CN1065066A - 栗籽豆精胺苷的制备方法 - Google Patents
栗籽豆精胺苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1065066A CN1065066A CN92102618A CN92102618A CN1065066A CN 1065066 A CN1065066 A CN 1065066A CN 92102618 A CN92102618 A CN 92102618A CN 92102618 A CN92102618 A CN 92102618A CN 1065066 A CN1065066 A CN 1065066A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- octahydro
- glycosyl
- acid
- ester
- castanospermine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及制备作为碳水化物消化酶抑制剂的
栗籽豆精胺苷的方法，它们可用于治疗糖尿病。在有
利于分离糖基化产物的条件下，使栗籽豆精胺与合适
的糖基卤化物或糖基乙亚胺酸酯反应，制得本发明化
合物。
Description
粟籽豆精胺（Castanospermine）是由粟籽豆属（Castanospermum australe）中分离出的生物碱，它具有以下结构式：
按系统命名，该化合物可以命名为〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇，或（1S，6S，7R，8R，8aR）-1，6，7，8-四羟基吲哚啶，或1，2，4，8-四脱氧-1，4，8-氮基-L-甘油基-D-半乳辛八醇。在下面讨论中应用术语“粟籽豆精胺（Castan-ospermine）”或第一个系统名。
上述化合物的分离及其结构测定已由L.D.Hohens-hutz等叙述（Phytochemistry，20，811（1981））。作为对粟籽豆精胺研究的一部分，Hohens-hutz等使粟籽豆精胺与大量过量的乙酐反应制得粟籽豆精胺四乙酸酯，但在该篇论文中未提到粟籽豆精胺的任何其它的酯。
本发明是关于粟籽豆精胺的某些酯和苷衍生物，更准确地说是关于具有下述通式的化合物或其可作药用的盐。
其中R、R′和R″各独立地为氢，C1-10链烷酰基，环己烷羰基， 
，未被取代或由甲基或卤素取代的萘羰基;苯基（C2-6链烷酰基）其中苯基未被取代或由甲基或卤素取代;肉桂酰基;未被取代或由甲基或卤素取代的吡啶羰基;未被取代或由甲基取代的噻吩羰基;未被取代由甲基取代的呋喃羰基;或者为糖基、在糖基的1位上连接含有1～3个己糖或戊糖单位的Ac-酰化的糖基或O-甲基糖基;
R′″为氢，C1-10链烷酰基，环己烷羰基， 
，未被取代或由甲基或卤素取代的萘羰基，苯基（C3-6链烷酰基）-其中苯基可由甲基或卤素任意取代，肉桂酰基，未被取代或由甲基或卤素取代的吡啶羰基，未被取代或由甲基取代的噻吩羰基，未被取代或由甲基取代的呋喃羰基;Y为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，C1-4烷磺酰基，C1-4烷硫基，氰基或二甲氨基;Y′为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，或者Y′与Y结合在一起形成3，4-亚甲二氧基;Y″为氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素;Ac为苯甲酰基或C2-6链烷酰基;并且选择R、R′和R″中至少有1个但至多有2个是氢;选择R、R′、R″和R′″中至少2个但至多3个是氢。
上面提到的C1-10链烷酰基可以是直链或带支链的，例如可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、己酰基、辛酰基和癸酰基。上面提到的卤素的例子可以是氟、氯、溴或碘。上面提到的（Ac）C2-6链烷酰基的例子可以是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和己酰基。上面提到的C1-4烷基（或者是单独的，或者是烷氧基、烷磺酰基或烷硫基中的烷基部分），可以是含直到4个碳原子的直链或带支链的烷基。这种基团的不同实例有甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲硫基和乙基硫基。上面提到的苯基（C2-6链烷酰基）的例子有苯乙酰基和苯丙酰基。上面提到的萘羰基、吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基包括各个位置异构体，其例子有：萘-1-羰基、萘-2-羰基、烟酰基、异烟酰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、呋喃-2-羰基和呋喃-3-羰基。萘、吡啶、噻吩和呋喃基团还可以如上所述再任意地被取代。
