CN106632565A - 一种合成胆固醇的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成胆固醇的新方法，包括步骤：（1）豆甾醇02溶于有机溶剂I中，在催化剂的作用下与三甲基氯硅烷进行硅醚化反应，经水洗、浓缩得化合物03；（2）化合物03溶解在有机溶剂II中进行臭氧氧化反应，再加锌粉和冰醋酸进行还原，反应完成后，过滤，洗涤，浓缩，得化合物04；（3）三苯基膦与1‑卤代‑3‑甲基丁烷反应得3‑甲基丁基三苯基卤化膦；将所述3‑甲基丁基三苯基卤化膦加入非质子溶剂中，加入强碱，然后与化合物04进行wittig反应，经中和、浓缩、过滤，得化合物05；（4）化合物05在催化剂和钝化剂的作用下在溶剂III中进行选择性氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得胆固醇01。该方法工艺简单，原料成本低廉，经济环保，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成胆固醇的新方法。
背景技术
胆固醇又称胆甾醇，是一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。其溶解性与脂肪类似，不溶于水，易溶于乙醚、氯仿等溶剂。胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。
目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球菌感染疾病的出现，人们对来自于动物胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的合成胆固醇合成方法。
传统的从皂素合成胆固醇的反应通式如下（CN1772760A）：
现有的以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇（01），步骤长，收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
所以，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的在于，针对现有技术存在的问题，提供一种安全简单、成本低、高收率合成胆固醇的新方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种合成胆固醇01的新方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）豆甾醇02溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与三甲基氯硅烷进行硅醚化反应，经水洗、浓缩得化合物03；
（2）所述化合物03溶解在有机溶剂中进行臭氧氧化反应，再加锌粉和冰醋酸进行还原，反应完成后，过滤，洗涤，浓缩，得化合物04；
（3）三苯基膦与1-卤代-3-甲基丁烷反应得3-甲基丁基三苯基卤化膦；将所述3-甲基丁基三苯基卤化膦加入非质子溶剂中，加入强碱，然后与所述化合物04进行wittig反应，后加酸进行中和，再经浓缩、过滤，得化合物05；
（4）所述化合物05在催化剂和钝化剂的作用下在溶剂中进行选择性氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得胆固醇01；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、二氯乙烷；所述催化剂为咪唑；所述催化剂为1%钯碳；所述钝化剂为醋酸铵；所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂中的一种或几种；所述酸为工业浓盐酸、工业浓硫酸中的一种或两种；所述溶剂为乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
进一步地，所述步骤（1）各组分的摩尔比为：豆甾醇02：三甲基氯硅烷：催化剂=（1.0-1.1）：（1.3-1.1）：1.3。
进一步地，所述步骤（1）的具体步骤为：将豆甾醇01溶于有机溶剂中，加入催化剂，降温至10℃以下，加入三甲基氯硅烷，保持温度10～30℃反应1~3小时；反应结束后水洗至中性，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤、水洗、抽干、烘干得化合物03。
进一步地，所述步骤（2）中各组分的摩尔比为：化合物03：锌粉：冰醋酸=（1.0-6.0）：8.0：（1.0-3.0）。
进一步地，所述步骤（2）的具体步骤为：将化合物03溶解在有机溶剂中，降温至-40 ~ -90℃，通入臭氧反应1~3小时，反应完全后移至室温，加入锌粉和冰醋酸室温反应2~5小时，过滤、水洗、浓缩得化合物04。
进一步地，所述步骤（3）中各组分的摩尔比为：化合物04：三苯基膦：1-氯-3-甲基丁烷：强碱：酸=（1.0-1.5）：（3.0-1.5）：（3.0-1.8）：（3.6-2.0）：4.0，
