CN106310363A - 一种可降解含镁和锌的磷酸钙‑硫酸钙多孔复合生物支架 - Google Patents

一种可降解含镁和锌的磷酸钙‑硫酸钙多孔复合生物支架 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可降解含镁和锌的磷酸钙‑硫酸钙多孔复合生物支架，通过将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架经含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系处理，取出干燥后，高温煅烧而得。本发明将硫、磷、镁、锌同时掺入具备自然骨矿复杂精妙的三维互通网孔结构的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架中，将煅烧牛松质单质多孔羟基磷灰石转化掺杂骨活性离子镁和锌的可降解磷酸钙‑硫酸钙复合支架材料，本发明的含镁和锌的磷酸钙‑硫酸钙多孔复合生物支架兼具良好三维互通网孔结构与骨传导性、可降解性、较好机械强度和生物相容性；同时网孔内有较大长径比的硫酸钙晶须生长，可增加材料的比表面积，可能改善细胞粘附。

Description

一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架
技术领域
本发明涉及医用材料领域，特别涉及一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架。
背景技术
骨移植是仅少于输血的组织移植，骨替代材料的研究、开发是目前医学研究的重点之一，中国十二五国家攻关项目中就有关于骨替代材料与机体作用机理的研究。
构成人骨骨矿有Ca、P、C、O、H、S、Fe、Mg、Cu、Si、Zn、Mn、Na、K等元素，在人骨矿化过程中存在广泛的同质替换行为，人骨具有复杂的组成及结构。在骨组织工程支架或人工骨的设计过程中，关键要考虑人骨这种严重矿化组织的复杂组成及结构；人骨不能被单一材料所提供的有限特性所完全替代，更为重要的是，支架还必须为骨组织的再生提供三维多孔微结构以引导细胞的分化增殖，而且要能维持或较快取得足够的力学强度来满足被替代材料的力学要求。理想的骨移植替代材料或骨组织工程支架材料应具有以下条件:1)具有良好的骨传导性，材料具有孔径理想的三维互通网孔结构，尽可能高的孔隙率及比表面积2)具有骨诱导性；3)具有良好的生物相容性以及支持骨细胞生长和功能分化的表面化学性质与微结构；4)具有良好的生物降解性；5)材料中承担骨传导作用的部分必须有足够的力学强度及承载能力；6)易加工等。
Johan等2010年在一篇综述中把新西兰临床可得到的骨移植替代材料归纳为四类：1、单相钙磷材料包括羟基磷灰石转化生物陶瓷三种、合成羟基磷灰石水泥一种，β-磷酸三钙人工陶瓷两种；2、复合材料包括磷酸四钙/磷酸氢钙、62.5％α-磷酸三钙/26.8％无水磷酸氢钙/8.9％碳酸钙/1.8％羟基磷灰石、60％羟基磷灰石/40％b-磷酸三钙、73％b-磷酸三钙/21％磷酸二氢钙/5％磷酸氢镁、磷酸四钙/磷酸氢钙/无定形磷酸钙、α-磷酸三钙/碳酸钙/磷酸二氢钙等配方的合成水泥6种，配方为80％磷酸三钙/20％磷酸氢钙的人工陶瓷一种；3、单相硫酸钙制备的泥膏或颗粒共四种；4、含硅生物玻璃一种。磷灰石、硫酸钙是目前临床上最为常见的骨移植替代材料或构成成分。目前临床缺少理想的骨移植替代材料，主要表现在理想三维互通网孔结构、极大的孔隙率及比表面积、可降解性、骨传导性、骨诱导性及力学强度等特性多不能兼而有之。
临床已经应用的具有较为理想三维互通网孔微结构的人工骨均为动物材料转化而来：其中两个来源于牛松质骨经过高温烧结工序制备的多孔羟基磷灰石陶瓷骨，特点是保留了牛松质骨自然骨矿的三维互通网孔微结构且成分接近人骨骨矿成分，具有良好的生物相容性、良好的骨传导性及较好抗压缩强度，因高温烧结程序而免却异种骨免疫排斥反应及病原体导入之可能，且易于加工。来自牛骨的多孔羟基磷灰石具有60-90％的良好孔隙率且牛骨资源丰富，其孔径为390-1360μm，稍大于150-400μm的骨移植替代材料及骨组织工程支架的理想孔径；具备1-20MPa的良好的抗压缩强度；植入机体内有利于骨修复细胞募集、血管的进入、氧气及组织液的交换，为骨修复细胞提供良好的生理活动空间与黏附支持；其巨大的缺点是高温烧结牛松质骨得到的骨矿—羟基磷灰石太过稳定，在体内降解太过慢长，在钙磷类植骨材料中溶解度最低，降解速度远远不能与新骨形成速度匹配，亦不能持续释放较高浓度钙等成骨有益离子、因此缺乏良好的成骨活性，不利于骨的修复及改造。
理想的降解速度是人工骨或骨组织工程支架的另一重要要求，理想的人工骨降解速度应该与新骨形成速度相匹配，在引导新骨形成的同时逐渐降解为新骨替代进一步提供空间，其降解过程中不断释放的钙离子等成骨有益离子为骨矿的重新沉积、改造与代谢提供矿物重组成分，这一过程可能刺激新骨形成即具备某种程度潜在的骨诱导性；人工骨或骨组织工程材料降解速度过快不利于对骨修复过程提供足够时空的支持与引导，而降解过慢则会阻碍新骨的形成、替代及塑形。无机物植骨材料在体内的降解主要通过两个途径：体液介导的溶降和细胞介导的降解过程。溶降过程是在体液的作用下，材料及粘结剂水解，材料逐步离解成颗粒、分子、离子的物理溶降过程。而细胞介导的降解过程主要是巨噬细胞和破骨细胞对材料的吞噬作用的生物降解过程。无机物植骨材料在体外的降解过程与其组成成分有关，其降解速度与材料的颗粒大小、孔隙率、比表面积、结晶度和溶解度亦有密切相关，其中溶解度是最重要的影响因素。