CN115337451A - 一种多孔生物陶瓷人工骨及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其采用如下步骤进行制备：将热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷粉末按预定的比例混合，经预混、密炼、造粒和/或破碎工艺制备复合颗粒料，利用CEP工艺对复合颗粒料进行旋挤，从而通过旋挤料进行生物陶瓷人工骨的打印；本发明采用临床应用成熟、安全、可靠的热塑性可降解高分子材料和生物陶瓷为主要原材料，同时可添加天然骨中存在的微量元素，避免了非医用助剂或材料的添加对人体潜在的威胁。通过有机与无机材料的复合，让材料各自优异的特性进行综合互补，弥补了单一材料在骨修复中的缺点，使制备的多孔生物陶瓷人工骨具备优良的可降解性、力学强度及生物学性能。

Description

一种多孔生物陶瓷人工骨及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，尤其是一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法。

背景技术

创伤、感染、骨折、脊柱畸形及骨肿瘤切除等引起的大段骨缺损需要进行骨移植治疗，此类疾病的治疗极具临床挑战性。目前，骨缺损的治疗方式主要有自体骨移植、异体骨移植以及人工合成替代物移植。自体骨移植是骨替代的金标准，但由于自体骨来源有限且引起新的损伤，患者可接受度低，制约了其临床应用。异体骨来源广泛，但其诱导能力较弱，且存在传播疾病的风险和免疫排斥的可能。因此，研制具有良好生物相容性、生物降解性、骨传导性及力学性能的人工骨成为骨缺损治疗领域的研究热点。医疗市场上也涌现出多种具有不同组成成分和特征的人工骨产品。

其中，以羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)为代表的生物活性陶瓷与人体骨矿物组成最为相似，已经在临床得到应用。生物活性陶瓷可与生物组织形成化学键合，具有骨传导性、骨诱导性和一定的生物降解性，植入体内后可作为宿主骨缺损部位支撑支架，且其钙、磷等离子组分会逐步溶解，局部形成过饱和环境，促进材料表面矿化，矿化后的表面会吸附或结合体液中的离子(如碳酸盐、镁离子)和生物活性因子、活性细胞等成分，促进细胞黏附、增殖和形成新骨，最终达到修复骨组织的目的。

传统生物陶瓷人工骨的制备方法，如气体发泡法、添加造孔剂法、颗粒烧结法、有机泡沫浸渍法，虽然可以制造出孔径和孔隙率不同的人工骨，但难以对微观孔结构参数实现精确调控，且难以实现宏观外形的患者适配设计。因此，目前临床上常用人工骨块或骨粒材料填充修复小尺寸骨缺损，而对于大段骨缺损修复，缺乏行之有效的产品和方法。限制人工骨在大段骨缺损修复方面应用的主要原因是其仍存在一些临床前/临床问题。例如，缺乏与骨组织匹配的机械性能(如弹性模量和抗压强度)、适合患者骨缺损的定制尺寸、适当的降解时间、合理的孔隙结构以及有效的骨融合和血管化等。3D打印技术的出现和日臻成熟，为上述存在的部分问题提供了合理的解决方案。

目前，组织工程支架的3D打印方法主要有熔融沉积、选择性激光烧结、喷墨打印和低温挤出式打印等。不同的打印方式，成型原理及所选用的粘结体系也不尽相同。常用的粘结剂主要有天然高分子材料和合成高分子材料。天然高分子材料可生物降解且生物活性和生物相容性较高，但往往受限于较低的力学性能和过快的降解速度。合成高分子材料因其良好的综合性能，应用日益广泛。目前用于骨修复的合成高分子材料主要有聚乳酸(PLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乳酸-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。

聚乳酸(PLA)是一种具有良好生物相容性，可控降解性和力学性能的生物可降解材料，其在生物体内降解产物为自身代谢的产物乳酸和水，最终以水和二氧化碳形式排出体外。聚乳酸在医疗领域已经得到广泛应用，已较早得到FDA 认可，国内也有较多的以聚乳酸为原料生产的药物缓释材料、体内植入材料、手术缝合线、骨科固定材料以及组织工程支架材料等。聚乳酸在骨组织工程的一些实验研究中表现出良好的骨修复作用。

纯生物陶瓷制备的人工骨存在机械性能不足、脆性大、易断裂、强度低、成骨性能及生物降解性能较差等缺点。聚乳酸等合成高分子材料制备的人工骨亲水性较差，且降解过程中产生的酸性物质会引发无菌性炎症反应，破坏细胞正常的生长环境，同时酸性产物会促进材料发生自加速降解。为了解决这些问题，通过特定工艺将不同的有机与无机人工骨材料混合，制备成可以发挥各材料优势的复合骨得到广泛关注，相关改进措施相继出现，例如，采用生物陶瓷增强聚乳酸，同时改善其亲水性，并中和其降解的酸性产物。采用BCP使HA亲水性好和β-TCP体内降解更快的优点相结合，获得两种材料的混合特性。通过调节可降解高分子材料的分子量等可以调节其作为粘结剂的降解速度。这样，通过几种特定原料的复合实现了优势互补。所制备的人工骨支架前期可提供骨性连接结构及细胞附着场所，后期在体内降解吸收，随着种子细胞不断长入，最终形成新骨组织。