各个糖基的具体实例有葡糖基、半乳糖基、岩藻糖基、核糖基、2-脱氧葡糖基、3-0-甲基葡糖基、纤维素二糖基、麦芽二糖基、麦芽三糖基、纤维素三糖基、阿糖基和木糖基。特别优选的化合物其中R为1-葡糖基、1-L-岩藻糖基或1-纤维素二糖基。
上述与药学上可以接受的酸生成的酸加成盐与本发明的胺是等效的。该盐是与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等）生成的盐，或与有机羧酸（例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扁桃酸等）生成的盐，或与有机磺酸（例如甲磺酸和对-甲苯磺酸）生成的盐。上述盐可以按一般方法由本发明的胺与合适的酸制得。
其中R′″为氢的化合物较好。更好的一组化合物其中R、R′和R″为1或2个链烷酰基或为由上述定义的Y、Y′和Y″取代的苯甲酰基。
在惰性溶剂中使粟籽豆精胺与合适的酰基卤或酸酐反应，可以制得本发明的酯。卤化物可以是氯化物或溴化物，并且酸酐包括混合酸酐。控制酰基氯或酸酐的相对用量、溶剂的相对用量、温度和反应时间，以便使羟基酰化的数目减至最低限度。因此，只能应用有限量的酸衍生物，酰化剂的用量至多过量约3倍。溶剂可以用作稀释反应物和抑制较高级的酰化产物的生成，因此应用的溶剂量较多。所用的溶剂最好能溶解反应物但不与其反应。此外，反应最好在叔胺存在下进行，该叔胺可以和反应过程中生成的酸反应，因此可以将反应过程中生成的酸除去。可以将叔胺加到混合物中，或者应用过量的叔胺并把叔胺作为溶剂。在这方面，吡啶是最好的溶剂。如上所述，同样需要控制时间和温度，以便限制酰化反应。最好在冰浴冷却下使反应进行约16小时，以便生成单酯，如果需要二酯，那么反应时间较长（例如需要7天）。实际上反应是在较高的温度下进行的，事实上只要适当地控制涉及的各个因素，可以加热进行反应。当反应按所述条件进行时，事实上最后反应混合物中仍含有相当量未反应的粟籽豆精胺。可以从反应混合物中回收该未反应的物质，并且在以后的反应中重复使用。这样就增加了粟籽豆精胺转变为酯的总量。当反应在有利于分离单酯的条件下进行时，回收粟籽豆精胺尤其重要。
上述方法一般生成6-或7-单酯，或者生成6，7-或6，8-二酯。应用合适的保护基团，可以得到其他的异构体。例如，使粟籽豆精胺与2-（二溴甲基）苯甲酰氯反应，生成6，7-二酯。然后使该二酯与合适的酰基卤或酸酐反应，生成相应的8-酯。通过将两个二溴甲基转变为甲酰基（在丙酮水溶液中应用高氯酸银和2，4，4，6-三甲基吡啶），接着用吗啉和氢氧离子使得到的甲酰基苯甲酸酯水解，可以容易地脱去两个保护基。可以按类似的方式应用所述的方法制备二酯异构体。
为了制得发明的苷衍生物，使粟籽豆精胺或酯化的粟籽豆精胺与合适的糖基卤化物或合适的糖基乙亚胺酸酯在惰性溶剂中反应，其中糖基羟基以Ac-酯被保护或用苄基保护，如果需要，用催化氢化脱去苄基。所用的惰性溶剂可以是卤代烃（如二氯甲烷）。糖基卤化物可以是氯化物或溴化物，最好的乙亚胺酸酯是三氯乙亚胺酸酯。
当酯化粟籽豆精胺用于制备苷时，其作用是用来封闭酯化的羟基，结果使反应必须在其他游离羟基上进行。一旦粟籽豆精胺酯与糖基衍生物进行结合，在苷上或者在粟籽豆精胺核上的酯基可以用碱（例如强碱，如甲醇钠的甲醇溶液）水解脱去。这样的水解法通常在上述催化脱苄基作用之前进行。
本发明的化合物可用于治疗糖尿病。更具体地说，当葡萄糖前体被摄取时某些糖尿病患者会出现过量的高血糖，本发明的化合物可用于预防出现过量的高血糖。因此，当碳水化物以葡萄糖或者以例如食物或饮料中的淀粉、麦芽糖、蔗糖形式摄取时，血清葡萄糖的浓度上升。在正常的受验者中，高血糖状态迅速地恢复正常，血液中的葡萄糖很快地代谢、贮存和/或由机体利用。然而在糖尿病人中，患者的葡萄糖耐量降低，因此异常高的血清葡萄糖浓度要保持较长的时间。在人体上所见到的类似的反应也可以在其他动物（包括家畜、家禽、玩赏动物和试验动物）上观察到。上述疾病称为食后高血糖。治疗食后高血糖的一个方法是服用可以防止复合糖转变为葡萄糖从而防止出现过量的葡萄糖水平的某些药物。在本发明中发现，如果高浓度葡萄糖是复合糖水解的结果，那么服用本发明的粟籽豆精胺衍生物可以抑制葡萄糖在血液中形成，这样就可以避免由于延续的血清葡萄糖的高浓度而产生的有关问题。
