HU199470B - Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds - Google Patents

Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199470B
HU199470B HU883388A HU338888A HU199470B HU 199470 B HU199470 B HU 199470B HU 883388 A HU883388 A HU 883388A HU 338888 A HU338888 A HU 338888A HU 199470 B HU199470 B HU 199470B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
castanospermine
octahydro
indolizine
Prior art date
Application number
HU883388A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47572A (en
Inventor
Paul S Liu
John K Daniel
Barry L Rhinehart
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT47572A publication Critical patent/HUT47572A/hu
Publication of HU199470B publication Critical patent/HU199470B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó, diabaetes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány a castanospermin bizonyos észter és glikozid származékainak előállítására vonatkozik.
A castanospermin egy alkaloid, amelyet a castanospermum australe magjából izoláltak és amely az (I) képletű vegyület. A vegyület szisztematikus elnevezés szerint számos módon elnevezett, mint például: (lS-la, ββ,ϊα,δβ,δββ) -oktahidro-1,6,7,8 -indolizin-tetrol vagy (IS,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8-tetrahidroxi-indolizin, vagy l,2,4,8-tetradeoxi-l,4,8-nitrilo-L-glicero-D-galakto-oktitol. A találmány szerinti eljárás leírásában a fenti „castanosoermin** elnevezést alkalmazzuk.
A vegyület izolálási eljárását és szerkezetének meghatározását L. D. Hohenshutz és munkatársai írták le, Phytochemistry, 20, 811 (1981) közleményükben. Ezen tanulmány során a castanosperminből Hohenshutz castanospermin tetraacetátot állított elő a castanospermin és nagy feleslegben alkalmazott ecetsavanhidrid reagáltatásával, azonban semmilyen más castanospermin észtert nem ír le közleményében.
A találmány tárgya eljárás a castanospermin bizonyos észter és glikozid származékainak előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkanoil-, tienil-karbonilfuranil-karbonil- vagy (III) általános képletű csoport;
R’ jelentése hidrogénatom, piridil-karbonil-, glükopiranozil-, O-benzilezett-glükopiranozil- vagy (III) általános képletű csoport;
R” jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoil-, glükopiranozil-, O-benzilezett glükopiranozil- vagy (III) általános képletű csoport;
Y, Y’, Y” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;
azzal a feltétellel, hogy R, R’ és R” jelentése közül legalább egy, de nem több, mint kettő jelentése hidrogénatom.
A leírásban 1—6 szénatomszámú alkanoil-csoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat, mint jormilcsoportot, acetilcsoportot, propionil-csoportot, butirilcsoportot, izobutirilcsoportot és hexanoil-csoportot értünk. Halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk. Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk.
Ilyen csoportok például lehetnek a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport, a butil2 csoport, a metoxicsoport, az etoxicsoport, a butoxicsoport. A fenti piridil-karbonil-csoportok, tienil-karbonil-csoportok és furil-karbonil-csoportok jelentésébe beleértjük ezek különféle helyzeti izomerjeit, és lehetnek például naftil-1-karbonil-csoport, naftil-2-karbonil-csoport, nikotinoil-csoport, izonikotinoil-csoport, tien-2-il-karbonil-csoport, tien-3-il-karbonil-csoport, furil-2-karbonil-csoport és furil-3-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben R, R’ és R” közül egy vagy két csoport jelentése alkanoil-csoport vagy benzoil-csoport, ahol a benzoil-csoport Y, Y’ és Y” szubsztituenseket tartalmaz, amelyek jelentése a fent megadott.
A találmány szerinti eljárással az észtereket a castanospermin és megfelelő savklorid vagy savanhidrid inért oldószerben végrehajtott reakciójával állítjuk elő. A savhalogenid lehet savklorid, vagy savbromid és a savanhidrid lehet vegyes anhidrid. Az alkalmazott savhalogenid vagy savanhidrid menynyiségét, az oldószer viszonylagos mennyiségét, a reakció hőmérsékletét és időtartamát úgy állítjuk be, hogy az acilezett hidroxilcsoportok száma minimális legyen. Ennélfogva csak bizonyos limitált feleslegű savszármazék alkalmazható, amelynek felső határa az acilezőszer háromszoros feleslegbeni alkalmazása. Az oldószer viszonylag nagy mennyiségben való alkalmazása a reaktánsok hígítására szolgál és csökkenti a nagyobb mértékben acilezett termék mennyiségét. Előnyösen alkalmazható oldószer, amely oldja a reaktánsokat, de azokkal nem lép reakcióba. Előnyösen a reakciót valamely tercier amin jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakció során keletkező savval reagál. A tercier amint a reakcióelegyhez adagolhatjuk, vagy önmaga oldószerként is alkalmazható. Ilyen szempontból a piridin előnyösen alkalmazható oldószer. Mint korábban leírtuk a reakció időtartamát és hőmérsékletét úgy szabályozzuk, hogy csak bizonyos mértékű acilezés történjen meg. A reakciót előnyösen körülbelül 16 óráig jeges fürdővel való hűtés mellett végezzük, és így monoészterek keletkeznek, míg amennyiben ez kívánatos, a reakcióidő megnövelése például 7 napra diésztereket eredményez. A reakciót magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, és melegítést is alkalmazhat, amennyiben az egyéb tényezőket megfelelően szabályozzuk. Amennyiben a reakciót a fent leírt módon hajtjuk végre, a végső reakcióelegy jelentős mennyiségű nem reagált castanospermint is tartalmaz. Az el nem reagált kiindulási anyag visszanyerhető a reakcióelegyböl és a következő reakcióba újra visszavezethető, és így növelhető az észterré átalakult castanospermin összmennyisége. Az újbóli reakcióba való visszavitel különösen jelentős abban az esetben, amennyiben a reakciót olyan körülmények között végezzük, amelyek a monoészterek izolálásának kedveznek.