公布号为CN105728729A和CN113582675A的专利均公开了陶瓷粉末3D打印成型的方法。利用热塑性粘结剂与陶瓷粉末混合，并添加石蜡及硬脂酸等辅助添加剂，通过双螺杆挤出机制备线材，再经FDM设备打印出素坯，素坯经高温脱脂烧结后获得最终致密的纯陶瓷样件。该工艺存在以下问题：(1)尽管添加了石蜡、硬脂酸等分散剂或偶联剂作为助剂，以改善热塑性粘结剂与陶瓷材料之间的界面相容性，双螺杆挤出机挤出拉丝工艺本身的原因还是决定了其制备的线材中陶瓷的添加量很低。因为混合材料中，陶瓷的固含量越高，挤出丝线的脆性越大，极易发生脆断而无法获得所需的连续的卷状丝材。一般双螺杆挤出机支持的最大陶瓷固含量在15％wt左右；(2)线材中陶瓷的固含量低，故打印出的素坯中陶瓷固含量也低。陶瓷固含量较低的素坯在烧结时收缩率大，极易发生坍塌、开裂或内部缺陷的现象，对烧结工艺要求很高；(3)经烧结后，陶瓷制品的力学强度大大提升，陶瓷固含量也达到了最高，理论上可达到100％。但生物活性陶瓷有其特殊性，为了尽大保留材料的生物学活性，需尽量降低烧结温度和缩短烧结时间，而为了提高制品力学强度常又需要提高烧结温度和延长烧结时间。高温及长时间的脱脂烧结过程会使生物陶瓷的结晶度提高、晶粒尺寸增大。结晶度的提高会使得生物陶瓷的生物活性降低，晶粒尺寸的增大会使得生物陶瓷的溶解度降低，从而降低了其生物降解性。因此，高温脱脂烧结工艺不利于生物陶瓷人工骨的成骨性能；(4)FDM打印技术送料及打印的原理，导致了上述专利技术制备的线材在送料过程中易脆断，且在打印时极易发生喷头堵塞；(5)从生物医用角度，因为终产品中助剂的完全去除很难保证，故非医用助剂的添加应尽量避免，防止助剂对人体造成伤害。

公布号为CN103467104A的专利公开了激光制备人工骨加少量聚乳酸提高陶瓷烧结性能的方法，利用PLLA低温熔融引入瞬态液相促进BCP颗粒的重排与致密化，从而提高BCP的烧结性能。PLLA在激光烧结过程中完全氧化并气化，最终得到纯BCP构成的多孔陶瓷人工骨。该技术存在以下问题：(1)该发明利用 PLLA作为牺牲材料，仅在过程中发挥促进颗粒重排和致密化的功能，陶瓷的成型还是依托激光的高温烧结。高温烧结导致生物陶瓷结晶度提高、晶粒增大，生物活性及降解性降低，同时易引入非预期的α相磷酸三钙；(2)所得到的纯陶瓷人工骨刚性和脆性过大，机械性能不佳，缺乏足够的强度和抗疲劳能力。

公布号为CN109016067A的专利公开了适用于选择性激光烧结的聚乳酸/钙磷生物陶瓷的制备方法。该专利利用聚乳酸熔融包覆陶瓷颗粒成型得到素坯，再通过脱脂烧结得到烧结件，随后利用乳酸制品渗入烧结件孔隙中填充孔隙，从而提高人工骨支架的力学强度。该方式比专利CN103467104A一定程度上提高了力学强度，但提升有限，且工艺更为复杂，选择性激光烧结工艺原理本身导致原材料浪费大，后处理复杂。脱脂烧结更是增大了生物陶瓷材料的结晶度和晶粒尺寸，降低了人工骨的生物活性、生物降解性和成骨性能。

刘丹等发表的文章《基于3D打印的PLA/HA复合支架的制备及其性能研究[D]》(兰州大学，2018)通过溶液共混法制备了不同HA含量的PLA/HA复合支架材料。具体是将PLA溶于氯仿并稀释至10％(质量分数)，再加入定量HA粉末搅拌混合均匀，自然干燥直至混合体系呈粘稠状态后，转移到真空干燥箱中充分干燥，最终制得最高陶瓷固含量为10％的复合材料。再将复合材料通过双螺杆挤出机制作线材，经FDM设备打印成型支架。该技术利用PLA粘结HA成型，避免了高温烧结对生物陶瓷生物活性、生物降解性及成骨性能的影响。但该技术除了存在上述双螺杆挤出机挤出拉丝陶瓷固含量低的问题，又引入了过程材料氯仿，氯仿为管制类的易制毒化学试剂，且真空干燥工艺很难将终产品中氯仿成份完全去除，产品中残留的氯仿成份会对人体造成损害。

史耕田等发表的文章《基于高温挤出打印的PLGA/β-TCP人工骨支架制备及其性能研究》(北京生物医学工程，2020，39(3)：264-270)中，利用PLGA 和纳米β-TCP为原材料，先将PLGA在储料桶中高温熔融并保温，再将β-TCP 粉末加入到储料桶中混合搅拌均匀，采用高压气源挤出的方式进行打印。该方法采用医用材料PLGA和β-TCP，避免了非医用助剂的添加，且避免了高温烧结对生物活性陶瓷性能的影响。但依然存在一些问题：(1)PLGA熔体粘度较大，采用搅拌棒搅拌的方式，致使PLGA熔体中可添加陶瓷量有限。若陶瓷添加量过多，则可能搅拌不动甚至无法搅拌。故采用该方法，复合材料中陶瓷的固含量最高只能达到30％wt左右；(2)即使添加可轻松实现搅拌的少量的陶瓷粉末，该方式也无法保证复合材料的均匀度，可能会导致制品中陶瓷材料分布不均匀，最终影响人工骨的力学强度和临床应用效果；(3)气源挤出的打印方式稳定性差，打印效率低，无法精确控制浆料挤出/回抽，无法用于大规模生产；(4) 搅拌过程掺入空气，浆料中气体无法排除，气泡的存在使出料的连续性及挤压紧密性不足，也因此会影响打印和制品的整体力学强度；(5)气源挤出式提供的挤出力有限，无法为更细打印头提供足够的挤出力，且打印时极易堵头，无法实现更高孔隙率人工骨支架的打印，且打印时各层间结合强度不高；(6)PLGA 加热至230℃并长时间保温使其充分熔融，长时间高温会使PLGA材料降解率过大，分子量降低，从而影响人工骨支架的力学强度和对植入后降解时间的控制。

