CN106414419A - 利用多相催化的螯合控制的非对映选择性加氢 - Google Patents

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Abstract

一种催化剂、使用方法和加氢催化的用途，所述催化剂优选载体上的钯，所述载体优选氧化铝或活性炭载体。所述催化剂在锂盐的存在下，优选硼酸盐。使用所述催化剂，将提供前体的加氢，以在烯烃加氢的产物中产生立体选择性如非对映选择性偏倚。下式使用优选的底物最好地示意了本发明：

Description

利用多相催化的螯合控制的非对映选择性加氢
技术领域
本发明涉及立体选择性加氢，特别是涉及双环烯烃使用已知的和新型的加氢催化剂的非对映选择性加氢。
背景技术
烯烃的多相氢化是业已成熟的技术。负载于惰性固体上的金属催化剂的作用机制通常认为是通过氢向催化剂金属表面上的吸附和碳-碳双键随后向该表面的靠近而发生，从而引起跨双键一侧的氢加成。烯烃的平面结构转变成众所周知的四方碳结构，取决于母体烯烃的结构，这可能引起特定的手性中心集合。用作催化剂的金属通常为镍、钯、铂或其它贵金属(铂族金属)。现有技术的更多综述可见于Ertl G.,Knoezinger H.,Schueth F.,Weitkamp J.-Handbook of Heterogeneous Catalysis,John Wiley&Sons Inc,2008,ISBN:978-3-527-31241-2中。如果母体烯烃是前手性的，则在多相金属催化剂的存在下的加氢预计将产生对映体的外消旋混合物。使用固体金属催化剂，不对称多相加氢(即以不同的量提供立体产物)尚未发现与其对等的不对称均相加氢相同的工业发展，故优选采用其它策略如如Murzin D.Y.et al,Catalysis Reviews:Science and Engineering,2005,47:2,175-256,or in Ding K.,Uozumi Y.–Handbook of Asymmetric HeterogeneousCatalysis,John Wiley&Sons Inc,2008,ISBN978-3-527-31913-8中所述吸附于金属表面上或共价连接到金属催化剂的固体载体的手性改性剂(例如，酒石酸或辛可尼定衍生物)作为影响手性反应途径的逻辑路线。
在带既有手性的不饱和底物的情况下，新形成的手性中心将生成非对映异构体的混合物。在不存在热力学或动力学控制或其它影响结构的效应的情况下，非对映异构体的混合物预计为50/50混合物。
在一些情况下，带或不带既有手性的不饱和(即，烯烃)底物上的官能团将具有不对称诱导效应，导致一种非对映异构体优先于另一种形成。在Chemical Reviews,1993,Vol.93,1307-1370中，Hoveyda等人描述了定向多相加氢的若干实例，其中官能团与催化剂的金属表面相互作用，从而有利于底物在特定的侧上向催化剂的靠近，并致使氢以同步方式(相对于定向基团)向不饱和位点的递送。该公开提出“定向基团的性质、溶剂、催化剂、载体和氢压”影响产物。在同一论文中，还讨论了使用均相催化剂的加氢，所述加氢主要是对烯丙基或高烯丙基底物(环状或线形烯烃)。此方法基于的是氢的结合、烯烃不饱和度和到催化剂金属中心的定向基团，其取决于底物的电子结构和构型、金属及其配体。需要定向基团(当可能时)、催化剂和反应条件的试错“微调”来通过实验提供良好的不对称诱导。均相金属催化剂高度的设计灵活性允许这样的微调，但当与负载于惰性固体上的标准市售金属催化剂相比时，最终的结果可能在催化剂和工艺成本(时间、温度、大规模使用的适合性)两方面仍然证实是昂贵的。
在Chemical Reviews 1999,99,1191-1223中，A.Mengel等人综述了其中非对映选择性由远程立体中心诱导的烯烃或羰基化合物反应在合成中的使用及用来预测它们的立体化学产出的不同模型，如Cram和Felkin-Anh法则。涉及α-手性双键即1,2-诱导的反应是最常见的并涵盖广泛的化学如亲核加成、亲电加成、环加成或自由基反应。移动手性中心到反应中心的β-位，即1,3-诱导，常常需要使用螯合剂。在此情况下，任一反应中心和手性中心被拴在一起并且该试剂外部递送螯合剂或者该试剂变为螯合剂自身的一部分。大多数所述反应局限于亲核加成，包括用金属氢化物的羰基还原，其中羰基和具有醇或醚官能团的β-手性中心首先与路易斯酸络合。