进一步地，所述步骤（3）具体步骤为：将三苯基膦加入无水非质子溶剂中，加热回流，蒸发、分水至无水非质子溶剂澄清，停止加热，惰性气氛保护降温至40℃以下，加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应2~4小时，停止加热，惰性气氛保护降温至20℃以下，保温分次加入强碱，搅拌20~40分钟，加入化合物04，反应完全后，降温至10℃以下，调节 pH至中性，除去溶剂，得化合物 05。
进一步地，所述1-卤代-3-甲基丁烷为1-氯代-3-甲基丁烷或1-溴代-3-甲基丁烷中的一种或者两种。
进一步地，所述步骤（4）中各组分的摩尔比为：化合物05：催化剂：钝化剂 =（1.0-0.01）：（0.03-0.02）：0.06。
进一步地，所述步骤（4）的具体步骤为：向溶剂中加入化合物05、催化剂和钝化剂，无氧条件下通氢气，在40~70℃反应至反应完全，经过滤、浓缩，结晶得胆固醇01。
本发明的有益效果在于：
本发明所述以廉价易得的豆甾醇为起始原料合成胆固醇（01的新方法，与以皂素为起始原料合成胆固醇路线中消耗大量盐酸和锌粉的开环的方法相比，提高了收率，降低了原辅料单耗，成本更低。所以，工艺简单，消耗原辅料少，收率高，成本低，环保，因而既经济环保又便于工业化实施。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
一种合成胆固醇的新方法，包括以下步骤：
（1）室温下, 2000L反应玻璃反应瓶中加二氯甲烷1000ml，搅拌，加37g的咪唑，加200g的豆甾醇02，冰水浴降温至10℃以下，缓慢滴加三甲基氯硅烷59g，加毕，控制内温20℃保温反应1.5小时。反应完，水洗至中性，加自来水400ml，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤，水洗，抽干，烘干，得到229.21g化合物03，摩尔收率为97.36%。
（2）20g化合物03溶解在1000 mL的二氯甲烷中，降温至-70 ℃，慢慢鼓泡通入臭氧，反应2小时，反应完全，反应移至室温，加18.4 g锌粉和20 mL冰醋酸室温反应3小时，反应完成，过滤除去锌粉，滤液水洗2次，浓缩、烘干得11.87g化合物04 ，摩尔收率为87.23 %。
（3）在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流，蒸发、分水至甲苯澄清。停止加热，氮气保护降温至40℃以下，加1-氯代-3-甲基丁烷26g，加完后，再加热回流反应3小时。停止加热，氮气保护降温至20℃以下，保温分次加叔丁醇钾32g，搅拌30分钟后，加52g化合物04，加完后，再加热回流反应4小时。反应完全后，冰水浴降温至10℃以下，缓慢转入冰水浴降温的酸溶液中（自来水500ml，加30%的工业浓盐酸39g），调PH至中性，搅拌30分钟，升温常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤，水洗至中性，抽干，烘干，得54.82g化合物05，摩尔收率为90.60%。
（4）在3000 mL的不锈钢氢化反应釜中，加2g 1%的钯碳催化剂、4g醋酸铵、 200 g化合物05和2000ml乙醇，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50 ℃反应12小时，反应完毕后，停止保温，排氢气，用氮气置换，过滤，再用少量乙醇洗涤，滤液减压浓缩至小体积，冷冻结晶，过滤，再用乙醇洗涤，抽干，得184.75 g胆固醇01，摩尔收率为91.90%。
实施例2
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1步骤（1）中的咪唑和三甲基氯硅烷的用量分别调整为40g和64g，得229.05g化合物03，摩尔收率97.29%；步骤（2）的锌粉的用量调整为21.5g，得11.56g化合物04，摩尔收率84.95%；步骤（3）中的三苯基膦、1-氯代-3-甲基丁烷、叔丁醇钾、30%的工业浓盐酸的用量分别调整为94g、39g、48g和58g，得55.05g化合物05，摩尔收率90.98%；步骤（4）中的1%的钯碳催化剂和醋酸铵分别调整为4g和8g，得184.21g胆固醇01，摩尔收率91.63%。
实施例3
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1步骤（1）中的咪唑和三甲基氯硅烷的用量分别调整为43g和69g，得228.34g化合物03，摩尔收率96.99%；步骤（2）的锌粉的用量调整为24.5g，得11.50g化合物04，摩尔收率84.51%；步骤（3）中的三苯基膦、1-氯-3-甲基丁烷、叔丁醇钾的用量分别调整为125g、58g和42.5g，30%的工业浓盐酸换成32g的工业浓硫酸，得54.39g化合物05，摩尔收率90.78%；步骤（4）中的1%的钯碳催化剂和醋酸铵分别调整为6g和12g，得184.05g胆固醇01，摩尔收率91.55%。
实施例4
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1步骤（1）中保温反应温度调整为10℃，时间调整为1小时；步骤（2）中降温至-70℃调整为降温至-40℃，通臭氧氧化反应时间调整为1小时，加锌粉和冰醋酸反应时间调整为2小时；步骤（3）中加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应时间调整为2小时，加入叔丁醇钾后搅拌时间调整为20分钟；步骤（4）中反应温度调整为40℃。