-2HU 199470 Β ί A fent leírt általános eljárásokkal általá! bán 6- vagy 7-monoésztereket, vagy 6,7- vagy
6,8-diésztereket állíthatunk elő. Más izomerek is előállíthatók megfelelő védőcsoport alkalmazásával. fgy például a castanospermint reagáltathatjuk 2-(dibróm-metil)-benzoil-kloriddal és 6,7-diésztert állíthatunk elő. Ez a diészter ezután a megfelelő savhalogeniddel vagy anhidriddel reagáltatható és a megfelelő 8-észter állítható elő. A két védőcsoport ezt követően könnyen eltávolítható a dibróm-metil -csoportok formilcsoporttá történő átalakításával (amelyet ezüstperklorát és 2,4,6-kollidin vizes acetonban történő alkalmazásával végzünk), majd a formilbenzoesav észter 1 morfolin és hidroxid ion segítségével végzett hidrolízisével. A fenti eljárás hasonló úton i alkalmazható diészter izomerek előállítására is.
ί A találmány szerinti glikozid származékok
I előállítására valamely észterezett castanospermint megfelelő glikozil-halogeniddel vagy megfelelő glikozil-acetimidáttal, amelyben a glikozil hidroxilcsoportok mint Ac-észterek vagy benzilcsoportók által védettek, történő inért oldószerben végzett reakciójával állíthatjuk elő, és kívánt esetben ezt követően a benzilcsoport védőcsoportokat katalitikus hidrogénezés segítségével eltávolítjuk. Az alkalmazható inért oldószer lehet valamely halogénezett szénhidrogén, mint például diklórmetán. A glikozilhalogenid lehet klorid vagy bromid; előnyösen alkalmazható acetimidát a triklór-acetimid át.
A glikozid előállítási eljárásában valamely '' észterezett castanospermint alkalmazunk, ez > egyben az észterezett hidroxilcsoportok védelmét is jelenti és a reakció valamely más v- helyzetben játszódik le egy szabad hidroxilcsoporttal. Amikor a castanospermint észterszármazék kapcsolását a glikozil-származékkal végrehajtottuk, bármely észtercsoport, akár a glikozid molekularészről, akár a casI tanospermin részről bázissal, például erős
I bázissal, mint például metanolos nátrium. -metoxiddal történő hidrolízissel eltávolítható.
A hidrolízist általában a fent leírt katalitikus debenzilezési reakciólépés előtt hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek cukorbaj kezelésére alkalmasak. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek alkalmasak magas vércukorszint kialakulásának megelőzésére, amely bizonyos diabetes betegségek esetében előfordul, amennyiben valamely glükóz prekurzort fogyaszt a beteg. Ennélfogva, amenynyiben szénhidrogént fogyaszt a beteg akár, í mint glükózt, akár maltózt, szukrózt vagy élelmiszerben és italban található keményítő formában, a vérsávó glükóz szintje megemel: kedik. Egészséges egyedek esetében a magas vércukorszint gyorsan visszaáll a normális értékre, mert a vérben található glükóz gyors metabolizmust szenved, és a szervezet azt raktározza és/vagy felhasználja. A diabetes mellhúsban szenvedő betegek esetében azonban a szervezet glükóz toleranciája kisebb és a kialakult magas vérsavó glükóz koncentráció szint hosszabb ideig magas értéken marad. Hasonló válasz észlelhető az emberen kívül más állatoknál, például a lábasjószágnál, a baromfiaknál, a háziállatoknál és a laboratóriumi kísérleti állatoknál is. Ezt a tünetet, mint étkezés utáni magas vércukorszintet írhatjuk le. Az ilyen betegségi tünetek egyik kezelési módja, hogy valamely olyan anyagot adagolunk a betegnek, amely megakadályozza a komplex cukor glükózzá történő átalakulását, és így megakadályozza a túlzott glükóz koncentráció kialakulását.
A találmány szerinti eljárás kidolgozása során úgy találtuk, hogy abban az esetben, ha a magas glükóz szint kialakulása a komplex cukrok hidrolízisének eredménye, a találmány szerinti castanospermin származékok adagolása inhibiálja a glükóz vérbeni keletkezésének kezdeti folyamatát és így lehetővé teszi azoknak a problémáknak a megelőzését, amelyek a hosszabb ideig fennálló magas vérsavóban a glükóz koncentrációjából erednének.
A hatásmechanizmus, amelyből ez az eredmény születik az alábbi, de a fenti alkalmazhatóságot nem lehet ennek a mechanizmusnak a részleteiből eredő folyamatra redukálni. Azok az enzimek, amelyek katalizálják a komplex szénhidrátok hidrolízisét, a nem felvehető szénhidrátokat a szervezet számára felvehető szénhidrátokká alakítják át. A fenti enzimek gyors működése akut és nem kívánatos vérszérum glükóz tartalom emelkedéséhez vezethet a diabetesben szenvedő betegben.
A találmány szerinti vegyűletek ezen enzimek hatásos inhibitorai, és amennyiben szénhidrátot tartalmazó élelemmel együtt adagolják őket, megakadályozzák az ilyen típusú káros magas vércukorszint kialakulását. Kívánatos, hogy csak azokat a hidrolitikus enzimeket inhibiálják, amelyek az emésztő bélcsatornákban vannak jelen, amely tulajdonsággal a találmány szerinti vegyűletek rendelkeznek. Egyébként az egész szervezetre kiterjedő glikohidroláz inhibiálás nehézségekhez vezetne a sejten belüli szénhidrátok, mint energiaforrások felhasználásában és metabolizmus problémákat eredményezne. Az első fent leírt enzim a bélrendszeri szukráz, a második pedig a sejten belüli lizoszómás a-glikozidáz. A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk a fenti enzimekkel szembeni hatásukra nézve. A tesztvizsgálatok az alábbiak voltak.
A bélrendszerbeli szukrázt patkány bélből mint nyers homogenátumból izoláltuk Kolinska (Biochem. Biophys. Acta, 284, 235 (1984) só extrakciós eljárását alkalmazva. Az inkubált elegy 100 mikroliter enzim preparátumot és a vizsgált vegyületet tartalmazta, és mielőtt 6,6 pmól szacharóz 100 pl 0,1 mólos nátrium-maleátban készült oldatát (pH=5,9) adagoltuk az elegyet 1 óráig inkubáltuk. Az 3
-3HU 199470 Β elegyet ezt követően további 30 percig inkubáltuk, majd 3 percig 80—100°C-on hőkezeléssel inaktiváltuk. A kicsapódott fehérjét centrifugálással eltávolitottuk és a felszabadított glükóz mennyiséget glükóz dehidrogenáz reagensek (Seragen Diagnostics) alkalmazásával meghatároztuk.