在A.Bouzide的Organic Letters,2002,1347-1350中描述了溴化镁作为络合剂来实现Baylis-Hillmanβ-羟基酯烯烃的Pd-催化非对映选择性加氢的用途。作者发现该反应需要化学计量量的镁盐并且高度依赖于溶剂(使用MeOH无选择性；对于甲苯、THF、EtOAc和CH2Cl2，选择性递增)。此外，许多反应条件十分温和(大气压力的氢、室温，1小时30分)并且由于反应控制方面的限制(即，不能够移除压力以停止反应和高的贵金属用量)而不适合用在商业规模上，使得这样的方法在工业上困难且昂贵(相对于底物，42重量％的Pd/C催化剂使用量、144重量％或1.5摩尔当量的MgBr2使用量)。
如果负责非对映诱导的手性中心可先于加氢反应而存在(并且其构型是预定的，如在上面的所有三篇论文中)，则其也可在最终的还原之前(例如，在氢化二烯时)原位形成。在后一情况下，待发生的第一(有利)还原将提供部分还原中间体的外消旋混合物，但新形成的手性中心可能影响第二(最终)还原物的形成，从而导致非对映选择性反应。
在特定的情况下，当生成具有内部对称面的产物时，这样的加氢可能产生含内消旋异构体的立体异构体混合物。内消旋异构体是立体异构体集合的非光学活性成员，其中所述立体异构体中的至少两者是光学活性的。因此，虽然含两个或更多个手性中心，但内消旋异构体自身不是手性的。内消旋化合物结构可叠合在其镜像上，即对象的所有方位都重合，并且内消旋异构体在旋光测定中不产生“(+)”或“(-)”读数。
具体背景
虽然立体选择性加氢的现有技术方法，例如上面所示意，可给出高水平的选择性，但它们通常使用需要前体的复杂且昂贵的方法，所述前体自身需要相当麻烦的合成并且通常仅适合于实验室(克)规模合成。
仍需要使用成熟的负载于易得载体如炭上的过渡金属催化剂如镍、钯或铂来影响加氢的措施，其可使用简单和易得的辅助物或助剂来使得立体选择性加氢达到工业规模。此外，所需的催化剂应允许使用简单的实验方法(例如，一锅反应)及简单的后处理(例如，通过简单过滤)来从反应产物移除催化剂和助剂。
存在对双键的选择性加氢的新催化剂和替代方法的需要来在加氢产物中提供立体化学偏倚。需要能够在工业规模上制备和使用的此类催化剂。需要具有简单的组成或至少简单并因此经济的制备途径的此类催化剂。具有高温稳定性的此类催化剂将证明有用。更抗中毒的此类催化剂也将证明有用。
本发明涉及一种选择性加氢措施，以扰乱使用金属催化剂时烯烃加氢中产生的统计学非对映体混合物的平衡。
还需要提供用于一般用途的改进或者改性的催化剂。
如优先权申请中所指定，认为与本发明相关的文件包括US 2013/0165697，其公开了一种酚类加氢为环状酮的方法，做法是使用经碳酸钠、碳酸锂、醋酸钠或醋酸锂中之一处理的碳载钯催化剂进行氢化。
更具体而言，US 2013/0165697申请描述了使用碱金属掺杂Pd/C催化剂来选择性地还原酚类化合物为相应的酮产物，当使用它们在醇溶剂中的溶液时收率良好。所有17个实施例描述了广泛的弱碱性碱金属盐(以锂、钠或钾作为阳离子，并以碳酸根或醋酸根作为阴离子)的使用。所有这些不同的盐均可影响反应途径，即限制副产物的形成和向环己醇衍生物的过度还原，而提供良好的酮产物收率。但这些碱金属掺杂剂中没有哪一个对所考虑的反应显示出任何立体控制，它们的功效也不在任何特定样式上明显。
来自G Neri and all,Applied Catalysis A:General 11(1994)49-59的方案。
CN 101502800公开了具有碱金属或碱土金属辅助催化组分的碳载钯来自烷基酚类合成烷基环己酮的用途。US 6,015,927公开了具有硼砂辅助组分的碳载钯催化剂来自酚类制备环己酮的用途。
鉴于上述内容，还需要提供用于一般用途的改进或者改性的催化剂，特别是影响加氢的立体化学途径。
本文所述加氢工艺的产物具有商业应用，如在关于橡胶制造的US 5,550,200中所公开。这样，较小的非对映选择性变化百分数可在商业上作为产品使用而在大的工业规模上得到应用。
本发明的各个方面为如附随的权利要求书中所陈述。
在本发明的各个方面中，提供了特定底物的非对映选择性加氢。所述加氢由负载于底物上的催化剂与辅助催化组分(在本文中也称为盐)相结合调介。下面将在使用这些含义来详细说明本发明之前提供这些术语的含义。
底物
在本发明中，提供了结构(1)中所示形式的双环二烯的非对映选择性加氢。
其中Cycl表示环状部分，R1表示H或其它有机化学部分，并且其中所述烯烃的加氢提供内消旋异构体。
在式1中，Cycl表示为五元或六元杂环的不饱和部分，其中所述杂原子为O、S、N或P中之一。所述杂原子优选为O。Cycl优选选自呋喃(C4H3O-)、4H-吡喃(C5H6O-)环部分。Cycl还更优选为呋喃，再更优选在2位(即，邻近氧)连接。最优选的底物为2,2’-二(2-四氢呋喃基)丙烷，其也称2,2-二呋喃基丙烷。迄今，此物质的特定立体异构体的提供已通过使用炭载铂族金属催化剂自常规加氢获得产物并随后通过色谱法分离来实现。这样的路线对于数吨生产的工业规模来说是不可行的。本发明将解决此需要。