在临床上最为常见的骨移植替代材料中硫酸钙具有最快的降解速度【硫酸钙在体内完全降解时间为45-72d，比自体骨快两倍多】，钙磷材料中的羟基磷灰石具有最慢的降解速度【无孔块状羟基磷灰石在体内10年都不能完全降解】、有远大于新骨形成速度，其他钙磷成分如磷酸三钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、多聚磷酸氢钙、焦磷酸钙等的降解率处于两者之间，具备相对适中的降解速度。为了克服煅烧牛松质骨多孔羟基磷灰石的明显缺点，近20年来，有科学工作者试图将煅烧牛松质骨多孔羟基磷灰石转化为磷酸三钙或含磷酸三钙的复相磷灰石陶瓷。俗称巴黎水泥的单质硫酸钙泥膏、水泥颗粒是应用于骨缺损填充的最久远的材料，因其1、良好的耐生物；2良好的空间充填特性；3较快的吸收速度及生物吸收完全；4、潜在的成骨活性；5良好的骨传导作用且因为较快的吸收能为骨修复提供空间而延用至今。硫酸钙在100毫升水中常温下溶解0.2克左右，硫酸钙体内降解时在局部形成高钙环境，为新生骨组织骨矿形成提供钙源，与体液中的磷酸根等结合从而促进新骨的矿化，其潜在的骨诱导活性与硫酸钙溶解过程中局部高钙、偏酸微环境有关；硫酸钙在体内降解在局部形成的高钙环境为新骨形成提供钙源的同时，还不同程度促进成骨细胞形成、分化；硫酸钙在体内降解形成局部偏酸微环境可能促进人骨骨矿微溶降，造成成骨活性蛋白显露，而有利于新骨形成；但临床目前应用的硫酸钙泥膏或颗粒同样有合成材料的共同缺点即难以具备理想三维互通网孔结构，同时硫酸钙体内完全降解时间为45-72d，比自体骨快两倍多，难以对新骨的形成做持续、稳定的骨传导支持，不能为骨组织的再生提供三维多孔微结构即缺乏良好的骨传导性的结构基础修复细胞、血管进入移植物内，不利于立新骨的生物形成；即使成功制备成高孔隙率、高比表面积的三维互通网孔结构的硫酸钙单质支架，其降解速度会更快，强度更差；硫酸钙材料溶降后还可使局部微环境偏酸而有可能引起炎症反应。合成复合材料的优点是可通过选择不同降解特性的成分及其成分构成比例，使复合材料的降解速率、pH值等物性达到某种平衡，并且可能吸附更多种人体内活性蛋白(信号蛋白)，改善材料的生物活性，更多地满足骨移植替代材料的理想要求。
另外，磷酸钙及其他生物基材料的生物活性因掺入生物活性离子可能被提高。已有的研究表明，这些生物活性离子能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长。如锌可构成和激活多种蛋白，刺激骨生长，而且还有抑制骨吸收的能力，临床上磷酸锌水泥在口腔科补牙时作为粘合剂已有应用。人体约含有25g镁，镁在人体骨形成和所有生长过程、维护骨细胞结构与功能、骨代谢及重塑方面具有重要作用。低含镁量的磷酸镁钙基骨水泥能够显著提高细胞的粘附能力。掺镁磷酸钙骨水泥因为可促进植入材料与骨组织间界面生成成为日益受到重视的新型骨修复生物材料：掺镁骨水泥较容易配制，新西兰等西方国家已有73％b-磷酸三钙/21％磷酸二氢钙/5％磷酸氢镁配方的骨水泥在临床上应用。复合配方含镁的骨水泥具备降解性，可释放钙、磷、镁等骨形成有益元素，移植后在机体内能进行降解、离子交换，也不具备三维互通网孔结构而阻碍修复细胞及血管早期深入移植物内部，缺乏良好的骨传导性的三维互通网孔结构基础。
我们前期成功将煅烧牛骨多孔羟基磷灰石转变为磷灰石-硫酸钙复合支架、将煅烧牛骨多孔羟基磷灰石转变为可降解含镁复相磷灰石多孔陶瓷，在保持煅烧牛骨多孔羟基磷灰石的理想三维互通网孔结构、良好的机械强度的同时成功地改善了其降解特性，后者还成功掺入了镁离子进入可溶性磷酸钙的晶格，形成有良好降解特性的掺镁磷酸钙如磷酸三镁钙等，材料在溶降时释放成功活性离子镁、有益离子钙等；我们现在尝试进一步整合它们的优点，将硫、磷、锌、镁掺入煅烧牛骨多孔支架，将单质的羟基磷灰石多孔支架转变为含有良好降解特性的含镁和锌的磷酸钙与硫酸钙复合多孔生物支架。
发明内容
本发明的目的在于解决现有骨移植替代材料难以兼具良好三维互通网孔结构、机械强度、可降解性及生物活性等问题，将硫、磷、镁、锌同时掺入具备自然骨矿复杂精妙的三维互通网孔结构的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架中，将煅烧牛松质单质多孔羟基磷灰石转化掺杂骨活性离子镁和锌的可降解磷酸钙-硫酸钙复合支架材料，本发明的含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架兼具良好三维互通网孔结构与骨传导性、可降解性、较好机械强度和生物相容性；同时网孔内有较大长径比的硫酸钙晶须生长，可增加材料的比表面积，可能改善细胞粘附。因有效掺入了成骨活性离子镁、锌及降解时可产生局部高钙环境的硫酸钙，复合生物支架可能具备潜在的骨诱导性。该复合生物支架可能更多地满足了骨移植替代材料或骨组织工程支架材料的理想的条件。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，通过将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架经含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系处理，取出干燥后，高温煅烧而得。
