CN102113965B

CN102113965B - 多孔性骨水泥

Info

Publication number: CN102113965B
Application number: CN2009102657619A
Authority: CN
Inventors: 黄若暐; 陈柏仰
Original assignee: Far Eastern New Century Corp
Current assignee: Far Eastern New Century Corp
Priority date: 2009-12-31
Filing date: 2009-12-31
Publication date: 2013-01-09
Anticipated expiration: 2029-12-31
Also published as: CN102113965A

Abstract

本发明提供一种多孔性骨水泥，其包含粉剂及水剂，其中水剂为水或无机盐水溶液，且粉剂包含：(a)两种以上不同粒径的骨骼替代材料，其中所述骨骼替代材料独立选自由钙磷酸盐、聚合物及金属或其盐类所组成的群组，且限制条件为至少一种骨骼替代材料为钙磷酸盐；(b)硫酸钙；及(c)可溶于水剂的生物体中可吸收分子，其于生物体中被吸收或分解的速度较硫酸钙快。本发明的多孔性骨水泥可用于治疗齿科及骨骼的缺陷和美容整形等应用，通过掺混两种以上不同粒径的骨骼替代材料及两种生物体中被吸收或分解速度不同的材料，可同时兼顾骨水泥固化后的结构强度及孔隙度。

Description

多孔性骨水泥

技术领域

本发明涉及一种可用于治疗齿科及骨骼的缺陷和美容整形等应用的新颖多孔性骨水泥。

背景技术

骨水泥材料主要应用于治疗生物体的骨骼缺陷，填补后可支撑患部以避免二度伤害。一般来说，骨水泥包含由骨骼替代材料组成的粉剂和调和用的水剂，于使用前混合使其具有流动性。流体的性质比较容易达到紧密的填充，而植入后必须在短时间内固化才能防止遭受体液破坏。当然，固化后的结构强度也必须足够支撑患部才能避免二次伤害。

骨水泥材料由于要维持结构强度，故鲜少强调孔隙度的重要性。具有孔洞的骨水泥材料，其粗糙外表面可让细胞容易贴附且内部孔洞可提供空间让细胞生长，然而孔洞的存在往往因此造成固化后骨水泥材料结构强度的减损，故开发可兼顾强度及孔隙度的骨水泥材料有其必要性。

常用于骨水泥中作为骨骼替代材料的物质包括聚合物、金属或盐类，例如美国第4,141,864号专利中使用聚甲基丙烯酸甲酯为主要材质。但聚甲基丙烯酸甲酯并非一般骨骼成分，生物兼容性较天然成分差，且固化时会产生放热反应，容易对患部周围组织造成影响，因此之后便有利用骨骼类似成分为材料而开发的骨水泥。例如美国第7,351,280号专利中即揭示使用羟基磷灰石(骨骼重要成分之一)、磷酸三钙和磷酸四钙为主要成分，再加入生长因子帮助骨骼生长。而美国第6,955,716号专利中揭示使用磷酸二钙和磷酸三钙当作主要成分，混合后在体内会渐渐形成羟基磷灰石。然而以上专利所揭示的骨水泥材料硬化速率缓慢，使用后易受体液破坏而丧失强度及功能，因此美国第7,417,077号专利及第7,393,405号专利中进一步揭示加入硫酸钙以帮助固化。然而由于硫酸钙无法在骨水泥植入初期就立即为生物体吸收或分解从而提供材料孔洞性质，因此容易使骨细胞不易贴附而降低疗效。如前所述，具有孔洞的骨水泥材料可让细胞容易贴附生长，进而帮助细胞间质的产生以便提高治疗效果。

增加孔隙度的方法很多，例如美国第4,296,209号专利及第6,547,866号专利揭示通过添加容易产生气泡的成分，如碳酸钠，来制造孔洞，然而在生物体内存在的微量气体会造成患者身体的不适或酸碱度的改变。

