1x105 uredospo- ros/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 2 dias a 20°C e 95% de umidade relativa as plantas são mantidas em uma estufa durante 8 dias a 20°C e 60% de umidade relativa A incidência da doença é avaliada 10 dias após a inoculação.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (< 20% infestação).
Exemplo B-2: Ação contra Podosphaera leucotricha/macã (oídio da maciei- ra)
Plântulas de macieira cv. Mclntosh com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ati- vo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação as plantas de macieira são inoculadas sacudindo plantas infectadas com oídio de macieira sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 12 dias a 22°C e 60% de umidade relativa com um regime de luz de 14/10 horas (cla- ro/escuro) a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10,1 30 demonstra forte eficácia (infestação a < 20%).
Exemplo B-3: Ação contra Venturia inaegualis/macã (sarna da macieira)
Plântulas de macieira cv. Mclntosh com 4 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ati- vo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as macieiras são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (4x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa as plantas são colocadas du- rante 4 dias a 21°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. Após outro período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa a inci- dência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 demonstra forte eficácia (infestação a < 20%).
Exemplo B-4: Ação contra Erysiphe graminis/cevada (oídio da cevada)
Plantas de cevada cv. Regina com 1 semana de idade são tra- tadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as plantas de ceva- da são inoculadas sacudindo plantas infectadas com oídio de cevada sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 6 dias a 20°C/18°C (dia/noite) e 60% de umidade relativa em uma estufa a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 demonstra forte eficácia (infestação a < 20%).
Exemplo B-5: Ação contra Botrytis cinerea/uva (Botrvtis na videira)
Plântulas de videira cv. Gutedel com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após aplicação, as videiras são inoculados por pulverização de uma suspensão de esporos (1x10"6 coní- dios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 21°C e 95% de umidade relativa em uma estufa a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (incidência da doença a < 50%). Exemplo B-6: Ação contra Botrvtis cinerea/tomate (mofo cinzento em toma- teiro) Tomateiros cv. Roter Gnom com 4 semanas de idade são trata- dos com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após a aplicação, os tomateiros são inoculados por pulverização de uma suspensão de esporos (1x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa eficácia (incidência da doença a < 50%).
Exemplo B-7: Ação contra Helminthosporium teres/cevada (mancha reticu- lada da folha em cevada)
Plantas de cevada cv. Regina com 1 semana de idade são tra- tadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após a aplicação, as plantas de ce- vada são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (3x104conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 4 dias, a 20°C e 95% de umidade relativa em uma estufa, a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (incidência da doença a < 20%).
Exemplo B-8: Ação contra Alternaria solani/tomate (pinta preta em tomateiro)
Tomateiros cv. Roter Gnom com 4 semanas de idade são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Dois dias após a aplicação, os tomateiros são inoculados por pulverização de uma suspensão de esporos (2x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 3 dias a 20°C e 95% de umidade relativa em uma câmara de crescimento a incidência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (< 20% de incidência da doença).
Exemplo B-9: Ação contra Uncinula necator/uva (oídio da videira) Plântulas de videiras cv. Gutedel com 5 semanas de idade são tratadas com o composto de teste formulado (0,02% de ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as videiras são inoculadas sacudindo plantas infectadas com oídio de videira sobre as plan- tas de teste. Após um período de incubação de 7 dias a 26°C e 60% de u- midade relativa com um regime de luz de 14/10 horas (claro/escuro) a inci- dência da doença é avaliada.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (< 20% de incidência da doença).
Exemplo B-10: Ação contra Puccinia recôndita /trigo(Ferrugem da folha em trigo) Teste de Bolsões ("Pouch test")
Composto de teste formulado (0,002% de ingrediente ativo) é aplicado em um bolsão que é previamente equipado com um papel de filtro. Após a aplicação, sementes de trigo (cv.Arina) são semeadas na talha supe- rior do papel de filtro. Os bolsões preparados são então incubados a 23°C/18°C (dia/noite) e 80% de umidade relativa. Uma semana após a se- meadura, as plantas de trigo são inoculadas por pulverização de uma sus- pensão de esporos (1x105 uredosporos/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incubação de 1 dia a 23°C e 95% de umidade relativa as plantas foram mantidas durante 9 dias a 20°C/18°C (dia/noite) e 80% de umidade relativa. A incidência da doença é avaliada 10 dias após a inocula- ção. A eficácia de cada composto de teste é usada como um indicador para atividade sistêmica.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (< 50% de incidência da doença).