在式1中，R1优选表示分子量低于500Da、优选低于128Da的有机化学部分，此极限将减少并且在后一情况下避免过于庞大的基团，过于庞大的基团可能抑制与催化剂表面的相互作用。
与分子量相独立地，R1表示H或非手性有机化学基团，优选烷基链。所述烷基链可任选地被基于O、S、N或P的官能团所取代，但这不是优选的，因为其可能影响催化剂选择性。更优选地，R1表示H或C1至C6烷基链，任选地但不优选被基于O、S、N或P的官能团所取代。当R1表示H或C1至C6烷基链时，推测起来，与本发明的催化组合物(即，催化剂、底物和盐的组合)的主要相互作用将得到优化而给出最高的立体选择性。最优选的R1为H或CH3，这据信因其小的立体化学体积而产生，小的立体化学体积将允许与催化剂组合物之间的最佳相互作用。
虽然式1可包含前面段落中提到的部分的任何组合，但优选的组合为其中Cycl向双键提供α、β不饱和度并且R1表示C1至C6烷基链。
认为将涉及到经由与锂盐的螯合物在催化剂/底物表面处的1,3-诱导。该化合物据信可为在单独的不饱和度并且非同一环的一部分上提供两个前手性Csp2中心的化合物。
催化剂
本发明中的催化剂组合物的催化剂组分为金属，具体而言为金属加氢催化剂，其优选选自铂、钯、铑、钌和镍，更优选选自铂、钯、铑和钌，以提供更高的选择性。所述金属催化剂优选为钯。在本发明的催化剂组合物中，钯将提供最高的立体化学选择性。
应理解，金属催化剂虽然通常优选以纯金属提供，但可以已知对于加氢催化有效的其它氧化态提供。特别地，可使用前体如金属氧化物，其随后被还原以原位提供金属，一个实例为氧化钯。
催化剂组分优选包含不多于痕量、低于100ppm、优选低于10ppm的非催化剂金属。催化剂优选包含不多于痕量、低于100ppm、优选低于10ppm的除氯、溴或碳酸根外的其它阴离子。本文中的ppm为按重量计的ppm(mg/kg)。
载体
本发明的催化剂——加氢催化剂连同所述盐一起负载于载体上以提供本发明的催化剂组合物。所述载体为固体。
所述载体可为已知适合作为本发明的催化剂的载体的任何惰性催化剂载体。优选的载体有碳、氧化铝、氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、铝酸锂和硫酸钡。更优选的载体有碳(如呈炭的形式)、氧化硅和氧化铝。如果优选的载体为碳，则更优选为无定形碳，最优选载体为炭。最具立体选择性的载体为氧化铝。结果已表明，特定形式的炭载钯，如在来自不同供应商的载体的比较中所反映，对加氢的立体选择性具有极小的效应。此效应为立体异构体产物中大约6重量％，这与在标称相同的条件下的重复实验之间约2重量％立体异构体产物的重复性相对。
载体优选具有10至1500m2/g、优选500至1500m2/g、最优选1000至1500m2/g的表面积。
如使用Malvern mastersizer(Tm)用光散射通过D4,3测量所测得，载体优选以粒度小于1mm的微粒形式提供，载体更优选具有1到100μm之间的粒度。
适合与所述载体协力用于本发明中的类型的催化剂可与惰性涂料一起提供以便于贮存。虽然优先在使用前移除该材料，但此类材料在实践中对催化剂性能显示出的效应可忽略不计。底物上的催化剂优选在液体反应混合物中、最优选以淤浆提供，这看起来将提供最大反应速率。然而，经呈液体或气体形式的反应介质冲洗过的固定化载体也是可能的。
与本发明中使用的载体协力的催化剂针对的是使用氢气加氢的催化。这样的加氢是本领域技术人员熟知的，所述氢气以常规方式在密封容器中于压力下、优选在搅动下提供。所用的氢是99.9％纯或更高纯度的。
盐(辅助催化组分)
虽然已知用盐与负载的加氢催化剂协力影响对底物加氢的反应产物，但使用此类盐来改变反应产物的立体化学的用途是未知的。此类盐影响反应机理的机制是臆测而已，实验研究已提供盐型的若干令人惊奇且不可预测的影响。
本发明的盐也可充当催化剂的载体。然而，结果表明，催化剂、载体和盐中的每一者均可贡献于选择性，因此优选三种特征物为单独的材料的组合，即，其中催化剂、载体和盐中的每一者均为化学上不同的材料(无论它们是否是物理上聚集的)。
所述盐为锂盐。所述锂盐可为有机-羧酸盐、有机-硫酸盐、和铝酸盐、氯化物、溴化物、碳酸盐、氢氧化物或硼酸盐。所述盐可为水合盐。所述锂盐优选为偏硼酸盐、四硼酸盐、氯化物、溴化物、氢氧化物、有机-羧酸盐(优选RCO2 -)。优选的羧酸盐为乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和棕榈酸盐，更优选的羧酸盐为乙酸盐、苯甲酸盐和棕榈酸盐。可使用锂盐的混合物。
优选的盐为偏硼酸盐、四硼酸盐、氯化物、氢氧化物和苯甲酸盐。优选的盐可为偏硼酸盐、四硼酸盐，其将给出高的转化率和选择性程度。
