CN107823712A - 一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品 - Google Patents

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Abstract

本发明属于増材制造领域，并公开了一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品。该方法包括：(a)选取海螵蛸粉末和粘结剂作为原材料，将二者混合制备为用于増材制造的复合材料；(b)设计待制备的仿珊瑚人工骨的三维模型，利用步骤(a)获得的复合材料按照所述三维模型进行増材制造，由此获得初始形坯；(c)制备磷酸氢二铵溶液，将初始形坯置于上述磷酸氢二铵溶液进行水热反应生成羟基磷灰石，由此完成仿珊瑚人工骨的制备。通过本发明，实现人工骨力学性能优良，降解速率适宜，同时原材料来源广泛、可再生、价格低廉，在医学的骨骼修复领域具有实用价值。

Description

一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品
技术领域
本发明属于増材制造领域，更具体地，涉及一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品。
背景技术
骨骼是人体的主要构成部分，担负支撑肢体、保护器官、造血、贮钙和代谢等重要机体功能。病变或事故等原因导致的骨缺损将给患者带来严重的生理和心理创伤。尽管骨骼具有自愈和再生能力，但大面积骨缺损仍需骨移植和替代治疗。因此，研究合适的生物材料及其成形制备方法来构建在组成、结构、功能上均高度仿生天然骨的骨组织工程支架变得十分重要；天然珊瑚是珊瑚虫分泌出的外壳，珊瑚虫是一种海生圆筒状腔肠动物，在白色幼虫阶段便自动固定在先辈珊瑚的石灰质遗骨堆上。天然珊瑚具有与人体骨骼极其相似的三维连通微孔结构，有利于成骨细胞的生长、增殖，但是在成分上与人体骨骼相差甚远。1974年，Roy等提出将天然珊瑚经过“热液交换”处理，使碳酸钙转化为珊瑚羟基磷灰石(Coralline Hydroxyapatite，CHA)，从此开创了人工骨材料的新纪元。目前，CHA已被广泛用作人工骨移植材料，其用于临床骨缺损的修复已有20余年历史，被证实具有良好的生物相容性和骨诱导作用，是一种非常有发展前景的骨移植材料。
然而CHA用作骨移植材料存在如下明显缺陷：(1)珊瑚是濒危海洋生物珊瑚虫的骨骼长期、缓慢积累而成的，有限的优质天然珊瑚都是珍贵的自然资源，因此其采收和使用受到严格限制；(2)现有商品将珊瑚碳酸钙完全转换成羟基磷灰石导致其生物降解速率缓慢，在骨修复后长时间存留于骨组织内，限制新骨生成；(3)CHA脆性大、难以加工成为具有个性化外形的人造骨；(4)无骨诱导活性；人工骨支架的传统制备技术主要包括：纤维粘结法、粒子致孔法、气体发泡法、相分离/冷冻干燥法和烧结微球法。这些传统制备技术虽然可以制备多孔人工骨，但是用于临床试验并不是很理想。主要有如下原因：(1)由这些方法制得的人工骨支架力学强度低、孔隙率和孔径不可控；(2)存在有机溶液残留，严重影响细胞的粘附、新陈代谢、生长和繁殖；综上所述，现有的人工骨支架的制备在原材料和工艺两方面均存在着诸多亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品，通过选取海螵蛸作为原材料，以及通过増材制造和水热反应的方法，其目的在于得到具备类珊瑚微孔结构、与新骨生长速率相匹配的降解速率以及高骨诱导活性的新型仿珊瑚骨骼修复材料，以替代稀缺的天然珊瑚资源，由此解决人工骨支架的制备中原材料稀缺，以及人工骨支架力学强度，孔隙率和孔径无法有效控制，且细胞的粘附、新陈代谢、生长和繁殖受到影响的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(a)选取粒径为20μm～70μm的海螵蛸粉末和粘结剂作为原材料，将二者混合制备为用于増材制造的复合材料，混合时所述粘结剂的质量分数为10％～40％；
(b)按照所需的人工骨的三维结构，设计待制备的仿珊瑚人工骨的三维模型，利用步骤(a)获得的复合材料按照所述三维模型进行増材制造，由此获得待制备的仿珊瑚人工骨的初始形坯；