美国第4,093,576号专利和第6,955,716号专利中揭示于骨水泥材料中添加易于生物体内溶出的物质，当所述物质于生物体内溶出后可增加骨水泥材料的孔隙度。然而上述两者皆未对骨骼替代材料的颗粒大小多做着墨。如果都用颗粒较小的骨骼替代材料，如图1所示，由于颗粒间隙小从而固化后材料结构紧密，当物质溶出时会受到结构太过紧密的影响而无法形成明显孔洞，无法让细胞于孔洞中顺利生长。反之，如果都用颗粒较大的骨骼替代材料，如图2所示，由于颗粒间隙过大从而固化后结构较为松散，物质溶出时虽可产生孔洞让细胞生长，但相对的会造成机械强度的大幅下降甚至结构上的崩解。因此，开发一种能兼顾结构强度和孔隙度的骨水泥材料是有其必要性的。

发明内容

所以本发明的目的为提供一种多孔性骨水泥，其包含粉剂及水剂，其中水剂为水或无机盐水溶液，且粉剂包含：

(a)两种以上不同粒径的骨骼替代材料，其中所述骨骼替代材料独立选自由钙磷酸盐、聚合物及金属或其盐类所组成的群组，且限制条件为至少一种骨骼替代材料为钙磷酸盐；

(b)硫酸钙；及

(c)可溶于水剂的生物体中可吸收分子，其于生物体中被吸收或分解的速度较硫酸钙快。

附图说明

图1为仅使用小颗粒骨骼替代材料的示意图。

图2为仅使用大颗粒骨骼替代材料的示意图。

图3为根据本发明的使用两种粒径大小不同的骨骼替代材料的示意图。

图4为由实例1所形成的圆柱体样品泡水后的图片。

图5为由比较例1所形成的圆柱体样品泡水后的图片。

图6为由比较例3所形成的圆柱体样品泡水后的图片。

具体实施方式

一般来说骨水泥的成分主要包含粉剂及水剂，且粉剂与水剂经水合固化后即形成骨水泥，其中水剂为水或无机盐水溶液，且粉剂可为骨骼替代材料。若粉剂中皆选用颗粒过于细小的骨骼替代材料，其固化后因材料结构紧密，当有物质溶出时较难形成开放性孔洞，如图1所示，反之，若粉剂中皆选用颗粒较大的骨骼替代材料，固化后结构会较为松散，因此当再有物质溶出时虽形成的孔洞会较为明显，但相对的结构强度也会因此降低，如图2所示。为此，本发明主要是利用两种技术手段来提供兼顾孔洞性及结构强度的骨水泥材料。首先，利用两种以上不同粒径的骨骼替代材料以兼顾固化后骨水泥结构的孔隙度及结构强度。其次，通过添加两种以上生物体中被吸收或分解速度不同的物质以控制孔洞的生成，从而帮助细胞贴附及生长。

如图3所示，本发明利用两种以上粒径大小不同且生物体中不可分解的骨骼替代材料(1)作为主体，并掺混硫酸钙(2)及于生物体中被吸收或分解的速度较硫酸钙快的可溶于水剂的生物体中可吸收分子(3)来控制孔洞的生成与细胞的贴附。当所述物质经水合物固化后，能通过大颗粒的结构堆栈增加孔隙度，而小颗粒的存在散布于孔隙之间能相对赋予材料结构强度。此外，生物体中可吸收分子溶于水剂中后易于粒子与粒子间形成连续相，所述连续相可减少粒子与粒子间碰撞(crack)的发生，进而使整体机械性质变好。

另一方面，由于硫酸钙(2)及生物可吸收分子(3)于生物体中被吸收或分解的速率不同，硫酸钙(2)在生物体内需费时几个月才会分解，而生物可吸收分子(3)则可在生物体中几天之内即分解，因此初期源自生物可吸收分子(3)分解溶出所产生的孔洞可以增加表面粗糙度进而帮助细胞贴附，后期当硫酸钙(2)于生物体内分解吸收后，则可持续形成开放性孔洞以提供足够的空间供细胞向骨水泥结构体内部生长。如此缓慢形成孔洞的过程能兼顾结构强度，不至于因为孔洞的形成而造成结构强度的减损。