X线粉末衍射分析该复合生物支架材料为含活性离子镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架材料如硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁锌、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙、硫酸钙/磷酸镁锌/焦磷酸镁等。复合支架含有良好降解速度的含镁、锌磷灰石成分如磷酸三镁钙、焦磷酸镁、磷酸镁锌、焦磷酸锌、磷酸三锌等，有较快的吸收速度及生物吸收完全且具有潜在的成骨活性的硫酸钙、部分材料还含有磷化合物中最慢溶降速度羟基磷灰石；由于复合生物支架材料各种成分之间的溶降速度差别明显，该复合生物支架材料可实现梯度降解；由于我们通过改变复方配方中的反应物质量比、及浓度、浸渍及水热反应时间、煅烧温度及时间等灵活有效改变复合生物支架材料的组分及其质量比，复合生物支架材料的降解速度因而可有效实现调控，如在实验条件范围内其他条件不变的情况下，随着溶液中硫量的增大硫酸钙含量可逐渐加大；随着单位溶液中加磷量的增大，钙磷比为1.67的羟基磷灰石逐渐向锌磷、(钙+镁)磷、(锌+镁)磷比为1.5的磷酸三锌、磷酸三镁钙、磷酸镁锌及锌磷、镁磷比为1的焦磷酸锌、焦磷酸镁转变，我们能有效调控支架成分的组成及质量比，因此该复合生物支架材料的溶降速度可实现有效调控。复合生物支架材料的在模拟体液环境下早期即可形成有利于新骨形成的高钙环境，并有钙、镁、锌离子持续释放，可能支持该复合生物支架材料的潜在成骨活性。该复合生物支架材料保留了牛自然骨骨矿精妙的三维互通网孔微结构及其良好的机械强度，并且同时网孔内生长内有较大长径比的晶须生长，可增加材料的比表面积，可改善细胞及蛋白的黏附。动物骨松质骨缺损区移植观察到骨修复细胞在支架内良好的黏附、增殖、分化、分泌骨基质，在支架内可见极早的血管形成，成骨过程类似生理状态的膜内成骨；观察期未见明显免疫排斥反应及炎性反应，提示复合生物支架材料具有良好的生物相容性，动物骨缺损区移植有快而良好的骨修复也提示复合生物支架材料可能的潜在成骨活性。
作为优选，所述将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系处理的选择以下方案之一：
方案一：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架先在镁源-锌源复合溶液中浸渍并蒸干后，再进入硫源-磷源复合溶液中水热反应；
方案二：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架在镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液中浸渍的同时水热反应。
作为优选，所述水热反应采用恒温水热方式，控制温度60-70℃，时间36-72小时。
作为优选，方案一中，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-锌源复合溶液的料液比为10g：40-60mL，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与硫源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL。作为优选，方案二中，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL。
作为优选，所述高温煅烧的参数为750-900℃煅烧2-9小时。
作为优选，所述镁源为硫酸镁；所述锌源为硝酸锌；所述硫源为硫酸与可溶性硫酸盐的组合，所述可溶性硫酸盐为硫酸镁或硫酸镁与硫酸钠的组合；所述磷源为磷酸或磷酸与磷酸氢二铵的组合。
镁源中的硫酸镁既是镁离子提供源，同时又可作为硫源。
作为优选，所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中镁离子的终浓度为0.05-0.2mol/L，锌离子的终浓度为0.2-0.8mol/L。
作为优选，所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中硫酸终浓度为0.1-0.2mol/L，由硫酸盐提供的硫酸根终浓度为0.05-0.2mol/L，磷酸终浓度为1.7-3.4wt％，由磷酸氢二铵提供的磷终浓度为0.1-0.8mol/L。硫酸盐包含镁源和硫源中所有硫酸盐。
作为优选，所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架其材料组成为如下复合成分中的一种：硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁锌、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙、硫酸钙/磷酸镁锌/焦磷酸镁。
作为优选，所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架中镁离子占总阳离子的摩尔百分比为1-15％，锌离子占总阳离子的摩尔百分比为10-85％。
作为优选，所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的孔隙率70-85％，孔径400-1400μm。
作为优选，所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架其材料可梯度降解；所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架保持了牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的三维互通网孔结构及机械强度，同时网孔内有较大长径比的晶须生长，晶须长径比为8-25:1，可有效增加材料的比表面积。