最优选的锂盐为四硼酸盐、无水偏硼酸盐、偏硼酸盐一水合物或二水合物。氢氧化物已发现在一些情况下将产生不希望有的副产物，据信这是由于其高碱性所致。
锂盐和反应组合物作为一个整体优选不包含任何二价或三价金属离子，因为这些金属离子看起来将降低选择性。催化剂组合物和反应组合物作为一个整体优选由锂盐作为唯一的无机阳离子组成。更优选催化剂组合物由锂盐作为唯一的无机阳离子组成。
催化剂组合物
本发明的催化剂组合物包含催化剂、载体和盐。
载体上催化剂的载量优选为0.25重量％至25重量％，更优选在1％至10％的范围内，最优选2至5％。如所提及，载体自身可能影响加氢的立体选择性，催化剂和盐也是。因此，载体上高的催化剂载量(>10％)看起来将掩盖盐助剂据信很可能与之相互作用的载体而似乎将降低选择性效应。最优选的催化剂载量因此在2至5％的范围内，因为在催化剂、底物和盐对选择性的贡献之间存在平衡。
催化剂/载体的组合为固体并如所提到可呈粉末的形式。然而，可将粉末聚集成团粒的形式(例如形成1至10mm的尺寸单位的颗粒聚集体)或为糊剂，如水性糊剂。
催化剂组合物优选以相对于催化剂1至600摩尔当量、优选相对于催化剂5至300摩尔当量、最优选相对于催化剂5至100摩尔当量的水平包含盐。应记得就本发明中的定义的目的而言，催化剂为存在于载体上的金属而不是催化剂与载体和/或盐的组合。
催化剂组合物制备
本发明需要如上面所提到的催化剂、载体和盐的组合。此材料组合可如下制备：通过已知的技术向载体底物上装载催化剂。向载体上装载催化剂优选在催化剂组合物制备中的任何后续步骤之前进行。
组合催化剂/载体与盐可在催化剂制备过程中(例如通过共沉淀或共浸渍载体与催化剂)、反应之前(例如通过预混合或预接触催化剂/载体与盐为物理混合物)或反应之前即刻(在反应开始时分别加入催化剂和盐)即氢的引入之前进行。催化剂/载体与盐的组合最优选在反应之前或反应过程中或最优选在反应过程中(在反应开始时分别加入催化剂和盐)，这看起来将给出最容易的反应条件搭建和良好的选择性。
一个替代方案为其中载体和盐为相同的材料，这已在前面提到。实现其的方法可自现有技术如EP0744213B1中所公开改编，EP0744213B1描述了负载于固体铝酸锂上的钯催化剂的制备。
反应条件
本发明的各种方面可在以下反应条件下进行：
在不存在任何溶剂的情况下，此时底物于反应温度下作为气体或液体存在。这具有不需要在反应混合物的后续后处理中移除溶剂的优势。优选使用液体溶剂，优选的溶剂有：烷烃，特别是C4至C8烷烃；芳族溶剂，特别是甲苯；卤化溶剂，特别是二氯甲烷；极性非质子性溶剂如醚，特别是甲基叔丁基醚(MTBE)或四氢呋喃(THF)；酯，特别是乙酸乙酯；和极性质子性溶剂，特别是醇(更优选甲醇、异丙醇)；或水。优选的溶剂为庚烷、MTBE、THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正-丙醇和异丙醇。最优选异丙醇，因为异丙醇将提供更高的选择性。
在使用溶剂时，其优选以等价于底物的量的5倍或不到5倍、优选等价于底物的量的0至2倍、最优选底物的量的0至1倍的量使用。当底物在反应温度下不为液体时，优选使用溶剂。当底物在反应温度下不为液体时，使用的溶剂类型和量应在反应温度下溶解底物。就本发明的目的而言，不溶解底物的液体不为溶剂。可使用水，但对于许多底物来说，水不是溶剂，尽管如此，可使用(或存在)水，因为可产生有效的两相体系。
在加氢反应中开展所述方法和使用所述催化剂的本发明温度范围为10至200℃，优选介于50℃和120℃之间。
在加氢反应中开展所述方法和使用所述催化剂所用的本发明压力范围为100kPa以上、更优选200kPa以上，最优选500kPa以上。反应压力可以为100kPa至10MPa(1至100巴)，优选200kPa至5MPa(2至50巴)，更优选500kPa至1200kPa(5至12巴)。更高的压力提供更好的选择性。
在加氢反应中开展所述方法和使用所述催化剂所用的本发明反应时间为6至48小时，优选6至24小时，最优选18至24小时。所述反应时间不应理解为影响选择性而是对底物的总反应转化率具有较大影响。本发明的反应通常进行到完全或接近完全并且时间范围指示的是当使用特别是就所使用的催化剂而言代表性的温度和压力时，所述温度和压力是本领域已知的。
基于上面提供的参数，技术人员将易于通过试错法确立适于给出要求的材料转化率的反应时间。虽然提供的实验数据使用的是间歇反应，但据认为连续反应如在固定化催化剂组合物床上的连续反应可同样适用。
本发明结合搅拌式反应器开发，但本领域技术人员应理解这样的非对映选择性多相反应可适应其它工厂加氢装置如-环流或喷射环流反应器或者流动反应器如多板反应器(例如，如Alpha-Laval所制造的一些)，因为这些反应器已知能够处理催化剂淤浆并提供额外的温度和混合(影响传质和反应速率)控制。