根据本发明，多孔性骨水泥的粉剂中所含有的骨骼替代材料，以粉剂总重量计，占7重量％至80重量％，优选地占10重量％至65重量％，更优选地为20重量％至35重量％。此外，由于孔隙过小会妨碍细胞向内生长，过大会造成机械强度不足，因此粉剂中优选地至少包含粒径为0.1μm至50μm的小颗粒骨骼替代材料与150μm至300μm的大颗粒骨骼替代材料，其中以粉剂中骨骼替代材料的总重量计，小颗粒骨骼替代材料占30重量％至90重量％，而大颗粒骨骼替代材料占10重量％至70重量％。

根据本发明的一个实施方面，多孔性骨水泥的粉剂中使用两种不同粒径的骨骼替代材料，其中以粉剂中骨骼替代材料的总重量计，小颗粒骨骼替代材料及大颗粒骨骼替代材料各占50重量％。

根据本发明，可使用于本发明多孔性骨水泥的粉剂中作为骨骼替代材料者包括钙磷酸盐、聚合物及金属或其盐类。由于人类骨骼中含有大量的磷和钙，粉剂中所包含的两种以上不同粒径的骨骼替代材料优选地至少一种为钙磷酸盐，更优选地所述两种以上不同粒径大小的骨骼替代材料皆为钙磷酸盐。

可用于本发明中作为骨骼替代材料的钙磷酸盐包括，但不限于，磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石或其组合，优选地为羟基磷灰石。

可用于本发明中作为骨骼替代材料的聚合物包括，但不限于，聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、其共聚物或其组合。

可用于本发明中作为骨骼替代材料的金属或其盐类包括，但不限于，铝、氧化铝、钛及二氧化钛。

根据本发明，多孔性骨水泥的粉剂中尚包含硫酸钙，其含量以粉剂总重量计，占10重量％至90重量％，优选地占50重量％至65重量％。

硫酸钙即是一般所谓的石膏，分为无水石膏(CaSO₄)、半水石膏(CaSO₄·1/2H₂O)及二水石膏(CaSO₄□2H₂O)三种。本发明多孔性骨水泥的粉剂中所添加的是半水硫酸钙(hemihydro calcium sulfate)，其与水剂混合后会产生结晶水变成二水硫酸钙，从而帮助骨水泥固化。另一方面，由于硫酸钙在体内会在几个月内分解，分解后会形成开放性孔洞以提供足够的空间供细胞向骨水泥结构体内部生长。根据本发明的一个实施方面，硫酸钙的颗粒大小优选地为30μm至80μm，最优选地为40μm。

根据本发明，多孔性骨水泥的粉剂中还包含可溶于水剂中的生物体可吸收的分子，其含量以粉剂总重量计，占3重量％至30重量％，优选地占15重量％至25重量％。本发明所使用的生物体可吸收的分子于生物体中被吸收或分解的速度较硫酸钙快，一般而言其在生物体中几天之内即分解，从而在骨水泥植入初期形成表面孔洞帮助细胞贴附。此外，其溶出物的生物兼容性必须良好，以避免局部环境改变而造成发炎不适。适合于本发明的生物体可吸收的分子包含，但不限于，糖类及其衍生物、氨基酸及其共聚物、蛋白质、无机盐、高分子、油脂或其组合，其中糖类以及糖类衍生物包括，但不限于，蛋白多糖、糖蛋白、葡萄糖胺、淀粉、玻尿酸、葡萄糖、甲壳素衍生物、纤维素、明胶、海藻酸盐、果胶、硫酸软骨素、其盐类或其组合。