得到上述结果的作用机制如下述，但以上所述的应用不受该机制详尽细节的限制。催化复合碳水化物水解的酶可以将不能吸收的碳水化物转变为可以吸收的糖。这些酶的迅速作用导致糖尿病患者的血清葡萄糖急剧上升，这种上升是有害的。本发明的化合物是这些酶的有效抑制剂，并且当与碳水化物食物一起服用时，本发明的化合物可以防止出现上述类型偏离额定值的有害的高血糖。但是人们希望对上述水解酶的抑制作用限于在肠中进行，并且本发明化合物是适用的。在相反的情况下，抑制全身的葡萄糖水解酶会导致难以利用作为能源的细胞内碳水化物，从而引起代谢方面的问题。上述的第一种酶是肠转化酶，第二种酶是细胞内溶酶体α-甙酶。用下述方法试验本发明化合物对上述酶的活性。
肠转化酶
应用Kolinska的盐提取方法从大白鼠肠中分离出转化酶，为粗匀浆（Biochem.BioPhys.Acta，284，235（1984））。孵化混合物含有100μl酶制品和受试化合物，并且在加入6.6μM蔗糖的100μl 0.1M马来酸钠溶液（pH5.9）之前孵育1小时。混合物再孵育30分钟，然后于80～100℃失活3分钟。通过离心除去变性的蛋白质质。用葡萄糖脱氢酶试剂测定释放出的葡萄糖（Serager诊断法）。
溶酶体α-甙酶
从大白鼠肝脏中分离出溶酶体α-甙酶，并且用Dissous的方法通过硫酸铵分级分离步骤进行部分纯化（Anal.Biochem.，116，35（1981））。在加入0.6ml（最终体积）对-硝基苯基-α-D-苷的0.1M醋酸钠、25mM氯化钠溶液（pH4.2）之前，将酶与受试化合物于37℃孵育1小时。混合物于37℃再孵育30分钟，然后于90℃加热失活。通过离心除去变性蛋白质。将1ml 0.1M碳酸钠加到上清液中，根据在410nm处的吸收情况测定释放出的硝基苯酚。
本发明化合物按上述方法试验所得到的结果总结如下：
表Ⅰ
粟籽豆精胺衍生物 IC50
肠转化酶 溶酶体α-甙酶
（M） （M）
6-苯甲酸酯 8×10-88×10-4
6-（4-氟苯甲酸酯） 2×10-74×10-6
6-（4-甲基苯甲酸酯） 3×10-71×10-3
6-（4-甲氧基苯甲酸酯） 2×10-61×10-3
7-苯甲酸酯 2×10-62×10-4
7-（4-氟苯甲酸酯） 4×10-76×10-6
7-（2，4-二氯苯甲酸酯） 4×10-71×10-4
6，7-二苯甲酸酯 2×10-6＞10-3
6，7-双（4-氟苯甲酸酯） 4×10-6＞10-3
6，8-二丁酸酯 2×10-7＞10-3
8-α-D-吡喃葡萄苷 5×10-83×10-4
从上述结果可以看出，与对溶酶体α-甙酶的作用相比，本发明化合物对肠转化酶的IC50较低。
在蔗糖负荷试验中进一步试验本发明化合物，以测定本发明化合物抑制血清葡萄糖增加的能力。其方法可以概述如下。
禁食18～20小时的ICR瑞士小白鼠口服受试化合物和蔗糖（2.0g/kg）。在服用蔗糖30分钟后，将动物处死并测定其血清葡萄糖浓度。能够明显地抑制血清葡萄糖增加所需服用的受试化合物剂量，通过与仅给予蔗糖的动物血清葡萄糖浓度比较来决定。试验作用持续时间，给小白鼠口服两次。最初的剂量是受试化合物或赋形剂。在1、2或3小时后，给小白鼠服用蔗糖（2.0g/kg）。在给予蔗糖30分钟以后，将动物处死，并测定它们的血清葡萄糖浓度。根据和相应对照组的血清葡萄糖浓度显著的差异，表明受试化合物的效果。所得结果总结如下：
表Ⅱ
粟籽豆精胺衍生物 有效剂量 作用时间
（mg/kg）
6-苯甲酸酯 1 1小时
6-（4-氟苯甲酸酯） 5 --
7-苯甲酸酯 5 --
7-（4-氟苯甲酸酯） 5 2小时
7-（2，4-二氯苯甲酸酯） 20 --
6，7-二苯甲酸酯 20 --
8-α-D-吡喃葡糖苷 1 ≥3小时
在实际应用本发明的方法中，可以通过合适的途径给哺乳动物服用一定量的能有效抑制食后高血糖的一种化合物。对于本发明来说，最好是口服给药。
化合物的有效剂量，即能够有效抑制食后高血糖的剂量随各种因素，例如被治疗动物的大小、类型、年龄、应用的具体化合物或其可作药用的盐、给药次数、疾病的严重程度以及服药的时间而定。一般来说，化合物可以口服，剂量为0.1～50mg/kg，最好为0.5～5mg/kg。更具体地说，给人服用本发明化合物，单次剂量含35mg～350mg有效成分，每天服3次，进餐时服用。
在实施本发明方法中，最好将有效成分加到含有药用载体的组合物中，并且使组合物含有约5～90%（按重量计）的本发明化合物或其可作药用的盐。术语“药用载体”是指用于配制药学上有效化合物供动物内服的已知药用赋形剂，并且在使用情况下它实际上是无毒的和无致敏作用。组合物可以按照制备片剂、胶囊剂、弛剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、可湿性粉剂和泡腾粉剂的已知方法进行制备，此外组合物还可以含有用于制备所需特定类型组合物的已知赋形剂。合适的药用载体和配制技术可以在一般教科书（例如Remington′s Pharmaceutical Sciene，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania）中找到。
介绍下述实例以便详细叙述本发明。但是，无论如何不应该认为它们是对本发明的限制。
实施例1
在室温搅拌4.0g粟籽豆精胺在140ml吡啶中的浆液30分钟，至固体物基本上全部溶解为止。溶液用冰/水浴冷至0℃，并在氮气保护下滴加5.85ml苯甲酰氯在15ml吡啶中的溶液，用时15分钟。加完后，在8℃搅拌反应混合物过夜。
使反应混合物在225ml CH2Cl2和300ml水之间分配。分出有机机层，水层用CH2Cl2提取二次，每次用225ml。各有机层合并后依次用150ml 0.5N盐酸、饱和碳酸钠、水及饱和氯化钠溶液洗，再用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得2.9g棕黄色玻璃状残余物。
用CHCl3将此物质制成浆，析出白色沉淀。分离出该沉淀，得910mg白色粉末。薄层色谱（85∶15，乙酸乙酯∶甲醇）分析表明该物质由二种成份组成（Rf0.33和Rf0.26）。该固体混合物用45ml 4∶1乙酸乙酯：甲醇制成浆并过滤。残余物真空干燥，得350mg〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-苯甲酸酯，为白色粉状固体，熔点约233～236℃（分解）。此化合物与上述混合物中极性较弱的那个成份一致。
NMR（DMSO-d6）δ1.5-2.2（m，5H），2.9-3.6（m，4H），
4.1（m，1H，C1-H），4.3（d，1H，-OH）4.7（d，1H，-OH），4.8（sextet，1H，C6-H），5.1（d，1H，-OH），7.6-8.1（m，5H，aryl）.MS（CI-CH4）294（MH+），276（MH+-H2O），172（MH+-PhCO2H）.
上面得到的滤液经浓缩后用制备性薄层色谱法分离（硅胶，80∶20乙酸乙酯∶甲醇），得到20mg极性较强的那个成份，即〔〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-苯甲酸酯，为白色粉状固体，熔点约为200～202℃。
NMR（DMSO-d6+D2O）1.5-2.2（m，5H），2.9-3.1（m，2H），3.6-3.8（m，2H），4.1（m，1H，C1-H），4.8（t，1HC7-H），7.4-8.1（m，5H，芳基）.MS（CI-CH4）294（MH+），276（MH+-H2O），172（MH+-PhCO2H）。
此化合物结构式如下：
实施例2
把1.89g粟籽豆精胺加到搅拌下的10ml吡啶溶液中，用冰浴冷至0℃。向混合物中滴加3.0g苯甲酰氯，所得悬浮液于0～4℃保温7天。加水10ml，混合物真空蒸干。所得残余物再溶于1∶1水∶乙酸乙酯（100ml）中，分离各相。水层再用乙酸乙酯100ml提取。合并各有机提取液，浓缩成浆，薄层色谱（1∶1乙酸乙酯∶己烷，硅胶）分析表明此浆为两种主要成份（Rf＝0.42及Rf＝0.11）的混合物。该混合物用制备性高压液相色谱法（硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷）分离，得1.9g（48%）极性较强的〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-二苯甲酸酯，为无水泡沫体，熔点约为79～81℃。其核磁共振数据如下：
NMR（DMSO-d6/D2O）δ1.5-2.3（m，5H），3.0-3.4（m，2H），3.9（t，1H），4.2（m，1H，C1-H），5.15（m，1H，C6-H），5.3（t，1H，C7-H），7.4-8.0（m，10H，aryl）.MS（FAB-Xe）398（MH+），380（MH+-H2O），276（MH+-PhCO2H）.
分离出的极性较弱的成份（Rf＝0.42）为无水泡沫体，熔点约为75～78℃，该成份即〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7，8-三苯甲酸酯。
实施例3
使用粟籽豆精胺及适宜的酰氯，重复实施例1的方法，制得下列化合物：
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-（4-氟苯甲酸酯），熔点约216～218℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-（4-氟苯甲酸酯），熔点约190～193℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-（2，4-二氯苯甲酸酯），熔点约179～181℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-（4-溴苯甲酸酯），熔点约234～235℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-（4-溴苯甲酸酯），熔点约199～202℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-（4-甲氧基苯甲酸酯），熔点约221～224℃。
实施例4
使用粟籽豆精胺及4-氟苯甲酰氯，重复实施例2的方法，所得产物是〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-双（4-氟苯甲酸酯），熔点约82～84℃。
实施例5
向3g粟籽豆精胺在30ml吡啶中的0℃悬浮液内滴加3g 4-甲基苯甲酰氯的溶液。加完后，让混合物升温至室温，然后在55℃加热24小时。反应混合物用10ml水稀释，真空蒸干。所得残余物在150ml 1∶2 水∶OH2Cl2混合物中搅拌。滤出不溶物，得米色非晶形固体。此固体溶于60ml热甲醇中，用0.5g活性炭处理，过滤。无色滤液予以冷却，得〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-（4-甲基苯甲酸酯）无色晶体（580mg，产率12%），熔点约255～258℃（分解）。
将上面得到的水-CH2Cl2两相混合物蒸干，残余物溶于50ml 1∶2甲醇∶乙酸乙酯混合液中。溶液用制备性高压液相色谱法（硅胶，9∶1乙酸乙酯∶甲醇）分离，收集含较强极性成份（即极性高于接前一自然段所述得到的6-酯）的部分，真空蒸发，得210mg（产率4%）〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-（4-甲基苯甲酸酯），为无色固体，熔点约220～223℃（分解）。
实施例6
使用粟籽豆精胺和适宜的酰氯，重复实施例5的方法，剩得下列酯：
6-（2-甲基苯甲酸酯），熔点约为213～215℃;
6-（3-甲基苯甲酸酯），熔点约为212℃（分解）;
7-（3-甲基苯甲酸酯）;
6-（3-三氟甲基苯甲酸酯）;
6-（4-甲磺酰基苯甲酸酯）;
6-（4-甲硫基苯甲酸酯）;
6-（3-氰基苯甲酸酯）;
6-（4-二甲氨基苯甲酸酯）;
6-（3，4-亚甲二氧基苯甲酸酯）;
6-（3，4，5-三氯苯甲酸酯）;
7-（3，4，5-三氯苯甲酸酯）;
6-（2，4-二甲基苯甲酸酯）;
6-（2-萘甲酸酯）;
7-（2-萘甲酸酯）;
6-（4-甲基-2-萘甲酸酯）;
6-（苯乙酸酯）;
7-（苯乙酸酯）;
6-（4-氯苯乙酸酯）;
6-（苯丙酸酯）;
6-（肉桂酸酯）;
7-（肉桂酸酯）;
6-（环己羧酸酯）;
6-烟酸酯;
6-异烟酸酯;
6-（2-噻吩羧酸酯），熔点约为214～215℃;
6-（2-呋喃羧酸酯），熔点约为209～212℃。
实施例7
把350mg粟籽豆精胺加到5ml吡啶中，并在氮气保护下于室温进行搅拌。滴加0.97g丁酸酐，混合物在室温下放置24小时。真空蒸干反应混合物，得浆状残余物。残余物溶于乙醚，加入戊烷，有无色固体析出。此固体用乙醚与石油醚混合液重结晶，得〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，8-二丁酸酯无色针状体（22mg，产率4%），熔点约为110～111℃。
NMR
（CDCl3）δ3.7（t，1H，C7-H），4.1（m，1H，C1-H），4.85（t，1H，C8-H），5.0（m，1H，C6-H）.MS（CI-CH4）330（MH+），312（MH+-H2O）.
实施例8
使用乙酸酐、丙酸酐或己酸酐代替丁酸酐，重复实施例7的方法，得到相应的6，8-二酯。
实施例9
把3.8g三氯乙亚胺酸2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖酯〔按R.R.Schmidt和J.Michel的方法制得，见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，731～32（1980）〕在氮气保护及-30℃冷却下加入到搅拌下的1.7g〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-二苯甲酸酯在60ml CH2Cl2中的溶液内。再滴加1.4g醚合三氟化硼。混合物在-10℃放置72小时，再依次用60mlNaHCO3水溶液和60ml盐水洗。真空浓缩有机提取液，得一稠浆。薄层色谱分析（硅胶，4∶6乙酸乙酯∶己烷）表明已生成Rf值为0.31的极性较弱的物质。用制备性高压液相色谱法（硅胶，4∶6乙酸乙酯∶己烷作洗脱剂）分离此混合物，得810mg（21%）保护的葡糖苷产品，并回收到670mg（39%）原料二酯。所得产品用乙醚/甲醇重结晶，得6，7-二-O-苯甲酰-8-O-（2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8α、β）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇，为无色结晶物，熔点约为145～147℃。
13CNMR
（DMSO-d6）δ165.4 and 165.0（2 x PhC＝O），95.9（C1′）.MS（CI-CH4）920（MH+）.
实施例10
在搅拌及氮气保护下，把460mg按实施例9制得的保护的葡糖苷产品加到20ml甲醇溶液中。加5滴甲醇钠溶液（4.4M，在甲醇中）后，混合物在室温下搅拌18小时。蒸干混合物，残余物溶于50ml乙酸乙酯中，溶液用盐水（20ml）洗二次，真空蒸发，得一残浆。此残浆溶于8ml含100mg 10%钯-炭（Pd/C）的冰乙酸中，在帕尔装置中氢化72小时（氢压为3.5大气压）。滤去催化剂，加入100mg新鲜10% Pd/C。混合物在70℃再氢化6小时（氢压为1大气压）。滤去催化剂，滤液蒸干，粘稠残余物再溶于15ml水中。水溶液用50ml乙醚洗两次，真空浓缩至约3ml后加到阴离子交换柱（Bio-Rad AG-1-X8，200-400目，OH-型，11c，m×2.5cm-内径）中。此柱用蒸馏水洗脱，按每8ml一份收集。合并含脱保护葡糖苷的部分，冻干，得白色粉状固体。此固体溶于甲醇中，用丙酮研磨，得8-O-（α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇无色晶体，熔点约为208～210℃（147mg，产率83%）。
NMR（D2O）δ1.7
（m，1H），2.0-2.4（m，4H），3.0-3.2（m，2H），3.4（t，1H），3.5-3.9（m，8H），4.4（m，1H，C1-H），5.4（d，1H，J1′，2′＝3.9Hz，C1′-H，anomeric proton）.MS（CI-CH4）352（MH+），334（MH+-H2O）.