本发明的方面
下面将依照术语进一步阐述本发明，术语的含义已确立，如上文。
本发明的第一方面为一种立体选择性加氢的方法，所述方法包括提供如上文所定义的底物、催化剂、载体和盐并使用氢进行底物的加氢。
优选的反应条件也如上文所提到。
本发明的第一方面的方法可提供步骤：
a)提供在载体上的催化剂；
b)使催化剂与盐接触，以提供经改性的催化剂；
c)提供根据式(1)的底物来加氢，所述底物能够加氢而产生立体异构体；
d)使经改性的催化剂和烯烃与氢接触；
e)使用前述反应条件对烯烃加氢。
本发明的此方面将在权利要求书中进一步详述。
在本发明的第二个方面中，提供了如上文所定义的催化剂、载体和盐用于也如上文所定义的底物的立体选择性加氢的用途。此用途可以提供比统计学更高的内消旋加氢产物，优选高于52％，更优选高于57％和高于70％。此用途已经显示在提供比统计学(即50/50)高的非对映异构体(和特别是内消旋)加氢产物方面特别有效并且在立体选择性加氢中高于参比物(即，未经处理的催化剂)。
本发明的此方面将在权利要求书中进一步详述。
本发明的第三方面为载体上的催化剂与盐的组合，所有均如上所定义，其中盐为偏硼酸锂或四硼酸锂中的一者或多者。
这些新型催化剂已经证实与已知的催化剂改性材料如上面引述的现有技术中所述相比在非对映选择性加氢中特别有效并还提供高的转化率水平。
本发明的此方面将在权利要求书中进一步详述。
本发明使用最优选的底物通过以下反应示例：
反应式1：
此一般反应在US 4577035中和George W.Huffman,et al.,“2,2'-Isopropylidine bis(tetrahydrofuran)”、美国专利4,577,035(1986)中有公开。该反应给出以下立体异构体产物：
反应式2：
US 4577035中公开的此反应条件和重复时将给出立体异构体的统计学组合物。具体而言，R,R、S,S和内消旋异构体的比率为1:1:2。
上面的材料2,2’-二(2-四氢呋喃基)丙烷，也称2,2-二呋喃基丙烷、2,2’-异亚丙基双(四氢呋喃)、OOPS和DTHFP，具有若干用途，包括作为丁二烯聚合中的极性改性剂。这样的用途在许多文件中有公开，包括US 5698646、W02009/134665和EP 1462459及WO2012119917A。该材料在工业上大规模使用并可通过上面的加氢反应产生。
WO2011/087841公开了2,2-二(2-四氢呋喃基)丙烷的内消旋异构体的实用性。然而，尽管这样的材料具有潜力，但没有可利用的制备内消旋异构体的选择性合成路线。制备基于统计学立体异构体混合物通过物理措施的分离。这将浪费不期望有的R,R和S,S异构体。
已令人惊奇地发现，锂盐改性钯和炭载铂的使用可用来氢化2,2-二(2-呋喃基)丙烷以给出内消旋异构体超过70重量％的2,2’-二(2-四氢呋喃基)丙烷。因此，对1,4双环二烯的非对映选择性加氢的措施存在明确的需要，其自不饱和杂环的选择性加氢开始，具体的起始点为1,4双环醚二烯，使用2,2-二(2-呋喃基)丙烷作为底物靶，此需要由本发明得到满足。
还对α-β不饱和醚的立体选择性加氢存在需要，此需要由本发明得到满足。
虽然认为效应归因于I族金属离子的存在，但情况看起来不是这样，因为使用其它I族离子如钠和钾时未发现此效应，使用二价或三价金属离子时当然更没有。不希望受理论束缚，本发明据信采用以下反应途径：
反应式3：
因此，加氢的选择性以二(2-呋喃基)丙烷的加氢水平表达。
实验
分析方法：
在以下分析方法中，产物的身份如专利US9062017B2中所述使用1H-NMR光谱用Varian 500MHz确立，GC-MS分析用Shimadzu GC-2010设备使用已知的标准和已知的产物样品作为参比进行。质谱(MS)检测使用Shimadzu GCMS-QP2010plus在电子电离模式中进行(界面温度在250℃下，离子源在240℃下)。GC-MS使用RTX-624Sil MS柱运行，氦(线速度为40cm/s)作为载气，在290℃下注入(分流比为10)，变温速率：60℃5分钟，以10℃/分钟升温至320℃。
加氢输出常规分析通过GC-FID使用Agilent 6890设备与火焰离子化检测(FID)进行。GC-FID使用RTX-624Sil MS柱运行，氢(恒定压力5.8psi)作为GC-FID的载气，在290℃下注入(分流比为10)，变温速率：60℃5分钟，以10℃/分钟升温至320℃，并保持5分钟。检测器温度设定在280℃下。DTHFP GC曲线显示出两个分离的峰，两峰具有不同但接近的停留时间，对应于两种非对映异构体。内消旋非对映异构体对应于具有最小停留时间的峰，样品通过了前一段中的分析方法的证实。
内消旋非对映异构体比率表达如下：