作为优选，所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备方法为：
(1)将牛松质骨切割成厚0.5-1cm的骨条或骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮40-60min，然后用40-60℃饮用水清洗干净，重复本步骤4-6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内80-120℃干燥12-24小时，然后置于煅烧炉内，900-1200℃煅烧8-12小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
本发明的有益效果是：
本发明可稳定有效地将牛煅烧松质多孔羟基磷灰石单质支架(牛煅烧松质骨骨矿多孔支架)转化组分变化丰富的可降解掺镁和锌的磷酸钙-硫酸钙复合支架材料如硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁锌、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙、硫酸钙/磷酸镁锌/焦磷酸镁等。本发明有效掺入了成骨活性离子镁离子、锌离子及硫酸根离子、磷离子等；含镁成分为具有良好降解特性的磷酸三镁钙、磷酸镁锌、焦磷酸镁，含镁成分占材料总质量的9.5-80％，镁离子的含量与总阳离子的摩尔比为1.0-15％；含锌成分为具有良好降解特性的磷酸镁锌、焦磷酸锌、磷酸三锌等，含锌成分占材料总质量的10-88％，锌离子的含量与总阳离子的摩尔比为10-85％；复合支架含具有较快降解速度、能完全降解并具潜在骨诱导活性离子的硫酸钙，硫酸钙占复合材料总质量的12-60％；部分复合支架还含有羟基磷灰石。
复合生物支架材料保持了自然骨骨矿三维互通网孔微结构及其较好的机械强度，同时网孔内有束状较大长径比的晶须生长，晶须长径比为8-25:1，可有效增加材料的比表面积而改善细胞粘附。由于组分的溶降速度存在较大差异，因此复合生物支架材料可实现阶梯性溶降；又由于根据配方及生产工艺可有效调控该复合生物支架材料的组分及其质量比，如在实验条件范围内其他条件不变的情况下，随着溶液中硫量的增大硫酸钙含量可逐渐加大；随着单位溶液中加磷量的增大，钙磷比为1.67的羟基磷灰石逐渐向锌、(钙+镁)、(锌+镁)磷比微为1.5的磷酸三镁钙、磷酸镁锌、磷酸三锌及锌磷、镁磷比为1的焦磷酸锌、焦磷酸镁转变，我们能有效调控支架成分的组成及质量比，因此该复合生物支架材料的溶降速度可实现有效调控。硫酸钙的降解可形成的早期高钙环境，含镁、锌可降解磷酸钙如磷酸三镁钙、磷酸镁锌、磷酸三锌及焦磷酸锌、焦磷酸镁降解可持续释放成骨活性离子镁、锌及钙离子等，有利于新骨形成并为骨修复提供进一步的空间；材料在较大比例的溶降后仍可保持良好的机械强度及网孔结构，这些在模拟体液溶降实验可得到证实，电镜下可见含镁、锌磷酸钙-硫酸钙复合支架的溶降与重新沉积。本发明的煅烧牛松质骨骨矿转化含镁、锌磷酸钙-硫酸钙复合支架材料在动物松质骨骨缺损区移植时，可见修复细胞良好的募集、黏附、增殖分化、分泌基质及快速的血管网形成，材料可实现类似生理状态的膜内成骨，提示煅烧牛松质骨骨矿转化掺镁、锌磷酸钙-硫酸钙复合支架良好的骨传导性及潜在的骨诱导活性；观察过程中未发现免疫排斥反应及明显的炎症，提示煅烧牛松质骨骨矿转化掺镁、锌的磷酸钙-硫酸钙复合支架具备良好的生物相容性。
总之，煅烧牛松质骨骨矿转化含镁、锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合支架材料兼具良好三维互通网孔结构与骨传导性、可降解性、较好机械强度和生物相容性；同时网孔内有较大长径比的硫酸钙晶须生长，可增加材料的比表面积改善细胞粘附。因有效掺入了成骨活性离子镁、锌及降解时可产生局部高钙环境的硫酸钙，复合生物支架材料可能具备潜在的骨诱导性。该复合生物支架可能更多地满足了骨移植替代材料或骨组织工程支架材料的理想的条件。
附图说明
图1是本发明产品的一种成分XRD分析图。
图2是本发明产品的一种的扫描电镜图。
图3是本发明产品在模拟体液溶降实验早期钙值(n＝3，人血清钙离子参考值2-2.67mmol/l)。
图4本发明产品的一种模拟体液溶降实验后材料的扫描电镜图。
图5是本发明产品的一种移植实验早期组织学图示。
图6是本发明产品的另一种移植实验早期组织学图示。
图7是本发明产品的一种移植实验后期期组织学图示。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备例1：
(1)将牛松质骨(牛股骨髁松质骨)切割成厚0.5cm的骨条得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮40分钟，然后用40℃水清洗干净，重复本步骤6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内80℃干燥24小时，然后置于煅烧炉内，900℃(升温速率10℃/分钟)煅烧12小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备例2：
(1)将牛松质骨(牛股骨髁松质骨)切割成厚1㎝的骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮60min，然后用60℃水清洗干净，重复本步骤4次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内120℃干燥12小时，然后置于煅烧炉内，1200℃(升温速率10℃/分钟)煅烧8小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备例3：