实施例5
合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1步骤（1）中保温反应温度调整为30℃，时间调整为3小时；步骤（2）中降温至-70℃调整为降温至-90℃，通臭氧氧化反应时间调整为3小时，加锌粉和冰醋酸反应时间调整为5小时；步骤（3）中加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应时间调整为4小时，加入叔丁醇钾后搅拌时间调整为40分钟；步骤（4）中反应温度调整为70℃。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种合成胆固醇01的新方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）豆甾醇02溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下与三甲基氯硅烷进行硅醚化反应，经水洗、浓缩得化合物03；
（2）所述化合物03溶解在有机溶剂中进行臭氧氧化反应，再加锌粉和冰醋酸进行还原，反应完成后，过滤，洗涤，浓缩，得化合物04；
（3）三苯基膦与1-卤代-3-甲基丁烷反应得3-甲基丁基三苯基卤化膦；将所述3-甲基丁基三苯基卤化膦加入非质子溶剂中，加入强碱，然后与所述化合物04进行wittig反应，后加酸进行中和，再经浓缩、过滤，得化合物05；
（4）所述化合物05在催化剂和钝化剂的作用下在溶剂中进行选择性氢化反应，经过滤、浓缩、结晶，得胆固醇01；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃；所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、二氯乙烷；所述催化剂为咪唑；所述催化剂为1%钯碳；所述钝化剂为醋酸铵；所述非质子溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种；所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂中的一种或几种；所述酸为工业浓盐酸、工业浓硫酸中的一种或两种；所述溶剂为乙醇、冰醋酸、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（1）各组分的摩尔比为：豆甾醇02：三甲基氯硅烷：催化剂=（1.0-1.1）：（1.3-1.1）：1.3。
3.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（1）的具体步骤为：将豆甾醇01溶于有机溶剂中，加入催化剂，降温至10℃以下，加入三甲基氯硅烷，保持温度10～30℃反应1~3小时；反应结束后水洗至中性，常压浓缩至无溶剂气味，降温至40℃以下，过滤、水洗、抽干、烘干得化合物03。
4.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（2）中各组分的摩尔比为：化合物03：锌粉：冰醋酸=（1.0-6.0）：8.0：（1.0-3.0）。
5.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（2）的具体步骤为：将化合物03溶解在有机溶剂中，降温至-40 ~ -90℃，通入臭氧反应1~3小时，反应完全后移至室温，加入锌粉和冰醋酸室温反应2~5小时，过滤、水洗、浓缩得化合物04。
6.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：
所述步骤（3）中各组分的摩尔比为：化合物04：三苯基膦：1-氯-3-甲基丁烷：强碱：酸=（1.0-1.5）：（3.0-1.5）：（3.0-1.8）：（3.6-2.0）：4.0。
7.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：
所述步骤（3）具体步骤为：将三苯基膦加入无水非质子溶剂中，加热回流，蒸发、分水至无水非质子溶剂澄清，停止加热，惰性气氛保护降温至40℃以下，加入1-卤代-3-甲基丁烷，无氧条件下加热回流反应2~4小时，停止加热，惰性气氛保护降温至20℃以下，保温分次加入强碱，搅拌20~40分钟，加入化合物04，反应完全后，降温至10℃以下，调节 pH 至中性，除去溶剂，得化合物 05。
8.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述1-卤代-3-甲基丁烷为1-氯代-3-甲基丁烷或1-溴代-3-甲基丁烷中的一种或者两种。
9.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（4）中各组分的摩尔比为：化合物05：催化剂：钝化剂 =（1.0-0.01）：（0.03-0.02）：0.06。
10.根据权利要求1所述的合成胆固醇01的新方法，其特征在于：所述步骤（4）的具体步骤为：向溶剂中加入化合物05、催化剂和钝化剂，无氧条件下通氢气，在40~70℃反应至反应完全，经过滤、浓缩，结晶得胆固醇01。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170510 |