使用Biotage进行表1和2中示出的实验工作，Biotage 是一种自动化的催化剂筛选系统，具有平行的反应器设置。每一反应器具有至多7mL的工作容积，装配有内部玻璃管和桨式搅拌器，并可承受至高50巴的压力。
向2,2-二(2-呋喃基)丙烷(DFP)(1.575g，8.94mmol)和31.5mg湿催化剂(市售5％Pd/C，50％水)(2重量％)中加入市售粉状无机盐(相对于DFP，0.5摩尔当量的阳离子)。关于表1和2中的结果，内容物在氢(5巴)下于60℃加热18小时，同时在850rpm下搅拌。使用上面的方法，产生以下结果并且以下分子：催化剂、盐、底物被加到玻璃管并转移到反应器。密封反应器(carousel)并用氮气测试有无泄漏，然后用氢吹扫三次。一达到目标温度并稳定，即认为反应开始。18小时后，停止加热。回到室温后，释放压力，打开反应器，过滤一份反应粗产物并如下分析。方法的变型在相同的反应物摩尔浓度下进行。
结果示于下面，需要方法的变型以适应表中的定义。
表1–金属催化剂底物可变性和潜在效果
提供碱金属盐对DFP的加氢的效果,如表2中所详述：
表2–盐添加剂筛选
仅具有锂阳离子的盐在反应产物中显示出内消旋非对映异构体的显著增加。本发明的盐为锂盐。
产物还包含R/R和S/S异构体的50/50混合物，这在初步实验中确立并已在后面表3中示出的结果中呈现。每一情况下的产率为60％的加氢产物或更高。如有关表3，与盐如偏硼酸盐和四硼酸盐—反应产率明显高于60％—相比，使用氯化锂和氢氧化锂在等价条件下低的反应产率(大约60％)是明显的。
下表中的其它实验数据使用不锈钢10-锅平行反应器(“反应器carousel”)取得。该设备可承受至高50巴的压力，并用标准热板搅拌器提供加热和搅拌，每一个30mL反应池具有其自身的磁性十字形门帘和与池的内部配合的玻璃管。典型的反应容积为6mL以为反应的气体提供足够的顶部空间。搅拌设定在1200rpm下。在含6g材料的反应管中用DFP[2,2-二(2-呋喃基)丙烷](作为底物)、催化剂载量0.5至2％、粉状锂盐(相对于催化剂的金属，5至600摩尔当量)、0至2倍于底物的体积的溶剂、60至100℃的温度和1000至3000kPa(10至30巴)的氢压进行反应。该方法另外如针对表1所更详细地公开。这样，内消旋异构体产物％的变化将反映条件中的那些不同。在所指定的底物上以2至5重量/重量％金属使用催化剂，例外的是镍，其在二氧化硅上以22重量/重量％使用。
表3–金属催化剂和载体的变化
具体实验细节：在无盐和相对于催化剂金属而言有2至100当量Li的盐量的情况下进行反应。压力为10至30巴。
金属 载体 Li盐 产物中的内消旋异构体％
钯 炭 无 40-46％
铂 炭 无 42-50％
钯 氧化铝 无 44-46％
钌 炭 无 44-51％
镍 二氧化硅 无 48-50％
铑 炭 无 49-51％
钌 炭 LiBO2 50-61％
铂 炭 LiBO2 51-67％
铑 炭 LiBO2 52-67％
镍 二氧化硅 LiCl 55-62％
钯 炭 LiBO2 58-82％
钯 氧化铝 LiCl 60-70％
可以说，转化率也将是氢压的函数，与Pd相比，Ru、Rh、Pt要求高的压力来取得高转化率。
表4–集中于锂盐的筛选和来自对阴离子的变化
具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C，50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd而言5至100当量Li的当量摩尔量的盐。
产物-> 内消旋异构体％
盐
无 40-46％
Li2C2O4 51-52％
Li2CO3 51-57％
LiCl 56-74％
LiOBz 58-68％
LiC16H31O2 58-74％
Li2B4O7 58-78％
LiBO2 58-82％
LiBO2.H2O 75-80％
LiBr 77-78％
LiOH 79-84％
Li2C2O4–草酸锂，LiOBz–苯甲酸锂，LiC16H31O2–棕榈酸锂
表5–溶剂的变化
方法按照进一步的实验数据方法。具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C 50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd金属而言5至100当量Li的当量摩尔量的盐。压力为10至30巴。
产物-> 内消旋异构体％
盐 溶剂
LiBO2 DCM 58-60％
LiBO2 EtOAc 62-64％
LiBO2 THF 62-81％
LiBO2 IPA 66-82％
LiBO2 庚烷 74-76％
LiBO2 MTBE 74-76％
LiCl IPA 56-73％