A lizoszómás α-glükozidázt patkány májból izoláltuk, és részben tisztítottuk Dissous eljárásának alkalmazásával (Anal. Biochem. 116, 35 (1981)) ammóniumszulfát frakcionálási lépések segítségével. Az enzimet a vizsgált vegyülettel együtt 1 óráig 37°C-on in6 kubáltuk, mielőtt 0,6 ml végtérfogatú 0,1 mólos nátriumacetátban készült p-nitro-fenil-a-D-glükozidot, 25 mmól nátriumkloridot (pH=4,2) adtunk hozzá. Az elegyet további
30 percig 37°C-on ínkubáltuk, majd hőkezeléssel 90°C-on inaktiváltuk. A kicsapódott fehérjét centrifugálással eltávolitottuk. A felülúszóhoz 1,0 ml 0,1 mólos nátrium-karbonátot adtunk, és a felszabadult nitrofenol meny10 nyiségét 410 nm hullámhossznál jellemző elnyelése alapján meghatároztuk.
A vizsgált, találmány szerinti vegyületek által adott eredményeket az I. táblázatban közöljük.
I. TÁBLÁZAT
IC
Castanospermin származék
Bélrendszerben!
szukráz (mól)
Lizoszówás-gltikozidáz (mól)
6-benzoát
6-(4-fluor-benzoát)
6- (4-metil-benzoát)
6- (4-metoxi-ben.zoát)
7- benzoát
7“(4-fluor-benzoát)
7- (2,4-diklór-benzoát)
6.7- dibenzoát
6.7- bisz(4-fluor-bgnzoát)
6.8- dibutirát
8- cc-D-glukopiranozid
8 X 10 8 X 10 „ -6
2 X 10 ' 4 X 10
3 X 1 o7 1 X 10 3
2 X 1O“6 -6 1 X 1O~3
2 X 10 2 X 10 5
4 X 1θ’7 6 X 10’6
4 X 1O_7 1 X 1θ’4
2 X io~6 > 1 o“3
4 X 6 > 1 0~3
2 X 1θ“7 > 1o3
5 X 1O8 3 X 1 o”Z1
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsonyabb IC50 értékkel rendelkeznek a bélrendszerbeni szukráz enzimmel szemben, mint a lizoszómás α-glükozidáz enzimmel szemben.
A találmány szerinti vegyületeket továbbá megvizsgáltuk szacharóz terhelési tesztvizsgálattal, hogy meghatározzuk vérsavó glükóz-tartalom emelkedésében kifejtett inhibiáló hatásukat. A tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végeztük.
18—20 óráig előzetesen éheztetett ICR Swiss egereknek orálisan a vizsgált vegyü4 letet és szacharózt adagoltuk 2,0 g/kg mennyiségben. A szukróz adagolása után 30 perccel az állatokat megöltük, és vérsavójuk glükóz koncentrációját meghatároztuk. Á vegyület azon mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy jelentősen inhibiálja a vérsavó glükóz koncentráció emelkedését, csak szukrózzal keθθ zelt állatok esetében mért értékekkel összehasonlított vizsgálati adatokból határoztuk meg. A hatás kifejtésének időtartamát úgy vizsgáltuk, hogy az egereknek kétszer orálisan adagoltunk szukrózt és hatóanyagot. Első dózis a vizsgált vegyület vagy hordozóanyaga volt. Ezt követően 1, 2 vagy 3 óra múlva az egér-4HU 199470 Β 'nek 2,0 g/kg szacharózt adagoltunk. Ezt követő 30 perc után az állatokat megöltük és a vérsavó glükóz koncentrációját meghatároztuk. A vizsgált vegyület aktivitását a megH. T Á B L Á felelő kontroll vérsavó glükóz koncentráció értékével történt összehasonlítással határoztuk meg. A kimutatott aktivitás értékét a
II. táblázatban közöljük.
Z Λ T
Castanospermin származék
Hatásos Hatás dózis (rag/k^) időtartama
6-benzoát
6- (4~fluoi—benzoát)
7- bonzoát
7“(4“fluor-bonzoát)
7“(2,A-diklór-benzoát)
6,7-dibonzoát
8- a-D-glükopiranozid
1 óra
2 óra >3 óra
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított valamely vegyület adott mennyisége hatásosan inhibiálja az étkezés utáni magas vércukorszint kialakulását, amennyiben ilyen kezelést igénylő emlősnek a megfelelő úton adagoljuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen orális adagolást alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyület hatásos mennyisége, amely az étkezés utáni magas vércukorszint kialakulását hatásosan inhibiálja, számos tényező, mint például a kezelt állat mérete, típusa és kora, az alkalmazott vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának fajtája, az alkalmazás gyakorisága, a betegség súlyossági foka és az adagolás útja, függvénye.
Általában a találmány szerinti vegyületeket orális úton 0,1—50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,5—5 mg/kg dózisban adagoljuk. Részletesebben emberek számára a találmány szerinti vegyületeket egységdózis formában 35 mg—350 mg aktív hatóanyagot tartalmazó dózisban adagolhatjuk napi három alkalommal étkezési időben.
A találmány szerinti eljárásban az aktív hatóanyagot formált alakban adagoljuk, amely körülbelül 5—90 tőmeg% aktív hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag alatt a gyógyszerészeiben általában használt anyagokat értünk, amelyek alkalmasak aktív hatóanyagok, állatok számára történő belső adagolásának megvalósítására, nem toxikusak és a felhasználás során nem károsodnak. A formált alakot ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, és lehet például tabletta, kapszula, elixír, szirup,emulzió, diszperzió és nedvesíthető pezsgő por, amely ismert ilyen formált alak iétrehozásá35 hoz alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhat. Alkalmazható gyógyszerészeti hordozóanyagokat és formálási eljárásokat írtak le a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania közleményben.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
4,0 g castanospermin 140 ml piridinben készült szuszpenzióját 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, amíg a teljes mennyiségű szilárd anyag feloldódik. Az oldatot ezután jeges fürdővel 0°C-ra hűtjük és nitrogén atmoszférában 15 perc alatt 5,85 ml benzoil-klorid 15 ml piridinben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet éjjelen át 8°C-on keverjük.