(1)将牛松质骨(牛股骨髁松质骨)切割成厚0.8㎝的骨条得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮50min，然后用50℃水清洗干净，重复本步骤5次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内100℃干燥18小时，然后置于煅烧炉内，1000℃(升温速率10℃/分钟)煅烧10小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
总实施方案1：
A：按所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中镁离子的终浓度为0.05-0.2mol/L，锌离子的终浓度为0.2-0.8mol/L；硫酸终浓度为0.1-0.15mol/L，由硫酸盐提供的硫酸根终浓度为0.05-0.3mol/L，磷酸终浓度为1.7-3.4wt％，由磷酸氢二铵提供的磷终浓度为0.1-0.8mol/L进行配料。
B：称取硝酸锌、硫酸镁先配制硝酸锌、硫酸镁溶液，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-锌源复合溶液固液比为10g：40-60毫升；将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸入硫酸镁溶液中，浸渍15-30分钟后微波干燥：微波输出功率300-500w，时间15-24分钟。
C：按牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与硫源、磷源复合溶液的固液比为10g：50-100毫升配制硫源、磷源复合溶液，将步骤B处理后的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸浸渍及水热反应，水热反应采取恒温水热反应，控制反应温度60-70℃，反应时间为36-72小时。
D：取出多孔支架恒温烘箱内70-90℃干燥产24-48小时。
E：将步骤D处理后的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架在置于煅烧炉内，750-900℃(升温速率2.5℃/分钟)煅烧2-9小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架转化材料。总实施方案2：
A：按所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中镁离子的终浓度为0.05-0.2mol/L，锌离子的终浓度为0.2-0.8mol/L；硫酸终浓度为0.1-0.15mol/L，由硫酸盐提供的硫酸根终浓度为0.05-0.3mol/L，磷酸终浓度为1.7-3.4wt％，由磷酸氢二铵提供的磷终浓度为0.1-0.8mol/L进行配料。
B：按镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL配制镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液，将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸浸渍及水热反应，水热反应采取恒温水热反应，控制反应温度60-70℃，反应时间为36-72小时。
C：取出多孔支架恒温烘箱内70-90℃干燥产24-48小时。
D：将步骤C处理后的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架在置于煅烧炉内，750-900℃(升温速率2.5℃/分钟)煅烧2-9小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架转化材料。
每一样品进行大体观察进行X射线粉末衍射(Xray diffraction,XRD)分析；选择部分样品进行用扫描电镜进行显微结构观察；进行模拟体液溶降实验、骨缺损修复的动物实验等。大体观察观察材料的大体形态、强度等，部分样品用INSTRON—5566测试压缩强度。模拟体液溶降实验用医用氯化钠注射液作为模拟体液，检测材料与模拟体液的固液质量体积比为1克：100毫升，置入有盖烧杯内，在37℃恒温条件下进行模拟体液溶降实验，溶降实验时30天，每隔3天用AU5800全自动生化分析仪检测模拟体液内钙、磷、镁离子测定，溶降的前15天在每3天更换模拟体液40％，后期不更换模拟体液；用国产电子天平测定溶降实验30天后样品的质量并计算降解率；进行溶降实验开始前、结束时材料的XRD分析与扫描电镜观察等。动物骨缺损修复试验选择48只健康新西兰白兔，在兔股骨髁造成直径8mm的骨缺损，随机分为为实验组(多孔复合生物材料)及对照组(进口合成钙磷材料)。分别对实验组和对照组兔做出相同的人为骨缺损，然后实验组兔采用多孔复合生物材料进行骨缺损修复，对照组兔采用进口合成钙磷骨替代材料进行骨缺损修复，术后1、2、4、8周处死实验动物，进行骨缺损修复的组织学检查。
实施例1
604153