LiCl 庚烷 64-70％
LiCl MTBE 68-69％
LiCl THF 70-72％
LiOBz MTBE 59-61％
LiOBz IPA 59-65％
LiOBz 庚烷 60-62％
LiOBz THF 64-68％
表6–反应温度的变化
方法按照进一步的实验数据方法，温度如表中所示。具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C 50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd金属而言5至130当量Li的当量摩尔量的盐。压力为10至30巴。
表7–反应压力的变化
方法按照进一步的实验数据方法，压力如表中所示。具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C 50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd金属而言5至130当量Li的当量摩尔量的盐。
产物-> 内消旋异构体％
盐 压力kPa/100(巴)
LiBO2 10 66-82％
LiBO2 15 58-78％
LiBO2 30 74-77％
LiBO2/LiOBz 10 57-79％
LiBO2/LiOBz 15 62-65％
LiBO2/LiOBz 30 73-75％
LiBO2/LiCl 10 73-80％
LiBO2/LiCl 15 76-78％
LiBO2/LiCl 30 79-80％
较高的反应压力增大对内消旋异构体的选择性。
表8–盐的二元混合物效应–协同效应
具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C 50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd金属而言5至130当量Li的当量摩尔量的盐。
产物-> 内消旋异构体％
盐1 盐2 溶剂
LiBO2 LiOBz THF 57-72％
LiBO2 LiOBz 庚烷 60-74％
LiBO2 LiOBz IPA 62-79％
LiBO2 LiOBz MTBE 69-75％
LiBO2 LiOBz 无 71-74％
LiBO2 LiCl MTBE 73-74％
LiBO2 Li2B4O7 IPA 73-80％
LiBO2 LiCl 庚烷 74-75％
LiBO2 Li2CO3 IPA 75-80％
LiBO2 LiCl THF 76-77％
LiBO2 LiCl IPA 76-80％
LiCl LiOBz THF 67-68％
LiCl LiOBz 庚烷 68-69％
LiCl LiOBz MTBE 68-69％
LiCl LiOBz IPA 71-72％
表9–相对于钯金属而言Li的当量数的变化
具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。使用相对于Pd金属而言5至130当量Li的当量摩尔量的盐。以0或1倍于底物的体积使用IPA作为溶剂。盐为氯化锂。
产物-> 内消旋异构体％
相对于Pd金属而言Li的摩尔当量
无 40-46％
0.5 47-48％
1.0 51-53％
2.0 52-53％
5.0 56-71％
10 64-65％
50 66-73％
300 74-75％
表10–添加锂盐的替代方法。
在正常情况下，盐向反应容器的添加发生在催化剂向干燥容器中的添加之前或之后(对照反应)。底物和溶剂其后加入。测试了其它添加方法，如在室温和大气压下搅拌反应混合物6天，然后对容器加压(搅拌反应混合物)；研磨催化剂和盐成粉末混合物(磨细的粉末混合物)；和使用适宜的溶剂产生催化剂和盐的悬浮体，其后来在真空下干燥(干燥悬浮体)。
具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C50％润湿，用量相对于起始材料为1至2重量/重量％。溶剂为IPA，以1倍于起始材料的体积使用，另有指出除外。头两个条目对应于在100℃下使用10巴的氢压于1-L Parr反应器中进行的反应。其它条目对应于在早前描述的反应器l中进行的反应。后述反应的温度在60至100℃的范围内，压力为6至15 巴。
在大多数情况下，使用不同的方法混合催化剂和盐与向反应容器简单加入组分产生了相似的结果或至少在实验误差内。
Bouzide发表的文章述及，在Baylis-Hillman加合物使用Pd/C和合适的溶剂(DCM是最有效的)进行的加氢中使用溴化镁作为添加剂允许加氢产物立体选择性的增加。试验此盐和溶剂的实验在Baskerville反应中进行，使用所发表文章中述及的条件和上面在表1的实验条件中指出的优选条件两者。