Ezután a reakcióelegyet 225 ml diklór-metán és 300 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2X225 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot sorrendben 150 ml θθ 0,5n sósavval, telített nátrium-karbonát oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezt kővetően nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,9 g üveges maradékot kapunk.
Ezt az anyagot kloroformmal feliszapoljuk és fehér csapadékot kapunk. A csapadéκ
-5HU 199470 Β kot leszűrjük és 910 mg fehér, porszerű anyagot kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis (85:15, etilacetát:metanol), azt mutatja, hogy a termék két komponenst (R/=0,33 és R/=0,26) tartalmaz. A szilárd keveréket 45 ml 4:1 arányú etil-acetát:metanol elegyben feliszapoljuk, majd leszűrjük. A maradékot vákuumban megszáritjuk és 350 mg [IS-(la, 6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoátot kapunk. Fehér porszerű anyag op.: 233—236°C (bomlik). Ez a vegyület a kevésbé poláros anyag a keverékben.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,5-2,2 (m, 5H),
2,9-3,6 (m, 4H),4,1 (m, 1H, C,-H), 4,3 (d, 1H, -OH), 4,7 (d, 1H,-OH), 4,8 (s, 1H, C6-H), 5,1 (d, 1H,
-OH), 7,6-8,1 (m,
5H, aril).
MS (CI-CHJ; 294 (MH+), 276 (MH+-H20), 172 (MH+-PhCO2H).
A fent kapott szűrletet bepároljuk és preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével (szilikagél, 80:20, etilacetát:metanol) elválasztjuk. 120 mg polárosabb komponenst, amely [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) ] oktahidro-1,6,
7,8-indolizin-tetrol-7-benzoát kapunk. Fehér porszerű anyag, op.: 200—202°C.
MNR (DMSO-d6+D2O) delta: 1,5-2,2 (m,
5H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,6—
3,8 (m, 2H),
4.1 (m, 1H, C,-H),4,8 (t, 1H, C7-H), 7,48.1 (m, 5H, aril).
MS (CI-CH4):294 (MH+), 276 (MH+-H20), 172 (MH+-PhCO2H).
A termék a (IV) képletű vegyület.
2. példa
Jeges fürdővel 0°C-ra hűtött 10 ml piridinhez keverés közben 1,89 g castanospermint adunk. Ezt követően az elegyhez 3,0 g benzoil-kloridot csepegtetünk, majd a kapott szuszpenziót 7 napig 0—4°C-on tartjuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1:1 víz:etil-acetát elegyben (100 ml) újraoldjuk és a fázisokat elválasztjuk.
A vizes fázist ismét 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szirup vékonyrétegkromatográfiás analízis (1:1, etil-acetát: :hexán, szilikagél, R/=0,42 és R/=0,ll) szerint két fő komponenst tartalmaz. Az elegyet preparatív vékonyrétegkromatográfia (szilikagél, 1:1, etil-acetát:hexán) segítségével elválasztjuk és 1,9 g (48%) polárosabb anyagot kapunk. [ 1S-(1α,6β,7α,8β,83β)] -oktahidro-1,
6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-dibenzoát, száraz habos anyag, op.: 79—81°C.
NMR (DMSO-d6/D2O) delta: 1,5-2,3 (m,
5H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,9 (t, 1H),4,2 (m, 1H C|-H), 5,15 (m, 1H, C6-H), 5,3 (t, 1H, C7-H),
7,4-8,0 (m,
10H, aril).
MS (FAB-Xe): 398 (MH+), 380 (MH+-H20), 276 (MH+-PhCO2H).
A kevésbé poláros komponenst (R/=0,42) száraz habként izoláljuk. Op.: 75—78°C. Az anyag [15-(1α,6β,7α,8β,83β)]-οΜ3ΐ^Γθ-1,67,8-indolizin-tetrol-6,7,8-tribenzoát.
3. példa
Az 1. példa szerinti eljárással castanosperminből és a megfelelő savkloridból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
[ 1S- (1α,6β,7α,8β,88β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indoIizin-tetrol-6- (4-fluor-benzoát), op.: 2jg_218°C [ 1S- (1 α,6β,7α,8β,88β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-7- (4-fluor-benzoát), op.: 190_193°C [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizini 1 -tetrol-7- (2,4-diklór-benzoát), op.: 179—181 °C, [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(4-bróm-benzoát), op.: 234_235°C, [ 1S- (1 α;6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8- indol izin-tétről-7- (4-bróm-benzoát), op.:
199_202°C [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6- (4-metoxi-benzoát), op.: 221—224° C.
4. példa
A 2. példa szerinti castanosperminből és
4-fluor-benzoil-kloridból kiindulva [IS-(la, 6β,7α,8β,83β)] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-bisz(4-f!uor-benzoátot) állítunk elő. Olvadáspont: 82—84°C.
5. példa g castanospermin 30 ml piridinben készült 0°C-os szuszpenziójához 3 g 4-metil-benzoii-klorid oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 óráig 55°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 150 ml 1:2 víz:diklór-metán elegygyel keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és amorf megtört fehér port kapunk, amelyet 60 ml forró metanolban oldjuk, majd az oldatot 0,5 % aktív szénnel derítjük és leszűrjük. A színtelen szűrletet lehűtjük és színtelen kristályos [IS-(Ια,6β,7a,8β,8ββ) ] -oktahidro- 1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-(4-metil-benzoát) válik ki. 580 mg (12% termelés), op.: 255—258°C (bomlik).
-6HU 199470 Β
A kétfázisú víz/diklór-metán elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml 1:2 metanohetil-acetát elegyben oldjuk. Az oldatot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével (szilikagél, 9:1, etil-acefát:metanol) elválasztjuk és a polárosabb (azaz az előzőekben kapott 6-észternél polárosabb) komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 210 g színtelen szilárd [15-(1α,6β,7α,8β,83β) J -oktahid ro-1,6,7,8-indoiizin-tetrol-7 (4-metil-benzoátot) kapunk (4% termelés).