按0.2mol/L六水硫酸镁、0.4mol/L六水硝酸锌、3.4wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.4mol/L磷酸氢二铵的量取六水硫酸镁2.4克、六水硝酸锌5.9克、磷酸(85wt％)2毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵2.64克。先用硫酸镁2.4克、硝酸锌5.9克配制镁、锌复合溶液50毫升，取牛煅烧松质骨骨矿多孔支架10克沉浸其中，用微波干燥之；取硫酸5毫升、磷酸2毫升、磷酸氢二铵2.64克配制磷、硫复合溶液50毫升，将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中70℃反应60小时，取出后70℃干燥48小时；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得604153A；
604153A
CaSO4 43.3％
(Zn0.73Mg0.27)3(PO4)2 46.1％
Mg2(P2O7) 10.6％。
实施例2
602154
按0.1mol/L六水硫酸镁、0.6mol/L六水硝酸锌、1.7wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.4mol/L磷酸氢二铵的量取六水硫酸镁1.2克、六水硝酸锌8.93克、磷酸1毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵2.64克。先用硫酸镁1.2克、硝酸锌5.9克配制镁、锌复合溶液50毫升，取牛煅烧松质骨骨矿多孔支架10克沉浸其中，用微波干燥之；硫酸5毫升、磷酸1毫升、磷酸氢二铵2.64克配制磷、硫复合溶液50毫升，恒温70℃反应60小时，取出后70℃干燥48小时；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得602154A；
602154A
CaSO4 18.1％
Zn2(P2O7) 21.7％
(Zn0.73Mg0.27)3(PO4)2 60.2％。
实施例3
602155
按0.1mol/L六水硫酸镁、0.5mol/L六水硝酸锌、1.7wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.4mol/L磷酸氢二铵的量取六水硫酸镁1.2克、六水硝酸锌6.94克、磷酸1毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵2.64克。先用硫酸镁1.2克、硝酸锌8.93克配制镁、锌复合溶液50毫升，取牛煅烧松质骨骨矿多孔支架5克沉浸其中，用微波干燥之；硫酸5毫升、磷酸1毫升、磷酸氢二铵2.64克配制磷、硫复合溶液50毫升，恒温70℃反应60小时，取出后70℃干燥48小时；每分钟升温2.5℃至750℃煅烧，维持2小时后随炉降至室温得602155A；
602155A
CaSO4 37.8％
(Zn0.73Mg0.27)3(PO4)2 46.1％
Zn2(P2O7) 14.6％。
实施例4
604156
按0.05mol/L六水硫酸镁、0.6mol/L六水硝酸锌、1.7wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.6mol/L磷酸氢二铵的量取六水硫酸镁0.6克、六水硝酸锌8.93克、磷酸1毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵3.96克。先用硫酸镁0.6克、硝酸锌8.93克配制镁、锌复合溶液50毫升，取牛煅烧松质骨骨矿多孔支架5克沉浸其中，用微波干燥之；用硫酸5毫升、磷酸1毫升、磷酸氢二铵3.96克配制硫、磷复合溶液50毫升，恒温70℃反应60小时，取出后70℃干燥48小时；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得604156A；
604156A
CaSO4 12.4％
Zn2(P2O7) 22.5％
(Zn0.73Mg0.27)3(PO4)2 55.1％。
实施例5
604157
按0.05mol/L六水硫酸镁、0.8mol/L六水硝酸锌、1.7wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.8mol/L磷酸氢二铵的量取六水硫酸镁0.6克、六水硝酸锌8.93克、磷酸1毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵5.28克。先用硫酸镁0.6克、硝酸锌8.93克配制镁、锌复合溶液50毫升，取牛煅烧松质骨骨矿多孔支架10克沉浸其中，用微波干燥之；用硫酸5毫升、磷酸1毫升、磷酸氢二铵5.28克配制硫、磷复合溶液50毫升，70℃反应60小时，取出后70℃干燥48小时；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得604157A；
604157A
CaSO4 11.8％
Zn2(P2O7) 46.3％
(Zn0.73Mg0.27)3(PO4)2 41.9％。
实施例6
601154
按0.05mol/L六水硫酸镁、0.2mol/L硝酸锌、1.7w％磷酸、0.15mol/L硫酸量取六水硫酸镁0.6克、六水硝酸锌2.97g、磷酸1毫升、硫酸5毫升。先量取六水硫酸镁0.6克、硝酸锌2.97克，配制镁、锌复合溶液50毫升，用牛煅烧松质骨骨矿多孔支架5克浸渍并微波干燥之；用1mol/L硫酸5毫升、磷酸1毫升配制硫、磷复合溶液50毫升，将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中，恒温60℃水热反应72小时；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得601154A；
