CN105582574A - 一种含镁复相多孔生物陶瓷 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含镁复相多孔生物陶瓷。该含镁复相多孔生物陶瓷通过牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸渍镁源-磷源复合溶液干燥后煅烧处理而得。材料兼具良好三维互通网孔结构及具备较好地力学强度，具备可降解性，能释放钙、磷、镁等成骨有益离子；在动物体内移植早期可见修复细胞在本移植材料的三维多孔微结构中良好的粘附、增殖、分化及骨基质分泌，骨修复良好，观察期无炎性反应及免疫排斥反应。<!-- 2 -->

Description

一种含镁复相多孔生物陶瓷
技术领域
本发明涉及医用材料领域，特别涉及一种含镁复相多孔生物陶瓷。
背景技术
由于意外事故、骨病、战争或矫形手术所致的骨缺损需要进行骨移植。美国每年需骨移植的病例超过100万人；按人口比例推断国内每年需骨移植的病例逾400万、全世界每年需骨移植的病例逾2000万。自体骨移植是治疗骨缺损的金标准，但给患者增加了新的创伤、取骨区存在一定的并发症且自体骨来源有限，部分病例不适合自体骨移植。骨替代材料的研究、开发是目前医学研究的重点之一，中国十二五国家科技攻关项目中就有关于骨替代材料与机体作用机理的研究。
在骨组织工程支架或骨移植替代材料(人工骨)的设计过程中，关键要考虑人骨这种严重矿化组织的复杂组成及结构，人骨不能被单一材料所提供的有限特性所完全替代，更为重要的是，支架还必须为骨组织的再生提供三维多孔微结构以引导细胞的黏附、分化及增殖，而且要维持足够的力学强度来满足被替代材料的力学要求。理想的骨移植替代材料或骨组织工程支架材料应具有以下条件:1)具有良好的骨传导性，其基本条件是为骨组织的再生提供三维互通微孔结构；2)具有良好的生物相容性以及支持骨细胞生长和功能分化的表面化学性质与微结构；3)具有良好的生物降解性；4)材料中承担骨传导作用的部分必须有足够的力学强度及承载能力；5)具有骨诱导性；6)易加工等。
Johan等2010年在一篇综述中把新西兰临床可得到的骨移植替代材料分为四类：1、单相钙磷材料包括羟基磷灰石生物转化陶瓷三种、合成羟基磷灰石水泥一种，β-磷酸三钙人工陶瓷两种；2、复合材料包括磷酸四钙/磷酸氢钙、62.5％α--磷酸三钙/26.8％无水磷酸氢钙/8.9％碳酸钙/1.8％羟基磷灰石、60％羟基磷灰石/40％b-磷酸三钙、73％b-磷酸三钙/21％磷酸二氢钙/5％磷酸氢镁、磷酸四钙/磷酸氢钙/无定形磷酸钙、α--磷酸三钙/碳酸钙/磷酸二氢钙等配方的合成水泥6种，配方为80％磷酸三钙/20％磷酸氢钙的人工陶瓷一种；3、单相硫酸钙制备的泥膏或颗粒共四种；4、生物玻璃一种。磷酸钙盐目前临床上最为常见的骨移植替代材料或构成成分。目前临床缺少理想的骨移植替代材料，主要表现在理想三维互通网孔结构、极大的孔隙率及比表面积、可降解性、骨传导性、骨诱导性及力学强度等特性多不能兼而有之。
新西兰临床上应用的具有较为理想三维互通网孔微结构的人工骨均为动物材料转化而来：其中两个来源于牛松质骨经过高温烧结工序制备的多孔羟基磷灰石陶瓷骨，一个是珊瑚经加磷的水热反应及高温烧结工序制备的珊瑚多孔羟基磷灰石陶瓷骨，特点是保留了牛骨、珊瑚自然骨矿的三维互通网孔微结构且成分接近人骨骨矿成分，具有良好的生物相容性、具有良好的生物相容性以及支持骨细胞生长和功能分化的表面化学性质与微结构、良好的骨传导性及较好压缩强度，因高温烧结程序而免却异种骨免疫排斥反应及病原体导入之可能，且都易于加工。来自珊瑚的羟基磷灰石孔径为280-770μm，接近骨移植替代材料及骨组织工程支架的理想孔径，但其孔隙率较低，且珊瑚为二级保护动物，即使作为医学材料资源也受限。自牛骨的多孔羟基磷灰石具有60-90％的良好孔隙率且牛骨资源丰富，其孔径为390-1360μm，稍大于150-400μm的骨移植替代材料及骨组织工程支架的理想孔径，1-20MPa的良好的压缩强度，其巨大的缺点是煅烧牛骨羟基磷灰石在钙磷类植骨材料中溶解度最低，移植人体骨缺损处时太过稳定，降解速度远远不能与新骨形成速度匹配，亦不能持续释放较高浓度钙等成骨有益离子、不利于新骨的形成及改造。
理想的降解速度是人工骨或骨组织工程支架的另一重要要求，理想的人工骨降解速度应该与新骨形成速度相匹配，在引导新骨形成时逐渐降解为新骨替代进一步提供空间，其降解过程中不断释放的钙离子、磷等成骨有益离子为骨矿的重新沉积、改造与代谢提供矿物重组成分；降解速度过快不利于对修复细胞的分化增殖替代提供足够时间的持续支持与引导，而降解过慢则会阻碍新骨的形成、替代等。钙磷类植骨材料在体内的降解主要通过两个途径：体液介导的溶降和细胞介导的降解过程。溶降过程是在体液的作用下，材料及粘结剂水解，材料逐步离解成颗粒、分子、离子的物理溶降过程。而细胞介导的降解过程主要是巨噬细胞和破骨细胞对材料的吞噬作用的生物降解过程。钙磷类植骨材料在体外的降解过程与其组成成分有关，其降解速度与材料的颗粒大小、孔隙率、比表面积、结晶度和溶解度密切相关，其中溶解度是最重要的影响因素。钙磷材料中的羟基磷灰石最慢的降解速度、不能匹配新骨形成速度，其他钙磷成分如磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸四钙、焦磷酸钙、磷酸八钙、聚磷酸钙、多聚磷酸钙等较羟基磷灰石有较好的的降解率。磷酸八钙可能有较好的生物活性；配方为磷酸三钙/磷酸四钙的水泥在固化时可能产生磷酸八钙而具备良好的生物活性；