Olvadáspont: 220—223°C (bomlik).
6. példa
Az 5. példa eljárása szerint castanosperminből és a megfelelő savkloridból kiindulva az alábbi észtereket állítjuk elő:
6-(2-métil-benzoát), op.: 213—215°C,
6- (3-metil-benzoát), op.: 212°C (bomlik),
7- (3-metiI-benzoát),
6-(3-/trifluor-metil/-benzoát),
6r(4-/rretil-szulfonil/-benzoát),
6- (4-metil-tio-benzoát),
6-(3-ciano-benzoát),
6-(4-/dimetil-amino/-benzoát),
6-(3,4-metilén-dioxo-benzoát),
6- (3,4,5-triklór-benzoát),
7- (3,4,5-triklór-benzoát),
6-(2,4-dimetil-benzoát),
6- (2-naf til-karboxiiát),
7- (2-naftil-karboxilát),
6-(4-metil-2-naf til-karboxiiát),
6- (fenil-acetát),
7- (fenil-acetát),
6- (4-klór-fenil-acetát),
6- (fenil-propionát),
6- cinnamát,
7- cinnamát,
6- (ciklohexil-karboxil át),
6-nikotinát,
6-izonikotinát,
6-(2-tienil-karboxilát), op.: 214—215°C,
6- (2-furil-karboxilát), op.: 209—212°C.
7. példa ml piridinhez 350 mg castanospermint adunk és szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,97 g butánsavanhidridet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szirupos maradékot éterben oldjuk és az oldathoz pentánt adva színtelen szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot éter és petroléter elegyből átkristályosítjuk és színtelen tűs kristályos [IS-(la, 6β,7α,8β,83β)] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6,8-dibutanoátot kapunk. 22 mg (4% termelés), op.: 110— 111°C.
NMR (CDClj) delta: 3,7 (t, IH, C7-H), 4,1 (m, IH, C,-H), 4,85 (t, IH, C8-H), 5,0 (m, IH, Ce-H).
MS (CI-CH4): 330 (MH+), 312 (MH+-H20).
8. példa
A 7. példa eljárása szerint a butánsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet vagy kapronsavanhidridet alkal5 mazva, a megfelelő 6,8-diésztereket állítjuk elő.
9. példa
Nitrogénatmoszférában, —30°C:on 1,7 g 10 [ IS-(Ια,6β,7α,δβ,δββ)] -oktahidro-1,6,7,8-indoIizin-tetrol-6,7-dibenzoát 60 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3.8 g 2,3,4,6-tetra-O-(fenil-metil) -a-D-glűkopiranozil - triklór - acetamidátot 15 (amelyet R. R. Schmidt és J. Michel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 731—32 (1980) közleménye szerinti eljárással állítunk eiő). Ezt kővetően az elegyhez 1,4 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. A reakcióelegyet
72 óráig —10°C-on tartjuk, majd sorrendben 60 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. Sűrű szirupos maradékot kapunk, amely vékony25 rétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 4:6 etil-acetát:hexán)' szerint egy kevésbé poláris új Rf=0,31 értékű ayagot tartalmaz. Az elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia (szilikagél, 4:6 etil-acetát.hexán elu2θ ens) segítségével szétválasztjuk és 910 mg (21%) védett glükozid terméket, valamint 670 mg (39%) visszanyert kiindulási diésztert kapunk. A terméket éter/metanol oldószerelegyből átkristályositjuk, és színtelen kristályos 6,7-di-O-benzoil-8-O-(2,3,4,6-tetra-O-fenil-metil)-α-D-glűkopiranozil)- [IS-(la, 6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrolt kapunk. Op.: 145—147°C.
13C-NMR (DMSO-d6) delta: 165,4 és 165,0 (2XPh£.= O), qcq (C \
MS (CI-CH4): 920 (MH+).
10. példa
460 mg, a 9. példában előállított védett b glükozid terméket nitrogén áramban 20 ml kevert metanolhoz adunk. Ezt követően csepp nátrium-metoxid oldatot (4,4 mólos metanolos oldat) adunk az elegyhez és azt
18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 2X X20 ml telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A szirupos maradékot
8 ml jégecetben oldjuk, amely 100 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort tartalmaz, és Parr készülékben 2,53-105 Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával -72 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és ρθ 100 mg friss 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk az elegyhez, majd 1,0 atm. hidrogéngáznyomás alkalmazásával óráig 70°C-on tovább hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A sűrű maradékot 15 ml 65 vízben oldjuk és a vizes oldatot 2X50 ml
-7HU 199470 Β éterrel mossuk, majd vákuumban körülbelül 3 ml-re töményítjük, és anioncserélő oszlopra (Bio-Rád AG-1-X8, 200—400 mesh, OH- forma, 11 cmX2,5 belső átm) visszük. Az oszlopot desztillált vízzel eluáljuk és 8 ml térfogatú frakciókat szedünk. A védőcsoport-mentesített glükozidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. Fehér porszerű anyagot kapunk, amelyet metanolban oldunk és acetonnal eldolgozunk. 147 mg (83% termelés) színtelen kristályos 8-O-(a-D-glükopiranozil) - [1S-(1 β,ββ.δα,δβ,δββ) j -oktahidro-1,6,
7,8-indolizin-tetrolt kapunk. Olvadáspont: 208—210°C.
NMR (D2O) delta: 1,7 (m, 1H), 2,0-2,4 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 1H), 3,5-3,9 (m, 8H),
4,4 (m, 1H, C,-H), 5,4 (d, 1H, J1>>2,=3,9 Hz, Cj, -H, anomer proton).
MS (CI-CHJ: 352 (MH+), 334 (MH+-H2O). A vegyület az (V) képletű anyag.