此外，现有人工骨基本以纯生物陶瓷或生物陶瓷/聚合物复合材料为主，而真实人体骨骼中含有多种具有重要生化作用的微量元素。研究表明，微量元素的添加可使得人工骨更接近天然骨的无机成份。不同微量元素的添加会给人工骨带来新的特性，如微量Sr可显著提高骨髓间充质干细胞(MSCs)的分化能力，提高人工骨的骨传导能力、力学性能和生物降解性；微量Mg可提高人工骨的骨传导性、力学性能和材料吸收性；微量Zn可促进成骨基因表达，刺激成骨细胞分裂增殖分化，利于成骨细胞发生矿化，提高碱性磷酸酶(ALP)活性。微量Zn、 Cu、Ag等离子的掺杂还可显著提高人工骨的抗菌性。因此，根据临床骨缺损修复需要，在人工骨中添加合适且适量的微量元素，可使得人工骨组成更加仿生，进一步提高人工骨的理化及生物学性能。

发明内容

本发明目的在于：针对上述问题，提供一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，采用热塑性可降解高分子材料和生物陶瓷粉末为主要材料，同时可添加适量的微量元素，制备出均匀的复合颗粒料，利用CEP(Ceramic Extrusion Printing)工艺，制备出了力学性能及促成骨性能优良，降解速率适宜，同时实现组成成份仿生，孔线径尺寸、孔隙率、孔隙连通性及孔隙空间走向均精确可控的多孔生物陶瓷人工骨，有助于实现人工骨在四肢大段骨缺损修复的临床应用。

本发明是通过下述方案来实现的：

一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其采用如下步骤进行制备：将热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷粉末按预定的比例混合，经预混、密炼、造粒和/或破碎工艺制备复合颗粒料，利用CEP工艺对复合颗粒料进行旋挤，从而通过旋挤料进行生物陶瓷人工骨的打印。

作为优选的，在热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷粉末按预定的比例进行混合时，可以根据需要添加预定量的微量元素。

作为优选的，所述预混步骤至少分为两步进行：

第一步：将所选用生物陶瓷及微量元素粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后将其装入均质机的固定装置；设置多段参数，通过多段参数控制使生物陶瓷及微量元素粉末完全混合均匀；

第二步：在第一步混合完成，且罐内材料温度降至室温后，按预定比例加入热塑性可降解高分子材料，盖上罐盖后再次装入均质机；采用单段短时多次进行混合，每次混合完成后，利用测温装置测量材料温度，待材料降至室温后，再进行下一次混合，最终得到热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷材料及微量元素的复合粉末材料。

作为优选的，在第一步中，设置为三段参数，且各段参数如下：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比 50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。

作为优选的，在第二步中，单段参数，混合2次，单次混合时间60-120s，转速800-2000rpm，转速比23％-55％。

作为优选的，所述密炼步骤具体如下：

先将密炼仓温度预热至略高于粘结剂熔点的温度，再将预混步骤获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。根据粘结剂的熔融特性确定将密炼机设置多段参数，密炼时间0.5-3h，温度为40-250℃，转速0-50rpm。

作为优选的，密炼步骤设置三段参数，第一段密炼时间0.5h，温度210℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度190℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度180℃，转速20rpm；密炼完成后，复合材料中粘结剂完全熔融，且包覆生物陶瓷粉末颗粒，整体成团，打开密炼仓取出材料。

作为优选的，所述造粒步骤具体如下：

预热造粒机至预设温度，将取出的密炼完成的材料立即转投入造粒机料仓；设置参数：挤出速度0-40mm/s，切粒速度0-700rpm及温度参数0-250℃，进行热切造粒，形成颗粒料，造粒粒径范围在2-5mm范围内。

作为优选的，所述破碎步骤具体如下：

将取出的密炼完成的复合材料立即切成小方块或不规则小块，静置冷却；待硬化为条块状固体后，利用破碎机进行破碎，形成颗粒料；使出料粒度调整范围为1-6mm。

作为优选的，在模型设计，同时设置打印参数后，将预定范围内的颗粒料加入打印机料仓，采用CEP旋挤打印工艺进行打印，使无气泡的打印料层层堆叠成型，得到孔隙率为10％-80％，内部宏孔连通性100％，微孔孔径小于100μm，宏孔孔径为100μm-900μm的多孔生物陶瓷人工骨。

作为优选的，所述生物陶瓷为羟基磷灰石(HA)、磷酸钙(CPC)、β-磷酸三钙(β-TCP)、硫酸钙、碳酸钙、硅酸钙、生物玻璃、生物水泥、硅灰石、透辉石中的一种或多种。

作为优选的，所述热塑性可降解高分子材料为聚乳酸(PLA)、左旋聚乳酸 (PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)、非旋光性聚乳酸 (Meso-PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚对二氧环已酮(PDS)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸己内酯(PLCL)、聚乳酸-乙二醇-乳酸共聚物(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯、聚原酸酯、甲氧基聚乙二醇(mPEG)、海藻酸盐中的一种或多种。

作为优选的，所述微量元素为Zn、Mg、Sr、Li、Fe、Ag、Cu、Mn、Fe、Al、 Ca中的任意一种或多种的组合，包括其纯态及氧化态等。

作为优选的，所述生物陶瓷与热塑性可降解高分子材料的质量比为 90:10～1:99，优选60:40。

作为优选的，所述微量元素与生物陶瓷和高分子材料的质量比为0％-15％。

作为优选的，所述生物陶瓷粉末粒径为0.01～800μm，优选0.5μm。

作为优选的，所述生物陶瓷粉末优选类球形。

作为优选的，所述热塑性可降解高分子材料粒径为10-1000μm，优选700 μm。

作为优选的，所述生物陶瓷优选HA和β-TCP的组合；所述HA与β-TCP的质量比为9:1～1:9，优选6:4。

作为优选的，所述热塑性可降解高分子材料优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，因为PLGA具有较合理的降解速度，并且可以根据不同共聚比例对其降解速率进行调整。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

(1)本发明采用临床应用成熟、安全、可靠的热塑性可降解高分子材料和生物陶瓷为主要原材料，同时可添加天然骨中存在的微量元素，避免了非医用助剂或材料的添加对人体潜在的威胁。通过有机与无机材料的复合，让材料各自优异的特性进行综合互补，弥补了单一材料在骨修复中的缺点，使材料具备优良的可降解性、力学强度及生物学性能。

(2)本发明联合预混和密炼工艺，混合强度大，大大提高了可添加的生物陶瓷固含量，且各组份充分混合均匀；陶瓷固含量的提高一方面通过提高成型人工骨支架的相对密度从而提高其整体力学强度，另一方面高陶瓷固含量也提高了人工骨的成骨性能。充分混合均匀避免了内部缺陷对人工骨整体力学强度和临床应用效果可能产生的不良影响。

(3)本发明CEP 3D打印工艺采用颗粒料代替了传统FDM工艺的线材/浆料，该复合颗粒料在加热状态下具备流动性，在冷却状态下快速固化成型。解决了传统方式制备复合线材易脆断、且复合线材中陶瓷固含量较低的问题。也解决了传统浆料中陶瓷固含量无法提高或提高后流动性和流变特性与打印工艺不匹配的问题。

(4)本发明所述CEP 3D打印工艺采用螺杆挤出的方式，稳定性及打印效率高，可实现对材料的精确定量挤出/回抽。螺杆挤出的方式保证了足够的挤出力和供料连续性，避免了传统线材挤出因线材脆断而供料中断，或者因挤出力不够而供料中断或打印喷头堵塞的问题。且更大的挤出力，可实现更精细打印喷头的打印，从而实现更精细、更高孔隙率人工骨支架的打印。此外，更大的挤出力亦保证了打印时各层间具有更高的结合强度。

(5)本发明和现有技术对原材料的处理过程均不可避免有空气的渗入，本发明螺杆挤出的方式可在打印时使颗粒料内/颗粒料间的空气从进料口排出，保证了出料的连续性和挤压紧密性，避免了打印件内部因气泡造成的缺陷，进一步保证打印件的整体力学强度。

(6)本发明整个制备过程在220℃以下较低温度进行，且受热时间相对较短。避免了热塑性高分子材料因长时间高温发生降解从而导致分子量严重降低的问题，从而保证了成型件的力学强度和对其植入后降解时间的控制。较低的温度也避免了生物陶瓷结晶度的提高、晶粒尺寸的增大以及非预期生物陶瓷相的引入，保证了生物陶瓷的生物活性、成骨和降解性能。

(7)本发明所述多孔生物陶瓷人工骨利用CEP 3D打印技术制备，从宏观和微观两个角度，通过多层构建的方法实现对人工骨几何形态、孔径尺寸、孔隙率、孔隙连通性及孔隙空间走向等参数进行精确的设计与制造。对于实现精准医疗、个性化医疗有着积极的推动作用。

(8)本发明所述多孔生物陶瓷人工骨，实现了组成成分仿生以及孔隙结构、力学强度及生物陶瓷固含量之间的均衡协调。解决了传统生物陶瓷人工骨力学强度较差、成骨性能不佳的问题。

附图说明

图1是本发明制备多孔生物陶瓷人工骨工艺流程图；

图2是本发明实施例1造粒获得的复合材料颗粒料；

图3是本发明实施例1人工骨模型设计示意图；

图4是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨宏观图片；

图5是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨微观形貌；

图6是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨植入兔子体内20周的大体解剖；

图7是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨植入兔子体内20周的X 光透视图；

图8是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨植入兔子体内20周的组织病理切片；

图9是传统工艺制备的人工骨植入兔子体内20周的大体解剖；

图10是传统工艺制备的人工骨植入兔子体内20周的X光透视图；

图11是传统工艺制备的人工骨植入兔子体内20周的组织病理切片；

图12是本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨进行了体外降解试验时间图；

图13本发明中CEP工艺中CEP打印机的示意图；

图中标记：1、旋转电机；2、螺旋搅拌挤压部；3、入料筒；4、出料端；5、加热端；6、颗粒料；7、熔融料。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“左”、“右”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的设备或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或隐含地包括一个或多个该特征。

本方案中采用的CEP打印机为如图13所示的打印机，其包括旋转电机1、螺旋搅拌挤压部2、入料筒3、出料端4和加热端5；入料筒套设在旋转搅拌挤压部上，加热端在入料筒侧壁上至少设置为2处，旋转电机与螺旋搅拌挤压部连接，出料端设置在螺旋搅拌挤压部上远离旋转电机的端部，在螺旋搅拌挤压部在括旋转电机的带动下进行转动，将颗粒料6放进入料筒中，同时开启加热端，加热端将颗粒料进行加热融化，并在螺旋搅拌挤压部的挤压下，成型料通过出料端向外排出或吸入，在螺旋搅拌挤压部对熔融料7进行挤压排出的过程中，能够进一步的将颗粒料内部或颗粒料之间形成的气体进行排离，降低熔融料中气泡的含量。

实施例1

本实施例打印人工骨采用如下工艺：

(1)粉末材料预混

粉末材料预混分两步：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP 粉末。将称取的HA和β-TCP粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后装入均质机的固定装置。设置三段混合参数：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。启动均质机，使陶瓷粉末完全混合均匀。混合完成后静置冷却至室温。

第二步：按陶瓷粉末与PLGA质量比3:2，称取240gPLGA粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机。设置单段混合参数：转速1200rpm，时间60s，转速比40％。启动均质机，第一次混合完成后，利用红外测温仪测量材料温度，待材料降至室温后，再次启动均质机，进行第二次混合。混合完成后，得到PLGA、HA与β-TCP的复合粉末材料。

(2)密炼

将密炼仓温度预热至220℃，再将步骤(1)获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。设置三段密炼参数：第一段密炼时间0.5h，温度220℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度190℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度180℃，转速20rpm。启动转子进行密炼。密炼完成后，打开密炼仓取出材料。

(3)造粒

在密炼完成前提前预热造粒机至180℃。将密炼完成的材料取出后立即转投入造粒机料仓。设置造粒参数：挤出速度25mm/s，切粒速度520rpm，温度180℃。获得粒径均匀在3mm左右的HA、β-TCP、PLGA复合材料颗粒料。

(4)模型设计

采用FreeCAD软件直接建模获得标准件多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。或利用医学影像技术获得患者骨骼缺损部位的断层DICOM数据，通过 3DSlicer软件三维逆向重建及设计获得形态匹配的个体化多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。

(5)打印参数设置

将步骤(4)得到的STL模型文件载入切片软件，进行打印参数设置。设置打印层高0.5mm，打印速度70mm/s，填充密度25％，打印温度180℃，启用回抽并设置回抽距离1mm，回抽速度3mm/s。参数设置完成后以Gcode格式保存切片文件。

(6)打印成型

利用CEP3D打印机进行人工骨的打印成型。将步骤(5)得到的Gcode文件载入CEP3D打印机，将步骤(3)得到的颗粒料加入打印机料仓。启动CEP3D打印机进行打印，通过层层堆叠成型，最终为完成多孔生物陶瓷人工骨的打印。

(7)包装及灭菌

将上述(6)得到的多孔生物陶瓷人工骨包装后进行灭菌，得到多孔生物陶瓷人工骨产品。

实施例2

本实施例打印人工骨采用如下工艺：

(1)粉末材料预混

粉末材料预混分两步：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP 粉末。将称取的HA和β-TCP粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后装入均质机的固定装置。设置三段混合参数：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。启动均质机，使陶瓷粉末完全混合均匀。混合完成后静置冷却至室温。

第二步：按陶瓷粉末与PLGA质量比3:2，称取240gPLGA粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机。设置单段混合参数：转速1200rpm，时间60s，转速比40％。启动均质机，第一次混合完成后，利用红外测温仪测量材料温度，待材料降至室温后，再次启动均质机，进行第二次混合。混合完成后，得到PLGA、HA与β-TCP的复合粉末材料。

(2)密炼

将密炼仓温度预热至220℃，再将步骤(1)获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。设置三段密炼参数：第一段密炼时间0.5h，温度220℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度190℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度180℃，转速20rpm。启动转子进行密炼。密炼完成后，打开密炼仓取出材料。将取出的材料立即切成小方块或不规则小块，静置冷却固化为块状固体。

(3)破碎

启动颚式破碎机，出料力度调整为3mm左右，将上述(2)得到的块状固体缓慢投入破碎机进料口，获得破碎料。若出料粒度过大，则进行再次破碎。最终获得粒径相对均匀的HA、β-TCP、PLGA复合材料破碎颗粒料.

(4)模型设计

采用FreeCAD软件直接建模获得标准件多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。或利用医学影像技术获得患者骨骼缺损部位的断层DICOM数据，通过 3DSlicer软件三维逆向重建及设计获得形态匹配的个体化多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。

(5)打印参数设置

将步骤(4)得到的STL模型文件载入切片软件，进行打印参数设置。设置打印层高0.5mm，打印速度50mm/s，填充密度25％，打印温度180℃，启用回抽并设置回抽距离1mm，回抽速度3mm/s。参数设置完成后以Gcode格式保存切片文件。

(6)打印成型

利用CEP3D打印机进行人工骨的打印成型。将步骤(5)得到的Gcode文件载入CEP3D打印机，将步骤(3)得到的颗粒料加入打印机料仓。启动CEP3D打印机进行打印，通过层层堆叠成型，最终为完成多孔生物陶瓷人工骨的打印。

(7)包装及灭菌

将上述(6)得到的多孔生物陶瓷人工骨包装后进行灭菌，得到多孔生物陶瓷人工骨产品。

实施例3

本实施例打印人工骨采用如下工艺：

(1)粉末材料预混

粉末材料预混分两步：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP 粉末。将称取的HA和β-TCP粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后装入均质机的固定装置。设置三段混合参数：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。启动均质机，使陶瓷粉末完全混合均匀。混合完成后静置冷却至室温。

第二步：按陶瓷粉末与PDLLA质量比3:2，称取240gPDLLA粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机。设置单段混合参数：转速1200rpm，时间60s，转速比40％。启动均质机，第一次混合完成后，利用红外测温仪测量材料温度，待材料降至室温后，再次启动均质机，进行第二次混合。混合完成后，得到PDLLA、HA与β-TCP的复合粉末材料。

(2)密炼

将密炼仓温度预热至200℃，再将步骤(1)获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。设置三段密炼参数：第一段密炼时间0.5h，温度200℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度180℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度175℃，转速20rpm。启动转子进行密炼。密炼完成后，打开密炼仓取出材料。

(3)造粒

在密炼完成前提前预热造粒机至175℃。将密炼完成的材料取出后立即转投入造粒机料仓。设置造粒参数：挤出速度25mm/s，切粒速度520rpm，温度175℃。获得粒径均匀在3mm左右的HA、β-TCP、PDLLA复合材料颗粒料。

(4)模型设计

采用FreeCAD软件直接建模获得标准件多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。或利用医学影像技术获得患者骨骼缺损部位的断层DICOM数据，通过 3DSlicer软件三维逆向重建及设计获得形态匹配的个体化多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。

(5)打印参数设置

将步骤(4)得到的STL模型文件载入切片软件，进行打印参数设置。设置打印层高0.5mm，打印速度60mm/s，填充密度30％，打印温度175℃，启用回抽并设置回抽距离1mm，回抽速度3mm/s。参数设置完成后以Gcode格式保存切片文件。

(6)打印成型

利用CEP3D打印机进行人工骨的打印成型。将步骤(5)得到的Gcode文件载入CEP3D打印机，将步骤(3)得到的颗粒料加入打印机料仓。启动CEP3D打印机进行打印，通过层层堆叠成型，最终为完成多孔生物陶瓷人工骨的打印。

(7)包装及灭菌

将上述(6)得到的多孔生物陶瓷人工骨包装后进行灭菌，得到多孔生物陶瓷人工骨产品。

实施例4

本实施例打印人工骨采用如下工艺：

(1)粉末材料预混

粉末材料预混分两步：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP 粉末。将称取的HA和β-TCP粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后装入均质机的固定装置。设置三段混合参数：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。启动均质机，使陶瓷粉末完全混合均匀。混合完成后静置冷却至室温。

第二步：按陶瓷粉末与PCL质量比3:2，称取240gPCL粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机。设置单段混合参数：转速500rpm，时间30s，转速比30％。启动均质机，第一次混合完成后，利用红外测温仪测量材料温度，待材料降至室温后，再次启动均质机，进行第二次混合。混合完成后，得到PCL、HA与β-TCP的复合粉末材料。

(2)密炼

将密炼仓温度预热至70℃，再将步骤(1)获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。设置三段密炼参数：第一段密炼时间0.5h，温度70℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度65℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度60℃，转速20rpm。启动转子进行密炼。密炼完成后，打开密炼仓取出材料。

(3)造粒

在密炼完成前提前预热造粒机至175℃。将密炼完成的材料取出后立即转投入造粒机料仓。设置造粒参数：挤出速度20mm/s，切粒速度450rpm，温度65℃。获得粒径均匀在3mm左右的HA、β-TCP、PCL复合材料颗粒料。

(4)模型设计

采用FreeCAD软件直接建模获得标准件多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。或利用医学影像技术获得患者骨骼缺损部位的断层DICOM数据，通过 3DSlicer软件三维逆向重建及设计获得形态匹配的个体化多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。

(5)打印参数设置

将步骤(4)得到的STL模型文件载入切片软件，进行打印参数设置。设置打印层高0.5mm，打印速度50mm/s，填充密度30％，打印温度65℃，启用回抽并设置回抽距离1mm，回抽速度3mm/s。参数设置完成后以Gcode格式保存切片文件。

(6)打印成型

利用CEP3D打印机进行人工骨的打印成型。将步骤(5)得到的Gcode文件载入CEP3D打印机，将步骤(3)得到的颗粒料加入打印机料仓。启动CEP3D打印机进行打印，通过层层堆叠成型，最终为完成多孔生物陶瓷人工骨的打印。

(7)包装及灭菌

将上述(6)得到的多孔生物陶瓷人工骨包装后进行灭菌，得到多孔生物陶瓷人工骨产品。

实施例5

本实施例打印人工骨采用如下工艺：

(1)粉末材料预混

粉末材料预混分两步：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP 粉末。按HA、β-TCP和PLGA总重量的15％，称取纯Zn粉末90g。将上述粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后装入均质机的固定装置。设置三段混合参数：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。启动均质机，使粉末完全混合均匀。混合完成后静置冷却至室温。

第二步：按陶瓷粉末与PLGA质量比3:2，称取240gPLGA粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机。设置单段混合参数：转速1200rpm，时间60s，转速比40％。启动均质机，第一次混合完成后，利用红外测温仪测量材料温度，待材料降至室温后，再次启动均质机，进行第二次混合。混合完成后，得到PLGA、HA、β-TCP与Zn的复合粉末材料。

(2)密炼

将密炼仓温度预热至220℃，再将步骤(1)获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。设置三段密炼参数：第一段密炼时间0.5h，温度220℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度190℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度180℃，转速20rpm。启动转子进行密炼。密炼完成后，打开密炼仓取出材料。

(3)造粒

在密炼完成前提前预热造粒机至180℃。将密炼完成的材料取出后立即转投入造粒机料仓。设置造粒参数：挤出速度25mm/s，切粒速度520rpm，温度180℃。获得粒径均匀在3mm左右的HA、β-TCP、PLGA、Zn复合材料颗粒料。

(4)模型设计

采用FreeCAD软件直接建模获得标准件多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。或利用医学影像技术获得患者骨骼缺损部位的断层DICOM数据，通过 3DSlicer软件三维逆向重建及设计获得形态匹配的个体化多孔人工骨模型，保存为STL格式文件。

(5)打印参数设置

将步骤(4)得到的STL模型文件载入切片软件，进行打印参数设置。设置打印层高0.5mm，打印速度70mm/s，填充密度25％，打印温度180℃，启用回抽并设置回抽距离1mm，回抽速度3mm/s。参数设置完成后以Gcode格式保存切片文件。

(6)打印成型

利用CEP3D打印机进行人工骨的打印成型。将步骤(5)得到的Gcode文件载入CEP3D打印机，将步骤(3)得到的颗粒料加入打印机料仓。启动CEP3D打印机进行打印，通过层层堆叠成型，最终为完成多孔生物陶瓷人工骨的打印。

(7)包装及灭菌

将上述(6)得到的多孔生物陶瓷人工骨包装后进行灭菌，得到多孔生物陶瓷人工骨产品。

实施例6

对本发明提供的多孔生物陶瓷人工骨进行性能测试，方法如下：

(1)抗压强度测试：按照各实施例的方法，并依据GB/T1964-1996《多孔陶瓷压缩强度试验方法》，分别制备了边长为20±0.5mm的正立方体多孔生物陶瓷人工骨样品。利用美国英斯特朗Instron-5969万能材料试验机，将试样放置在材料试验机下压板的中心部位，受力面积为20mm×20mm，以1.5MPa/s的速率施加负荷，直至破坏。测得最大抗压载荷，单位为牛顿(N)。

实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5分别测试了5个试样，并分别与现有工艺制备的人工骨(以质量计，90％PLGA+6％HA+4％β-TCP，制备线材，传统FDM打印)在同等条件下进行比对。测试结果见表1。

表1本发明多孔生物陶瓷人工骨与传统人工骨抗压强度对比结果

由上述结果可知，本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5测得的多孔生物陶瓷人工骨的抗压载荷平均值分别为4450N、4118.4N、 4087N、4164N和4510N，是传统工艺制备人工骨抗压载荷的3-4倍。说明通过本发明工艺提高作为增强相的陶瓷的固含量，以及CEP打印方式使得层间结合紧密等原因，使得多孔生物陶瓷人工骨的力学强度有了成倍的提升。通过测试结果还可发现，实施例5制备的多孔生物陶瓷人工骨可承受最高的抗压载荷，实施例1次之。说明PLGA是热塑性可降解高分子材料的最优选择，且Zn元素的添加可一定程度上进一步提高人工骨的力学强度。本发明制备人工骨的抗压缩强度更大，且更接近于天然骨的抗压缩强度，具有更良好的力学性能。利用本发明工艺制备的多孔生物陶瓷人工骨可承受最大抗压缩载荷更为稳定，反应了本发明制备工艺的稳定性。高强度的多孔生物陶瓷人工骨，使其不但适用于非承重部位骨缺损的修复，同时也适用于承重部位骨缺损的修复。本发明技术提高了人工骨的力学性能，拓宽了人工骨的临床应用范围。

(2)体内成骨性能试验

本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨，利用新西兰大白兔进行了植入试验。并与传统工艺制备的人工骨(以质量计，90％PLGA+6％HA+4％β-TCP，制备线材，传统FDM打印)进行对比。如图6-图11所示。

由大体解剖结果发现，植入20周后，本发明实施例1制备人工骨材料大部分降解，骨缺损处由骨痂包裹断端，植入材料不易分辨，修复体周边较为平整，按压触感较硬，见图6。而传统工艺制备人工骨虽有降解，但由骨痂包裹的植入人工骨材料清晰可见，且按压触感较软，见图9。

由X光透视图发现，植入20周后，本发明实施例1制备人工骨几乎降解完全，骨缺损断端融合效果很好，骨缺损处进一步由骨质成分填充，见图7。而传统工艺制备人工骨降解度略差，骨缺损处由骨质成分形成，但骨缺损断端仍清晰可见，见图10。

由组织病理切片发现，植入20周后，本发明实施例1制备人工骨所修复的骨缺损，骨缺损断端已不明显，骨痂明显减少，植入材料只残余少量痕迹，皮质骨重建并连接，骨内结构(骨髓、血管)逐渐恢复，骨髓腔在缺损处出现融合，见图8。而传统工艺制备的人工骨，纤维骨痂减少，皮质骨也逐渐重建连接，骨内结构开始重建，但手术断端相比较为明显，植入材料残余也明显更多，见图11。

综合上述结果，本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨体内成骨效果显著提高。

体外降解试验

本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨进行了体外降解试验，观察其在体外模拟体液(SBF)中的降解速率情况，并与传统工艺制备的人工骨(以质量计，90％PLGA+6％HA+4％β-TCP，制备线材，传统FDM打印)进行了比对，如图 12所述。

由图12的结果可知，传统工艺制备的人工骨(以质量计，90％PLGA+6％HA+4％β-TCP，制备线材，传统FDM打印)降解速率较为缓慢且均匀。分析原因一是 HA和β-TCP的碱性可中和PLGA降解过程中产生的酸性物质，减缓了PLGA的降解速率；二是支架的多孔结构利于排出PLGA在降解过程所产生的低分子量的酸性物质；三是PLGA含量多且彼此间结合紧密，模拟体液不易与更多的材料接触。而本发明实施例1制备的人工骨降解速率较快，分析原因是陶瓷固含量的提高致使陶瓷颗粒与PLGA基质间的结合面增多和孔壁上微孔数量增多，多孔结构使得模拟体液更容易扩散进入材料内部，从而加速了PLGA的降解。

本发明实施例1制备的多孔生物陶瓷人工骨，降解速率相对较快，与骨组织的生长速率更为匹配。PLGA合适的降解速率使生物陶瓷中的钙、磷等离子组份逐步溶解，局部形成过饱和环境，促进材料表面矿化。矿化后的表面吸附或结合体液中的离子(如碳酸盐、镁离子)和生物活性因子、活性细胞等成分，促进细胞黏附、增殖和形成新骨，最终达到修复骨组织的目的。既避免了降解过快导致力学强度及三维空间结构破坏，又避免了因支架降解过慢而形成占位，阻碍成骨细胞黏附、矿化的进程，利于新骨的生成和骨缺损的修复。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：其采用如下步骤进行制备：将热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷粉末按预定的比例混合，经粉末预混、密炼、造粒和/或破碎工艺制备复合颗粒料，利用CEP工艺对复合颗粒料进行旋挤，从而通过旋挤料进行生物陶瓷人工骨的打印。

2.如权利要求1所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：在热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷粉末按预定的比例进行混合时，可根据需要添加预定量的微量元素。

3.如权利要求2所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：所述预混步骤至少分为两步进行：

第一步：将所选用生物陶瓷及微量元素粉末全部加入聚乙烯罐中，盖上罐盖后将其装入均质机的固定装置；设置多段参数，通过多段参数控制使生物陶瓷及微量元素粉末完全混合均匀；

第二步：在第一步混合完成，且罐内材料温度降至室温后，按预定比例加入热塑性可降解高分子材料，盖上罐盖后再次装入均质机；采用单段短时多次进行混合，每次混合完成后，利用测温装置测量材料温度，待材料降至室温后，再进行下一次混合，最终得到热塑性可降解高分子材料、生物陶瓷材料及微量元素的复合粉末材料。

4.如权利要求3所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：在第一步中，设置为三段参数，且各段参数如下：第一段速度1000rpm，时间120s，转速比20％；第二段速度1500rpm，时间60s，转速比50％；第三段速度1100rpm，时间60s，转速比35％。

5.如权利要求4所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：在第二步中，单段参数，混合2次，单次混合时间60-120s，转速800-2000rpm，转速比23％-55％。

6.如权利要求5所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：所述密炼步骤具体如下：

先将密炼仓温度预热至略高于粘结剂熔点的温度，再将预混步骤获得的复合粉末材料加入密炼机的密炼仓。根据粘结剂的熔融特性确定将密炼机设置多段参数，密炼时间0.5-3h，温度为40-250℃，转速0-50rpm。

7.如权利要求6所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：密炼步骤设置三段参数，第一段密炼时间0.5h，温度210℃，转速5rpm；第二段密炼时间1h，温度190℃，转速40rpm；第三段密炼时间0.5h，温度180℃，转速20rpm；密炼完成后，复合材料中粘结剂完全熔融，且包覆生物陶瓷粉末颗粒，整体成团，打开密炼仓取出材料。

8.如权利要求7所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：所述造粒步骤具体如下：

预热造粒机至预设温度，将取出的密炼完成的材料立即转投入造粒机料仓；设置参数：挤出速度0-40mm/s，切粒速度0-700rpm及温度参数0-250℃，进行热切造粒，形成颗粒料，造粒粒径范围在2-5mm范围内。

9.如权利要求8所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：所述破碎步骤具体如下：

将取出的密炼完成的复合材料立即切成小方块或不规则小块，静置冷却；待硬化为条块状固体后，利用破碎机进行破碎，形成颗粒料；使出料粒度调整范围为1-6mm。

10.如权利要求9所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：在模型设计，同时设置打印参数后，将预定范围内的颗粒料加入打印机料仓，采用CEP旋挤打印工艺进行打印，使无气泡的打印料层层堆叠成型，得到孔隙率为10％-80％，内部宏孔连通性100％，微孔孔径小于100μm，宏孔孔径为100μm-900μm的多孔生物陶瓷人工骨。

11.如权利要求2～9所述的一种多孔生物陶瓷人工骨的其制备方法，其特征在于：预混步骤中：

第一步：按HA与β-TCP质量比3:2，称取216g的HA粉末，144g的β-TCP粉末，进行后续作业得到生物陶瓷及微量元素粉的陶瓷粉末；

第二步：按陶瓷粉末与PLGA质量比3:2，称取240gPLGA粉末，加入上述已经混合完成的装有陶瓷粉末的聚乙烯罐中，盖上罐盖后再次装入均质机，进行后续作业，得到PLGA、HA与β-TCP的复合粉末材料；

再经过密炼、造粒和/或破碎工艺制备复合颗粒料，利用CEP工艺对复合颗粒料进行旋挤，从而通过旋挤料进行生物陶瓷人工骨的打印。

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