另外，磷酸钙及生物基材料的性能因掺入生物活性离子可能被提高，部分生物活性离子的掺入还能改善降解特性。已有的研究表明，这些生物活性离子能有效的刺激蛋白活性，促进细胞生长和骨生长。镁是人体必需的矿物元素，因为镁在人体的含量较多，故被成为常量元素。正常成人身体总镁含量约25克，其中60％-65％存在于骨，齿，27％分布于软组织。镁主要分布于细胞内，细胞外液的镁不超过1％。它的主要生理功能是：激活人体多种酶的活性；是促进人体骨形成和所有生长过程、维护骨细胞结构与功能的重要矿物质。低含镁量的磷酸镁钙基骨水泥能够显著提高细胞的粘附能力。掺镁磷酸钙骨水泥因为可促进植入材料与组织间界面生成成为日益受到重视的新型骨修复生物材料：新西兰已有73％b-磷酸三钙/21％磷酸二氢钙/5％磷酸氢镁配方的骨水泥在临床上应用。复合配方含镁的骨水泥具备降解性，可释放钙、磷、镁等骨形成有益元素，移植后在机体内能进行降解、离子交换，但不具备三维互通网孔结构而阻碍修复细胞及血管早期深入移植物内部，缺乏良好的骨传导性的结构基础；具备理想三维互通网孔结构的骨移植替代材料如牛煅烧松质骨骨矿多孔支架具有良好的骨传导性，植入机体内有利于骨修复细胞募集、血管的进入、氧气及组织液的交换，为骨修复细胞提供良好的生理活动空间与支持，但羟基磷灰石太过稳定，降解速度远远不能与新骨形成速度匹配，亦不能持续释放较高浓度钙等成骨有益离子、不利于骨的修复及改造。我们试图使煅烧牛骨多孔羟基磷灰石转变为含镁的复相磷灰石多孔生物材料，力图在保持煅烧牛骨多孔羟基磷灰石的理想三维互通网孔结构的同时改善材料的降解速率与生物活性，使材料更多地满足骨移植替代材料的理想要求。
发明内容
本发明的目的在于解决现有骨移植替代材料不能兼具良好三维互通网孔结构、可降解性及生物活性等问题，提供一种兼具良好三维互通网孔结构及可降解的含镁复相多孔生物陶瓷。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种含镁复相多孔生物陶瓷，通过将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸入镁源-磷源复合溶液中热浸泡，取出干燥后，煅烧处理而得。
本发明产品有效掺入镁离子，稳定形成组分及质量比变化丰富的含镁复相磷灰石系列多孔材料，如磷酸三镁钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/磷酸三钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/羟基磷灰石、磷酸三镁钙/磷酸三钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、磷酸三镁钙/磷酸氢钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸氢钙/羟基磷灰石、磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/羟基磷灰、磷酸三钙镁/磷酸八钙/焦磷酸钙等。含镁成分包括具有较好降解性能的缺钙含镁磷灰石成分如磷酸三钙镁、磷酸三镁钙、聚磷酸三钙镁或多聚磷酸氢镁钙等。
本发明以牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸渍镁源-磷源复合溶液干燥后高温煅烧有效稳定制备含具有较好降解性能的缺钙掺镁磷灰石成分如磷酸三钙镁、磷酸三镁钙、聚磷酸三钙镁或多聚磷酸氢镁钙等复相磷灰石生物陶瓷。产物保留了牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的突出优点-类似人体松质骨骨矿的自然骨骨矿三维互通网孔微结构及其较好的机械强度。产品在模拟体液中可降解并释放钙、磷、镁离子等；产品的降解率依其组分及各组分质量比的不同而变化，因此可通过调节材料组分、各组分的质量比来制备工艺变化而变化造成组分及质量比变化丰富的含镁复相磷灰石，遴选与新骨形成速度匹配较好并且有较好成骨效果的多孔支架。在骨缺损区移植时，观察过程中未发现免疫排斥反应及明显的炎症即材料具备良好的生物相容性，移植早期即看见良好黏附、增殖、分化及分泌骨基质，移植四周即可见大量新骨形成。本发明的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架转化系列含镁复相多孔材料能更多地满足了骨移植替代材料或骨组织工程支架材料的理想的条件。
作为优选，所述含镁复相多孔生物陶瓷中镁离子与总阳离子的摩尔比为1-22.5:100。
作为优选，所述镁源-磷源复合溶液的镁源浓度为0.02-0.2mol/L，磷源为磷酸和可溶性磷酸盐，磷酸浓度为0.05-0.3mol/L，磷酸盐浓度为0.02-1.8mol/L。
作为优选，所述镁源为磷酸氢镁。
作为优选，所述可溶性磷酸盐选自磷酸氢镁、磷酸氢铵、磷酸二氢铵、焦磷酸钠的一种或几种。
作为优选，所述热浸泡采取的方式为恒温浸泡、微波加热浸泡或两者的组合。
作为优选，所述恒温浸泡控制温度60-90℃，时间为6-48小时；所述微波加热浸泡控制微波输出功率200-700w，时间12-60min。
作为优选，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-磷源复合溶液的料液比为10g：40-200mL。优选料液比为10g：50-200mL。