II. példa
A 9. és 10. példák szerinti eljárással castanosperminből és a megfelelő glikozil-triklór-acetamidátból (amelyet a 9. példában idézett eljárással állítunk elő) kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
8-0-(β-D-glükopiranozil) - [IS-(Ια,6β,7α,8β, 8a8)j -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O- (β-D-galaktopiranozil) - [ 1S- (1α,6β,7α,8β 8ββ) j -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O- (α-D-galaktopiranozil) - [ IS- (1α,6β,7α,8β 8a8) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O- (6-deoxi-8-L-ga laktopiranozil) - [ 1S-(1 a, 6β,7α,8β,88β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indőlizin-tétről,
8-O-(6-deoxi-a-L-ga laktopiranozil)- [IS- (la, 6β,7a,δβ,δββ)] -oktahid ro-1,6,7,8-indol izin-tetrol,
8-0-(8-D-ribofuranozil)-[IS - (1α,6β,7α,8β, 8aβ) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O-(a-D-ribofuranozil)-[IS - (1α,6β,7α,8β, 8ββ) | -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O-(a-D-glükopiranozil- [1—»4- (-Ο-β-D-glűkopiranozil) - [ 1S- (1 α,6β,7α,8β,83β) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O-(a-D-glükopiranozil-(l—>4-(-O-a-D-glükopiranozil) - [ 1S- (1 α,6β,7α,8β,88β) ] -oktahidro-1 ,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O-(β-D-glükopiranozil-(1—>4-(-O-a-D-glükopiranozil) - [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol,
8-O- (β-D-glükopiranozil- (1—>4-(-O-0-D-glökopiranozil)- [IS-(1α,6β,7α,8β,83β)] -oktahidro- 1,6,7,8-indólizin-tetrol.
12. példa
1,5 g castanospe'rmin 15 rr^l piridinben készült jeges fürdővel 0°C-ra hűtött kevert szuszpenziójához 1,0 g butiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmér8 sékleten keverjük, majd 400 ml 1:1 arányú víz:diklór-metán elegyhez adjuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot radiális vékonyrétegkromatográfia (szilikagél, 2 mm vastagság, 2:8 metanol-kloroform) segítségével szétválasztjuk. 68 mg [ IS-(1α,6β,7α,8β,88β)] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanoátot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 2:8, metanokkloroform, R/=0,5) szerint egységes anyag. A termék 5:95 arányú izopropanokhexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és színtelen szilárd terméket kapunk, op.: 113—U4°C.
NMR (CDC13) delta: 3,5-3,8 (2t, 2H, C7-H és Cg-H),4,4 (m, 1H, C,-H)
4,95 (m, 1H, C6-H).
MS (CI-CH4): 260 (MH+), 242 (MH+-H20), 172 (MH+-C3H7CO2H).
Azonos eljárás szerint acetil-kloridot vagy propionil-kloridot alkalmazva az alábbi monoésztereket állítjuk elő:
[ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) j -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-acetát, op.: 188—189°C, [15-(1α,6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-7-propionát, op.: 153—155°C.
13. példa
1,0 g castanospermin 30 ml piridinben készült elegyéhez 0°C-on nitrogéngázatmoszférában 12,2 g izonikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott sárga oldatot 41 óráig 55°C-ra melegítjük, majd 6 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és visszafolyatás melletti forralást további 24 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és 700 ml térfogatú Kieselgél 60 oszlopra visszük, majd 80:20:1 kloroform-metanol-ammónium-hidroxid eluenssel eluáljuk. 300 ml előzetes frakciót szedünk, majd 100 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 11—21. frakciókat bepároljuk és 180 mg anyagot kapunk, amelyet sugárirányú kromatográfia segítségével (2 mm lap; Kieselgél 60 PF-254) kromatografáljuk. Eluensként 9:1 kloroform:metanol elegyet alkalmazunk. Miután három sávot eluálunk és a negyedik sávot tartalmazó frakciókat bepároljuk. Fehér szilárd [ 1S-(1 α,6β,7a,8β,8ββ) ] -oktahid ro-1,6,7,8-indol izin-tetrol-7-izonikotinátot kapunk.
NMR (DMSO-d6) delta: 8,81 (d, J=5,9 Hz, 2H, piridil protonok a N atomhoz képest o-helyzetben), 7,87 (d, J=5,9 Hz, 2H, piridil-protonok az N atomhoz képest m-helyzetben),
4,85 (dd, J=9,2 Hz, J=9,2 Hz, 1H, C7-H).
14. példa
0,38 g castanospermint adunk 5 ml piridinhez, amelyet jeges fürdővel lehűtjük. Ezután a kevert elegyhez 0,96 g benzoil-kloridot csepegtetünk és a kapott szuszpenziót 18 óráig 0—4°C-on tartjuk. Az elegyhez 5 ml jeges vizet adunk, majd 50 ml éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk és 2X50 ml
-8HU 199470 Β
In sósavval, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 3 ml éterben újra oldjuk, és vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint (6:4, éter:hexán, szilikagél, fy=0,35; 0,20) két fő komponenst tartalmaz. Az elegyet preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével (szilikagél, 6:4, éter:hexán) elválasztjuk és a 0,30 g (30%) kevésbé poláros (R/—0,35) |18-(1α,6β,7α,8β, δββ)] -oktahid ro-1,6,7,8-in dől izin-tét rol-1,6,8-tribenzoátot kapunk. Száraz, habos szilárd anyag, op.: 85—87°C.
NMR (CDCI3/D2O) delta: 1,7-2,6 (m, 5H), 3,0-4,1 (m, 3H),
5.1- 5,7 (m, 3H),
7.1- 8,2 (m, 15H, aril).
MS (CI.NHj): 502 (MH+), 380 (MH+-PhCO2H).
A polárosabb komponenst (R/=0,20) száraz, habos anyagként izoláljuk. Op.: 75—78°C, [ 1S- (1α,6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6,7,8-tribenzoát.