(c)制备磷酸氢二铵溶液，保证反应物的钙磷比大于10:6，将所述初始形坯置于所述磷酸氢二铵溶液进行水热反应生成羟基磷灰石，由此完成仿珊瑚人工骨的制备，其中，通过调节所述水热反应的温度和时间，使得生成的所述羟基磷灰石与初始形坯中的碳酸钙的相对含量满足所需的人工骨的降解速率要求。
进一步优选地，在步骤(a)中，所述粘结剂优选采用左旋聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)或聚醚醚酮(PEEK)，且其粒径小于所述海螵蛸的粒径。
进一步优选地，在步骤(a)中，所述増材制造的工艺采用适合于陶瓷材料成形的工艺，优选为激光选区烧结(Selective Laser Sintering，SLS)工艺、熔融沉积成形(FusedDeposition Modeling，FDM)工艺或浆料挤出工艺。
进一步优选地，在步骤(a)中，所述粘结剂的质量分数进一步优选为15％。
进一步优选地，在步骤(b)中，所述初始形坯的孔隙率范围为30％～60％，弯曲强度在0.25MPa以上。
进一步优选地，在步骤(c)中，所述水热反应采用化学反应方程式为：
10CaCO3+3(NH4)2HPO4+2H2O→Ca10(PO4)6(OH)2+6(NH4)2CO3+4H2CO3。
在步骤(b)中，所述设计待制备的仿珊瑚人工骨的三维模型优选采用通过三维建模软件设计或CT扫描所需的人工骨的三维结构获得。
按照本发明的另一方面，提供了一种按照上述所述的方法获得的仿珊瑚人工骨产品。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
1、本发明采用海螵蛸/生物高分子复合材料体系作为天然珊瑚的替代材料，海螵蛸粉作为一种中药材，由于取自天然的乌贼骨，和人体骨骼的成分相似，因而可以作为人工骨的原材料，海螵蛸的主要成分和天然珊瑚的主要成分都是碳酸钙，对骨缺损具有修复作用，关键是天然乌贼骨是可再生资源，具有来源丰富、价格便宜的优点，因此，本发明成功得到了资源有限的天然珊瑚的替代材料，解决了人工骨制备原材料的来源问题；
2、本发明采用的AM工艺，具有打印材料广泛、精度高、材料利用率高、成形过程无污染等优点，可以一次成形出具有个性化修复外形和内部微孔结构(如图2所示)，并且能对制件结构和性能进行有效控制，可满足不同患者的个性化需求，因此，AM工艺可以精确控制人工骨支架多孔结构的孔径和孔隙率，从而精确控制人工骨的力学性能，满足人体不同部位骨移植的需要；
3、本发明采用水热反应对碳酸钙进行羟基化得到羟基磷灰石，通过控制羟基化的程度来控制碳酸钙和羟基磷灰石的相对含量，使得人工骨支架的降解速率适应人体骨骼的需要。
附图说明
图1是按照本发明的优选实施例所构建的用海螵蛸/生物高分子复合材料制备仿珊瑚人工骨的方法流程图；
图2是按照本发明的优选实施例所构建的珊瑚羟基磷灰石的微观结构；
图3是按照本发明的优选实施例所构建的3D打印个性化结构人体骨骼模型或内部微孔植入体；
图4是按照本发明的优选实施例1和2所构建的的人工骨的多孔结构；
图5是按照本发明的优选实施例1所构建的海螵蛸/PLLA混合粉末SEM图；
图6是按照本发明的优选实施例1所构建的AM制件的表面形貌图；
图7(a)是按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应得到的羟基磷灰石表面形貌图；
图7(b)按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应后片状碳酸钙表面存在团状微球(羟基磷灰石)；
图7(c)是按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应后片状碳酸钙表面存在团状微球(羟基磷灰石)放大后得到的图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法及其产品，用増材制造AM工艺将海螵蛸/生物高分子复合粉末材料成形为初始形坯，再将该形坯进行羟基化处理，得到降解速率适宜的仿珊瑚人工骨支架。图1是按照本发明的优选实施例所构建的用海螵蛸/生物高分子复合材料制备仿珊瑚人工骨的方法流程图，如图1所示，具体的操作步骤如下：
(1)制备海螵蛸/生物高分子复合材料。依据所选用的AM工艺将海螵蛸/生物高分子复合材料制备成该AM工艺所要求的形态，海螵蛸的粒径选取为20～70μm，SLS工艺要求所使用的粉末不能小于10μm，不能超过100μm，平均粒径应当在20～50μm，否则不利于SLS工艺，因此，在选用SLS工艺时，选取20～70μm这个粒径范围的粉末材料；在选用浆料挤出工艺时，制备浆状材料参照20～70μm这个粒径范围；在选用FDM工艺时，制备丝状材料的原材料是颗粒状材料，直接购买可以得到，不需要考虑粒径范围。当选用SLS工艺时，将其制成粉状材料；当选用FDM工艺时，将其制成丝状材料(丝材直径可以选用1.75mm或3.00mm的两种最常见规格，精度一般为：对于1.75mm的丝材是±0.05mm，对于3.00mm的丝材是±0.1mm)；当选用浆料挤出工艺时，将其制成浆状的材料；
(2)设计仿珊瑚人工骨的三维模型。天然珊瑚具有完全贯通的孔隙结构，其孔隙率介于30％～60％之间，弯曲强度在0.25MPa以上，这样才能保证所得到的人工骨支架具有人体骨骼应有的力学强度；将设计的人工骨结构的三维模型转成STL格式，并导入到AM设备，使得步骤(1)中制备的海螵蛸/生物高分子复合材料成形为所设计的三维模型，得到AM成形零件的初始形坯；
(3)将初始形坯进行水热反应，即进行羟基化处理，该过程(需要加热)的化学方程式为：
10CaCO3+3(NH4)2HPO4+2H2O→Ca10(PO4)6(OH)2+6(NH4)2CO3+4H2CO3本步骤的一个重要环节是磷酸氢二铵溶液的制备：用量筒量取去离子水90mL、用电子天平称取磷酸氢二铵0.54g，倒入烧杯并用搅拌棒对其进行搅拌，直到磷酸氢二铵在去离子水中完全溶解，即制成了0.6mol/L的磷酸氢二铵溶液，关键是要保证反应物的钙磷比大于10：6。羟基磷灰石中钙元素与磷元素含量比为10:6，(由于羟基磷灰石的化学式为Ca10(PO4)6(OH)2，通过化学式来确定钙和磷的摩尔比应当为10:6，反应后反应物中的CaCO3剩余，所以钙磷比应当大于10:6)而反应产物为CaCO3和Ca10(PO4)6(OH)2的混合物，应保证(NH4)2HPO4反应完全，故在配置(NH4)2HPO4溶液的时候应当保证反应物中CaCO3和(NH4)2HPO4的钙磷比大于10：6。图2是按照本发明的优选实施例所构建的珊瑚羟基磷灰石的微观结构，如图2所示，实验完成后生成珊瑚羟基磷灰石，这样即可得到降解速率适宜的人工骨支架。通过控制反应的温度和时间能够对仿珊瑚人工骨的降解速率，图3是按照本发明的优选实施例所构建的3D打印个性化结构人体骨骼模型或内部微孔植入体，如图3所示，是按照上述方法制备出的多种适用于人体的骨骼模型或内部微孔植入体。
步骤(1)中，AM工艺为SLS工艺、FDM工艺以及浆料挤出工艺，海螵蛸/生物高分子复合材料的形态应当依据所选用的成形工艺来确定。可以制成SLS工艺用的粉末材料，FDM工艺用的丝状材料，或者是浆料挤出工艺所用的浆料。
粘结剂的质量含量为10％～40％，15％左右更佳(因为海螵蛸是和骨骼成分相近的物质，应当作为主要成分。高分子粘结剂是成形工艺需要添加的次要成分，通过大量的实验获得当粘结剂的质量分数选取15％时，效果最佳。粘结剂可以是左旋聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)、聚醚醚酮(PEEK)等无毒无害、具有优良的生物相容性和生物降解性、广泛应用于生物医疗领域的聚合物材料，粘结剂的粒径小于海螵蛸的粒径，因为高分子粘结剂是用来粘结被粘结的海螵蛸粉末的，粘结剂需要充分填充在被粘结的海螵蛸之间，只有当粘结剂的粒径小于海螵蛸的粒径时才能较好的发挥粘结效果。
步骤(2)中，设计的人工骨支架的结构应当具有较大的比表面积，有效保证结构内部的连通特性，这样既避免了孔隙过小造成清粉困难，又不至于孔隙过大导致其力学性能下降。
步骤(3)中随着水热反应时间的延长或是反应温度的增高，碳酸钙的羟基化程度均得到提高，通过调节这两个参数来控制水热反应的羟基化程度，进而控制碳酸钙和羟基磷灰石的相对含量，以得到合适的人工骨降解速率。
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
(1)选取粒径范围为20～70um的海螵蛸粉末和左旋聚乳酸(PLLA)粉末，且作为粘结剂的PLLA粉末粒径小于海螵蛸粉末的粒径，其中，粘结剂的质量分数为10％。
(2)将步骤(1)中选择的海螵蛸粉末和PLLA粉末(质量含量为15％)采用球磨机对这两种粉末进行机械混合，用球磨机对这两种粉末进行机械混合，将两个组分混合均匀。机械混合具体步骤如下：
清理球磨机台面，保证台面上干净、整洁；
操作前检查机架、减速器、轴承座是否安装好，将各个安装螺钉旋紧；
装上内、外桶后空载转动几分钟看设备是否运转正常；
等转动轴完全停止转动后卸下内桶，装入复合粉末；
安装好内桶的密封盖，旋紧堵头再将内桶固定在外桶里面；
检查无误后，插上电源打开电源开关开始混粉；
混粉完毕后，等转动完全停止后再先将泄气孔堵头松开放完气，等到没有气放完后再卸下内桶取完全混合的复合粉末。
图5是按照本发明的优选实施例1所构建的海螵蛸/PLLA混合粉末SEM图，混合均匀后的复合粉末SEM照片如图5所示，表明这两个组分混合得较为均匀，有利于提高复合粉末SLS成形件的性能。
(3)设计仿珊瑚人工骨的结构。天然珊瑚具有完全贯通的孔隙结构，其孔隙率为30％，弯曲强度为0.75MPa。图4是按照本发明的优选实施例1和2所构建的的人工骨的多孔结构，本实施例设计的结构如图4所示。
(4)将步骤(3)中设计的人工骨结构的三维模型转成STL格式，并导入到SLS设备，使得步骤(2)中混合均匀的复合粉末成形为步骤(3)所设计的结构，得到零件的初始形坯。采用经过优化的SLS工艺参数：激光功率15W、扫描速率1500mm/s、单层厚度0.08mm。图6是按照本发明的优选实施例1所构建的AM制件的表面形貌图，如图6所示，优化的工艺参数下得到的SLS成形件的表面形貌由图中的SEM图给出，图片表明聚乳酸将块状的海螵蛸粉末有效粘结在一起。
(5)制备0.6mol/L的磷酸氢二铵溶液，在优选的工艺参数：反应时间24h，反应温度120℃下进行水热反应。对水热反应后的制件取样进行SEM观察，以得到其成分。图7(a)是按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应得到的羟基磷灰石表面形貌图，如图7(a)所示，可以观察到片状碳酸钙表面上存在着团聚在一起的微球；图7(b)按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应后片状碳酸钙表面存在团状微球(羟基磷灰石)，如图7(b)所示，将图片放大后观察发现，微球尺寸约为2μm。将图7(b)进一步放大得到图7(c),图7(c)是按照本发明的优选实施例1所构建的水热反应后片状碳酸钙表面存在团状微球(羟基磷灰石)放大后得到的图，如图7(c)所示，可以看出微球表面晶体呈花瓣状。羟基磷灰石晶体因具有较高的表面能，会团聚成球形以降低能量，分析可知片状碳酸钙表面出现了羟基磷灰石晶体，由此证实了羟基磷灰石的存在。
实施例2
(1)选取粒径范围为20μm～70um的海螵蛸粉末和聚醚醚酮(PEEK)粉末，且作为粘结剂的PEEK粉末粒径小于海螵蛸粉末的粒径，粘结剂的质量分数为40％。
(2)和实施例1一样用机械混合法制得海螵蛸/PEEK复合粉末材料，具体的制备步骤和实施例1类似。
(3)设计仿珊瑚人工骨的结构。天然珊瑚具有完全贯通的孔隙结构，其孔隙率为60％，弯曲强度为0.25MPa。本实施例设计的结构如图4所示。
(4)将步骤(3)中设计的人工骨结构的三维模型转成STL格式，并导入到SLS设备，使得步骤(2)中混合均匀的复合粉末成形为步骤(3)所设计的结构，得到零件的初始形坯。采用经过优化的SLS工艺参数：激光功率15W、扫描速率1500mm/s、单层厚度0.08mm。
(5)制备0.6mol/L的磷酸氢二铵溶液，在优选的工艺参数：反应时间24h，反应温度120℃下进行水热反应，具体过程和实施例1类似。
实施例3
(1)制备海螵蛸/PLLA复合丝状材料用于FDM工艺。具体的制备步骤如下：
将海螵蛸和PLLA分别放在70℃、150℃下真空干燥24h，然后将干燥过的海螵蛸和PLLA按照质量比为6:1进行配料。
为了使原料在熔融共混过程中达到整体均匀，采用预先充分洗净和充分干燥的高速混合机对配好的物料进行预混，然后低速启动高速混合机，再在100r/min的转速下进行搅拌，搅拌时间可设置为10～15min。
将初步获得的混合物料加入到双螺杆挤出机内，在螺杆转速为100r/min、筒体温度为210℃下进行熔融混合，熔体从机头流出后经过冷却水槽进行冷却，再经过鼓风干燥机完成初步干燥。
利用自动切粒机切粒制得共混材料。
将制好的粒料用单螺杆挤出机挤压出丝状的海螵蛸/PLLA复合材料。其中，单螺杆挤出机的螺杆转速设置为60r/min，筒体温度为210℃，自动牵引机的牵引速度为6.5r/min，得到的样品直径约为1.75mm。
(2)通过CT的扫描获得人体骨骼的断层信息，扫描一定的深度即可获得骨骼的三维模型，其孔隙率为50％，弯曲强度为0.95MPa。将获得的三维模型转成STL格式，并导入到FDM设备。
(3)本实施例用FDM工艺成形零件的初始形坯，按照步骤(2)导入的STL模型，采用经过优化的工艺参数：成型室温度T0＝70℃、成型速度V＝80mm/s、喷头温度T1＝200℃、分层厚度H＝0.1mm，在此工艺参数下完成人体骨骼初始形坯的制造。
(4)将步骤(3)获得的初始形坯进行水热反应，使碳酸钙的表面析出适当含量的羟基磷灰石晶体，其过程和实施例1相类似。
实施例4
(1)选取粒径范围为20～70um的海螵蛸粉末和聚己内酯(PCL)粉末，且作为粘结剂的PCL粉末粒径小于海螵蛸粉末的粒径。PCL粉末的质量分数为15％。
(2)制备海螵蛸/PCL复合浆状材料用于浆料挤出工艺，将步骤(1)选取的海螵蛸粉末和PCL粉末作为主要的原料，以聚甲基丙烯酸铵(NH4-PMAA)作为分散剂，再加入丙三醇(C3H8O3)作为稳定剂，羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为增塑剂，加入氨水和硝酸作为pH调节剂，调节合适的配比制备出高固相、低粘度、高可塑性的浆料。
(3)通过CT的扫描获得人体骨骼的断层信息，扫描一定的深度即可获得骨骼的三维模型，其孔隙率为60％，弯曲强度为0.95MPa。将获得的三维模型转成STL格式，并导入到用于浆料挤出的设备。
(4)本实施例用浆料挤出的工艺成形零件的初始形坯，按照步骤(2)导入的STL模型，采用经过优化的工艺参数：喷嘴直径0.4mm，喷头的运动速度为8mm/s，层高为0.35mm，内部的填充密度为70％，在此工艺参数下可以使得体积分数为50％海螵蛸/PCL复合浆状材料成形为较高质量的形坯。
(5)将步骤(4)获得的初始形坯进行水热反应，使碳酸钙的表面析出适当含量的羟基磷灰石晶体，其过程和实施例1相类似。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(a)选取海螵蛸和粘结剂作为原材料，将二者混合制备为用于増材制造的复合材料，混合时所述粘结剂的质量分数为10％～40％；
(b)按照所需的人工骨的三维结构，设计待制备的仿珊瑚人工骨的三维模型，利用步骤(a)获得的复合材料按照所述三维模型进行増材制造，由此获得待制备的仿珊瑚人工骨的初始形坯；
(c)制备磷酸氢二铵溶液，将所述初始形坯置于所述磷酸氢二铵溶液进行水热反应生成羟基磷灰石，由此完成仿珊瑚人工骨的制备，其中，通过调节所述水热反应的温度和时间，使得生成的所述羟基磷灰石与初始形坯中的碳酸钙的相对含量满足所需的人工骨的降解速率要求。
2.如权利要求1所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述粘结剂优选采用生物高分子材料，包括左旋聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)或聚醚醚酮(PEEK)，且其粒径小于所述海螵蛸的粒径。
3.如权利要求1或2所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述増材制造的工艺采用适合于陶瓷材料成形的工艺，优选为激光选区烧结工艺、熔融沉积成形工艺或浆料挤出工艺。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(a)中，所述粘结剂的质量分数进一步优选为15％。
5.如权利要求1-4任一项所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述初始形坯的孔隙率范围为30％～60％，弯曲强度在0.25MPa以上。
6.如权利要求1-5任一项所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(c)中，所述水热反应采用化学反应方程式为：
10CaCO3+3(NH4)2HPO4+2H2O→Ca10(PO4)6(OH)2+6(NH4)2CO3+4H2CO3。
7.如权利要求1-5任一项所述的一种用海螵蛸制备仿珊瑚人工骨的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述设计待制备的仿珊瑚人工骨的三维模型优选采用通过三维建模软件设计或CT扫描所需的人工骨的三维结构获得。
8.一种利用权利要求1-7任一项所述的方法获得的仿珊瑚人工骨产品。
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