作为优选，所述煅烧处理的煅烧温度700-1180℃，煅烧时间为1-10小时。
作为优选，所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备方法为：
(1)将牛松质骨切割成厚0.5-2cm的骨条或骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮35-45min，然后用50-70℃水清洗干净，重复本步骤5-6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内80-120℃干燥12-24小时，然后置于煅烧炉内，1000-1200℃煅烧8-12小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
通过上述方法获得的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架(转化生物材料)，具有自然骨骨矿三维互通网孔微结构及其较好的机械强度，同时网孔内生长较大长径比的晶须，可增加材料的比表面积，可相对调适微孔孔径及改善细胞粘附；本发明的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架在模拟体液内可实现梯度降解；在骨缺损区移植时，能引导快且良好的骨修复，可见逐步的降解。观察过程中未发现免疫排斥反应及明显的炎症，材料具备良好的生物相容性。本发明的牛煅烧松质骨骨矿多孔支架更多地满足了骨移植替代材料或骨组织工程支架材料的理想的条件。
本发明的有益效果是：将煅烧牛松质多孔羟基磷灰石转化为含镁复相磷灰石多孔生物陶瓷，该复相磷灰石多孔生物陶瓷含有可降解磷灰石成分尤其是含缺钙含镁磷灰石成分包括磷酸三镁钙、磷酸三钙镁、聚磷酸钙镁、多聚磷酸氢镁钙，因此材料具备可降解性，能释放钙、磷、镁等成骨有益离子，同时维持了牛松质骨自然骨矿良好三维互通网孔结构及具备较好地力学强度。在动物体内移植可见修复细胞在三维多孔微结构中有良好的粘附、增殖、分化形成良好的骨修复、观察期无炎性反应及免疫排斥反应。
附图说明
图1是本发明产品的一种成分XRD分析图。
图2是本发明产品的一种的扫描电镜图
图3是本发明产品的一种模拟体液溶降实验后材料的扫描电镜图。
图4是本发明产品的一种模拟体液溶降实验后材料的成分XRD分析图。
图5是本发明产品的一种移植实验早期组织学图示。
图6是本发明产品的另一种移植实验早期组织学图示。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的具体制备例1
(1)将牛股骨髁松质骨切割成厚0.5-1.0cm的骨条得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内(水温最高可以达到116℃±1℃)蒸煮35min，然后用60℃水清洗干净，重复本步骤6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内90℃干燥48小时，然后置于煅烧炉内，1100℃(升温速率10℃/分钟)煅烧10小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
牛煅烧松质骨骨矿X射线粉末衍射分析结果为羟基磷灰石。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的具体制备例2：
(1)将牛松质骨(牛股骨髁松质骨)切割成厚0.5-1㎝的骨条、骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮50min，然后用pH值水清洗干净，重复本步骤5次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内100℃干燥24小时，然后置于煅烧炉内，1000℃(升温速率10℃/分钟)煅烧12小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
牛煅烧松质骨骨矿X射线粉末衍射分析结果为羟基磷灰石。
牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的具体制备例3：
(1)将牛股骨髁松质骨切割成厚1-2㎝的骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮60min，然后用60℃水清洗干净，重复本步骤5次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内120℃干燥12小时，然后置于煅烧炉内，1200℃(升温速率10℃/分钟)煅烧8小时，随炉冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
牛煅烧松质骨骨矿X射线粉末衍射分析结果为羟基磷灰石。
实施例总方案1：