15. példa
5,2 g [lS-(la,6p,7a^,8aP)]-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-l,6,8-tribenzoát 150 ml diklór-metánban készült, kevert oldatához —20°C-on, nitrogén-atmoszférában 8,5 g
2,3,4,6-tetra-O-(fenil-metil )-a-D-glükopiranozil-triklór-acetímidátot adunk. Ezt kővetően 3,0 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 96 óráig — 10°C-on tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és sorrendben 200 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 200 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sűrű szirupos maradék vékonyrétegkromatográfiás analízise (szilikagél, 1:3 etil-acetát.hexán) szerint új kevésbé poláros termék (R/=0,44) keletkezett. Az elegyet preparatív közepes nyomású folyadékkromatográfia segítségével (szilikagél, 3.Ί, etilacetát.hexán eluens) elválasztjuk és 5,7 g (54%) l,6,8-tri-O-benzoil-7-O-.(2,3,4,6-tetra-O- (fenil-metil) -α-D-glükopiranozil) - [IS- (la, 6β, 7a, 8β, 8ββ) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrolt kapunk. Színtelen szirupos anyag.
,3C NMR (CDC13) delta: 166,0, 165,9, 165,3 (3XPhC=O), 99,4 (C„ J13&_,H=168 Hz).
MS (CI-CH4): 1024 (MH+), 902 (MH+-PhCO2H).
16. példa
5,6 g l,6,8-tri-0-benzoil-7-0-(2,3,4,6-tetra-O- (fenil-metil) -α-D-glükopiranozil) - [ 1S- (1 a 6β,7α,δβ,δββ)] -oktahidro-1,6,7,S-indolizin-tetrol 100 ml metanolban készült szuszpenziójá16 hoz 30 csepp nátrium-metoxid oldatot (4,4 mólos metanolos oldat), adunk és az elegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3 g kálium-hidroxidot és 5 ml vizet adunk és a kapott oldatot 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyében oldjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 2X30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. Sárgás, gumiszerű maradékot kapunk, amelyet éterből átkristáylosítunk. 3,42 g (88%) színtelen, pelyhes kristályos 7-0-(2,3,
4,6-tetra-O- (fenil-metil) -α-D-glükopiranozil) -11S- (1 α,6β,7α,8β,83β) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrolt kapunk, op.: 119— 120°C.
NMR (CDC13) delta: 1,5—2,5 (m, 5H), 2,8-4,0 (m, 12H), 4,1-5,0 (m, I2H), 7.0—7,4 (m, 20H, aril).
17. példa A 16. példában előállított terméket
(250 mg) 4 ml jégecetben oldjuk, amely 50 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort tartalmaz. Az elegyet 10® Pa hidrogénnyomás alkalmazásával 4 óráig 55°C-on hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az ecetsavas oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 10 ml 1:1, metanol-víz elegyben újra oldjuk és 1 óráig 2,0 g anioncserélő gyantával keverjük (Bio-Rad AG1-X8 200—400 mesh, OH- forma)). A vizes oldatot szárazra pároljuk és fehér porszerű anyagot kapunk, amelyet metanolban oldunk, majd acetonnal eldolgozunk. 92 mg színtelen kristályos
7-O-(α-D-glükopiranozil) - pS-(1α,6β,6α,8β, 8ββ) ] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrolt kapunk.
Olvadáspont: 184—187°C (bomlik).
MS (CI-CHJ: 352 (MH+), 334 (MH+-H20).

Claims (13)

1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkanoil-, tienil-karbonil-, furil-karbonil- avagy (III) általános képletű csoport, R’ jelentése hidrogénatom, piridil-karbonilé, glükopiranozil-, O-benzilezett-glükopirano· zil — vagy (III) általános képletű csoport, K” jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkanoil-, glükopiranozil-, O-benzilezett -glükopiranozil- vagy (III) általános képletű csoport,
Y, Y’, Y” jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy R. R’ és R” csoportokat úgy választjuk meg, hogy legalább egyi9
-9HU 199470 Β kük, de közülük nem több mint kettő jelentése hidrogénatom; azzal jellemezve, hogy
a) a castanospermint inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk; vagy
b) a castanospermin valamely észterét a megfelelő O-benzilezett glikozil-halogeniddel vagy acetimidáttal inért oldószerben reagáltatják, majd katalitikus hidrogénezéssel a benzilcsoportokat eltávolítjuk, majd az észtercsoportról a benzoil-csoportokat bázissal való kezeléssel eltávolítjuk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R, R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, (III) általános képletü csoport, vagy
R és R” jelentése 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport,
Y, Y’ és Y” jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R, R’ és R” jelentését úgy választjuk meg, hogy legalább egy, de nem több mint kettő jelentése hidrogénatom; azzal jellemezve, hogy a castanospermint inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R, R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy (III) általános képletü csoport,
Y, Y’, Y” jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R, R’ és R” jelentését úgy választjuk meg, hogy legalább egy, de nem több mint kettő jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a castanospermint inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a (VII) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (III) általános képletü csoport,
Y, Y’, Y” jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a feltétellel, hogy R, és R’ jelentését úgy választjuk meg, hogy legalább egyikük jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy a castanospermint az inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (VII) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy (III) általános képletü csoport;
Y és Y’ jelentése az I. igénypontban megadott, Y” jelentése hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy R és R’ jelentését úgy' választjuk meg, hogy legalább az egyik jelentése nem hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a castanospermint inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (VII) általános képletü vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy (III) általános képletü csoport;
Y és Y’ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
Y” jelentése hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy R és R’ jelentését úgy választjuk meg, hogy legalább az egyikük jelentése nem hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a castanospermint inért oldószerben a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás [IS-(la,
6β,7α,8β,83β) [ -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a castanospermint benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [IS-(la,
6β,7a,δβ,δββ)] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-7-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a castanospermint benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [IS-(la,
6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6- (4-fluor-benzoát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a castanospermint 4-fluor-benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás [lS-(la