本发明的多孔性骨水泥的粉剂中可视实际应用范围的需要进一步包含所属领域的技术人员所熟知但不致对本发明组成物产生不利影响的一种或多种其它添加剂，例如，氟化物及抗生素等。

根据本发明，可使用于本发明多孔性骨水泥的水剂包含水或无机盐水溶液，混合水剂与粉剂后，可于室温下进行水合固化。于实际施用时，例如治疗齿科及骨骼的缺陷和美容整形等，先将粉剂与水剂掺混搅拌后，再利用注射器或其它习知的施打方式，将调配好的骨水泥施加至生物体中。

以下实施例是用于对本发明作进一步说明，而非用以限制本发明的范围。任何所属领域的技术人员可轻易实现的修饰及改变均包括于本案说明书揭示内容及所附权利要求书的范围内。

实施例

骨水泥的制备

实例1：

分别取平均颗粒大小为20μm及251μm的羟基磷灰石粉末各0.719g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙3.625g，并掺混1.112g的葡萄糖胺，均匀混合后加入1.28ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在12分钟固化。

实例2：

取平均颗粒大小为40μm的磷酸三钙2.4g及251μm的羟基磷灰石粉末5.6g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙1.0g，并掺混1.0g的葡萄糖胺，均匀混合后加入2.23ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在24分钟固化。

实例3：

分别取平均颗粒大小为20μm及251μm的羟基磷灰石粉末各0.35g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙9.0g，并掺混0.3g葡萄糖胺，均匀混合后加入2.59ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在7分钟固化。

实例4：

分别取平均颗粒大小为50μm及300μm的羟基磷灰石粉末1.8g及0.2g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙5.0g，并掺混3.0g葡萄糖胺，均匀混合后加入1.68ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在16分钟固化。

实例5：

分别取平均颗粒大小为20μm及251μm的磷酸三钙粉末0.575g及0.863g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙3.625g，并掺混0.2g玻尿酸粉末，均匀混合后加入1.1ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在18分钟固化。

比较例1：

使用与实例1相同的原料及制造程序，只是未加入葡萄糖胺。

比较例2：

直接取平均颗粒大小为251μm的羟基磷灰石粉末1.4375g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙3.625g，并掺混1.112g的葡萄糖胺，均匀混合后加入1.28ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在15分钟固化。

比较例3：

直接取平均颗粒大小为20μm的羟基磷灰石粉末1.4375g，且加入平均颗粒大小为40μm的硫酸钙3.625g，并掺混1.112g的葡萄糖胺，均匀混合后加入1.28ml的模拟人体体液，均匀搅拌后，可在13分钟固化。

强度测试

分别将以上实例1至5及比较例2及3的样品于固化前放入半径6mm、高12mm的圆柱状模具中，并置于37℃下24小时后取出。利用万能试验机(Istron)分别测量所得圆柱体泡水前及泡水后(于水中摇荡6小时)的压缩应力(compression stress)，压缩速度为1mm/min。测量结果如表1所示。

表1

表1数据显示，实例1至5所形成的圆柱型样品虽然因为泡水后生物可分解分子溶解产生表面孔洞的关系使得材料强度减弱，但仍具有足够的强度。比较实例1与比较例2的数据可知，只利用粒径较大的羟基磷灰石所形成的骨水泥样品(比较例2)，泡水后结构强度明显下降，而实例1通过混合不同粒径大小的羟基磷灰石所形成的骨水泥样品，结构强度则明显增加。此外，比较实例1与比较例3的数据还可发现，只利用粒径较小的羟基磷灰石所形成的骨水泥样品(比较例3)，虽然泡水前具有与实例1的骨水泥样品类似的结构强度，但泡完水之后强度变化非常少，这意味着比较例3的骨水泥样品孔隙度不足，植入生物体后不利于细胞于其中顺利生长。