Exemplo B-11: Ação contra Septoria tritici /trigo (mancha foliar salpicada em trigo)
Plantas de trigo cv. Riband com 2 semanas de idade são trata- das com o composto de teste formulado (0,02% ingrediente ativo) em uma câmara de pulverização. Um dia após a aplicação, as plantas de trigo são inoculadas por pulverização de uma suspensão de esporos (10x105conídios/ml) sobre as plantas de teste. Após um período de incuba- ção de 1 dia a 23°C e 95% de umidade relativa, as plantas são mantidas durante 16 dias a 23°C e 60% de umidade relativa em uma estufa. A inci- dência da doença é avaliada 18 dias após a inoculação.
Cada um dos compostos 1.1, 1.2, 2.1, 4.1, 5.2, 7.2, 8.1 e 10.1 apresenta boa atividade neste teste (< 20% de incidência da doença).

Claims (11)

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 42</formula> em que Het é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três heteroátomos, cada um independentemente selecionado entre oxigênio, nitrogênio e enxofre, o anel sendo substituído com os grupos R3, R4 e R5; R1 e R2 são independentemente H, halo, C1-4alquila ou C1-4ha- loalquila; e R3, R4 e R5 são, cada um, independentemente, H, halo, C1-4 al- quila, C-4haloalquila ou C1-4haloalcóxi, desde que pelo menos um entre R3, R4 e R5 não seja H.
2. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R4 e R5 são cada um, independentemente, H, halo, C1-4alquila ou C1-4 haloalquila, desde que pelo menos um entre R3, R4 e R5 não seja H
3. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são ambos H ou ambos C1-4 alquila.
4. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Het é pirrolila, pirazolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, 2,3-diidro-[1,4]oxatiinila, oxazinila, tiazinila ou triazinila.
5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Het é pirrol-3-ila substituída na 1a posição com C1-4 alquila, substi- tuída na 4a posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila e opcionalmente substituída na 2a posição com halo; pirazolil-4-ila substituída na 1a posição com C1-4 alquila, substituída na 3ã posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalqui- la e opcionalmente substituída na 5â posição com halo; tiazol-5-ila ou oxa- zol-5-ila substituídas na 2a posição com C1-4 alquila e substituídas na 4a posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; 2,3-diidro[1,4]oxatiin-5-ila substi- tuída na 6a posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; pirid-3-ila substituída na 2a posição com halo ou C1-4 haloalquila; ou 2H-1,2,3-triazol-4-ila substitu- ída na 2a posição com C1-4 alquila e na 5a posição com C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; e R1 e R2 são, os dois, H ou, os dois, C1-4 alquila.
6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação -1, em que Het é 2-C1-4 alquil-4-C1-4 haloalquiltiazol-5-ila, 2-halopirid-3-ila, 1- C1-4 alquil-4-C1-4 haloalquilpirrol-3-ila ou 1-C1-4 alquil-3-C1-4 haloalquilpirazol-4- ila; R1 e R2 são ambos hidrogênio.
7. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação -1, em que Het é 2-metil- 4-trifluorometiltiazol-5-ila, 2-cloropirid-3-ila, 1-metil- -4-trifluorometilpirrol-3-ila, 1-metil-3-trifluorometilpirazol-4-ila ou 1-metil-3- difluorometilpirazol-4-ila; R1 e R2 são, ambos, H.
8. Composto de fórmula geral (II) ou de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 43</formula> em que R1 e R2 são independentemente H, halo, C1-4 alquila ou C1-4 haloal- quila.
9. Composto de fórmula geral (II) ou de fórmula geral (III) de a- cordo com a reivindicação 8, em que R1 e R2 são, ambos, H ou, ambos, me- tila.
10. Composição para controle e proteção contra microorganis- mos fitopatogênicos contendo um composto de fórmula geral (I) como defi- nido na reivindicação 1 e um veículo inerte.
11. Método para controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 ou uma composição contendo este composto como um ingrediente ativo, é aplicado às plantas, a partes das mesmas ou ao Iocus das mesmas.
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