具体实验细节：所用催化剂为5％Pd/C50％润湿。溶剂为DCM，对于头两个条目，以50倍于起始材料的体积使用，对于后两个条目，以1倍于起始材料的体积使用。头两个条目对应于Bouzide所发表的结果；这些反应在室温和氢气氛下进行。其余的条目显示了自使用早前描述的Baskerville反应器取得的结果。后述反应的温度为80℃，氢压为15巴。
底物 催化剂 盐 Li相对于Pd的当量数 内消旋异构体％
Baylis-Hillman 46 MgBr2 80 96-99％
DFP 46 MgBr2 80 44-45％
DFP 2 MgBr2 50 43-44％
DFP 2 LiBO2 50 58-59％
来自我们的实验的结果指出，对于DTHFP的内消旋立体异构体的选择性的增加，MgBr2不如Li盐有效，无论是使用所发表的条件还是选择更适宜我们的化学过程的条件。
在本发明中，所有数字均四舍五入取整，另有提供小数除外。所有温度和性质的温度均在20℃下，另有指出除外。所有压力均在101kPa(1个大气压)下进行，另有指出除外。
在本文件中，当以等价单元呈现时，量由第一组单元中呈现的量表示而后续单元如括号中使用测量系统的那些仅为信息的目的呈现。
命名X％-Y％提供了重复实验中获得的最大和最小值。任何未指定单位的量为以重量克计的量。

Claims (17)

1.一种立体选择性、优选非对映选择性加氢的方法，所述方法包括提供下式的底物：
其中Cycl表示作为五元或六元杂环的不饱和部分，其中所述杂原子为O、S、N或P中之一；和
R1表示H或非手性有机化学基团；
使所述底物与氢在压力下于催化剂组合物的存在下反应，所述催化剂组合物包含：
在锂盐的存在下、负载于载体上的金属加氢催化剂。
2.催化剂组合物催化下式(1)的底物的立体选择性加氢的用途：
其中Cycl表示作为五元或六元杂环的不饱和部分，其中所述杂原子为O、S、N或P中之一；和
R1表示H或非手性有机化学基团；
所述催化剂组合物包含在锂盐的存在下、负载于载体上的金属加氢催化剂。
3.根据权利要求1所述的方法或权利要求2所述的用途，其中所述底物为2,2-二(2-呋喃基)丙烷，以提供2,2’-二(2-四氢呋喃基)丙烷。
4.根据权利要求3所述的方法或用途，其中2,2’-二(2-四氢呋喃基)丙烷产物以内消旋异构体超过52％、优选内消旋异构体超过56％存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述金属加氢催化剂为铂、钯、钌、铑或镍中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法或用途，其中所述催化剂为钯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述载体选自碳、氧化铝、二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、铝酸锂和硫酸钡。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述载体为碳或氧化铝，优选氧化铝。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中所述锂盐为有机羧酸盐、有机硫酸盐、铝酸盐、氢氧化物、氯化物、溴化物、碳酸盐、氢氧化物或硼酸盐或它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法或用途，其中所述锂盐为四硼酸锂、偏硼酸锂或它们的水合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中不使用溶剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或用途，其中使用溶剂，所述溶剂选自庚烷、MTBE、THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
13.根据权利要求12所述的方法或用途，其中所述溶剂为异丙醇。
14.根据权利要求1所述的立体选择性加氢的方法，其中所述底物为2,2-二(2-呋喃基)丙烷，所述催化剂为钯，所述载体为如权利要求7中所定义，所述锂盐为如权利要求9中所定义。
15.一种用于立体选择性加氢的催化剂组合物，所述催化剂为如权利要求5中所定义，所述载体为如权利要求7中所定义，并且其中所述锂盐为四硼酸锂、无水偏硼酸锂或偏硼酸锂一水合物。
16.根据权利要求15所述的催化剂组合物，其中所述催化剂为钯。
17.根据权利要求15或16所述的催化剂组合物，其中所述载体为氧化铝。
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