A：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸入镁源-磷源复合溶液中(牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-磷源复合溶液的料液比为10g：50-100mL)热浸泡，所述热浸泡采取的方式为恒温浸泡、微波加热浸泡或两者的组合。恒温浸泡控温度70-90℃，时间为12-48小时；微波加热浸泡微波频率2450MHz，微波输出功率200-700瓦，微波处理时间12-60分钟。镁源-磷源复合溶液：镁源为磷酸氢镁，镁源浓度0.02-0.2mol/L；磷源为磷酸和可溶性磷酸盐，磷酸浓度0.05-0.3mol/L，可溶性磷酸盐浓度0.02-1.8mol/L，可溶性磷酸盐为磷酸氢镁、磷酸氢铵、磷酸二氢铵。
B：将经A处理的多孔支架甩干后恒温烘箱内70-90℃干燥产品24-48小时。
C：将经A处理的多孔支架置于煅烧炉内，700-900℃(升温速率2.5℃/分钟)煅烧1-10小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿转化多孔支架。
实施例总方案2：
A：将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸入镁-磷源复合溶液中(牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-磷源复合溶液的料液比为10g：100-200mL)热浸泡，所述热浸泡采取的方式为恒温浸泡、微波加热浸泡或两者的组合。恒温浸泡控温度70-90℃，时间为12-48小时；微波加热浸泡微波频率2450MHz，微波输出功率200-700瓦，微波处理时间12-60分钟。镁源-磷源复合溶液：镁源为磷酸氢镁，镁源浓度0.02-0.2mol/L；磷源为磷酸和可溶性磷酸盐，磷酸浓度0.05-0.3mol/L，可溶性磷酸盐浓度0.02-1.5mol/L，可溶性磷酸盐为磷酸氢镁、磷酸氢铵、磷酸二氢铵、焦磷酸钠。
B：将经A处理的多孔支架甩干后恒温烘箱内70-90℃干燥产品24-48小时。
C：将经A处理的多孔支架置于煅烧炉内，900-1180℃(升温速率2.5℃/分钟)煅烧1-10小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿转化多孔支架。
大体观察观察材料的大体形态、强度等，放大镜下观察网孔结构；每一样品进行大体观察进行X射线粉末衍射(X-raydiffraction,XRD)分析；选择部分样品进行用扫描电镜进行显微结构观察、模拟体液溶降实验、骨缺损修复的动物实验等。模拟体液溶降实验用医用氯化钠注射作为模拟体液，检测材料与模拟体液的固液质量体积比为1克：100毫升，置入有盖烧杯内，在37℃恒温条件下进行模拟体液溶降实验，溶降实验时间4周，用AU5800全自动生化分析仪检测模拟体液内钙、磷、镁等离子测定，用国产电子天平测定4周时材料的质量并计算降解率；进行溶降实验开始前、结束时材料的XRD分析与扫描电镜观察等。动物骨缺损修复试验选择18只健康新西兰白兔，在兔股骨髁造成直径8mm的骨缺损，均用发明材料修复。采用前期进行的进口合成钙磷骨替代材料进行骨缺损修复资料对照，术后1、4周处死实验动物，进行骨缺损修复的组织学检查。
具体实施例如下：
实施例1
试验编号512101：取焦磷酸钠、磷酸氢镁、磷酸加蒸馏水配制0.02mol/L磷酸、0.025mol/L焦磷酸钠、0.1mol/L磷酸氢镁混合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架10克沉浸其中，微波加热浸泡：微波输出功率500瓦，时间30分钟，加微波输出功率700瓦，时间6分钟，90℃干燥28小时后重11.41克；每分钟升温2.5℃至750℃，维持5小时后随炉降至室温得512101A；每分钟升温2.5℃至900℃，维持5小时后随炉降至室温得512101E；每分钟升温2.5℃至750℃，维持9小时后随炉降至室温得512101K；产品经XRD检测成分如下：
512101A：Ca2.71Mg0.29(PO4)217.31％，Ca9.74(PO4)6(OH)2.0882.69％。
512101E：Ca2.71Mg0.29(PO4)264.78％，Ca5(PO4)3(OH)35.22％。
512101K：Ca2.71Mg0.29(PO4)237.69％，Ca10.042(PO4)5.952(OH)2.29262.31％。
实施例2
试验编号512102：取磷酸氢镁，磷酸配制0.01mol/L磷酸、0.2mol/L磷酸氢镁混合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，牛煅烧松质骨骨矿多孔支架10克沉浸其中，微波加热浸泡：微波输出功率500瓦，时间30分钟，加微波输出功率700瓦，时间6分钟，90℃干燥28小时后重14.59克；每分钟升温2.5℃至750℃，维持5小时后随炉降至室温得512102A；
512102A：
Ca2.71Mg0.29(PO4)243.83％，Mg3Ca3(PO4)436.09％，Ca2(P2O7)21.08％。
实施例3
试验编号511273：取磷酸氢二铵、磷酸氢镁、磷酸配制0.01mol/L磷酸、0.1mol/L磷酸氢镁、0.6mol/L磷酸氢二铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸泡其中，微波加热浸泡：微波功率500瓦热处理15分钟；90℃干燥48小时重13.01克；每分钟升温2.5℃至1180℃，维持1小时后随炉降至室温得511273A；每分钟升温2.5℃至1180℃，维持5.5小时后随炉降至室温得511273E；每分钟升温2.5℃至1180℃，维持10小时后随炉降至室温得511273K；产品经XRD检测成分如下：
511273A：Ca2.589Mg0.411(PO4)275.65％，Ca2(P2O7)24.35％。
511273E：Ca2.86Mg0.14(PO4)226.63％，Ca2.71Mg0.29(PO4)249.47％，Ca2(P2O7)23.90％。
511273K：Ca2.589Mg0.411(PO4)257.26％，Ca2(P2O7)42.74％。
实施例4
试验编号511136：取磷酸氢镁、磷酸配制0.02mol/L磷酸、0.1mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中，烧杯反罩下90℃恒温浸泡450分钟，取出，pH值约2.5-3.5；80℃干燥24小时重克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持1小时后随炉降至室温得511136A；每分钟升温2.5℃至900℃，维持8小时后随炉降至室温得511136M；产品经XRD检测成分如下：
511136A：Ca2.86Mg0.14(PO4)245.07％，Ca2(P2O7)54.93％。
511136M：Ca2.86Mg0.14(PO4)272.96％，Ca5(PO4)3(OH)27.04％。
实施例5
试验编号508226：配制0.025mol/L磷酸、0.04mol/L磷酸氢镁、1.5mol/L磷酸氢二铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下70℃恒温浸泡24小时，随炉降温2.5小时至40℃后取出；70℃干燥48小时14.87克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持一小时后随炉降至室温得508226A；产品经XRD检测成分如下：
508226A：Ca2.589Mg0.411(PO4)225.1％，Ca4O(PO4)274.9％。
实施例6
试验编号508229：配制0.025mol/L磷酸、1.5mol/L磷酸氢二铵、0.03mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，15克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下70℃恒温浸泡24小时，随炉降温2.5小时至40℃后取出；70℃干燥48小时15.38克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持一小时后随炉降至室温得样品508229A；产品经XRD检测成分如下：
508229A：Ca2.71Mg0.29(PO4)233.3％，Ca4O(PO4)266.7％。
实施例7
试验编号508133：配制0.015mol/L磷酸、1.8mol/L磷酸氢二铵、0.2mol/L磷酸氢镁(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，70℃恒温浸泡24小时；70℃干燥48小时13.01克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持5小时后随炉降至室温得样品508133E；每分钟升温2.5℃至900℃，维持900℃8小时后一小时降至400℃，,再随炉降至室温得508133K。样品抗压缩与网孔结构保持良好。
508133E：Ca2.71Mg0.29(PO4)236.9％，Ca4(PO4)2O63.1％。
508133K：MgCa2(PO4)2(H2O)217.2％，Ca8H2(PO4)6(H2O)525.7％，Ca2(P2O7)57.1％。
实施例8
试验编号508225：配制0.015mol/L磷酸、0.04mol/L磷酸氢镁、0.9mol/L磷酸氢二铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下70℃恒温水热反应24小时，随炉降温2.5小时至40℃后取出；70℃干燥48小时11.97克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持一小时后随炉降至室温得样品508225A；产品经XRD检测成分如下：
508225A：Ca3(PO4)29.1％，Ca2.589Mg0.411(PO4)244.3％，Ca4O(PO4)246.6％。
实施例9
试验编号511132：配制0.02mol/L磷酸、0.05mol/L磷酸氢镁、0.5mol/L磷酸二氢铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中，烧杯反罩下90℃恒温浸泡8小时pH值约2.5-3.5；80℃干燥24小时重12.49克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持1小时后随炉降至室温得样品511132A；每分钟升温2.5℃至1100℃，维持8小时后随炉降至室温得511132M；产品经XRD检测成分如下：
511132A：Ca2.89Mg0.11(PO4)278.79％，Ca10.132(PO4)5.958(OH)3.25821.21％。
511132M：Ca2.86Mg0.14(PO4)250.97％，Ca2(P2O7)49.03％。
实施例10
试验编号511136：配制0.01mol/L磷酸、0.05mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，ph值约3；10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下90℃恒温浸泡450分钟；每分钟升温2.5℃至900℃，维持8小时后随炉降至室温得样品511136M；产品经XRD检测成分如下：
511136M：Ca2.86Mg0.14(PO4)272.96％，Ca5(PO4)3(OH)27.04％。
实施例11
试验编号508228：配制0.015mol/L磷酸、0.9mol/L磷酸氢二铵、0.08mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下70℃恒温浸泡24小时，随炉降温2.5小时至40℃取出；70℃干燥48小时13.49克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持一小时后随炉降至室温得样品508228A；
产品经XRD检测成分如下：
508228A：Ca2.589Mg0.411(PO4)255.3％，Ca3(PO4)212.8％，Ca10.042(PO4)5.952(OH)2.29232.0％。
实施例12
试验编号508285：配制0.02mol/L磷酸氢镁、0.01mol/L磷酸、1mol/L磷酸二氢铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，烧杯反罩下70℃恒温浸泡26小时及时取出；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品508285E；产品经XRD检测成分如下：
508285E：Ca2.89Mg0.11(PO4)230.5％，Ca(HPO4)17.3％，Ca5(PO4)3OH52.2％。
实施例13
试验编号508286：配制0.01mol/L磷酸、0.1mol/L磷酸氢镁、1.5mol/L磷酸二氢铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，70℃恒温浸泡26小时及时取出；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品508286A；产品经XRD检测成分如下：
508286A：Mg3Ca3(PO4)412.9％，Ca(HPO4)14.2％，Ca5(PO4)3OH72.9％。
实施例14
试验编号510056：配制0.02mol/L磷酸、1mol/L磷酸二氢铵、0.02mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升；取10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中，70℃恒温浸泡26小时，反应结束时溶液ph值约6；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得510056A；样品抗压缩及网孔结构保持良好。产品经XRD检测成分如下：
510056A：Ca2.89Mg0.11(PO4)231.17％Ca2(P2O7)68.83％。
实施例15
试验编号510057：配制0.02mol/L磷酸、1.25mol/L磷酸二氢铵、0.02mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升；取10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架投入其中，70℃恒温浸泡26小时，反应结束时溶液ph值约6；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品510057A；样品抗压缩与煅烧牛松质骨支架无明显变化，网孔结构保持良好。产品经XRD检测成分如下：
510057A：Ca2.86Mg0.14(PO4)242.84％，Ca2(P2O7)57.16％。
实施例16
试验编号5100581：配制0.02mol/L磷酸、0.02mol/L磷酸氢镁、1.5mol/L磷酸二氢铵复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，烧杯反罩下70℃恒温浸泡24小时，又随箱冷却18小时至33.2℃取出，反应结束时溶液ph值约6；；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品510058A产品经XRD检测成分如下：
510058A：Ca2.89Mg0.11(PO4)270.27％，Ca2(P2O7)29.73％。
实施例17
试验编号509152：配制0.05mol/L磷酸、0.2mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，70℃恒温浸泡26小时；输出功率300瓦微波处理10分钟，输出功率500瓦微波处理15分钟；70℃干燥48小时12.02克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品509152E；样品抗压缩与煅烧牛松质骨支架无明显变化，网孔结构保持良好。产品经XRD检测成分如下：
509152E：Ca18Mg2H2(PO4)1458.7％，Ca2(P2O7)41.3％。
实施例18
试验编号509154：配制0.05mol/L磷酸、0.2mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，70℃恒温浸泡24小时；70℃干燥48小时12.38克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品509154E；
509154E：Ca18Mg2H2(PO4)1465.9％，Ca2(P2O7)34.1％。
实施例19
试验编号509159：配制0.025mol/L磷酸、0.1mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)200毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，70℃恒温浸泡26小时；输出功率300瓦微波处理15分钟；输出功率500瓦微波处理15+10分钟；70℃干燥24小时5分钟中10.48克，每分钟升温2.5℃至900℃煅烧，维持6小时后随炉降至室温得样品509159E；样品抗压缩与煅烧牛松质骨支架无明显变化，网孔结构保持良好。产品经XRD检测成分如下：
509159E：Ca18Mg2H2(PO4)1490.2％，Ca2(P2O7)9.8％。
实施例20
试验编号509151：配制0.025mol/L磷酸、0.1mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，输出功率300瓦微波处理分钟10+5分钟、输出功率500瓦微波处理10分钟；70℃干燥48小时11.01克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6时后随炉降至室温得样品509153E；
509151E：Ca19.68Mg0.12H1.8(PO4)13.8038.3％，Ca2.86Mg0.14(PO4)242.5％，Ca2(P2O7)19.2％。
实施例21
试验编号509156：配制0.02mol/L磷酸、0.5mol/L磷酸氢二铵、0.1mol/L磷酸氢镁复合溶液(镁源-磷源复合溶液)100毫升，10克牛煅烧松质骨骨矿多孔支架沉浸其中，微波输出功率300瓦10分钟、微波输出功率500瓦10分钟取出材料在70℃干燥48小时重克；每分钟升温2.5℃至900℃，维持6小时后随炉降至室温得样品509156E；
509156E：Ca18Mg2H2(PO4)1459.1％，Ca5(PO4)3OH40.9％。
本发明产品有效掺入镁离子，稳定形成组分及质量比变化丰富的含镁复相磷灰石系列多孔材料，如磷酸三镁钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/磷酸三钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/羟基磷灰石、磷酸三镁钙/磷酸三钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、磷酸三镁/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、磷酸三镁钙/磷酸氢钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸氢钙/羟基磷灰石、磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/羟基磷灰、磷酸三钙镁/磷酸八钙/焦磷酸钙等。含镁成分包括磷酸三镁钙、磷酸三钙镁、聚磷酸三钙镁或多聚磷酸氢镁钙等。镁离子与总阳离子的摩尔比为1-22.5:100。
本发明以牛煅烧松质骨骨矿多孔支架作为钙源，以镁-磷源复合溶液作为反应介质。产物保留了牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的突出优点-类似人体松质骨骨矿的自然骨骨矿三维互通网孔微结构及其较好的机械强度。产品在模拟体液中可降解并释放钙、磷、镁离子等；产品的降解率依其组分及各组分质量比的不同而变化，因此可通过调节材料组分、各组分的质量比来制备工艺变化而变化造成组分及质量比变化丰富的含镁复相磷灰石，遴选与新骨形成速度匹配较好的多孔支架。支架在动物体内移植时有良好的生物相容性，未发现免疫排斥反应及明显的炎症反应；在移植早期即可见修复细胞在三维多孔微结构中有良好的粘附、增殖、分化、分泌骨基质。产物可能更多地满足骨移植替代材料的理想要求。
检测结果：
1、材料大体观察、强度测定、XRD成分分析及扫描电镜观察
各种产品完好保持牛松质骨的预制形态，无碎裂、崩塌或粉末化等，具有较好的机械强度；10×10×10mm的1-5号标本用INSTRON—5566松质骨测试压缩强度见表1。X线衍射(XRD)检测证实牛煅烧松质骨骨矿多孔支架均为羟基磷灰石；牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸-镁源-磷源复合溶液干燥后煅烧，可形成组分及质量比变化丰富的含镁复相磷灰石系列多孔材料，如磷酸三镁钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/磷酸三钙/磷酸四钙、磷酸三镁钙/羟基磷灰石、磷酸三镁钙/磷酸三钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、磷酸三镁/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、磷酸三镁钙/磷酸氢钙/羟基磷灰石、聚磷酸三钙镁/磷酸氢钙/羟基磷灰石、磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/磷酸三钙镁/焦磷酸钙、多聚磷酸氢镁钙/羟基磷灰、磷酸三钙镁/磷酸八钙/焦磷酸钙等。特点是复相生物陶瓷均含缺钙掺镁的磷酸三钙、聚磷酸三钙或多聚磷酸钙，包括磷酸三钙镁、磷酸三镁钙、聚磷酸三钙镁或多聚磷酸氢镁钙等，总镁离子与总阳离子的摩尔比为1-22.5:100。参照图1所示。电镜扫描发现(参照图2)，产品保持了牛松质骨自然骨骨矿的三维互通网孔微结构的主体结构。
表1压缩强度
编号 压缩强度(MPa)
1 11.42
2 18.09
3 13.31
4 8.859
5 15.70
6 9.32
2、材料的体外溶降实验
模拟体液溶降实验用医用氯化钠注射作为模拟体液，检测材料与模拟体液的固液质量体积比为1克：100毫升，置入有盖烧杯内，在37℃恒温条件下进行模拟体液溶降实验，溶降实验时间4周，用AU5800全自动生化分析仪检测模拟体液内钙、磷等离子测定，用国产电子天平测定4周时材料的质量并计算降解率；进行溶降实验开始前、结束时材料的XRD分析与扫描电镜观察等。实验发现材料有较好的降解率(表2)，溶液中有较高的钙、镁离子浓度，实验期间钙浓度维持在1.5-4mol/L之间、镁离子浓度维持0.8～2.0mmol/L之间。模拟体液实验材料的XRD分析发现，材料的成分及质量比发生变化(图4)。扫描电镜可发现材料的溶降及钙磷的重新沉积(图3)。
表2材料在模拟体液内浸泡4周的溶降率
分组 溶降率
羟基磷灰石 1.56％
本发明产品A 5.81％
本发明产品B 7.63％
本发明产品C 11.02％
本发明产品D 9.67％
本发明产品E 17.81％
3、动物骨缺损修复试验
多孔复合生物材料组的移植早期(1周)即可见细胞、血管进入支架的整个空间，可见修复细胞增殖、分化、分泌骨基质(图5)；术后4周可见板层骨形成并可见骨髓组织(图6)。
新骨形成快且骨修复效果良好，新生骨组织与支架有完美的结合。观察过程中未发现免疫排斥反应及明显的炎症，材料具备良好的生物相容性。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：通过将牛煅烧松质骨骨矿多孔支架浸入镁源-磷源复合溶液中热浸泡，取出干燥后，煅烧处理而得。
2.根据权利要求1所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述含镁复相多孔生物陶瓷中镁离子与总阳离子的摩尔比为1-22.5:100。
3.根据权利要求1或2所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述镁源-磷源复合溶液的镁源浓度为0.02-0.2mol/L，磷源为磷酸和可溶性磷酸盐，磷酸浓度为0.05-0.3mol/L，磷酸盐浓度为0.02-1.8mol/L。
4.根据权利要求3所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述镁源为磷酸氢镁。
5.根据权利要求3所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述可溶性磷酸盐选自磷酸氢镁、磷酸氢铵、磷酸二氢铵、焦磷酸钠的一种或几种。
6.根据权利要求1或2所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述热浸泡采取的方式为恒温浸泡、微波加热浸泡或两者的组合。
7.根据权利要求5所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述恒温浸泡控制温度60-90℃，时间为6-48小时；所述微波加热浸泡控制微波输出功率200-700w，时间12-60min。
8.根据权利要求1或2所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：牛煅烧松质骨骨矿多孔支架与镁源-磷源复合溶液的料液比为10g：40-200mL。
9.根据权利要求1或2所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述煅烧处理的煅烧温度700-1180℃，煅烧时间为1-10小时。
10.根据权利要求1或2所述的一种含镁复相多孔生物陶瓷，其特征在于：所述牛煅烧松质骨骨矿多孔支架的制备方法为：
(1)将牛松质骨切割成厚0.5-2cm的骨条或骨块得原料骨；
(2)原料骨置于蒸馏水内在高压锅内蒸煮35-45min，然后用50-70℃水清洗干净，重复本步骤5-6次；
(3)将步骤(2)处理后的原料骨在恒温烘箱内80-120℃干燥12-24小时，然后置于煅烧炉内，1000-1200℃煅烧8-12小时，冷却后得牛煅烧松质骨骨矿多孔支架。
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