实施例7
605093
按0.05mol/L六水硫酸镁、0.3mol/L硝酸锌、1.7wt％磷酸、0.1mol/L硫酸量取六水硫酸镁0.6克、硝酸锌4.46克、磷酸1毫升、硫酸5毫升。取硫酸镁0.6克、硝酸锌4.46配制镁、锌复合50毫升，将孔隙率约85％的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架5克沉浸其中，微波干燥；用硫酸5毫升、磷酸1.5毫升、磷酸氢二铵2.64克配制硫、磷复合溶液50毫升，将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中70℃反应60小时，取出后90℃干燥20小时重6.21克；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得605093；
实施例8
605095
按0.05mol/L六水硫酸镁、0.2mol/L硝酸锌、2.55wt％磷酸、0.1mol/L硫酸、0.4磷酸氢二铵量取六水硫酸镁0.6克、硝酸锌2.97克、磷酸1.5毫升、硫酸5毫升、磷酸氢二铵2.64克。取硫酸镁0.6克、硝酸锌2.97克配制镁、锌复合溶液50毫升，将孔隙率约85％的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架5克沉浸其中，微波干燥；用硫酸5毫升、磷酸1.5毫升、磷酸氢二铵2.64克配制硫、磷复合溶液50毫升，将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中70℃反应60小时，取出后90℃干燥20小时重6.14克；每分钟升温2.5℃至750℃，维持2小时后随炉降至室温得605095；
检测结果：
材料大体观察、强度测定、XRD成分分析及扫描电镜观察
各种产品完好保持牛松质骨的预制形态，无碎裂、崩塌或粉末化等，具有较好的机械强度；10×10×10mm的1-5号标本用INSTRON—5566松质骨测试压缩强度见表1。X线衍射(XRD)检测证实浸渍镁、锌的煅烧牛松骨矿支架与硫源-磷源复合溶液进行水热反应，干燥后经煅烧可转化为掺镁、锌可降解磷灰石-硫酸钙多孔复合生物支架材料如硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁锌、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙、硫酸钙/磷酸镁锌/焦磷酸镁等复合物参照图1所示。含镁成分为具有良好降解特性的磷酸三镁钙、磷酸镁锌、焦磷酸镁等，含镁成分占材料总质量的9.5-80％，镁离子的含量与总阳离子的摩尔比为1.0-15：100；含锌成分为具有良好降解特性的磷酸镁锌、焦磷酸锌、磷酸三锌等，含锌成分占材料总质量的10-88％，锌离子的含量与总阳离子的摩尔比为10-85:100；复合支架含具有较快降解速度、能完全降解并具潜在骨诱导活性离子的硫酸钙，硫酸钙占复合材料总质量的12-60％；部分复合支架还含有羟基磷灰石。电镜扫描发现(参照图2)，产品保持了牛松质骨自然骨骨矿的三维互通网孔微结构的主体结构，同时网孔内有较大长径比的硫酸钙晶须生长，可增加材料的比表面积，可能改善细胞粘附。
表1压缩强度
2、材料的体外溶降实验
模拟体液溶降实验用医用氯化钠注射作为模拟体液，检测材料与模拟体液的固液质量体积比为1-2克：100毫升，置入有盖烧杯内，在37℃恒温条件下进行模拟体液溶降实验，溶降实验时间4周，用AU5800全自动生化分析仪检测模拟体液内钙、磷、镁等离子测定，用国产电子天平测定4周时材料的质量并计算降解率；进行溶降实验开始前、结束时材料的XRD分析与扫描电镜观察等。实验发现材料有较好的降解率(表2)，模拟体液实验的早期(半月内)多数样品模拟体液中有较高的钙离子浓度即维持在人血清正常参考值(2-2.67mmol/l)中间值的1-4倍之间(图3)；亦有活性离子镁、锌释放。溶降实验结束时支架网孔变大、机械强度良好(表3)。模拟体液实验材料的XRD分析发现，材料的成分及质量比随时间变化而发生变化，硫酸钙及含镁、锌磷磷灰石成分等逐渐减少或消失、支架材料渐变为羟基磷灰石。扫描电镜可发现材料的溶降及矿物成分的重新沉积(图4)。表2材料在模拟体液内浸泡4周的降解率(n＝3)
表3溶降实验后压缩强度
3、动物骨缺损修复试验
多孔复合生物材料组的移植早期(1周)即可见细胞、血管进入支架的整个空间，可见修复细胞增殖、分化、分泌骨基质(图5、图6)；两周即有骨小梁形成，新生骨组织与支架有完美的结合(图7)。观察过程中未发现免疫排斥反应及明显的炎症，材料具备良好的生物相容性。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (14)

1.一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：通过将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架经含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系处理，取出干燥后，高温煅烧而得。
2.根据权利要求1所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系处理的选择以下方案之一：
方案一：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架先在镁源-锌源复合溶液中浸渍并蒸干后，再进入硫源-磷源复合溶液中水热反应；
方案二：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架在镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液中浸渍的同时水热反应。
3.根据权利要求2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述水热反应采用恒温水热方式，控制温度60-70℃，时间36-72小时。
4.根据权利要求2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：方案一中，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-锌源复合溶液的料液比为10g：40-60mL，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与硫源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL。
5.根据权利要求2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：方案二中，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-锌源-硫源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL。
6.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述高温煅烧的参数为750-900℃煅烧2-9小时。
7.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于，所述镁源为硫酸镁；所述锌源为硝酸锌；所述硫源为硫酸与可溶性硫酸盐的组合，所述可溶性硫酸盐为硫酸镁或硫酸镁与硫酸钠的组合；所述磷源为磷酸或磷酸与磷酸氢二铵的组合。
8.根据权利要求7所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中镁离子的终浓度为0.05-0.2mol/L，锌离子的终浓度为0.2-0.8mol/L。
9.根据权利要求7所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述含有镁源、锌源、硫源及磷源的四元体系中硫酸终浓度为0.1-0.15mol/L，由硫酸盐提供的硫酸根终浓度为0.05-0.3mol/L，磷酸终浓度为1.7-3.4wt％，由磷酸氢二铵提供的磷终浓度为0.1-0.8mol/L。
10.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架其材料组成为如下复合成分中的一种：硫酸钙/磷酸镁锌/焦磷酸镁、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁锌、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/磷酸锌/磷酸镁钙、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙/羟基磷灰石、硫酸钙/焦磷酸锌/磷酸镁钙。
11.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架中镁离子占总阳离子的摩尔百分比为1-15％，锌离子占总阳离子的摩尔百分比为10-85％。
12.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的孔隙率70-85％，孔径400-1400μm。
13.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于：所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架其材料可梯度降解；所述可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架保持了牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的三维互通网孔结构及机械强度，同时网孔内有较大长径比的晶须生长，晶须长径比为8-25:1，可有效增加材料的比表面积。
14.根据权利要求1或2所述的一种可降解含镁和锌的磷酸钙-硫酸钙多孔复合生物支架，其特征在于，所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备方法为：
(1)将牛松质骨切割成厚0.5-1cm的骨条或骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮40-60min，然后用40-60℃饮用水清洗干净，重复本步骤4-6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内80-120℃干燥12-24小时，然后置于煅烧炉内，900-1200℃煅烧8-12小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
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