表面孔洞测试

将由实例1、比较例1及比较例3所形成的圆柱体样品于水中摇荡6小时，观察圆柱体外表面粗糙度情形，结果依序如图4至6所示。可发现如实例1所形成的圆柱体样品(图4)表面有明显孔洞，具有足够的表面粗糙度以供细胞顺利贴附。图5及图6则显示，比较例1(未添加葡萄糖胺)及比较例3(仅添加小颗粒尺寸的羟基磷灰石)所形成的圆柱体样品泡完水后外表面上并无明显孔洞产生，表面粗糙度不足，相较于实例1所形成的圆柱体样品而言细胞不太能顺利贴附。

应容易了解本发明的各种改良是可行的并且是所属领域的技术人员容易联想到及预期的。

Claims

1.一种多孔性骨水泥，其包含粉剂及水剂，其中水剂为水或无机盐水溶液，且粉剂包含：

(a)两种以上不同粒径的骨骼替代材料，其至少包含粒径为0.1μm至50μm的小颗粒骨骼替代材料与150μm至300μm的大颗粒骨骼替代材料，其中所述骨骼替代材料独立选自由钙磷酸盐、聚合物及金属或其盐类所组成的群组，其中所述骨骼替代材料的含量以粉剂总重量计，占7重量％至80重量％，且限制条件为至少一种所述骨骼替代材料为钙磷酸盐；

(b)硫酸钙，其中硫酸钙的含量以粉剂总重量计，占10重量％至90重量％；及

(c)可溶于所述水剂的生物体中可吸收分子，其于生物体中被吸收或分解的速度较硫酸钙快，其中所述生物体中可吸收分子的含量以粉剂总重量计，占3重量％至30重量％。

2.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中所述骨骼替代材料，以粉剂总重量计，占10重量％至65重量％。

3.如权利要求2所述的多孔性骨水泥，其中所述骨骼替代材料，以粉剂总重量计，占20重量％至35重量％。

4.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中以粉剂中骨骼替代材料的总重量计，小颗粒骨骼替代材料占30重量％至90重量％。

5.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中以粉剂中骨骼替代材料的总重量计，大颗粒骨骼替代材料占10重量％至70重量％。

6.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中所述小颗粒骨骼替代材料及所述大颗粒骨骼替代材料均选自由磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石及其组合所组成的群组的磷酸盐。

7.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中粉剂中所含骨骼替代材料是由所述两种不同粒径的骨骼替代材料所组成，且以粉剂中骨骼替代材料的总重量计，小颗粒骨骼替代材料及大颗粒骨骼替代材料各占50重量％。

8.如权利要求7所述的多孔性骨水泥，其中所述小颗粒骨骼替代材料及所述大颗粒骨骼替代材料均选自由磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石及其组合所组成的群组的磷酸盐。

9.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中所述磷酸盐选自由磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、羟基磷灰石及其组合所组成的群组。

10.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中所述聚合物选自由聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙醇酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、其共聚物及其组合所组成的群组。

11.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中硫酸钙的含量以粉剂总重量计，占50重量％至65重量％。

12.如权利要求1或11所述的多孔性骨水泥，其中硫酸钙的颗粒大小为30μm至80μm。

13.如权利要求12所述的多孔性骨水泥，其中硫酸钙的颗粒大小为40μm。

14.如权利要求1所述的多孔性骨水泥，其中所述生物体中可吸收分子的含量以粉剂总重量计，占15重量％至25重量％。

15.如权利要求1或14所述的多孔性骨水泥，其中所述生物体中可吸收分子选自由糖类及其衍生物、氨基酸及其共聚物、蛋白质、无机盐、高分子、油脂及其组合所组成的群组。

16.如权利要求15所述的多孔性骨水泥，其中所述糖类及其衍生物选自由蛋白多糖、糖蛋白、葡萄糖胺、淀粉、玻尿酸、葡萄糖、甲壳素衍生物、纤维素、明胶、海藻酸盐、果胶、硫酸软骨素、其盐类及其组合所组成的群组。