6β,7α,8β,83β) ] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-7- (4-fluor-benzoát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a castanospermint 4-fluor-benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás [IS-(la
6β,7α,8β,88β) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6,8-dibutanoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a castanospermint butánsavanhidriddel reagáltatjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-0-(a - D - glükopiranozil) - [15-(1α,6β,7α,8β, 8ηβ)]-oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol előállítására, azzal jelle mezve, hogy az [15-(1α,6β 7α,8β,83β) ] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-dibenzoátot 2,3,4,6-tetra-O-(fenil-metil)-α-D-glükopiranozil-triklór-acetamidáttal reagáltatjuk, majd a terméket bázissal kezeljük, és ezután aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
13. Eljárás diabetes kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (II) általános képletü hatóanyagot, melynél R, R’ és R” jelentése az 1. igénypontban
-10HU 199470 Β megadott, gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy töltőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU883388A 1987-07-02 1988-06-30 Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds HU199470B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6935187A 1987-07-02 1987-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47572A HUT47572A (en) 1989-03-28
HU199470B true HU199470B (en) 1990-02-28

Family

ID=22088386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883388A HU199470B (en) 1987-07-02 1988-06-30 Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0297534B1 (hu)
JP (1) JP2683915B2 (hu)
KR (1) KR970002636B1 (hu)
CN (2) CN1020609C (hu)
AR (1) AR245128A1 (hu)
AT (1) ATE116318T1 (hu)
AU (1) AU609146B2 (hu)
CA (1) CA1315276C (hu)
DE (1) DE3852579T2 (hu)
DK (1) DK171053B1 (hu)
ES (1) ES2068816T3 (hu)
FI (1) FI87072C (hu)
GR (1) GR3015303T3 (hu)
HU (1) HU199470B (hu)
IE (1) IE65164B1 (hu)
IL (1) IL86928A (hu)
NO (1) NO167664C (hu)
NZ (1) NZ225198A (hu)
PT (1) PT87895B (hu)
ZA (1) ZA884587B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5004746A (en) * 1987-09-29 1991-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Anti-retroviral castanospermine esters
US4952585A (en) * 1988-12-15 1990-08-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis
ZA908134B (en) * 1989-10-17 1991-07-31 Merrell Dow Pharma Esters of castanosperime in the treatment of cerebral malaria
US5214050A (en) * 1989-10-17 1993-05-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of castanospermine in the treatment of cerebral malaria
GB8924292D0 (en) * 1989-10-27 1989-12-13 Novalal Ltd The production of a novel dimer chemical product"novo dimers"by the polymersation of indolizidine alkaloids using cyclo dextrin glucosyl transferase
US5066807A (en) * 1990-03-12 1991-11-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of castanospermine
US5028614A (en) * 1990-03-30 1991-07-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hydroxymethyl-indolizidines and quinolizidines and their use as α-glucosidase I inhibitors
US5079254A (en) * 1990-06-04 1992-01-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol
AU739675B2 (en) * 1997-05-22 2001-10-18 Aventisub Ii Inc. Process for preparing 6-O-monoesters of castanospermine
GB0110832D0 (en) 2001-05-03 2001-06-27 Virogen Ltd Antiviral compounds
WO2006085141A2 (en) * 2004-08-13 2006-08-17 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing hepadnaviridae infection
DE102020212985B3 (de) 2020-10-14 2021-10-21 Danfoss Power Solutions Gmbh & Co. Ohg Hydraulischer ventilblock sowie hydraulikeinheit für geschlossene kreislaufanwendungen

Also Published As

Publication number Publication date
DK366888D0 (da) 1988-07-01
NO882940L (no) 1989-01-03
AU1844888A (en) 1989-01-05
AU609146B2 (en) 1991-04-26
AR245128A1 (es) 1993-12-30
CN1030418A (zh) 1989-01-18
JPS6479179A (en) 1989-03-24
DE3852579D1 (de) 1995-02-09
DK171053B1 (da) 1996-05-06
CA1315276C (en) 1993-03-30
EP0297534B1 (en) 1994-12-28
KR890002147A (ko) 1989-04-08
IL86928A (en) 1992-08-18
DK366888A (da) 1989-01-03
EP0297534A2 (en) 1989-01-04
IE65164B1 (en) 1995-10-04
FI883164A (fi) 1989-01-03
ES2068816T3 (es) 1995-05-01
DE3852579T2 (de) 1995-05-04
HUT47572A (en) 1989-03-28
NO167664C (no) 1991-11-27
FI87072C (fi) 1992-11-25
PT87895B (pt) 1995-03-01
CN1020609C (zh) 1993-05-12
ATE116318T1 (de) 1995-01-15
IL86928A0 (en) 1988-11-30
JP2683915B2 (ja) 1997-12-03
FI883164A0 (fi) 1988-07-01
CN1065066A (zh) 1992-10-07
EP0297534A3 (en) 1990-01-10
NZ225198A (en) 1989-12-21
NO882940D0 (no) 1988-07-01
ZA884587B (en) 1989-03-29
FI87072B (fi) 1992-08-14
PT87895A (pt) 1989-06-30
GR3015303T3 (en) 1995-06-30
CN1027264C (zh) 1995-01-04
NO167664B (no) 1991-08-19
KR970002636B1 (ko) 1997-03-07
IE882021L (en) 1989-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4634765A (en) Homodisaccharide hypoglycemic agents
US7247616B2 (en) Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
EP0749423B1 (en) Piperidines and pyrrolidines
HU199470B (en) Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US4175123A (en) Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US5017563A (en) Castanospermine esters and glycosides
NO801731L (no) 1-alkadien-2,4-yl-2-hydroksymetyl-3,4,5-trihydroksy-piperidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
EP0169716B1 (en) Pharmaceutical composition and method for producing antiallergic activity
US4536493A (en) Saturated aminocyclitol derivatives, their preparation and medicaments containing these compounds
JP2528083B2 (ja) カスタノスペルミンの単離法
JPH08217674A (ja) ヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤
EP1668021B1 (fr) Nouveaux composes du thioxylose, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
AU2007274106B2 (en) New 5-thioxylopyranose derivatives
Monneret et al. Synthesis and antitumour activity of a new series of nitrosoureido sugars
HU210204A9 (hu) Kasztanospermin észterek és glikozidok
CN110467624B (zh) 一类黄烷与二苯乙烯类化合物骈合而成的加合物
PT1589023E (pt) Derivado de oligossacáridos
FI88044B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kastanosperminglykosider
CN115947769A (zh) 磺酸化四糖结构化合物及其制药应用
EP2376511B1 (fr) Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN116473953A (zh) 咖啡酸甘油酯类化合物在制备药物或功能食品中的应用
JPS5877818A (ja) アミノ−糖誘導体を含有する薬剤
AU2523501A (en) Benzophenone glycopyranosides, preparation and therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee