DE3852579T2 - Castanosperminester und Glycoside. - Google Patents
Castanosperminester und Glycoside.Info
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Description
- Castanospermin ist ein Alkaloid, das aus den Samen von Castanospermum australe isoliert wurde, und es hat die folgende Formel:
- Systematisch kann diese Verbindung auf mehrere Arten wie folgt bezeichnet werden: [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol oder (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-Tetrahydroxyindolizidin oder 1,2,4,8-Tetradeoxy-1,4,8-nitrilo-L-qlycero-D- galactooctitol. Die Bezeichnung "Castanospermin" oder der erste systematische Name wird in der nachstehenden Diskussion verwendet.
- Die Isolierung dieser Verbindung und die Bestimmung ihrer Struktur wurden von L. D. Hohenshutz et al., Phytochemistry, 20, 811 (1981) beschrieben. Im Rahmen seiner Untersuchung von Castanospermin erhielt Hohenshutz durch die Umsetzung von Castanospermin mit einem sehr großen Überschuß an Essigsäureanhydrid Castanospermintetraacetat, aber in dem Artikel sind keine weiteren Castanosperminester vorgeschlagen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Ester und Glykosidderivate des Castanospermins. Insbesondere betrifft sie Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel:
- in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, eine Cyclohexancarbonylgruppe, einen Rest der Formel
- eine gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituierte Naphthalincarbonylgruppe; einen Phenyl(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)rest, in dem die Phenylgruppe gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituiert ist; eine Cinnamoylgruppe; eine gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituierte Pyridincarbonylgruppe; eine gegebenenfalls methyl-substituierte Thiophencarbonylgruppe; eine gegebenenfalls methyl-substituierte Furancarbonylgruppe; oder einen Glykosyl-, O-Methylglykosyl- oder Ac-acetylierten Glykosylrest mit 1 bis 3 Hexose- oder Pentoseeinheiten, die in der 1-Stellung des Glykosylrestes gebunden sind, bedeuten; Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder Dimethylaminogruppe ist; Y' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxyrest, ein Halogenatom bedeutet oder mit Y so kombiniert ist, daß sich eine 3,4-Methylendioxygruppe ergibt; Y'' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellt; Ac eine Benzoylgruppe oder ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest ist; wobei R, R' und R'' so ausgewählt sind, daß wenigstens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen ein Wasserstoffatom sind; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehenden Verbindungen.
- Die vorstehend beschriebenen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylreste können unverzweigt- oder verzweigtkettig sein und können durch eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl- und Decanoylgruppe veranschaulicht werden. Die vorstehend beschriebenen Halogenatome können durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom veranschaulicht werden. Die vorstehend beschriebenen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylreste (Ac) können durch eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl und Hexanoylgruppe veranschaulicht werden. Die vorstehend beschriebenen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste können, ob allein oder als Teil eines Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Alkylmercaptorestes, unverzweigt- oder verzweigtkettige Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele verschiedener dieser Reste sind eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Methylmercapto- und Ethylmercaptogruppe. Die vorstehend beschriebenen Phenyl(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)reste können durch eine Benzolacetyl- und Benzolpropionylgruppe veranschaulicht werden. Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Naphthalincarbonyl-, Pyridincarbonyl-, Thiophencarbonyl- und Furancarbonylgruppen umfassen die Isomere der verschiedenen Stellungen, und diese können durch eine Naphthalin-1-carbonyl-, Naphthalin-2-carbonyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl-, Thiophen-2-carbonyl-, Thiophen-3-carbonyl-, Furan-2-carbonyl- und Furan-3-carbonylgruppe veranschaulicht werden. Die Naphthalin-, Pyridin-, Thiophen- und Furangruppen können, wie vorstehend angegeben, gegebenenfalls zusätzlich substituiert sein.
- Spezielle Beispiele verschiedener Glykosylreste sind eine Glucosyl-, Galactosyl-, Fucosyl-, Ribosyl-, 2-Deoxyglucosyl-, 3-O-Methylglucosyl-, Cellobiosyl-, Maltobiosyl-, Maltotriosyl-, Cellotriosyl-, Arabinosyl- und Xylosylgruppe. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R eine 1-Glucosyl-, 1-L- Fucosyl- oder 1-Cellobiosylgruppe ist.
- Die vorstehend beschriebenen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind für die Zwecke dieser Erfindung den Aminen äquivalent. Beispiele dieser Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure und ähnliche Säuren; mit organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- und Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4- Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Salicyl-, 4- Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Mandelsäure und ähnliche Säuren; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Diese Salze können aus einem Amin dieser Erfindung und der geeigneten Säure durch Standardverfahren erhalten werden.
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die, in denen R, R' und R'' ein oder zwei Alkanoylreste oder Benzoylgruppen sind, wobei die Benzoylgruppen, wie vorstehend beschrieben, mit Y, Y' und Y'' substituiert sind.
- Die Ester der vorliegenden Erfindung werden durch die Umsetzung von Castanospermin mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Das Halogenid kann ein Chlorid oder Bromid sein, und das Anhydrid umfaßt gemischte Anhydride. Die relative Menge des verwendeten Säurehalogenids oder -anhydrids, die relative Menge des Lösungsmittels, die Temperatur und die Reaktionszeit werden alle kontrolliert, um die Anzahl der Hydroxylgruppen, die acyliert werden, möglichst gering zu halten. Somit wird nur ein begrenzter Überschuß des Säurederivats verwendet, was einen bis zu dreifachen Überschuß des Acylierungsmittels bedeutet. Die Verwendung eines Lösungsmittels in ziemlich großen Mengen dient dazu, die Reaktanten zu verdünnen und die Menge höher acylierter Produkte, die sich bilden, gering zu halten. Das verwendete Lösungsmittel ist bevorzugt eines, das die verwendeten Reaktanten auflöst, ohne mit ihnen zu reagieren. Es ist ferner bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins durchzuführen, das mit einer beliebigen, während des Reaktionsverlaufes gebildeten Säure reagiert und sie entfernt. Das tertiäre Amin kann zu dem Gemisch gegeben werden, oder es kann selbst im Überschuß verwendet werden und als Lösungsmittel dienen. Pyridin ist in dieser Hinsicht ein bevorzugtes Lösungsmittel. Wie vorstehend gezeigt, werden die Zeit und die Temperatur ähnlich kontrolliert, um das Ausmaß der Acylierung, die stattfindet, einzuschränken. Bevorzugt wird die Umsetzung unter Kühlung in einem Eisbad für eine Zeitdauer von etwa 16 Stunden durchgeführt, wobei sich die Monoester ergeben, und mit einer Ausdehnung der Reaktionszeit auf eine längere Zeitdauer, wie 7 Tage, wenn die Diester erwünscht sind. Die Umsetzung kann eigentlich bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, und es kann sogar erhitzt werden, solange die verschiedenen beteiligten Faktoren geeignet reguliert werden. Tatsache ist, daß, wenn die Umsetzung wie beschrieben durchgeführt wird, das Reaktionsendgemisch noch eine beträchtliche Menge an nichtumgesetztem Castanospermin enthält. Diese nichtumgesetzte Substanz kann aus dem Reaktionsgemisch zurückgewonnen werden und in den nachfolgenden Umsetzungen wiederverwendet werden und somit die Gesamtmenge des in den Ester umgewandelten Castanospermins erhöhen. Diese Rückführung ist besonders wichtig, wenn die Umsetzung unter Bedingungen durchgeführt wird, die die Isolierung des Monoesters begünstigen.
- Die vorstehend beschriebenen Verfahren ergeben in der Regel 6- oder 7-Monoester oder 6,7- oder 6,8-Diester. Andere Isomere können durch die geeignete Verwendung von Blockierungsgruppen erhalten werden. So kann zum Beispiel Castanospermin mit 2-(Dibrommethyl)benzoylchlorid umgesetzt werden, wobei sich der 6,7-Diester ergibt. Dieser Diester wird anschließend mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid umgesetzt, wobei sich der entsprechende 8-Ester ergibt. Die zwei Schutzgruppen werden anschließend durch die Umwandlung der zwei Dibrommethylgruppen in Formylgruppen (unter Verwendung von Silberperchlorat und 2,4,6-Collidin in wäßrigem Aceton) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Formylbenzoesäureesters unter Verwendung von Morpholin und Hydroxidionen leicht entfernt. Das gezeigte Verfahren kann auf ähnliche Art und Weise zur Erzeugung von Isomeren der Diester angewandt werden.
- Um die Glykosidderivate der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird Castanospermin oder ein verestertes Castanospermin mit einem geeigneten Glykosylhalogenid oder einem geeigneten Glykosylacetimidat, in dem die Glykosylhydroxylgruppen als Ac-Ester oder mit Benzylgruppen geschützt sind, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, und anschließend werden, wenn nötig, durch katalytische Hydrierung eventuell vorhandene Benzylgruppen entfernt. Das verwendete inerte Lösungsmittel kann ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, sein. Das Glykosylhalogenid kann ein Chlorid oder ein Bromid sein; ein bevorzugtes Acetimidat ist Trichloracetimidat.
- Wird ein verestertes Castanospermin in dem Glykosidverfahren verwendet, dient dies zur Blockierung der veresterten Hydroxylgruppen, so daß die Umsetzung an einer anderen freien Hydroxylgruppe stattfinden muß. Wenn einmal die Kopplung des Castanosperminesters mit dem Glykosylderivat stattgefunden hat, können die Estergruppen entweder am Glykosid oder am Castanosperminring durch Hydrolyse mit einer Base, zum Beispiel einer starken Base, wie Natriummethoxid in Methanol, entfernt werden. Diese Hydrolyse wird in der Regel vor der vorstehend beschriebenen katalytischen Entfernung der Benzylgruppen durchgeführt.
- Die vorliegenden Verbindungen sind in der Behandlung von Diabetes verwendbar. Ins besonders können sie zur Vorbeugung der Entwicklung einer übermäßigen Hyperglykämie verwendet werden, die bei bestimmten diabetischen Erkrankungen beobachtet werden kann, wenn eine Glucosevorstufe mit der Nahrung aufgenommen wird. So steigt der Glucosespiegel im Serum auf erhöhte Konzentrationen an, wenn Kohlenhydrate entweder als Glucose oder in Form von Maltose, Saccharose oder Stärke mit der Nahrung oder einem Getränk aufgenommen werden. In gesunden Personen kehrt dieser hyperglykämische Zustand schnell in den Normalzustand zurück, wobei die Glucose im Blut rasch metabolisiert und gespeichert wird und/oder vom Organismus verwertet wird. Beim Diabetes mellitus ist jedoch die Glucosetoleranz des Patienten herabgesetzt, und die sich entwickelnden ungewöhnlich hohen Glucosespiegel im Serum bleiben für eine längere Zeitdauer erhöht. Eine zu der in Menschen beobachtete ähnliche Antwort kann auch in anderen Tieren festgestellt werden, umfassend Vieh, Geflügel, Haustiere und Labortiere. Diese Krankheit kann als postprandiale Hyperglykämie beschrieben werden. Ein Verfahren für die Behandlung dieser Erkrankung ist die Verabreichung von Mitteln, die die Umwandlung von komplexen Zuckern in Glucose verhindern und somit der Entwicklung der übermäßigen Glucosekonzentrationen vorbeugen. In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß in dem Fall, in dem die hohen Glucosespiegel eine Folge der Hydrolyse komplexer Zucker sind, die Verabreichung der vorliegenden Castanosperminderivate die anfängliche Glucosebildung im Blut hemmt und somit eine Vermeidung der Probleme, die mit anhaltend hohen Glucosekonzentrationen im Serum verbunden sind, ermöglicht.
- Der Mechanismus, durch den dieses Ergebnis erreicht wird, ist folgender, obwohl die vorstehend beschriebene Verwendbarkeit nicht auf die genauen Einzelheiten dieses Mechanismus beschränkt sein sollte. Enzyme, die die Hydrolyse komplexer Kohlenhydrate katalysieren, verwandeln nicht resorbierbare Kohlenhydrate in resorbierbare Zucker. Die rasche Wirkung dieser Enzyme führt zu akuten und unerwünschten Erhöhungen der Glucose im Serum bei Diabetes. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksame Inhibitoren dieser Enzyme und verhindern, wenn sie zusammen mit einer Kohlenhydratmahlzeit verabreicht werden, schädliche hyperglykämische Abweichungen dieser Art. Es ist jedoch wünschenswert, daß die Hemmung dieser hydrolytischen Enzyme auf die beschränkt ist, die im Darm vorkommen, und das trifft für die vorliegenden Verbindungen zu. Anderenfalls kann die Hemmung systemischer Glykohydrolasen zu Schwierigkeiten in der Verwendung von intrazellulären Kohlenhydraten als Energiequelle führen und somit Stoffwechselprobleme verursachen. Das erste vorstehend beschriebene Enzym ist die intestinale Saccharase, während das zweite Enzym die intrazelluläre lysosomale α-Glucosidase ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die nachstehenden Verfahren auf ihre Wirksamkeit gegen diese Enzyme untersucht.
- Die Saccharase wurde unter Verwendung des Salzextraktionsverfahrens von Kolinska [Biochem. Biophys. Acta, 284, 235 (1984)] als rohes Homogenisat aus dem Darm von Ratten isoliert. Die Inkubationsgemische enthielten 100 ul der Enzymzubereitung und die Testverbindung und wurden vor der Zugabe von 6,6 umol Saccharose in 100 ul 0,1 M Natriummaleat, pH 5,9 1 Stunde lang inkubiert. Die Gemische wurden weitere 30 Minuten lang inkubiert und anschließend bei 80-100ºC 3 Minuten lang thermisch inaktiviert. Denaturiertes Protein wurde durch Zentrifugation entfernt. Die freigesetzte Glucose wurde mit Glucosedehydrogenasereagenzien (Seragen Diagnostics) bestimmt.
- Die lysosomale α-Glucosidase wurde durch das Verfahren von Dissous [Anal. Biochem., 116, 35 (1981)] durch die Ammoniumsulfatfraktionierungsschritte aus der Leber von Ratten isoliert und teilweise gereinigt. Das Enzym wurde vor der Zugabe von p-Nitrophenyl-α-D-glucosid in einem Endvolumen von 0,6 ml 0,1 M Natriumacetat, 25 mM Kaliumchlorid, pH 4,2 mit der Testverbindung 1 Stunde lang bei 37ºC inkubiert. Die Gemische wurden weitere 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und anschließend bei 90ºC thermisch inaktiviert. Denaturiertes Protein wurde durch Zentrifugation entfernt. 1 ml 0,1 M Natriumcarbonat wurde zu der überstehenden Fraktion gegeben, und das freigesetzte Nitrophenol wurde durch seine Absorption bei 410 nm bestimmt.
- Wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie vorstehend beschrieben untersucht, können die beobachteten Ergebnisse wie folgt zusammengefaßt werden: TABELLE I Castanosperminderivat Intestinale Saccharase Lysosomale α-Glucosidase 6-Benzoat 6-(4-Fluorbenzoat) 6-(4-Methylbenzoat) 6-(4-Methoxybenzoat 7-(2,4-Dichlorbenzoat) 6,7-Dibenzoat 6,7-bis(4-Fluorbenzoat) 6,8-Dibutyrat 8-α-D-Glucopyranosid
- Aus den vorstehenden Ergebnissen kann gesehen werden, daß die vorliegenden Verbindungen eine niedrigere IC&sub5;&sub0; gegen intestinale Saccharase als gegen lysosomale α-Glucosidase aufweisen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden ferner in einem Saccharosebeladungstest untersucht, um ihre Fähigkeit, die Erhöhung der Glucose im Serum zu hemmen, zu bestimmen. Das Verfahren kann wie folgt zusammengefaßt werden.
- Schweizer ICR-Mäusen, die man 18-20 Stunden lang fasten ließ, wurden die Testverbindung und Saccharose in einer Dosis von 2,0 g/kg oral verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung der Saccharose wurden die Tiere getötet, und die Glucosekonzentrationen in ihrem Serum bestimmt. Die Menge der Testverbindung, die benötigt wurde, um die Erhöhung der Glucose im Serum deutlich zu hemmen, wurde durch den Vergleich mit der Glucosekonzentration im Serum von Tieren, denen nur Saccharose verabreicht wurde, bestimmt. Zur Überprüfung der Wirkungsdauer wurde den Mäusen zweimal eine orale Dosis verabreicht. Die Anfangsdosis war die Testverbindung oder der Träger. Nach 1, 2 oder 3 Stunden wurde den Mäusen Saccharose in einer Dosis von 2,0 g/kg verabreicht. Nach weiteren 30 Minuten nach der Verabreichung der Saccharose wurden die Tiere getötet, und die Glucosekonzentrationen in ihrem Serum wurden bestimmt. Die Wirksamkeit der Testverbindung wurde durch einen deutlichen Unterschied zu der Glucosekonzentration im Serum aus der entsprechenden Kontrolle gezeigt. Die beobachtete Wirksamkeit kann wie folgt zusammengefaßt werden: TABELLE II Castanosperminderivat Wirksame Dosis Wirkungsdauer 6-Benzoat 6-(4-Fluorbenzoat) 7-Benzoat 7-(4-Fluorbenzoat) 7-(2,4-Dichlorbenzoat) 6,7-Dibenzoat 8-α-D-Glucopyranosid
- Bei der Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung wird eine Menge einer der Verbindungen, die wirksam die postprandiale Hyperglykämie hemmt, einem Säuger, der sie benötigt, auf einem geeigneten Weg verabreicht. Für die Zwecke dieser Erfindung ist die orale Verabreichung bevorzugt.
- Die wirksame Menge der Verbindung, das heißt, die Menge, die ausreicht die postprandiale Hyperglykämie zu hemmen, hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Größe, der Art und dem Alter des zu behandelnden Tieres, der speziellen verwendeten Verbindung oder dem speziellen verwendeten pharmazeutisch verträglichen Salz, der Häufigkeit der Verabreichung, der Schwere der Erkrankung und der Verabreichungszeit ab. Allgemein gesprochen, die Verbindungen werden oral mit einer Dosis von 0,1 mpk bis 50 mpk verabreicht, wobei eine Dosis von 0,5 mpk bis 5 mpk bevorzugt ist. Insbesonders werden die vorliegenden Verbindungen Menschen in Einzeleinheitsdosen mit 35 mg bis 350 mg des Wirkstoffes verabreicht, wobei die Substanz dreimal täglich zur Mahlzeit verabreicht wird.
- Bei der Durchführung des Verfahrens dieser Erfindung wird der Wirkstoff bevorzugt in eine Zusammensetzung eingebaut, umfassend einen pharmazeutischen Träger und etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon. Die Bezeichnung "pharmazeutischer Träger" betrifft bekannte pharmazeutische Excipientien, die bei der Formulierung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen für die innere Verabreichung an Tiere verwendbar sind, und die unter den Verwendungsbedingungen weitgehend nicht toxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren für die Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirupen, Emulsionen, Dispersionen und benetzbaren Pulvern und Brausepulvern hergestellt werden und können geeignete Excipientien enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der Herstellung der speziellen Art der erwünschten Zusammensetzung verwendbar sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungsverfahren werden in Standardtexten, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania gefunden.
- Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dargestellt. Sie sollen sie jedoch in keiner Weise einschränken.
- Eine Aufschlämmung von 4,0 g Castanospermin in 140 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, bis sich alle Feststoffe weitgehend gelöst hatten. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasserbad auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 5,85 ml Benzoylchlorid in 15 ml Pyridin wurde innerhalb von 15 Minuten unter Stickstoff tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei 8ºC über Nacht gerührt.
- Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 225 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit 2 Portionen a 225 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit je 150 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Ammoniumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergab 2,9 g eines gelbbraunen, glasartigen Rückstandes.
- Diese Substanz wurde in Chloroform aufgeschlämmt und ein weißer Niederschlag bildete sich. Diese Feststoffe wurden isoliert, wobei sich 910 mg eines weißen Pulvers ergaben. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat: Methanol, 85 : 15) zeigte, daß die Substanz aus zwei Komponenten (Rf 0,33 und Rf 0,26) zusammengesetzt war. Das feste Gemisch wurde in 45 ml Ethylacetat:Methanol (4 : 1) aufgeschlämmt und filtriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 350 mg [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoat als weißer, pulveriger, bei etwa 233-236ºC unter Zersetzung schmelzender Feststoff bereitgestellt wurden. Dieser entsprach der weniger polaren Komponente des Gemisches. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,5-2,2 (m, 5H), 2,9-3,6 (m, 4H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,3 (d, 1H, -OH), 4,7 (d, 1H, -OH), 4,8 (Sextett, 1H, C&sub6;-H), 5,1 (d, 1H, -OH), 7,6-8,1 (m, 5H, Aryl). MS (CI-CH&sub4;) 294 (MH&spplus;), 276 (MH&spplus;- H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H).
- Das vorstehende Filtrat wurde kondensiert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat: Methanol, 80 : 20) fraktioniert, wobei 120 mg der polareren Komponente, [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- benzoat als bei etwa 200-202ºC schmelzender, weißer, pulveriger Feststoff bereitgestellt wurden. NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) 1,5- 2,2 (m, 5H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,8 (t, 1H, C&sub7;-H), 7,4-8,1 (m, 5H, Aryl). MS (CI-CH&sub4;) 294 (MH&spplus;), 276 (MH&spplus;-H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H). Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:
- 1,89 g Castanospermin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 10 ml Pyridin gegeben und in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. 3,0 g Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und die entstandene Suspension wurde 7 Tage lang bei 0-4ºC gehalten. 10 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trokkene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 100 ml Wasser:Ethylacetat (1 : 1) erneut gelöst, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und zu einem Sirup eingeengt, der, wie durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1 : 1, Silicagel, Rf = 0,42 und Rf = 0,11) gezeigt wurde, ein Gemisch aus zwei Hauptkomponenten war. Das Gemisch wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 1 : 1) aufgetrennt, wobei 1,9 g (48%) des polareren [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-6,7-benzoats als ein bei etwa 79-81ºC schmelzender, trockener Schaum bereitgestellt wurden. NMR (DMSO- d&sub6;/D&sub2;O) δ 1,5-2,3 (m, 5H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,9 (t, 1H), 4,2 (m, 1H, C&sub1;-H), 5,15 (m, 1H, C&sub6;-H), 5,3 (t, 1H, C&sub7;-H), 7,4-8,0 (m, 10H, Aryl). MS (FAB-Xe) 398 (MH&spplus;), 380 (MH&spplus;-H&sub2;O), 276 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H). Die weniger polare Komponente (Rf = 0,42), die L1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,7,8-tribenzoat war, wurde als trockener, bei etwa 75-78ºC schmelzender Schaum isoliert.
- Wenn das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Castanospermin und dem geeigneten Säurechlorid wiederholt wurde, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-fluorbenzoat), das bei etwa 216-218ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- (4-fluorbenzoat), das bei etwa 190-193ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8α,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- (2,4-dichlorbenzoat), das bei etwa 179-181ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-brombenzoat), das bei etwa 234-235ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- (4-brombenzoat), das bei etwa 199-202ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- (4-methoxybenzoat), das bei etwa 221-224ºC schmolz.
- Wenn das Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Castanospermin und 4-Fluorbenzoylchlorid wiederholt wurde, war das erhaltene Produkt [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,- 7,8-indolizintetrol-6,7-bis(4-fluorbenzoat), das bei etwa 82-84ºC schmolz.
- Eine Lösung von 3 g 4-Methylbenzoylchlorid wurde bei 0ºC tropfenweise zu einer Suspension von 3 g Castanospermin in 30 ml Pyridin gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzte anschließend 24 Stunden lang auf 55ºC. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 150 ml eines Gemisches aus Wasser:Methylenchlorid (1 : 2) gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtration abgetrennt, wobei ein amorpher, gebrochen weißer Feststoff bereitgestellt wurde, der in 60 ml heißem Methanol gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle behandelt und filtriert wurde. Das farblose Filtrat wurde gekühlt, wobei sich 580 mg (12% Ausbeute) farblose, unter Zersetzung bei etwa 255-258ºC schmelzende Kristalle aus [1S-(1α,- 6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(4-methylbenzoat) ergaben.
- Das vorstehend erhaltene Zweiphasengemisch Wasser/Methylenchlorid wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml eines Gemisches aus Methanol: Ethylacetat (1 : 2) gelöst. Die Lösung wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Methanol, 9 : 1) fraktioniert, und die Fraktionen mit der polareren Komponente (d. h. polarer als der im vorstehenden Abschnitt erhaltene 6- Ester) wurden aufgenommen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 210 mg (4% Ausbeute) eines farblosen Feststoffes bereitgestellt wurden, der bei etwa 220-223ºC unter Zersetzung schmelzendes [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8- indolizintetrol-7-(4-methylbenzoat) war.
- Wenn das Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von Castanospermin und dem geeigneten Säurechlorid wiederholt wurde, wurden die folgenden Ester erhalten:
- 6-(2-Methylbenzoat), das bei etwa 213-215ºC schmolz.
- 6-(3-Methylbenzoat), das bei etwa 212ºC unter Zersetzung schmolz.
- 7-(3-Methylbenzoat).
- 6-(3-Trifluormethylbenzoat).
- 6-(4-Methylsulfonylbenzoat).
- 6-(4-Methylmercaptobenzoat).
- 6-(3-Cyanobenzoat).
- 6-(4-Dimethylaminobenzoat).
- 6-(3,4-Methylendioxybenzoat).
- 6-(3,4,5-Trichlorbenzoat).
- 7-(3,4,5-Trichlorbenzoat).
- 6-(2,4-Dimethylbenzoat).
- 6-(2-Naphthalincarboxylat).
- 7-(2-Naphthalincarboxylat).
- 6-(4-Methyl-2-naphthalincarboxylat).
- 6-(Benzolacetat).
- 7-(Benzolacetat).
- 6-(4-Chlorbenzolacetat).
- 6-(Benzolpropionat).
- 6-(Cinnamat).
- 7-(Cinnamat).
- 6-(Cyclohexancarboxylat).
- 6-Nicotinoat.
- 6-Isonicotinoat.
- 6-(2-Thiophencarboxylat), das bei etwa 214-215ºC schmolz.
- 6-(2-Furancarboxylat), das bei etwa 209-212ºC schmolz.
- 350 mg Castanospermin wurden zu 5 ml Pyridin gegeben und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. 0,97 g Buttersäureanhydrid wurden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trokkene eingedampft, wobei ein sirupartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, und durch die Zugabe von Pentan fiel ein farbloser Feststoff aus. Die Umkristallisation des Feststoffes aus einem Gemisch aus Ether und Petrolether ergab 22 mg (4% Ausbeute) farblose, bei etwa 110- 111ºC schmelzende Nadeln aus [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat. NMR (CDCl&sub3;) δ 3,7 (t, 1H, C&sub7;-H), 4,1 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,85 (t, 1H, C&sub8;-H), 5,0 (m, 1H, C&sub6;-H). MS (CI-CH&sub4;) 330 (MH&spplus;), 312 (MH&spplus;-H&sub2;O).
- Wenn das Verfahren von Beispiel 7 unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Capronsäureanhydrid anstelle von Buttersäureanhydrid wiederholt wird, werden die entsprechenden 6,8-Diester erhalten.
- 3,8 g 2,3,4,6-Tetra-O-(phenylmethyl)-α-D-glucopyranosyl)trichloracetimidat -nach dem Verfahren von R. R. Schmidt und J. Michel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 731-32 (1980) hergestellt) wurden unter Rühren und Stickstoff zu einer auf -30ºC gekühlten Lösung von 1,7 g [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,- 7,8-indolizintetrol-6,7-dibenzoat in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurden 1,4 g Bortrifluoridetherat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden lang bei -10ºC gehalten und anschließend nacheinander mit 60 ml wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 60 ml Salzlösung gewaschen. Das organische Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein dicker Sirup ergab. Eine Analyse durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 4 : 6) zeigte, daß sich eine weniger polare Substanz mit einem Rf- Wert von 0,31 gebildet hatte. Das Gemisch wurde durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 4 : 6 als Elutionsmittel) fraktioniert, wobei 810 mg (21%) des geschützten Glucosidprodukts und 670 mg (39%) zurückgewonnener Ausgangsester bereitgestellt wurden. Die Umkristallisation des Produkts aus Ether/Methanol ergab farblose, bei etwa 145-147ºC schmelzende Kristalle aus 6,7-Di-O-benzoyl- 8-O-(2,3,4,6-tetra-O-(phenylmethyl)-α-D-glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,- 7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol. ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 165,4 und 165,0 (2 · PhC=O), 95,9 (C&sub1;). MS (CI-CH&sub4;) 920 (MH&spplus;).
- 460 mg des geschützten Glucosidproduktes aus Beispiel 9 wurden unter Rühren zu 20 ml Methanol unter Stickstoff gegeben. Nach der Zugabe von 5 Tropfen 4,4 M Natriummethoxidlösung in Methanol wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde zweimal mit 20 ml Salzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Sirup zurückblieb. Der sirupartige Rückstand wurde in 8 ml Eisessig, der 100 mg 10%iges Pd/C enthielt, aufgenommen und auf einem Parr-Apparat (3,5 atm Wasserstoff) 72 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, und 100 mg frisches 10%iges Pd/C wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 70ºC 6 Stunden lang weiter hydriert (1 atm Wasserstoff). Nach dem Filtrieren zum Entfernen des Katalysators wurde das Filtrat bis zur Trockene eingedampft, und der dickflüssige Rückstand wurde in 15 ml Wasser erneut gelöst. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ether gewaschen, unter vermindertem Druck auf etwa 3 ml eingeengt und auf eine Anionenaustauschersäule (Bio-Rad AG-1-X8, Siebgröße 200-400, OH&supmin;-Form, 11 cm · 2,5 cm i.D.) aufgetragen. Die Säule wurde mit destilliertem Wasser eluiert, und Fraktionen a 8 ml wurden aufgenommen. Die Fraktionen mit dem Glucosid, von dem die Schutzgruppe abgespalten war, wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei ein weißer, pulveriger Feststoff bereitgestellt wurde, der in Methanol gelöst und mit Aceton verrieben wurde, wobei sich 147 mg (83% Ausbeute) farblose, bei etwa 208-210ºC schmelzende Kristalle aus 8-O-(α-D-Glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol ergaben. NMR (D&sub2;O) δ 1,7 (m, 1H), 2,0- 2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 1H), 3,5-3,9 (m, 8H), 4,4 (m, 1H, C&sub1;-H), 5,4 (d, 1H, J1',2'=3,9 Hz, C1'-H, anomeres Proton). MS (CI-CH&sub4;) 352 (MH&spplus;), 334 (MH&spplus;-H&sub2;O). Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:
- Wenn die Verfahren der Beispiele 9 und 10 ausgehend von Castanospermin und dem geeigneten Glykosyltrichloracetimidat (erhalten, wie in Beispiel 9 gezeigt) wiederholt werden, werden die folgenden Produkte erhalten:
- 8-O-(β-D-Glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(β-D-Galactopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(α-D-Galactopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(6-Deoxy-β-L-galactopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(6-Deoxy-α-L-galactopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(β-D-Ribofuranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,- 6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(α-D-Ribofuranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,- 6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-(α-D-Glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranosyl]-[1S- (1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-[α-D-Glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl]-[1S- (1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-[β-D-Glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl]-[1S- (1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 8-O-[β-D-Glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranosyl)-[1S- (1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
- 1,0 g Butyrylchlorid wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 1,5 g Castanospermin in 15 ml Pyridin, das in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt wurde, gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt und zu einem Gemisch aus 400 ml Wasser:Methylenchlorid (1 : 1) gegeben. Nach dem Verteilen wurde die wäßrige Phase unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand bereitgestellt wurde, der durch Radialdünnschichtchromatographie (Silicagel, Plattendicke 2 mm, Methanol:Chloroform, 2 : 8) fraktioniert wurde, wobei 68 mg [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat bereitgestellt wurden, die in der Dünnschichtchromatographie einheitlich waren (Silicagel, Methanol: Chloroform, 2 : 8, Rf = 0,5). Die Umkristallisation des Produktes aus Isopropanol:Hexan (5 : 95) ergab einen farblosen, bei 113-114ºC schmelzenden Feststoff. NMR (CDCl&sub3;) δ 3,5-3,8 (2t, 2H, C&sub7;-H und C&sub8;-H), 4,4 (m, 1H, C&sub1;-H), 4,95 (m, 1H, C&sub6;-H). MS (CI-CH&sub4;) 260 (MH&spplus;), 242 (MH&spplus;-H&sub2;O), 172 (MH&spplus;-C&sub3;H&sub7;CO&sub2;H).
- Wurde das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Acetylchlorid oder Propionylchlorid wiederholt, wurden die folgenden Monoester entsprechend erhalten:
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6- acetat, das bei etwa 188-189ºC schmolz.
- [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7- propionat, das bei etwa 153-155ºC schmolz.
- 12,2 g Isonicotinoylchloridhydrochlorid wurden bei 0ºC und unter Stickstoff als Schutzgas zu einem Gemisch aus 1,0 g Castanospermin und 30 ml Pyridin gegeben. Die entstandene gelbe Lösung wurde 41 Stunden lang auf 55ºC erhitzt. Eine Menge von 6 mg 4-Dimethylaminopyridin wurde zugegeben und es wurde weitere 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, auf eine Säule aus Kieselgel 60 mit einem Volumen von 700 ml aufgetragen und mit Chloroform:Methanol:Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 1) eluiert. Nach der Entnahme eines Vorlaufes von 300 ml wurden Fraktionen a 100 ml aufgenommen. Die Fraktionen 11-21 wurden eingeengt, wobei sich 180 mg einer Substanz ergaben, die auf eine Radialchromatographieplatte (2 mm; Kieselgel 60 PF-254) aufgetragen und mit Chloroform:Methanol (9 : 1) eluiert wurden. Nach dem Eluieren von drei Banden wurden die Fraktionen, die eine vierte Bande enthielten, vereinigt und eingeengt, wobei sich [1S-(1α,6β,7α,- 8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-isonicotinoat als weißer Feststoff ergab. NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,81 (d, J=5,9 Hz, 2H, Pyridylprotonen in ortho-Stellung zu N), 7,87 (d, J=5,9 Hz, 2H, Pyridylprotonen in meta-Stellung zu N), 4,85 (dd, J=9,2 Hz, 1H, C&sub7;-H).
- 0,38 g Castanospermin wurden unter Rühren zu 5 ml Pyridin gegeben und in einem Eisbad gekühlt. 0,96 g Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und die entstandene Suspension wurde 18 Stunden lang bei 0-4ºC gehalten. 5 ml Eiswasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml Ether verdünnt. Die etherische Lösung wurde abgetrennt und mit 2 · 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde erneut in 3 ml Ether gelöst, und durch Dünnschichtchromatographie (Ether:Hexan, 6 : 4, Silicagel, Rf = 0,35; 0,20) wurde gezeigt, daß er ein Gemisch aus 2 Hauptkomponenten war. Das Gemisch wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ether:Hexan, 6 : 4) aufgetrennt, wobei 0,30 g (30%) des weniger polaren (Rf = 0,35) [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro- 1,6,7,8-indolizintetrol-1,6,8-tribenzoats als trockener, schaumiger, bei etwa 85-87ºC schmelzender Feststoff bereitgestellt wurden. NMR (CDCl&sub3;/D&sub2;O) δ 1,7-2,6 (m, 5H), 3,0-4,1 (m, 3H), 5,1-5,7 (m, 3H), 7,1-8,2 (m, 15H, Aryl). MS (CI-NH&sub3;) 502 (MH&spplus;), 380 (MH&spplus;- PhCO&sub2;H). Die polarere Komponente (Rf = 0,20) wurde als trockener, bei etwa 75-78ºC schmelzender Schaum isoliert und war [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,7,8-tribenzoat.
- 8,5 g 2,3,4,6-Tetra-O-(phenylmethyl)-α-D-glucopyranosyltrichloracetimidat wurden unter Rühren und Stickstoff zu einer auf -20ºC gekühlten Lösung von 5,2 g [1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]- Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-1,6,8-tribenzoat in 150 ml Methylenchlorid gegeben. Anschließend wurden 3,0 ml Bortrifluoridetherat tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 96 Stunden lang bei -10ºC gehalten. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch nacheinander mit 200 ml wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein dickflüssiger Sirup bereitgestellt wurde. Eine Analyse durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Ethylacetat:Hexan, 1 : 3) zeigte, daß sich eine weniger polare Substanz mit einem Rf-Wert von 0,44 gebildet hatte. Das Gemisch wurde durch präparative Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Ethylacatat: Hexan, 1 : 3, als Elutionsmittel) fraktioniert, wobei 5,7 g (54%) 1,6,8-Tri-O-benzoyl-7-O-(2,3,4,6-tetra-O-(phenylmethyl)-α-D-glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol als dickflüssiger, farbloser Sirup bereitgestellt wurden. ¹³C- NMR (CDCl&sub3;) δ 166,0, 165,9, 165,5 (3 · PhC=O), 99,4 (C&sub1;, J13C-1H = 168 Hz). MS (CI-CH&sub4;) 1024 (MH&spplus;), 902 (MH&spplus;-PhCO&sub2;H).
- 30 Tropfen 4,4 M Natriummethoxidlösung in Methanol wurden zu einer Suspension von 5,6 g 1,6,8-Tri-O-benzoyl-7-O- (2,3,4,6-tetra-O-(phenylmethyl)-α-D-glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,- 8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol in 100 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. 3 g Kaliumhydroxid und 5 ml Wasser wurden zu dem Gemisch gegeben, und die entstandene Lösung wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gelöst. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wäßrige Phase zweimal mit Portionen a 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein gelblicher, gummiartiger Rückstand bereitgestellt wurde. Die Umkristallisation des Produktes aus Ether ergab 3,42 g (88%) farblose, flockige, bei etwa 119-120ºC schmelzende Kristalle aus 7-O-(2,3,4,6-Tetra-Q-(phenylmethyl)-α- D-glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,5-2,5 (m, 5H), 2,8-4,0 (m, 12H), 4,1-5,0 (m, 12H), 7,0-7,4 (m, 20H, Aryl).
- 250 mg des Produktes aus Beispiel 16 wurden in 4 ml Eisessig gelöst, und 50 mg 10%iges Pd/C wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55ºC 4 Stunden lang hydriert (bei 1 atm Wasserstoff). Nach dem Entfernen des Holzkohlekatalysators wurde die Essigsäurelösung unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 10 ml Methanol-Wasser (1 : 1) erneut gelöst und 1 Stunde lang mit 2,0 g Anionenaustauscherharz [Bio-Rad AG1-X8 (Siebgröße 200- 400, OH&supmin;-Form)] gerührt. Die wäßrige Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei ein weißer, pulveriger Feststoff bereitgestellt wurde, der in Methanol gelöst und mit Aceton verrieben wurde, wobei sich 92 mg farblose, bei etwa 184-187ºC unter Zersetzung schmelzende Kristalle aus 7-O-(α-D-Glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol ergaben MS (CI-CH&sub4;) 352 (MH&spplus;), 334 (MH&spplus;-H&sub2;O).
Claims (24)
1. Verbindung der Formel:
in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, eine Cyclohexancarbonylgruppe,
einen Rest der Formel
eine gegebenfalls
methyl- oder halogen-substituierte Naphthalincarbonylgruppe;
einen Phenyl(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)rest, in dem die Phenylgruppe
gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituiert ist; eine
Cinnamoylgruppe; eine gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituierte
Pyridincarbonylgruppe; eine gegebenenfalls methyl-substituierte
Thiophencarbonylgruppe; eine gegebenenfalls
methyl-substituierte Furancarbonylgruppe; oder einen Glykosyl-,
O-Methylglykosyl- oder Ac-acetylierten Glykosylrest mit 1 bis 3 Hexose-
oder Pentoseeinheiten, die in der 1-Stellung des Glykosylrestes
gebunden sind, bedeuten; Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder
Dimethylaminogruppe ist; Y' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom bedeutet oder mit Y so
kombiniert ist, daß sich eine 3,4-Methylendioxygruppe ergibt; Y'' ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein
Halogenatom darstellt; Ac eine Benzoylgruppe oder ein
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest ist; wobei R, R' und R'' so ausgewählt sind, daß
wenigstens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von
ihnen ein Wasserstoffatom sind; oder die pharmazeutisch
verträglichen Salze der vorstehenden Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest, eine Cyclohexancarbonylgruppe,
einen Rest der Formel
eine gegebenenfalls
methyl- oder halogen-substituierte Naphthalincarbonylgruppe;
einen Phenyl(C&sub2;&submin;&sub6;-alkanoyl)rest, in dem die Phenylgruppe
gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituiert ist; eine
Cinnamoylgruppe; eine gegebenenfalls methyl- oder halogen-substituierte
Pyridincarbonylgruppe; eine gegebenenfalls methyl-substituierte
Thiophencarbonylgruppe; eine gegebenenfalls
methyl-substituierte Furancarbonylgruppe bedeuten; Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe,
ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder
Dimethylaminogruppe ist; Y' ein Wasserstoffatom, einen
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom bedeutet oder mit Y so
kombiniert ist, daß sich eine 3,4-Methylendioxygruppe ergibt;
Y'' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder
ein Halogenatom darstellt; wobei R, R' und R'' so ausgewählt
sind, daß wenigstens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als
zwei von ihnen ein Wasserstoffatom sind; oder die
pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehenden Verbindungen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylrest oder einen Rest der Formel
bedeuten; Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, ein
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder
Dimethylaminogruppe ist; Y' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom bedeutet oder mit Y so
kombiniert ist, daß sich eine 3,4-Methylendioxygruppe ergibt; Y''
ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein
Halogenatom darstellt; wobei R, R' und R'' so ausgewählt sind,
daß wenigstens einer von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei
von ihnen ein Wasserstoffatom sind; oder die pharmazeutisch
verträglichen Salze der vorstehenden Verbindungen.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel
bedeuten;
Y ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom,
eine Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder Dimethylaminogruppe ist; Y' ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein
Halogenatom bedeutet oder mit Y so kombiniert ist, daß sich eine 3,4-
Methylendioxygruppe ergibt; Y'' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellt; wobei
R, R' und R'' so ausgewählt sind, daß wenigstens einer von
ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen ein Wasserstoffatom
sind; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze der
vorstehenden Verbindungen.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder einen Rest der Formel
bedeuten; Y
ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom,
eine Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder Dimethylaminogruppe ist; Y' ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein
Halogenatom
bedeutet oder mit Y so kombiniert ist, daß sich eine 3,4-
Methylendioxygruppe ergibt; Y'' ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom darstellt; wobei
R und R' so ausgewählt sind, daß wenigstens einer von ihnen
kein Wasserstoffatom ist; oder die pharmazeutisch verträglichen
Salze der vorstehenden Verbindungen.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder einen Rest der Formel
bedeuten; Y ein
Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, Halogenatom, eine
Trifluormethylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylmercaptorest, eine Cyano- oder Dimethylaminogruppe ist; Y' ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom
bedeutet oder mit Y so kombiniert ist, daß sich eine
3,4-Methylendioxygruppe ergibt; wobei R und R' so ausgewählt sind,
daß wenigstens einer von ihnen kein Wasserstoffatom ist; oder
die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehenden
Verbindungen.
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R und R' unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder einen Rest der Formel
bedeuten; Y ein
Wasserstoff- oder Halogenatom ist; Y' ein Wasserstoff- oder
Halogenatom darstellt, wobei R und R' so ausgewählt sind, daß
wenigstens einer von ihnen kein Wasserstoffatom ist; oder die
pharmazeutisch verträglichen Salze der vorstehenden
Verbindungen.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1-,6β,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-benzoat.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-benzoat.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1α,6(3,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-(4-fluorbenzoat).
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-7-(4-fluorbenzoat).
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6,8-dibutanoat.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich [1S-(1α,6β,7α,8β,-
8aβ)]-Octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol-6-butanoat.
14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der R, R' und R'' unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder einen Glykosyl-, O-Methylglykosyl- oder
Ac-acetylierten Glykosylrest mit 1 bis 3 Hexose- oder Pentoseeinheiten,
die in der 1-Stellung des Glykosylrestes gebunden sind,
bedeuten; Ac eine Benzoylgruppe oder ein C&sub2;&submin;&sub6;-Alkanoylrest ist;
wobei R, R' und R'' so ausgewählt sind, daß wenigstens einer
von ihnen, jedoch nicht mehr als zwei von ihnen ein
Wasserstoffatom sind; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze
der vorstehenden Verbindungen.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
8-O-(α-D-Glucopyranosyl)-[1S-(1α,6β,7α,8β,8aβ)]-octahydro-1,6,7,8-indolizintetrol.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, das die Umsetzung von Castanospermin mit entweder:
(a) dem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid in einem
inerten Lösungsmittel, oder
(b) dem geeigneten Ac-acylierten oder O-benzylierten
Glykosylhalogenid oder -acetimidat in einem inerten
Lösungsmittel und die anschließende katalytische
Hydrierung zum Entfernen der Benzylgruppen oder
gegebenenfalls die Behandlung mit einer Base zum Entfernen der
Ac-Gruppen oder anderer Estergruppen
umfaßt.
17. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als
Arzneimittel.
18. Verbindung nach Anspruch 2 zur Verwendung als
Arzneimittel.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 und 18 zur
Verwendung bei der Behandlung von Diabetes in Säugern.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 und 18 zur
Verwendung bei der Behandlung von postprandialer
Hyperglykämie bei Individuen mit Diabetes.
21. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes
in Säugern oder von postprandialer Hyperglykämie bei
Individuen mit Diabetes.
22. Verbindung nach Anspruch 2 zur Verwendung bei
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes
in Säugern oder von postprandialer Hyperglykämie bei
Individuen mit Diabetes.
23. Pharmazeutische Dosierungsform, die eine Verbindung
nach Anspruch 1 enthält.
24. Pharmazeutische Dosierungsform, die eine Verbindung
nach Anspruch 2 enthält.
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