此化合物结构如下：
实施例11
以粟籽豆精胺和适宜的三氯乙亚胺酸糖基酯（按实施例9方法制得）为原料，重复实施例9及10的方法，制得以下产品：
8-O-（β-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（β-D-吡喃半乳糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（α-D-吡喃半乳糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（6-脱氧-β-L-吡喃半乳糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（6-脱氧-α-L-吡喃半乳糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（β-D-呋喃核糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-（α-D-呋喃核糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-β-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-α-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔β-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-α-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇;
8-O-〔β-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-β-D-吡喃葡萄糖基〕-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇。
实施例12
在0℃冰浴冷却下，向搅拌下的1.5g粟籽豆精胺在15ml吡啶中的悬浮液内加入1.0g丁酰氯。混合物室温下搅拌3天后，加到1∶1的水与CH2Cl2的混合物（400ml）中。分相后，水相真空浓缩，得一残油。此残油用放射薄层色谱法分离（硅胶，2mm厚板，2∶8甲醇∶氯仿）得到68mg〔1S-1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-丁酸酯，并由薄层色谱（硅胶，2∶8甲醇∶氯仿，Rf＝0.5）均化。产物用5∶95异丙醇∶己烷重结晶，得无色固体，熔点113～114℃。
NMR（CDCl3）
δ3.5-3.8（2t，2H，C7-H and C8-H），4.4（m，1H，C1-H），4.95（m，1H，C6-H）.MS（CI-CH4）260（MH+），242（MH+-H2O），172（MH+-C3H7CO2H）.
与上述相似，使用乙酰氯或丙酰氯，重复上述方法，制得下列单酯：
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6-乙酸酯，熔点约为188～189℃;
〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-丙酸酯，熔点约为153～155℃。
实施例13
向0℃及氮气层保护下的1.0g粟籽豆精胺与30ml吡啶的混合物中，加入12.2g异烟酰氯盐酸盐。所得黄色溶液在55℃加热41小时。加入6mg量的4-二甲氨基吡啶，再继续回流24小时。反应液浓缩后用700ml容积的Kieselgel 60柱处理，以80∶20∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱。收集300ml初馏物后，按每100ml一份收集流出物。浓缩第11～21份流出物得180mg物质。此物质用放射（薄层）色谱板（2mm;Kieselgel 60 PF-254）进行分离，用9∶1氯仿∶甲醇洗脱。洗脱出三个谱带后，合并含第4个谱带的部分并浓缩之，得〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇7-异烟酸酯，为白色固体。
NMR（DMSO-d6）δ
8.81（d，J＝5.9 Hz，2H，pyridyl protons ortho to N），7.87（d，J＝5.9 Hz，2H，pyridyl protons meta to N），4.85（dd，J＝9.2 Hz，J＝9.2Hz，1H，C7-H）.
实施例14
把0.38g粟籽豆精胺加到搅拌及冷浴冰却下的5ml吡啶溶液中。混合物中滴加0.96g苯甲酰氯。所得悬浮液在0～4℃放置18小时。加5ml冰水，混合物用50ml乙醚稀释。分出醚溶液，用1N盐酸（2×50ml）、饱和NaHCO3水溶液（50ml）和盐水（50ml）洗。有机相用无水MgSO4干燥，真空蒸干。所得残余物再溶于3ml乙醚中。薄层色谱分析（6∶4乙醚∶己烷，硅胶）表明，该残余物主要是两种成份（Rf＝0.35及0.20）的混合物。此混合物用制备性薄层色谱法分离（硅胶，6∶4乙醚∶己烷），得0.30g（30%）极性较弱的（Rf＝0.35）〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇1，6，8-三苯甲酸酯，为无水泡沫状固体，熔点约为85～87℃。NMR（CDCl3/D2O）δ1.7-2.6（m，5H），3.0-4.1（m，3H），5.1-5.7（m，3H），7.1-8.2（m，15H，芳基）。MS（CI-NH3）502（MH+），380（MH+-PhCO2H）。分离出的极性较强的成份（Rf＝0.20）为无水泡沫体，熔点约为75～78℃，此成份即〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7，8-三苯甲酸酯。
实施例15
把8.5g三氯乙亚胺酸2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖酯，在氮气保护、-20℃冷却下加入到搅拌下的5.2g〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇1，6，8-三苯甲酸酯在15ml CH2Cl2中的溶液内。再滴加3.0ml醚合三氟化硼。混合物在-10℃放置96小时。混合物温热至室温后，依次用200ml NaHCO3水溶液和200ml盐水洗。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发，得一稠浆。薄层色谱（硅胶，1∶3乙酸乙酯∶己烷）分析表明，已生成Rf为0.44的极性较弱的物质。混合物用制备性中压液相色谱法（硅胶，以1∶3乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂）分离，得5.7g（54%）无色稠浆状的1，6，8-三-O-苯甲酰-7-O-（2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇。
13C NMR（CDCl3）δ166.0，165.9，165.5（3 x PhC＝O），99.4（C1，J 13C-1H＝168 Hz）.MS（CI-CH4）1024（MH+），902（MH+-PhCO2H）.
实施例16
向5.6g 1，6，8-三-O-苯甲酰-7-O-（2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇在100ml甲醇中的悬浮液内，加入30滴甲醇钠溶液（4.4M，在甲醇中）。混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入3g KOH和5ml水，所得溶液加热回流3天。将混合物冷却，真空蒸干，残余物溶于50ml乙酸乙酯与10ml水的混合液内。各相分离后，水相用乙酸乙酯提取二次，每次用30ml。合并各有机提取液，蒸发，得淡黄色粘性残余物。此产物用乙醚重结晶，得到3.42g（88%）7-O-（2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇，为无色松散性晶体，熔点约为119～120℃。
实施例17
把实施例16的产品（250mg）溶于4ml冰乙酸中，加50mg 10% Pd/C。混合物在55℃、1大气压氢压下氢化4小时。炭催化剂去除后，真空蒸干乙酸溶液。所得残余物再溶于10ml（1∶1）甲醇-水中，加入2.0g阴离子交换树脂〔Bio-Rad AGl-X8（200-400目，OH-型）〕，搅拌1小时。把水溶液蒸干，得白色粉状固体。此固体溶于甲醇中，用丙酮研磨，得92mg 7-O-（α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8αβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇无色晶体，熔点约为184～187℃（分解）。MS（CI-CH4）352（M+），334（MH+-H2O）。
Claims (2)
1、制备下式化合物或其可作药用的盐的方法，
其中R、R′和R″独立地为氢、糖基、O-甲基糖基或在糖基的1位上连接含有1～3个已糖或戊糖单位的Ac-酰化的糖基；Ac为苯甲酰基或C2-5链烷酰基；并且选择R、R′和R″中至少有1个但是不多于2个是氢；该方法包括使粟籽喜精胺或酯化的粟籽豆精胺与合适的Ac-酰化的或O-苄基化的糖基卤化物或乙亚胺酸酯在惰性溶剂中反应，接着进行催化还原以脱去苄基，或者任意地用碱处理以脱去Ac-基团或其他酯基。
2、按照权利要求1所述制备8-O-（α-D-吡喃葡萄糖基）-〔1S-（1α，6β，7α，8β，8aβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇的方法，该方法包括使〔1S-（1α，6β，7α，8β，8aβ）〕-八氢-1，6，7，8-中氮茚四醇6，7-二苯甲酸酯与2，3，4，6-四-O-（苯甲基）-α-D-吡喃葡萄糖基）三氯乙亚胺酸酯反应，接着用碱处理，然后用钯-碳为催化剂进行氢化。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6935187A | 1987-07-02 | 1987-07-02 | |
| US069,351 | 1987-07-02 | ||
| US069351 | 1987-07-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88104045A Division CN1020609C (zh) | 1987-07-02 | 1988-07-02 | 粟籽豆精胺酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1065066A true CN1065066A (zh) | 1992-10-07 |
| CN1027264C CN1027264C (zh) | 1995-01-04 |
Family
ID=22088386
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88104045A Expired - Fee Related CN1020609C (zh) | 1987-07-02 | 1988-07-02 | 粟籽豆精胺酯的制备方法 |
| CN92102618A Expired - Fee Related CN1027264C (zh) | 1987-07-02 | 1992-04-09 | 粟籽豆精胺苷的制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88104045A Expired - Fee Related CN1020609C (zh) | 1987-07-02 | 1988-07-02 | 粟籽豆精胺酯的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0297534B1 (zh) |
| JP (1) | JP2683915B2 (zh) |
| KR (1) | KR970002636B1 (zh) |
| CN (2) | CN1020609C (zh) |
| AR (1) | AR245128A1 (zh) |
| AT (1) | ATE116318T1 (zh) |
| AU (1) | AU609146B2 (zh) |
| CA (1) | CA1315276C (zh) |
| DE (1) | DE3852579T2 (zh) |
| DK (1) | DK171053B1 (zh) |
| ES (1) | ES2068816T3 (zh) |
| FI (1) | FI87072C (zh) |
| GR (1) | GR3015303T3 (zh) |
| HU (1) | HU199470B (zh) |
| IE (1) | IE65164B1 (zh) |
| IL (1) | IL86928A (zh) |
| NO (1) | NO167664C (zh) |
| NZ (1) | NZ225198A (zh) |
| PT (1) | PT87895B (zh) |
| ZA (1) | ZA884587B (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004746A (en) * | 1987-09-29 | 1991-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Anti-retroviral castanospermine esters |
| US4952585A (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis |
| US5214050A (en) * | 1989-10-17 | 1993-05-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of castanospermine in the treatment of cerebral malaria |
| AU628228B2 (en) * | 1989-10-17 | 1992-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of castanospermine in the treatment of cerebral malaria |
| GB8924292D0 (en) * | 1989-10-27 | 1989-12-13 | Novalal Ltd | The production of a novel dimer chemical product"novo dimers"by the polymersation of indolizidine alkaloids using cyclo dextrin glucosyl transferase |
| US5066807A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of castanospermine |
| US5028614A (en) * | 1990-03-30 | 1991-07-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hydroxymethyl-indolizidines and quinolizidines and their use as α-glucosidase I inhibitors |
| US5079254A (en) * | 1990-06-04 | 1992-01-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol |
| HUP0004095A3 (en) * | 1997-05-22 | 2002-06-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Process for preparing 6-0-monoesters of castanospermine and salts thereof |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| CN101014341A (zh) * | 2004-08-13 | 2007-08-08 | 麦根克斯有限公司 | 治疗或预防嗜肝dna病毒科病毒感染的组合物和方法 |
| DE102020212985B3 (de) | 2020-10-14 | 2021-10-21 | Danfoss Power Solutions Gmbh & Co. Ohg | Hydraulischer ventilblock sowie hydraulikeinheit für geschlossene kreislaufanwendungen |
-
1988
- 1988-06-23 CA CA000570177A patent/CA1315276C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-27 ZA ZA884587A patent/ZA884587B/xx unknown
- 1988-06-28 AR AR88311256A patent/AR245128A1/es active
- 1988-06-28 NZ NZ225198A patent/NZ225198A/xx unknown
- 1988-06-28 AU AU18448/88A patent/AU609146B2/en not_active Ceased
- 1988-06-29 EP EP88110367A patent/EP0297534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 ES ES88110367T patent/ES2068816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 DE DE3852579T patent/DE3852579T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-29 AT AT88110367T patent/ATE116318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-30 HU HU883388A patent/HU199470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-30 IL IL86928A patent/IL86928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 KR KR1019880008166A patent/KR970002636B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 FI FI883164A patent/FI87072C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 IE IE202188A patent/IE65164B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 JP JP63165792A patent/JP2683915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-01 PT PT87895A patent/PT87895B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NO NO882940A patent/NO167664C/no unknown
- 1988-07-01 DK DK366888A patent/DK171053B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-02 CN CN88104045A patent/CN1020609C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-09 CN CN92102618A patent/CN1027264C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-03 GR GR950400481T patent/GR3015303T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1027264C (zh) | 粟籽豆精胺苷的制备方法 | |
| US10953027B2 (en) | Active agents and methods of their use for the treatment of metabolic disorders and nonalcoholic fatty liver disease | |
| CN1052005C (zh) | 咪唑并吡啶、其制法和药用 | |
| CN1129102A (zh) | 用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物 | |
| CN1368954A (zh) | 水杨酸酰胺衍生物 | |
| CN85109684A (zh) | 新的偶氮化合物的制备方法 | |
| RU2522455C2 (ru) | Способ синтеза производного эфира и глицирретиновой кислоты и соединение сложного эфира дезоксиглицирретиновой кислоты | |
| CN1803788A (zh) | 一种具有抗癌活性的多甲氧基黄酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN1712408A (zh) | 双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途 | |
| US5017563A (en) | Castanospermine esters and glycosides | |
| JPS584785A (ja) | イソソルバイド−２−ニトレ−トの製造方法 | |
| CN1224626C (zh) | β－D－5－硫代木糖衍生物、其制备方法及医疗用途 | |
| CN100350902C (zh) | 含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂 | |
| EP2041153B1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| CN1839831A (zh) | 染料木素与甲硝唑的复合物和其衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN1185243C (zh) | 一种防治心脑血管疾病的四羟基二苯乙烯苷类新化合物 | |
| CN1063690A (zh) | 新的水甘草碱衍生物，含有该类化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN1055362A (zh) | 羟甲基—吲嗪啶和喹嗪啶 | |
| US4510159A (en) | (+)-Cyanidan-3-ol derivatives, pharmaceutical preparations that contain such compounds, and the use of the latter to treat liver or venous diseases | |
| CN115043782B (zh) | 4h-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Pauvert et al. | Improved Total Synthesis of 1, 3, 6-Trigalloyl-β-d-glucose from Glucose | |
| CN116425731A (zh) | 一种具有抗前列腺癌活性水飞蓟宾衍生物及其制备方法 | |
| CN118239858A (zh) | 一种布洛芬衍生物及其制备方法和应用 | |
| FI88044B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kastanosperminglykosider | |
| WO2005123711A1 (fr) | Glycosides de bicyclol, leurs procedes de preparation et leurs utilisations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MERRELL PHARMACEUTICALS INC. Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Patentee after: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Patentee before: Merrell Dow Pharmaceuticals Ltd. |
|
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| OR01 | Other related matters | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |