CN115297907A - 生物活性可植入装置和复合生物材料以及用于制造生物活性可植入装置和复合生物材料的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了可植入医疗装置、用于形成此类装置的复合生物活性聚合物生物材料，以及用于制造这些生物材料和装置的方法。该可植入医疗装置至少部分地由复合材料设计制造，该复合材料包括聚合物组分和掺入该聚合物组分中以向该聚合物组分提供生物活性的生物活性组分，以用于改善的骨治疗或其他目的。该可植入装置可包括由聚合物框架形成的主体，以及掺入到刚性聚合物框架中的生物活性玻璃添加剂。该可植入装置还可包括主体和生物活性组分，该生物活性组分包括聚芳醚酮(PAEK)聚合物组分和生物活性添加剂组分。该生物活性添加剂组分基本上掺入整个该聚合物组分中以进一步增强细胞活性来促进骨融合和/或再生。

Description

生物活性可植入装置和复合生物材料以及用于制造生物活性 可植入装置和复合生物材料的方法

技术领域

本公开涉及可植入医疗装置、用于形成此类装置的生物材料以及用于制造此类生物材料和装置的方法。更具体地，本公开涉及由复合生物材料形成的可植入医疗装置，该复合生物材料包括聚合物组分和掺入该聚合物组分中以向该聚合物组分提供生物活性的生物活性组分，以用于改善的骨治疗或其他目的。

背景技术

一个多世纪以来，生物材料诸如生物相容性金属和聚合物一直被用作脊柱、矫形外科和牙科领域的植入物，包括用于创伤、骨折修复、重建手术、修复或替换受损骨以及牙槽嵴重建。尽管金属植入物一直是承重应用的首选植入物，但由于其生物相容性和物理性质，在过去二十五年中，已经采用了额外的陶瓷和不可吸收聚合物材料。

例如，聚芳醚酮(PAEK)聚合物通常用于制造医疗植入物。这些PAEK聚合物，包括聚醚醚酮(PEEK)和聚醚酮酮(PEKK)，可被模制成具有理想承重性质的预选形状。PEEK是具有优异机械性质的热塑性塑料，包括约3.6GPa的杨氏模量和约100MPa的拉伸强度。PEEK是半结晶的，在约340摄氏度下熔化，并且耐热降解，因此是可植入医疗装置的理想材料。然而，这种热塑性材料不具有生物活性、成骨性或骨传导性。

当今可用的许多可植入装置包括具有类似于天然骨的性质的材料，诸如包含磷酸钙的组合物。示例性磷酸钙组合物包含B型碳酸化羟基磷灰石(Ca₅(PO₄)_3x(CO₃)_x(OH))。磷酸钙陶瓷已经以各种形式制造并植入哺乳动物体内，包括但不限于成型体和骨水泥。已经采用不同的化学计量组合物，诸如羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、磷酸四钙(TTCP)和其他磷酸钙(CaP)盐和矿物质，尝试匹配天然骨的适应性、生物相容性、结构和强度。尽管基于磷酸钙的材料被广泛接受，但它们缺乏易于处理、灵活性和用作广泛临床应用所必需的液体载体/储存介质的能力。磷酸钙材料本质上是刚性的，并且为了便于处理，通常作为与载体材料的混合物的一部分提供；这种混合物通常具有约50:50的活性磷酸钙成分与载体的比率，并且可以低至10:90。

修复或替换患者体内受损骨的常见外科治疗方法是在损坏部位植入融合装置，以促进骨再生。例如，针对脊柱，一种修复方法是移除受损的椎骨(全部或部分)和/或受损的椎间盘(全部或部分)，用植入物或假体替换它。在一些情况下，有必要通过减少或抑制脊柱区域的活动性来稳定弱化或受损的该区域，以避免损坏的进一步发展和/或减少或减轻由损坏或损伤引起的疼痛。在其他情况下，期望将受损的椎骨接合在一起和/或诱导椎骨的愈合。因此，植入物或假体可以被构造成促进两个相邻椎骨之间的融合。植入物或假体可以在没有附接构件的情况下放置，或紧固在相邻结构体部分(例如，相邻椎体)之间的位置。

大多数骨融合植入物主要被构造成提供刚性结构框架，以支持待治疗区域的新骨生长。然而，这些植入物本身并不一定能促进新骨的生长。相反，这些植入物固定和/或稳定受损的区域以减少进一步的损坏。植入物必须与额外的骨生长增强组分结合工作，以帮助骨再生和/或修复过程。例如，植入物可以涂覆有促进骨生长的生物制剂。通常，这些植入物将用作笼，并且包括用于容纳骨移植物材料以促进融合的隔室。

多年来，骨移植物材料在临床应用中帮助骨愈合的作用已得到充分证明。然而，目前可用的大多数骨移植物材料都未能达到使这些材料成为外科常规治疗应用所必需的预期结果。因此，仍然需要和期望改进的骨移植物材料来形成能够产生可靠和一致结果的骨组织植入物。

近年来，人们对骨移植物材料进行了深入的研究，以期确定制造理想骨移植植入物所必需的关键特征，并提供促成骨组织成功生长的作用机制理论。最近至少有一项研究表明，成功的骨组织支架应考虑所治疗骨的物理化学性质、形态和降解动力学。(“Bonetissue engineering:from bench to bedside”，Woodruff等人，Materials Today，2012年，第15卷第10期：第430-435页)。根据该研究，需要孔隙度以允许血管形成，并且期望的支架应具有多孔互连孔网状结构，其具有针对细胞附着、迀移、增殖和分化而优化的表面性质。同时，该支架应是生物相容的，并且允许营养和新陈代谢废物的流动运输。正如重要的是支架提供可控的生物降解速率以给予细胞和/或组织生长和成熟的能力。最后，对支架的外部尺寸和形状进行建模和/或定制的能力对于个体患者来说是同样重要的。

Woodruff等人还提出支架的降解速率必须与骨组织形成、重构和成熟的速率兼容。最近的研究已经证明初始骨组织内生长并不等同于组织成熟和重构。根据该研究，大多数目前可用的骨移植物材料被配制成新组织一出现就降解，并且是以比新骨组织能够成熟更快的速率，从而导致不及期望的临床结果。

其他研究人员强调了不同方面作为理想骨移植物材料的核心特征。例如，许多人认为材料为新细胞活动提供足够的结构支撑或机械完整性的能力是取得临床成功的主要因素，而其他人则强调孔隙度作为关键特征的作用。孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨血管形成、愈合和重构中的作用长期以来被认为是骨移植植入成功的重要因素。许多研究已经提出了理想的孔隙率范围和孔径分布，以实现骨移植成功。然而，正如临床结果所示，仅具有新骨生长所需的正确结构和机械完整性或仅具有必要的孔隙率和孔隙率分布的生物相容性骨移植物不能保证良好的临床结果。从这一集体研究中可以清楚地看到，理想的骨移植物材料应具有结构和功能特征的组合，这些特征协同作用，使骨移植物材料能够随着时间的推移支持生物活性和有效的作用机制。

目前可用的骨移植物材料不能满足这些要求。也就是说，许多骨移植物材料往往存在先前提及的一个或多个问题，而其他材料可能存在不同的、负相关的并发症或缺点。一个示例是自体移植植入物。自体移植植入物具有可接受的物理和生物学特性，并表现出适合骨生长的机械结构和完整性。然而，自体骨的使用需要患者进行多次或长时间的手术，从而增加了患者处于麻醉状态的时间，并导致相当大的疼痛、增加感染和其他并发症的风险以及供体部位的发病率。

孔隙度、孔径和孔径分布在促进骨血管形成、愈合和重构中的作用已被认为是成功可植入装置的重要因素。然而，目前可用的材料仍然缺乏理想的可植入装置所必需的化学和物理性质。例如，目前可用的材料往往再吸收得太快，而由于材料的化学成分和结构，有些材料需要很长时间才能再吸收。例如，某些由羟基磷灰石制成的材料往往需要很长时间才能再吸收，而由硫酸钙或B-TCP制成的材料则往往再吸收得太快。此外，如果材料的孔隙度太高(例如，约90％)，则在发生吸收后可能没有足够的基材来支持骨传导。相反，如果材料的孔隙度太低(例如，30％)，则一定会吸收太多的材料，从而导致更长的吸收率。另外，过量的材料意味着在剩余材料中可能没有足够的空间用于细胞浸润。其他时候，材料可能太软，以至于在临床使用期间施加在材料上的任何物理压力都会导致材料变形或移位，并失去由其保留的流体。

在合成骨移植替代品方面，增长最快的类别包括基于硫酸钙、羟基磷灰石和磷酸三钙的产品。无论是可注射的骨水泥、块状还是小块状，这些材料在选定的临床应用中都具有有效、安全的骨移植替代品的良好记录。最近，生物活性玻璃(“BAG”)等新材料已成为聚合物基承重植入物的日益可行的替代品或补充品。与自体移植植入物相比，这些新的合成植入物具有避免患者的痛苦和固有风险的自体移植采集程序的优点。此外，使用这些合成的非骨衍生材料可以降低疾病传播的风险。像自体移植和同种异体移植植入物一样，这些新型人工植入物可以用作骨传导支架，促进骨再生。优选地，植入物是可吸收的并且最终被新骨组织替代。

目前用于制造生物活性复合物(诸如包含生物活性玻璃和聚合物)的方法存在许多缺点。例如，生物活性材料诸如生物活性玻璃与聚合物的高反应性对常规加工技术提出了挑战。特别地，生物活性材料的表面碱在加工期间与聚合物反应，形成阻止可以用于形成复合装置的某些加工机器正常运行的材料。另外，该反应可能会降低生物材料的功能性和反应性和/或导致所得可植入装置的结构和机械性质的降解。

因此，为了提供用于修复和/或置换骨的更好的临床解决方案，需要改进的生物活性材料、可植入装置和用于制造这些装置的方法。因此，期望提供一种可植入装置，该可植入装置结合传统金属、陶瓷或聚合物，诸如热塑性聚合物如PAEK的益处，用于机械支撑，但也具有生物活性的益处，以引发细胞活性并促进成功的骨再生。此外，本领域还需要用于制备此类生物活性复合材料的更有效的方法，以生产具有适当机械性能以承受脊柱、矫形外科、牙科和其他植入物所需力的生物活性植入物。本公开的实施方案解决了这些和其他需求。

发明内容

本公开提供了一种可植入医疗装置，该可植入医疗装置至少部分地由复合材料设计制造，该复合材料包括聚合物组分和掺入该聚合物组分中以向该聚合物组分提供生物活性的生物活性组分，以用于改善的骨治疗或其他目的。这些装置被设计制造成提供增强的细胞活性以促进骨融合和/或再生。本公开中还提供了包括聚合物组分和掺入该聚合物组分中的生物活性组分的复合生物材料、用于制备此类生物材料的方法以及用于用此类复合生物材料制备可植入装置的方法。

根据一个方面，提供了一种可植入装置，诸如矫形植入物、脊柱融合植入物、牙科植入物、全部或部分关节置换或修复装置、创伤修复装置、骨折修复装置、重建外科装置、牙槽嵴重建装置、兽用植入物等。可植入装置可具有包括聚合物框架的主体，以及掺入到该聚合物框架中的生物活性材料添加剂。在一些实施方案中，生物活性材料添加剂基本上掺入整个聚合物框架中。将生物活性材料添加剂基本上掺入整个聚合物框架中，提供了通过可植入装置内部而不是仅在其表面上的细胞活性，从而进一步增强和加速骨生长和诱导。

另外，对于本公开的某些独特制造技术(下文论述)，可植入装置可包括复合材料的多种组合。例如，可植入装置可包括具有不同百分比的生物活性材料和聚合物材料的某些部分，以提供分级吸收、增加的机械强度，并且/或者增强装置某些区域中的生物活性。

聚合物可包括用于可植入装置的任何合适的聚合物，包括但不限于聚烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚醚砜(PES)、聚苯硫醚(PPS)或聚芳醚酮(PAEK)诸如聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。在其他实施方案中，聚合物可包括生物可吸收材料，诸如聚乙醇酸(PGA)、聚-l-乳酸(PLLA)、聚-d-乳酸、聚氰基丙烯酸酯、聚酐、聚丙烯延胡索酸酯等。生物可吸收材料可包括所有或仅一部分聚合物组分，并且可以例如与不可吸收聚合物混合或组合。

本公开的生物活性材料添加剂可以呈玻璃料、纤维、丸粒、粉末、微球、微粒或其他颗粒的形式，它们与聚合物的玻璃料、纤维、丸粒、粉末、微粒、微球或其他颗粒混合以形成生物活性复合物。为方便起见，术语“颗粒”在本文中应被定义为玻璃料、纤维、粉末、微粒、丸粒、微球等。生物活性材料可以包括熔融颗粒、小块或多孔微粒，诸如多孔粒，其是高度多孔的粒状球形颗粒，通常具有更大的表面积可用于细胞活性。生物活性复合物可进一步加工和/或与主体组合成成型的可植入装置，该可植入装置具有适当的性质以承受植入物所需的力。

生物活性材料添加剂可包括硅基材料、硼基材料和/或锶基材料或它们的任何组合。生物活性材料可以是玻璃基、陶瓷基、部分无定形和部分结晶的混合玻璃陶瓷材料或它们的组合。例如，生物活性材料添加剂可以包括溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃、熔融衍生的生物活性玻璃、硅基生物活性玻璃、无硅生物活性玻璃(诸如磷酸盐基生物活性玻璃)、结晶生物活性玻璃(部分或全部)，以及包含微量元素或金属(诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源、锶)的生物活性玻璃，和/或硼基生物活性材料(诸如硼酸盐)中的一种或多种。在某些实施方案中，生物活性玻璃包括45S5生物活性玻璃、菱硅钙钠石和/或硼基生物活性材料，或它们的混合物。

在某些实施方案中，生物活性材料可以涂覆有某些材料。生物活性材料可以是硅烷化的，使得其表面基本上覆盖有有机官能烷基硅烷分子。合适的有机官能烷基硅烷分子包括但不限于氨基硅烷、环氧丙氧基硅烷、巯基硅烷等。生物活性材料的硅烷化增加了其疏水性并且可以产生增加其机械强度的化学键。另外，生物活性材料的硅烷化增加了材料的总pH，从而减慢降解并潜在地控制吸收率

生物活性材料的平均直径可以介于约0.1微米至约2,000微米之间。在示例性实施方案中，生物活性材料的平均直径可以介于约0.1微米与约400微米之间，或约50微米至约200微米之间。

在另一方面，可植入装置可以包括主体和生物活性组分，该生物活性组分包括聚芳醚酮(PAEK)聚合物组分和基本上掺入整个聚合物组分中的生物活性添加剂组分。在一些实施方案中，主体可以包含聚合物、金属、陶瓷、生物活性复合物或它们的任何组合。

聚合物组分可包括聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)或它们的混合物。虽然这些材料包括极佳的机械性质，特别是对于承重植入物，但它们不具有生物活性或骨传导性。因此，提供包括基本上完全整合到整个聚合物组分中的生物活性添加剂的装置提供了许多明显的优点。特别地，这些装置在基本上整个可植入装置中提供了增强的细胞活性，这进一步促进了骨融合和/或再生。

PAEK聚合物的平均直径可以介于约0.5微米至约4,000微米之间。该平均直径可以小于1,000微米。在其他实施方案中，PAEK聚合物的平均直径可大于400微米。在某些实施方案中，PAEK聚合物的平均直径可以介于400微米至1,000微米之间。此粒径适于与具有0.1微米-200微米的颗粒、丸粒或纤维尺寸的生物活性和硼基玻璃混合。

可植入装置的主体可以包括具有非平滑、粗糙表面的外表面。这种粗糙表面可以通过使生物活性复合物经受二次加工技术以增加装置的表面积来实现。这些二次加工技术可以例如包括在主体形成之后砂磨或以其他方式粗糙化其外表面。在某些实施方案中，二次加工可以包括对可植入装置的全部或部分表面进行喷砂处理。本公开的生物活性材料可以用作对装置表面进行喷砂处理的介质。

申请人已经发现，在生物活性复合装置形成之后砂磨(或以其他方式机械加工)其表面导致在基本上整个经加工表面上具有显著的生物活性。砂磨或以其他方式机械加工表面可以暴露在外表面下方的材料内的颗粒或微孔，以允许骨组织生长到主体中和/或其可以将生物活性材料吸引到装置的表面。另外，砂磨表面通过产生具有更大表面积与骨组织相互作用的更粗糙的表面来增加复合装置的总表面积。

主体可以形成为刚性框架，并且生物活性组分可以掺入到刚性框架的至少一部分中或掺入刚性框架的至少一部分上。在某些实施方案中，主体包括外表面，并且生物活性组分可设置在此外表面的至少一部分上或周围。生物活性组分可基本上设置在主体的整个外表面上。生物活性组分可以形成设置在主体的一个或多个层附近或之间的一个或多个层。

在其他实施方案中，主体可以包括一个或多个腔室、孔或其他内部空间，并且生物活性组分可以设置在这些内部空间附近或内。在某些实施方案中，生物活性组分可以包括设置在主体内或主体之上的一束或多束颗粒。

生物活性组分可以掺入或以其他方式嵌入整个主体中。主体和生物活性组分可以由混合在一起成为基本上均匀的复合物的颗粒形成，使得整个可植入装置整体上具有基本上相同的性质。另选地，生物活性组分和主体可以是非均质的，使得生物活性组分散布在整个主体中。

在某些实施方案中，主体和生物活性组分均由热塑性聚合物(诸如PAEK)和生物活性颗粒制成。生物活性颗粒可以与聚合物颗粒混合以形成基本上均匀的复合物，该复合物通过例如压塑或挤出加工以成型可植入装置。

可植入装置可包括各自具有不同吸收能力的不同生物活性材料。在一些实施方案中，选择生物活性颗粒的重量比和/或粒径比以实现生物活性颗粒在体内的分级吸收。纤维的吸收率由其材料成分和其直径确定或控制。材料成分可能导致反应较慢与反应较快的产品。例如，生物活性颗粒的某些组合物可能比其他组合物吸收得更快(例如，硼基颗粒通常比硅基生物活性玻璃颗粒吸收得更快)。选择硼基颗粒和生物活性玻璃颗粒的重量比、结晶度和/或粒径比以实现两种颗粒的分级吸收，从而确保植入物承受体内的负荷，同时增强细胞活性，促进骨生长和/或植入物内骨和组织的融合/交叉。

在某些实施方案中，选择装置中各种生物活性材料的重量比以提供这些颗粒在体内的分级吸收。在其他实施方案中，选择生物活性玻璃的粒径与含硼生物活性颗粒的粒径的比率以提供体内的分级吸收。

可植入装置可以是设计为个体患者的特定解剖结构设计的定制装置。可植入装置的大小和形状可基于例如患者CT扫描、MRI或患者解剖结构的其他图像，在某些实施方案中，这些图像可用于通过附加制造技术形成定制装置，诸如立体光刻(SLA)、选择性层熔(SLM)、选择性激光烧结(SLS)，金属、金属合金或聚合物的电子束或3D打印，以及熔融沉积成型(FDM)。在其他实施方案中，图像可用于产生用于形成定制装置的模具。

可植入装置可以是多孔或无孔的。在整个可植入装置中，孔径可以是均匀的或可变的。

可植入装置可以包括晶格结构。晶格结构可以包括由具有生物活性组分的金属、聚合物或陶瓷形成的框架。本公开的晶格结构可包括几何结构的重复单元，或者它们可在整个晶格中以随机几何结构形成。这些多孔晶格结构通过提供支架以促进细胞到孔空间中的骨整合和骨长入而为骨结合提供空间。晶格内的空的空间允许流体和营养物进入植入物，从而使得骨组织发生骨整合。

晶格结构本身可通过溶解或融合到骨组织中的生物活性或可吸收材料而在体内产生。在某些实施方案中，晶格结构植入物可被设计制造成结合体内的两个单独的阶段。在第一阶段，流体和营养物被允许进入晶格的空的空间中以提供骨整合。在第二阶段，实际的晶格框架可完全或部分地由可吸收材料形成(如上所述)，使得整个结构或结构的至少一部分溶解，从而仅留下骨组织。

该装置可以是多孔的和/或生物可吸收的，并且可以被构造成承重的。该装置可以是无孔的。另外，该装置可包括生物制剂。生物制剂可选自但不限于由糖胺聚糖、生长因子、合成因子、重组因子、同种异体因子、干细胞、脱钙骨基质(DBM)或细胞信号转导试剂组成的组。

在某些实施方案中，生物活性组分包括纤维或其他颗粒，并且主体包括孔。孔可以在基本上平行于纤维或颗粒的方向上延伸。孔可以沿着纤维或颗粒的长度延伸。主体具有第一表面和与第一表面相对的第二表面。孔优选地从第一表面延伸到第二表面。在某些实施方案中，纤维和/或孔可以形成从第一表面延伸到第二表面的一个或多个管。

生物活性纤维或其他颗粒可以彼此定向对齐，以增强和引导组织通过主体从第一表面到第二表面的生长，从而最终改善植入物与周围组织之间的机械结合。定向纤维组合体中存在的孔将促进硬组织和软组织在这些纤维之间的空间中的迁移。生物活性颗粒可以随机对齐以提供多方向性。

在一个实施方案中，纤维或其他颗粒包括被构造成促进纤维之间液体的循环的材料。颗粒可被构造成促进对齐的纤维之间的毛细管作用，以将流体从对齐的纤维中抽出。这种流体的恒定移动将增强组织生长，因为氧气和营养物被带入到植入物中并且代谢废物产物被去除。这种毛细管作用将无限期地继续，直到这些纤维填充有新组织并且体液和孔内容积之间的力被消除。

对齐的孔隙度还可增强通常被添加以在植入之前促进承重植入物的愈合的材料(诸如骨髓抽取液)的分散或吸收。对齐的纤维的毛细管作用拉动骨髓中存在的细胞和体液通过组合体以开始愈合过程。

在另一方面，提供了包括多个压缩生物活性玻璃纤维的可植入装置。在一些实施方案中，该装置还可包括多个生物活性玻璃颗粒。生物活性玻璃纤维可以随机定向，或者可以相对于彼此对齐。为了提供承重装置，可以将纤维烧结在一起。该装置可在主体内包括由压缩生物活性玻璃纤维组成的多个束。该由压缩生物活性玻璃纤维组成的多个束可以在主体内彼此等距地间隔开。该装置可以成型为圆柱体。该装置可以是多孔的或生物可吸收的。

纤维束可掺入到复合可植入装置中。在这种设计中，纤维束可至少部分地(如果不是完全地)包含在可植入装置的主体内并且相对于装置选择性地对齐，以提供通过该装置的细胞生长的方向性。纤维束可彼此一致地对齐，或者它们可相对于彼此在不同方向上对齐。例如，纤维束可沿着可植入装置的一个或多个轴线延伸，以提供沿这些轴线的细胞生长。又如，纤维束可相对于彼此随机取向，但相对于可植入装置选择性地对齐。在全部这些示例中，可植入装置的主体可包括根据本文公开的任何实施方案的聚合物，该聚合物具有掺入整个该聚合物中的生物活性材料。

在另一方面，可植入装置可被设计制造成允许骨在特定方向或尺寸上生长。该装置可被设计有锚固点，该锚固点具有伸缩到不同平面的能力。这允许装置与例如儿童或年轻人的仍在生长的骨骼兼容。

在本发明的另一方面，可植入装置包括由生物活性复合材料形成的刚性主体，该生物活性复合材料包括聚合物组分和掺入整个聚合物组分中的生物活性玻璃添加剂组分。聚合物组分和添加剂组分中的每一者都呈颗粒的形式。聚合物组分和添加剂组分的平均粒径可以匹配，即基本上相同。在其他实施方案中，聚合物组分的平均粒径不同于添加剂组分的平均粒径，并为机械强度或加工目的而选择。还可以选择粒径以实现生物活性玻璃组分在患者体内的分级吸收。

聚合物可包括聚烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚醚砜(PES)、聚苯硫醚(PPS)或聚芳醚酮(PAEK)诸如聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)或它们的混合物。在某些实施方案中，聚合物包括聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。在某些实施方案中，聚合物可包括生物可吸收材料，诸如聚乙醇酸(PGA)、聚-l-乳酸(PLLA)、聚-d-乳酸、聚氰基丙烯酸酯、聚酐、聚丙烯延胡索酸酯等。生物可吸收材料可包括所有或仅一部分聚合物组分，并且可以例如与不可吸收聚合物混合或组合。

生物活性添加剂可以呈玻璃料、纤维、粉末、微粒、丸粒、微球或其他颗粒的形式，它们与聚合物的玻璃料、纤维、粉末、微粒、丸粒、微球或其他颗粒混合以形成基本上均匀的生物活性复合物，该复合物进一步加工成具有适当性质以承受植入物所需的力的成型可植入装置。聚合物颗粒和生物活性颗粒在不使用溶剂的情况下混合在一起以形成分散体或消除/减少生物活性材料的碱度。生物活性颗粒也可以与聚合物颗粒、纤维或丸粒混合而无需在加工之前预加热惰性聚合物。

生物活性材料添加剂可包括硅基材料、硼基材料和/或锶基材料或它们的任何组合。生物活性材料可以是玻璃基、陶瓷基、部分无定形和部分结晶的混合玻璃陶瓷材料或它们的组合。例如，生物活性材料添加剂可以包括溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃、熔融衍生的生物活性玻璃、硅基生物活性玻璃、无硅生物活性玻璃(诸如磷酸盐基生物活性玻璃)、结晶生物活性玻璃(部分或全部)，以及包含微量元素或金属(诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源、锶)的生物活性玻璃，和/或硼基生物活性材料(诸如硼酸盐)中的一种或多种。在某些实施方案中，生物活性玻璃包括45S5生物活性玻璃、菱硅钙钠石和/或硼基生物活性材料，或它们的混合物。

在一些实施方案中，生物活性玻璃和/或硼基材料的平均直径介于约0.1微米至约2,000微米之间。在示例性实施方案中，生物活性玻璃和/或硼基材料的平均直径介于约0.1微米与约400微米之间，或约50微米至约200微米之间。

可植入装置可以是矫形植入物、脊柱融合植入物、牙科植入物、全部或部分关节置换或修复装置、创伤修复装置、骨折修复装置、重建外科装置、牙槽嵴重建装置或兽用植入物。在某些实施方案中，装置具有被构造用于插入相邻骨段(诸如椎体)之间的形状和几何形状以促进骨融合。

在本公开的另一方面，提供了用于从生物活性复合聚合物材料形成可植入装置的各种过程。

在某些方面，该可植入装置可通过增材制造技术形成，由此形成材料层并且然后它们彼此沉积以产生最终的装置。这些增材制造技术可包括立体光刻(SLA)、选择性层熔化(SLM)、选择性激光烧结(SLS)、电子束或3D打印金属、金属合金或聚合物、熔融沉积成型(FDM)或组合。

在这些实施方案中，彼此沉积的材料层可以各自具有不同浓度的生物活性玻璃。这提供了在所得可植入装置的不同部分内的不同水平的生物活性和/或吸收。在某些实施方案中，聚合物的外层可比内层具有更高浓度的生物活性添加剂，使得外层比内层更快地与骨组织反应。这种设计在外层上产生相对快速的生物活性，并且在装置的整个内部产生时间更长而且更慢的生物活性。

在某些实施方案中，例如，聚合物组分的一个或多个外层可具有约0％-100％生物活性添加剂和0％-100％聚合物的浓度；而内层可具有约0％-100％生物活性添加剂和约0％-100％聚合物的浓度。在一个此类示例中，外层包括约40％至100％的生物活性玻璃和约0％至约60％的聚合物，内层包括约5％至约40％的生物活性材料添加剂和约60％至约95％的聚合物。在另一示例中，外表面可包括约75％至约100％的生物活性材料添加剂和约0％至约25％的聚合物，内部部分包括约5％至约25％的生物活性材料添加剂和约75％至约95％的聚合物。

在其他方面，该过程包括混合聚芳醚酮(PAEK)聚合物和生物活性添加剂的颗粒、纤维或丸粒，以形成基本上均匀的混合物。根据本公开，基本上均匀是指混合物基本上均匀且始终具有基本上相同的性质。然后将混合物压缩并加热到至少个体聚合物的熔融温度，以形成呈承重可植入装置的形状的生物活性复合物。

本文公开的方法利用注射和/或压塑技术，使得聚合物和生物活性材料可以易于按重量计量的粉末、纤维、丸粒或其他颗粒形式插入模具中。复合丸粒可用作压塑技术的输入。就此示例而言，复合丸粒是指包含混合在一起的生物活性材料和聚合物材料的丸粒。这样做的优点是使生物活性材料与聚合物混合以产生基本上均匀的生物活性复合物。聚合物颗粒、纤维或丸粒和生物活性颗粒或纤维优选地在不使用溶剂的情况下混合在一起以消除生物活性材料的碱度。生物活性颗粒或纤维也可以与聚合物颗粒、纤维或丸粒混合而无需在加工之前预加热惰性聚合物。

在某些实施方案中，生物活性复合装置可经受二次加工技术以增加该装置的表面积。申请人已经发现，在生物活性复合装置形成之后砂磨(或以其他方式机械加工)其表面导致在基本上整个装置表面周围具有显著的生物活性。砂磨或以其他方式机械加工表面将生物活性材料吸引到装置的表面。另外，砂磨表面通过产生具有更大表面积与骨组织相互作用的更粗糙的表面来增加复合装置的总表面积。

在某些实施方案中，PAEK聚合物和生物活性添加剂的颗粒呈粉末的形式。生物活性添加剂可包括生物活性玻璃和/或硼基生物活性材料。硼基生物活性材料可包括硼酸盐。生物活性玻璃可包括任何合适的生物活性玻璃，诸如菱硅钙钠石、45S5生物活性玻璃或它们的组合。

PAEK聚合物颗粒、丸粒或纤维可具有约0.5微米至约4,000微米的平均直径。该平均直径可以为约400微米至约1,000微米。在一些实施方案中，该平均直径为约45微米至约65微米。硼酸盐颗粒和生物活性玻璃的平均直径可以为约0.1微米至约2,000微米，或介于约0.1微米和约400微米之间，或约50微米至约200微米。在一些实施方案中，该平均直径为约90微米至约355微米。

在本发明的另一方面，通过上述过程形成承重可植入装置。该承重可植入装置可以是多孔的。

在本发明的另一方面，用于形成承重可植入装置的方法包括：将聚芳醚酮(PAEK)聚合物和生物活性添加剂的颗粒、丸粒或纤维混合到螺杆挤出机中，旋转螺杆挤出机，以及将PAEK聚合物和生物活性添加剂的颗粒加热到至少这些颗粒的熔融温度，以形成呈该承重可植入装置的形状的基本上均匀的复合物。

例如，可采用的挤出装置包括单螺杆和双螺旋机器、同向旋转或反向旋转、紧密啮合的双螺杆混合机等。在一个实施方案中，螺杆挤出机可以是双螺杆挤出机，其两个啮合螺杆常用于塑化和挤出塑料材料。

在某些实施方案中，PAEK聚合物和生物活性添加剂呈粉末的形式。生物活性添加剂可包括生物活性玻璃，诸如45S5或菱硅钙钠石，和/或硼基材料，诸如硼酸盐。该过程包括将PAEK聚合物和生物活性添加剂的粉末混合在一起以形成基本上均匀的混合物，然后将均匀的混合物置于螺杆挤出机中。

在另一个实施方案中，PAEK聚合物呈丸粒的形式，并且生物活性添加剂呈粉末的形式。首先将PAEK丸粒插入螺杆挤出机中，然后旋转并加热直到丸粒形成为熔融塑料。然后将生物活性粉末与PAEK材料混合到挤出机中以形成均匀的产品。然后进一步旋转并加热该均匀的产品以形成可成型为承重植入物的生物活性复合物。

在本发明的另一方面，通过上述过程形成承重可植入装置。

在本发明的又一方面，用于形成承重可植入装置的方法包括：将聚芳醚酮(PAEK)聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合到螺杆挤出机中，以及旋转该螺杆挤出机以形成均匀的复合丸粒。然后将丸粒压缩并加热到至少丸粒的熔融温度，以形成呈承重可植入装置的形状的生物活性复合物。

在该实施方案中，形成了可被再加工和压缩或注塑成型成期望形状的均匀的丸粒。

在本发明的另一方面，通过上述过程形成承重可植入装置。

在本发明的又一方面，用于形成可植入装置的方法包括将聚合物和生物活性材料粉末、丸粒或其他颗粒放入压塑机和/或螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)中以产生复合丸粒或其他形状。然后将这些复合丸粒/形状注塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

在本发明的又一方面，聚合物和生物活性材料可通过螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)挤出成复合生物活性聚合物材料的长丝。然后可以将这些复合生物活性聚合物长丝进一步加工成最终成型的可植入装置。例如，可以将长丝送入3D打印机以提供最终产品。一种这样的技术将涉及使用熔融沉积成型(FDM)来3D打印复合长丝以形成期望的产品。

应当理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和说明性的，并且不对本公开构成限制。本公开的附加特征将部分地在下面的描述中阐述，或者可通过本公开的实践获知。

在考虑以下对示例性实施方案的描述时，本公开的前述和其他特征对于本公开所涉及领域的技术人员将变得显而易见。

附图说明

并入本说明书中并构成其一部分的附图和照片示出了本发明的若干实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。

图1示出了根据本公开的某些实施方案的具有主体的可植入装置的示例，该主体具有围绕其外表面的生物活性组分；

图2示出了具有主体的可植入装置的示例，该主体具有在其某些表面上的生物活性组分；

图3示出了根据本公开的多孔可植入装置的示例；

图4示出了具有主体的可植入装置的示例，该主体具有掺入其中的生物活性组分；

图5示出了根据本公开的在主体的一个或多个层内具有生物活性组分层的可植入装置的示例；

图6示出了包括笼组分和包含在其中的生物活性组分的可植入装置的示例；

图7示出了由定向对齐的生物活性组分形成的可植入装置的示例；

图8A示出了包括由一致地对齐的生物活性组分组成的多个束的可植入装置；

图8B示出了包括由随机对齐的生物活性组分组成的多个束的可植入装置；

图9示出了包括笼组分和骨移植物组分的复合可植入装置；

图10示出了包括多部分笼组分和骨移植物组分的复合可植入装置；

图11示出了包括笼组分和与其相关联的不同骨移植物组分的复合可植入装置的横截面图；

图12示出了包括笼组分和包含在其中的骨移植物组分的另一种复合可植入装置。

图13A和图13B示出了掺入定向对齐的生物活性组分的可植入装置的示例；

图14A和图14B是形成有定向对齐的生物活性组分的可植入装置的照片图像；

图15是在其外表面上具有附加生物活性涂层的可植入装置的放大照片图像；

图16是可植入装置的放大照片图像，示出了用于细胞附着到生物活性组分的孔；

图17A至图17C示出了根据本公开的包括主体框架的晶格结构的示例，该主体框架具有掺入其中的生物活性组分；

图18A至图18E示出了根据本公开的形成植入物的晶格结构的各个单元的形状的各种示例；

图19和图20示出了包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的可植入宫颈融合植入物的示例；

图21和图22示出了包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的椎间融合植入物的示例；

图23示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的颈椎板的示例；

图24和图25示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的人工椎间盘的示例；

图26示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的人工髋关节植入物的示例；

图27示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的人工膝关节植入物的示例；

图28示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的腕部骨折钢板的示例；

图29示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的骨钉的示例；

图30A至图30C示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的骨锚的各种示例；

图31和图32示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的颌面部植入物的示例；

图33示出了根据本公开的包括聚合物并在其中掺有生物活性组分的颅骨植入物的示例；

图34是根据本公开的过程形成的示例性承重可植入装置的照片图像；

图35A和图35B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的45S5生物活性玻璃的可植入装置在不进行砂磨的情况下在7天时的生物活性；

图36A和图36B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的45S5生物活性玻璃的可植入装置在经过砂磨之后在7天时的生物活性；

图37A和图37B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的45S5生物活性玻璃的可植入装置在不进行砂磨的情况下在34天时的生物活性；

图38A和图38B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的45S5生物活性玻璃的可植入装置在经过砂磨之后在34天时的生物活性；

图39A和图39B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的硼基颗粒的可植入装置在不进行砂磨的情况下在7天时的生物活性；

图40A和图40B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的硼基颗粒的可植入装置在经过砂磨之后在7天时的生物活性；

图41A和图41B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的硼基颗粒的可植入装置在不进行砂磨的情况下在34天时的生物活性；

图42A和图42B是在不同放大倍率下拍摄的照片图像(分别为20倍、40倍)，示出了具有20重量％的硼基颗粒的可植入装置在经过砂磨之后在7天时的生物活性；

图43示出了具有由外部部分包围的内芯的复合材料或可植入装置的示例，该外部部分和该内芯各自具有不同百分比的掺入聚合物中的生物活性材料；并且

图44A和图44B是示出在平行板流变仪中聚合物和生物活性材料的某些混合物随时间的粘度的曲线图。

具体实施方式

在矫形生物材料方面，主要考虑硬质材料诸如金属和陶瓷等。特别是具有承重矫形外科应用的情况。然而，聚合物科学和技术的最新进展使得某些聚合物和复合物不仅是可行的，而且是更可取的，是更传统的金属和陶瓷生物材料的替代方案。在承重和磨损应用中，聚合物通过比金属更轻且具有较低摩擦性质来提供优于金属的特点。这些聚合物材料可以承受重复的摩擦和磨损以供高负载应用，但仍然可以匹配金属的强度。

另外，聚合物是生物相容的，并且比其金属对应物更耐受化学物质，这是在某些高精度制造过程期间的益处，因为这些技术中的许多技术涉及会对金属材料产生负面影响的苛刻和/或腐蚀性化学品。聚合物还可以抵抗冲击损坏，使其不像金属那样容易凹陷或开裂。

一类聚合物，聚芳醚酮(PAEK)，包括聚醚醚酮(PEEK)和聚醚酮酮(PEKK)，已经显示出作为生物材料的巨大前景，因为其具有类似于人骨组织的机械性质、在体内缺乏电化学活性、优异的耐腐蚀性和生物相容性、相当大的疲劳强度、耐磨性、拉伸强度、压缩强度和延展性。凭借有利的弹性模量，避免了通常在钛和钛合金中观察到的缺点—应力屏蔽。PEEK和PEKK所具有的所有这些优越特性都可以通过将其与其他添加剂结合来进一步增强，从而赋予其生物活性。

因此，本公开提供了各种生物活性复合材料和可植入装置，这些装置被设计制造为复合装置，该复合装置包括聚合物，诸如热塑性聚合物，该聚合物具有生物活性添加剂，以用于改善的骨治疗。本公开还提供了制造生物活性复合材料和由此类生物活性复合材料形成的装置的方法。这些装置被设计制造成提供增强的细胞活性以促进骨融合或再生，同时提供足够的结构完整性以支持骨组织的融合或再生。

在某些方面，可植入装置可至少部分地被设计制造有聚合物组分和生物活性组分，以用于改善的骨治疗和其他目的。这些装置被设计制造成提供增强的细胞活性以促进骨融合和/或到可植入装置中或周围的再生。可植入装置可以是矫形植入物、脊柱融合植入物、牙科植入物、全部或部分关节置换或修复装置、创伤修复装置、骨折修复装置、重建外科装置、牙槽嵴重建装置、兽用植入物等。

在某些方面，可植入装置可以是可植入融合装置。与需要附加骨移植物组分以提供具有生物活性的传统可植入融合装置不同，设计制造的复合融合装置具有掺入到装置本身的生物活性添加剂。不需要单独的骨移植物组分和单独的金属或聚合物融合笼组分；两个组分都可掺入到复合可植入融合装置中。

聚合物组分可包括用于承重或非承重可植入装置的任何合适的聚合物材料，包括但不限于聚烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚醚砜(PES)、聚苯硫醚(PPS)或聚芳醚酮(PAEK)诸如聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)或它们的混合物。在某些实施方案中，聚合物包括聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。在其他实施方案中，聚合物可包括生物可吸收材料，诸如聚乙醇酸(PGA)、聚-l-乳酸(PLLA)、聚-d-乳酸、聚氰基丙烯酸酯、聚酐、聚丙烯延胡索酸酯等。生物可吸收材料可包括所有或仅一部分聚合物组分，并且可以例如与不可吸收聚合物混合或组合。

本公开还提供了用于制造包括聚合物框架的可植入装置的方法，该聚合物框架具有掺入其中的生物活性添加剂。制造技术的最新进展，特别是增材制造技术和快速原型技术，诸如立体光刻(SLA)、选择性层熔化(SLM)、选择性激光烧结(SLS)、金属、金属合金或聚合物的电子束或3D打印，熔融沉积成型(FDM)已经为医疗器械领域提供了激动人心的新机会，以创建具有以前不可能实现的复杂微结构的复杂金属结构。另外，现在可以在制造过程中将材料的组合集成在一起，形成独特的复合装置。本公开的设计制造的复合融合装置利用了这些新开发的制造技术。

立体光刻或SLA是增材制造过程，其最常见的形式是通过将紫外线(UV)激光聚焦到一桶光聚合物树脂上来工作。借助于计算机辅助制造或计算机辅助设计(CAM/CAD)软件，UV激光器用于在光敏聚合物桶的表面上绘制预编程的设计或形状。光聚合物对紫外线敏感，因此树脂被光化学固化并形成期望3D物体的单层。然后，构建平台降低一层，刀片用树脂重新涂覆罐顶部。对于设计的每个层重复此过程，直到3D物体完成。完成的部分必须用溶剂清洗，以清除其表面的湿树脂。

本公开还提供了用于制造包括聚合物(诸如PAEK)和生物活性组分的可植入装置的方法。本公开的方法将聚合物和生物活性材料的颗粒混合成基本上均匀的复合物。该颗粒可以是玻璃料、丸粒、微粒、粉末、纤维、微球等。本公开的方法可允许PAEK和生物活性组分的颗粒在混合形成均匀的复合物之前具有不同或失配的粒径。另外，可以在不使用溶剂的情况下制备复合装置以消除生物活性材料的碱度。

本公开的方法还允许在不用在加工之前预热聚合物的情况下制备生物活性复合物。另外，该生物活性复合物可大批量制备，可便于进一步加工产生具有适当机械特性以承受脊柱、矫形、牙科或其他植入物所需的力的成型植入物。

本公开的可植入装置通常可分类为包括主体和生物活性组分的自包含或独立的可植入装置。主体可包含聚合物，诸如PEAK、金属、陶瓷、这些材料中的任何材料的组合或另一种合适的材料，这取决于可植入装置的期望功能。生物活性组分可包括聚合物组分，诸如聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)或它们的混合物以及其他聚合物和添加剂。生物活性添加剂组分还包括至少一种生物活性玻璃和/或含硼生物活性材料。

可植入装置的主体可以包括具有非平滑、粗糙表面的外表面。这种粗糙表面可以通过使生物活性复合物经受二次加工技术以增加装置的表面积来实现。这些二次加工技术可以例如包括在主体形成之后砂磨或以其他方式粗糙化其外表面。在某些实施方案中，二次加工可以包括对可植入装置的全部或部分表面进行喷砂处理。本公开的生物活性材料可以用作对装置表面进行喷砂处理的介质。

申请人已经发现，在生物活性复合装置形成之后砂磨(或以其他方式机械加工)其表面导致在基本上整个经加工表面上具有显著的生物活性。砂磨或以其他方式机械加工表面可以暴露在外表面下方的材料内的颗粒或微孔，以允许骨组织生长到主体中和/或其可以将生物活性材料吸引到装置的表面。另外，砂磨表面通过产生具有更大表面积与骨组织相互作用的更粗糙的表面来增加复合装置的总表面积。

可植入装置可经受其他二次加工，诸如热处理加工。在一个这样的过程中，将装置退火以改变材料的物理和/或化学性质，以增加其延展性并降低其硬度，从而使其更易于使用。该过程涉及将材料加热到其再结晶温度以上，保持稳定的温度持续适当的时间，然后冷却。原子在晶格中迁移并且位错数量减小，导致延展性和硬度变化。随着材料冷却，它会重结晶。

申请人已经发现，对本公开的复合材料进行退火可以改变装置的结晶度，以使材料均匀化、消除不规则、降低内应力、增加延展性、增加韧性和敏捷性、改善材料结构、降低硬度和脆性，改善磁性并改善装置的总体外观。

用合成材料愈合天然组织的标准方法已提供具有期望的最终产品的微观结构和宏观结构的装置。在期望的最终产品是松质骨的情况下，传统骨移植物已经被设计制造成模拟松质骨的架构。尽管这是骨移植物的当前标准，但它没有考虑到骨是活组织的事实。每个骨小梁响应于负载、应力和/或损坏持续地进行活性生物重构。另外，松质骨和皮质骨可支持脉管系统的巨大网络。该网络不仅递送营养物以维持骨周围的生活环境，而且还支持基本生物功能所需的红细胞和骨髓。因此，仅提供具有相同结构的非生物合成材料不足以获得最佳的骨愈合和骨健康。相反，需要一种能够重建骨活体结构的机制。

传统的合成材料充当铸件或模板，用于正常骨组织的组织和形成。由于这些合成材料不是天然存在的，因此铸件或模板最终必须被吸收以允许正常骨再生。如果这些结构合成材料不能吸收并且不允许适当的骨愈合，它们就会变成异物，不仅是障碍，而且可能对骨愈合有害。这种现象已在许多关于缓慢吸收或非吸收合成材料的研究中观察到。由于这些合成物只是惰性的、非生物结构，其仅类似于骨，因此它们表现为对正常骨愈合和发育的机械阻断。

应当理解，骨是活体生物组织，惰性结构将仅阻碍骨愈合；本公开提出了不同的生理方法。愈合是从一些初始反应开始的阶段性过程。每个阶段都建立在前一阶段发生的反应基础上。只有在一系列阶段之后，才出现最终产品的最终发育—骨。传统方法是通过将惰性最终产品作为催化剂置于愈合过程中来代替或以某种方式刺激愈合。这种过早的作用当然未考虑到骨发育和愈合的生理过程。

骨愈合的生理过程可以分解为三个阶段：(a)炎症；(b)成骨；和(c)重构。炎症是对损伤的第一反应，并且是通过提供将发起愈合过程的趋化因子的天然催化剂。成骨是下一个阶段，其中成骨细胞作出响应并开始产生类骨质—骨的基本材料。重构是其中破骨细胞和骨细胞然后重建骨骼的三维架构的最终阶段。

可植入融合装置的生物活性材料试图通过呈现纤维蛋白凝块的纤维结构来重现正常的生理愈合过程。由于生物活性颗粒具有骨传导性和骨刺激性，因此复合可植入融合装置内的纤维网络将进一步增强和加速骨诱导。此外，生物活性基质或支架的自由流动性质允许自然发起和刺激骨形成，而不是像当前移植物材料那样放置可能阻碍最终形成的刚性模板。可植入装置的生物活性添加剂也可以被设计制造成提供已知的化学反应，以选择性地刺激骨髓的增殖或其他细胞表型。

生物活性材料具有相对较小的直径，并且具体地，直径在约500纳米至约2,000微米，或约0.1微米至50微米的范围内，或直径在约0.1微米至约100微米的范围内。在一个实施方案中，直径可以小于约10纳米，并且在另一个实施方案中，直径可以为约5纳米。在一些实施方案中，直径可在约0.5微米至约30微米的范围内。在其他实施方案中，直径可以落入介于约2微米至约10微米的范围内。在又一个实施方案中，直径可以落入介于约3微米至约4微米的范围内。

在一些实施方案中，另外的添加剂可以随机分散在整个生物活性颗粒中，诸如先前所描述的那些，并且包括生物活性颗粒、抗微生物纤维、颗粒药物、微量元素或金属诸如铜(其是高度血管生成的金属)、锶、镁、锌等、矿物钙源等。此外，生物活性材料还可涂覆有有机酸(诸如甲酸、透明质酸等)、矿物钙源(诸如磷酸三钙、羟基磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙等)、抗微生物剂、抗病毒剂、维生素、x射线遮光剂或其他此类材料。

在正常组织修复过程中，在初始阶段制成纤维蛋白凝块，为细胞粘附提供纤维结构。这是所有结缔组织愈合的基石。正是这种纤维结构允许细胞之间的直接附着和连接。最终，目标是在早期愈合阶段刺激细胞增殖和成骨，然后进行生理重构。由于期望的最终产品是活体组织而不是惰性支架，因此主要目的是通过增强参与发起和成骨的天然纤维网络来刺激尽可能多的活骨。

本公开的材料既可以是骨传导性的，也可以是骨刺激性的，以进一步增强和加速骨诱导。此外，本公开的生物活性组分的动态性质允许自然发起和刺激骨形成，而不是像当前移植物材料那样放置可能阻碍最终形成的非生物模板。本文公开的材料也可被设计制造提供已知的化学反应，以选择性地刺激骨髓的增殖或其他细胞表型。

本公开提供了由这些材料形成的生物活性材料和植入物。这些生物活性材料提供了必要的生物相容性、结构和临床处理，以便在组织部位进行最佳愈合。另外，这些生物活性材料通过允许通过生理过程而不是仅通过模板来实现新组织的形成，从而为骨骼再生提供了改进的作用机制。此外，这些人工生物活性材料可以根据需要制造以具有不同程度的孔隙度，诸如纳米、微米、中孔和大孔孔隙度。生物活性材料可选择性地构成和构造成具有不同或分级的吸收能力，同时根据不同的手术和解剖应用的需要容易地模制或成型为临床相关的形状。另外，这些生物活性材料可具有可变程度的孔隙度、不同的生物可吸收性、抗压性和射线不透性。这些生物活性材料还具有抗微生物性质以及允许药物递送。这些材料还可在临床环境中容易地处理。

可植入装置可以是承重的或非承重的装置。这些装置可以是部分或完全可吸收的。这些装置可适用于身体的所有区域，例如但不限于脊柱、肩部、腕部、髋部、膝部、踝部或胸骨，以及其他关节，例如手指和脚趾关节。其他可利用此技术的解剖区域包括牙齿区域和颌面部区域，诸如颌骨或脸颊，以及颅骨区域。这些装置可成型并尺寸设定成适应它所应用到的特定解剖区域。

在一些实施方案中，本公开的复合可植入装置包括第一椎间融合笼组分和掺入到融合笼组分中的第二生物活性组分。这两个组分同步工作以产生整体改进的骨融合装置。脊柱融合装置可以是PLIF、TLIF、CIF、ALIF、LLIF或OLIF笼中的一种，或者是椎骨置换装置。这些装置也可以是楔形的。脊柱融合装置可以插入患者的椎间盘间隙中以恢复到脊柱的盘高度。

本公开的可植入装置可用于皮质椎间隙或椎间装置的某些部件，诸如间隔件、环、骨钉等。

本公开的可植入装置可结合到适合于植入患者脊柱的颈部或腰部区域的装置中。这些装置可包括设计用于椎间盘置换的人工椎间盘、主要用作两个椎骨之间的空间保持器的椎间融合器、椎板等。

在其他实施方案中，本公开的可植入装置可用于涉及骨修复和恢复的各种矫形外科手术中。例如，可植入装置可形成为接头、杆、销、缝合紧固件、锚固件、修复装置、铆钉、钉、大头钉、矫形螺钉、干涉螺钉、骨套管和本领域已知的许多其他形状。例如，本公开的生物活性复合物可结合到皮质骨套管中，或者可作为螺钉、销等插入破碎的骨中。

本公开的可植入装置也可被成型为其他矫形装置，包括但不限于片材、骨板和骨板系统、骨支架、骨移植替代品、骨钉和用于固定因创伤或手术而受损的骨的其他装置。

本公开的可植入装置可成型为用于全髋关节置换术、骨折固定术或全膝关节置换术的各种植入物。例如，本公开的材料可用于髋关节植入物的柄、球形头、股骨髋关节销和/或杯组件。另选地，这些装置可用作可容纳套管以容纳球关节植入物或假体。

本公开的装置可用于骨或肿瘤缺损中的某些缺损的批量恢复或修复，诸如皮质-松质缺损填充物、骨移植替代品等。

在其他实施方案中，本公开的装置可用于牙科植入物、颅颌面植入物、下颌植入物、颧骨重建等。例如，可以将牙科植入物放置在上颌骨或下颌骨中，以在活骨之间形成结构和功能连接。

本公开的可植入装置可被构造成提供引导骨生长的连接途径。例如，可以提供通道或多孔网络以允许刚性结构框架与生物活性组分添加剂之间的连通，从而允许在融合过程中实现真正的互连和同步。当生物活性材料被吸收并在刚性结构框架内留下多孔开口时，这可通过提供至少部分多孔的刚性结构框架或植入后可能多孔的结构框架来实现。

作为植入物主体添加剂的生物活性组分应与主体协同作用，以允许可植入装置随时间支持细胞增殖和新组织生长。生物活性添加剂应提供必要的孔隙度和孔径分布，以允许适当的血管形成、优化的细胞附着、迁移、增殖和分化。在一个实施方案中，生物活性组分包括生物活性玻璃。

本公开的生物活性材料添加剂可以呈玻璃料、纤维、丸粒、粉末、微球、微粒或其他颗粒的形式，它们与聚合物的玻璃料、纤维、丸粒、粉末、微粒、微球或其他颗粒混合以形成生物活性复合物。术语微粒是指至少一种或多种具有非棒状形式的材料，诸如圆形、球形、球状或不规则体。生物活性添加剂可以实质上纯的形式提供。生物活性材料可以包括熔融颗粒、小块或多孔微粒，诸如多孔粒，其是高度多孔的粒状球形颗粒，通常具有更大的表面积可用于细胞活性。生物活性复合物可进一步加工和/或与主体组合成成型的可植入装置，该可植入装置具有适当的性质以承受植入物所需的力。

生物活性材料添加剂可包括硅基材料、硼基材料和/或锶基材料或它们的任何组合。生物活性材料可以是玻璃基、陶瓷基、部分无定形和部分结晶的混合玻璃陶瓷材料或它们的任何组合。例如，生物活性材料添加剂可以包括溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃、熔融衍生的生物活性玻璃、硅基生物活性玻璃、无硅生物活性玻璃(诸如磷酸盐基生物活性玻璃)、结晶生物活性玻璃(部分或全部)，以及包含微量元素或金属(诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源等)的生物活性玻璃中的一种或多种。溶胶凝胶衍生的生物活性玻璃的示例包括S70C30，其特征在于一般植入物为70mol％SiO₂、30mol％CaO。熔融衍生的生物活性玻璃的示例包括45S5，其特征在于一般植入物为46.1mol％SiO₂、26.9mol％CaO、24.4mol％Na₂O和2.5mol％P₂O₅，S53P4，和58S，其特征在于一般植入物为60mol％SiO₂、36mol％CaO和4mol％P₂O₅。另一种合适的生物活性玻璃还可为13-93生物活性玻璃。

生物活性玻璃还可包括至少一种碱金属，例如锂、钠、钾、铷、铯、钫或它们的组合。在一个此类实施方案中，生物活性玻璃包括菱硅钙钠石微晶形态的区域。此类生物活性玻璃在本文中称为“菱硅钙钠石玻璃陶瓷”。

含硼生物活性材料可包括硼酸盐或其他含硼材料，诸如硼和锶的组合。

在某些实施方案中，生物活性材料可以涂覆有某些材料。生物活性材料可以是硅烷化的，使得其表面基本上覆盖有有机官能烷基硅烷分子。合适的有机官能烷基硅烷分子包括但不限于氨基硅烷、环氧丙氧基硅烷、巯基硅烷等。生物活性材料的硅烷化增加了其疏水性并且可以产生增加其机械强度的化学键。另外，生物活性材料的硅烷化增加了材料的总Ph，从而减慢降解并潜在地控制吸收率。

此外，生物活性材料可以形成为具有不同的直径和/或横截面形状，甚至可以绘制为中空管。另外，纤维可以是网状的、编织的、交织的等，以用于提供多种形状。

生物活性添加剂可被设计制造有具有不同吸收率的纤维。纤维的吸收率由其材料成分和其直径确定或控制。材料成分可能导致反应较慢与反应较快的产品。类似地，较小直径的纤维可以比相同植入物的较大直径的纤维吸收得更快。此外，材料的总孔隙度可能会影响吸收率。具有较高孔隙度的材料意味着细胞要消除的材料更少。相反，具有较低孔隙度的材料意味着细胞必须做更多的工作，并且吸收较慢。可以在组分中包括不同纤维的组合以实现期望的结果。

在某些实施方案中，可植入装置的不同区域可具有不同浓度的生物活性玻璃。这提供了在整个可植入装置中的不同水平的生物活性和/或吸收。在某些实施方案中，聚合物的外表面或外部可比内部具有更高浓度的生物活性添加剂，使得外表面比内部更快地与骨组织反应。

在某些实施方案中，例如，聚合物组分的一个或多个外层可具有约0％-100％生物活性添加剂和0％-100％聚合物的浓度；而内层可具有约0％-100％生物活性添加剂和约0％-100％聚合物的浓度。在一个此类示例中，外层包括约40％至100％的生物活性玻璃和约0％至约60％的聚合物，内层包括约5％至约40％的生物活性材料添加剂和约60％至约95％的聚合物。在另一示例中，外表面可包括约75％至约100％的生物活性材料添加剂和约0％至约25％的聚合物，内部部分包括约5％至约25％的生物活性材料添加剂和约75％至约95％的聚合物。

在某些实施方案中，选择装置中生物活性玻璃颗粒与含硼生物活性颗粒的重量比以提供这些颗粒在体内的分级吸收。在示例性实施方案中，重量比为约0比1。在另一个实施方案中，选择生物活性玻璃的粒径与含硼生物活性颗粒的粒径的比率以提供体内的分级吸收。在示例性实施方案中，粒径比为约1比0。在其他实施方案中，组合地选择重量比和粒径比以提供体内的分级吸收。

类似于生物活性纤维，生物活性微粒的加入可以使用具有广泛尺寸或构型的颗粒以包括粗糙表面、非常大的表面积等来实现。例如，微粒可被定制为包括具有穿孔的内部管腔，以允许微粒内部的表面暴露。此类微粒将更快地吸收，从而允许定制植入物具有不同的吸收性。例如，穿孔或多孔微粒可通过均匀的直径或均匀的穿孔尺寸来表征。由微粒提供的孔隙度可被视为与装置一致的第二孔隙度范围。通过改变生物活性玻璃纤维和微粒(如包括)的尺寸、横向直径、表面纹理和构型，制造商能够提供具有选择性可变特性的生物活性玻璃添加剂，该生物活性玻璃添加剂可在植入患者体内前后极大地影响植入物的功能。纳米和微米尺寸的孔提供了极好的流体浸泡和保持容量，这增强了生物活性，从而增强了修复过程。

如前所述，理想的可植入装置必须具有协同作用的特征组合，以允许生物活性制剂随着时间的推移支持组织生长的生物活性和作用机制。众所周知，孔隙率和孔径分布在可植入融合装置的临床成功中起着关键作用。更具体地，这些装置需要包括适当的孔径分布以提供优化的细胞附着、迁移、增殖和分化，并且允许营养物和代谢废物的流动运输。另外，在多孔结构中，共同形成孔径梯度的孔的数量和尺寸将直接关系到材料的机械完整性并影响其吸收率。具有分层孔隙度梯度将为装置提供更复杂的吸收分布，并且用合适的孔径梯度设计制造装置将避免吸收速率太快或太慢。

期望地，孔径分布包括一系列孔隙度，包括大孔、中孔、微孔和纳米孔。纳米孔旨在表示直径低于约1微米并且小至100纳米或更小的孔，微孔旨在表示直径介于约1微米至10微米之间的孔，中孔旨在表示直径介于约10微米至100微米之间的孔，并且大孔旨在表示直径大于约100微米并且大于1mm或甚至更大的孔。因此，生物活性玻璃添加剂可具有不同程度的孔隙度，并且优选地是超多孔的。在一个实施方案中，材料可具有一系列孔隙度，包括大孔、中孔、微孔和纳米孔。所得设计制造的可植入装置还可包括相同范围的孔隙度，其可作为刚性结构框架内的基质多孔网络提供。因此，孔隙度可以由实际生物活性玻璃材料本身或通过刚性结构框架的孔隙度固有地提供。

生物活性玻璃和/或含硼材料可以实质上纯的形式提供。另外，生物活性玻璃可以与载体混合以便更好地进行临床处理，诸如制造树脂、油灰或泡沫材料。可以通过将生物活性玻璃与可流动或粘性载体混合来提供树脂或油灰形式的柔韧材料。可以通过将生物活性玻璃嵌入多孔基质诸如胶原(人或动物来源的)或多孔聚合物基质中来提供泡沫材料。泡沫材料的优点之一是多孔载体还可以充当附着细胞和生长因子的部位，并可能导致更好的管理愈合。

在某些实施方案中，可植入装置可包括生物活性复合物笼，其中包括树脂、油灰或泡沫材料。

载体材料可以是多孔的并且可以有助于促进愈合。例如，载体材料可以具有适当的孔隙度以产生毛细管效应以将细胞和/或营养物引入植入部位。载体材料还可具有产生渗透或溶胀压力的化学物质，以将营养物质带入该部位并在此过程中快速吸收。例如，载体材料可以是对水具有高亲和力的聚乙二醇(PEG)。

在一些情况下，生物活性玻璃和/或含硼微粒和微球的干燥基质可以与聚合物(诸如胶原、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯-聚环氧烷共聚物)混合；与多糖诸如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素混合、与糖胺聚糖诸如透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、N-乙酰基-D-葡糖胺混合或与海藻酸盐诸如海藻酸钠混合。当水合和混合时，干燥基质形成油灰，其可在混合时使用，或者产品可装入具有螺纹柱塞的注射器中并经皮递送。或者，产品可在注射器内部混合，并且经皮递送以在原位形成可植入装置。

与材料成分和直径同样重要的是开放孔隙度的孔径分布，具体地为开放孔隙度的表面积。本发明骨移植物组分不仅提供了优于其他骨移植物材料的改进的孔径分布，而且为开孔提供了更高的表面积。本发明植入物的开放孔隙度的较大表面积驱动体液更快的吸收，从而允许流体更好地进入孔。

类似于生物活性玻璃纤维，生物活性玻璃微粒的加入可以使用具有广泛尺寸或构型的颗粒以包括粗糙表面、非常大的表面积等来实现。例如，微粒可被定制为包括具有穿孔的内部管腔，以允许微粒内部的表面暴露。此类微粒将更快地吸收，从而允许定制植入物具有不同的吸收性。例如，穿孔或多孔微粒可通过均匀的直径或均匀的穿孔尺寸来表征。由微粒提供的孔隙度可被视为与装置一致的第二孔隙度范围。通过改变生物活性玻璃纤维和微粒(如包括)的尺寸、横向直径、表面纹理和构型，制造商能够提供具有选择性可变特性的生物活性玻璃骨移植物材料，该生物活性玻璃骨移植物材料可在植入患者体内前后极大地影响植入物的功能。纳米和微米尺寸的孔提供了极好的流体浸泡和保持容量，这增强了生物活性，从而增强了修复过程。

由于这种纤维移植物材料的柔韧性，这些相同的生物活性玻璃纤维可以相对容易地形成或成型为纤维簇。这些簇可以通过生物活性玻璃纤维材料的少量机械搅拌来实现。所得纤维簇极为多孔，可容易地吸走流体或其他营养物。因此，通过提供呈多孔、纤维簇形式的生物活性玻璃材料，可以实现甚至更好的临床结果和更好的处理。

以簇形式提供超多孔生物活性玻璃材料的益处之一是可以改进材料的处理。在处理材料簇的一种方式中，可以将簇包装在带有载体的注射器中，并轻松地注射到融合笼中或直接注射到骨缺损中。另一个益处是具有多个紧密堆积在一起的纤维簇的附加结构效果，从而为整个材料支架形成附加的宏观结构。像筛子一样，单个簇之间的开口可能是有益的，诸如当需要对血液或骨髓中的各种营养物进行过滤以将某些期望营养物集中在植入物位置时。

当然，应当理解，虽然术语“簇”用于描述材料的形状，但该术语并不旨在将本发明限制为球形。事实上，所形成的簇形状可包括任何圆形或不规则形状，只要它不是棒状即可。在本公开中，术语纤维簇表示具有一定尺寸和长度范围的随机定向纤维的基质。可以将附加的材料微粒或颗粒随机放置在该基质内部，以提供附加的优点。可以任选地采用多种材料和结构来控制吸收率、骨刺激、成骨、抗压性、射线不透性、抗微生物活性、药物洗脱速率，并为特定应用提供最佳临床处理。

在一些情况下，使用熔融或硬化的纤维簇可能是有利的，因为熔合为簇提供了相对硬度，从而使硬化的簇具有更强的机械强度。它们与玻璃微粒的组合进一步增强了植入物的结构完整性、机械强度和耐久性。因为较大尺寸的微粒或簇将倾向于具有较长的吸收时间，所以在先前的情况下，用户不得不牺牲强度来换取速度。然而，可以提供更大尺寸的微粒或簇以实现机械强度，而不会显著牺牲吸收速度。为此，可以利用超多孔簇，正如刚刚描述的纤维基和玻璃基簇。本公开不使用实心球体或簇，而是提供具有整体较大尺寸簇所提供的完整性以及允许快速吸收的孔隙度的超多孔簇。这些超多孔簇将倾向于吸收更多的营养物、吸收得更快，并导致缺损的更快愈合和重构。

在一些实施方案中，纤维簇可以部分或完全融合或硬化以提供硬簇。当然，可以设想在一个应用中同时使用融合的纤维簇(硬簇)和未融合的或松散的纤维簇(软簇)两者的组合。同样，纤维移植物材料的油灰、泡沫、簇和其他制剂的组合可以在单一应用中使用以产生更复杂的孔隙度梯度并最终提供更好的愈合响应。在一些情况下，生物活性玻璃材料的固体多孔微粒也可掺入到植入物中。

本公开的设计制造的可植入装置的另一个特征是它们提供机械完整性以支持新组织生长的能力。骨移植物组分不仅应提供适当的生物相容性和吸收率，而且应最大化表面积以充分支持细胞增殖。设计制造的组分可选择性地构成和构造成具有不同或分级的吸收能力，同时仍然根据不同的手术和解剖应用的需要容易地模制或成型为临床相关的形状。另外，这些设计制造的组分可具有不同的生物可吸收性、抗压性和射线不透性，并且还可以最大化活性成分相对于载体材料诸如胶原的含量。

由这些材料形成的可植入装置能够在整个愈合过程中维持组织生长。目前可用的可植入装置的缺陷之一是其缺乏提供适当机械支架同时支持细胞随时间增殖的能力。本公开的设计制造的材料和植入物通过在用作组织生长的理想支架的多孔生物活性玻璃基础结构内提供孔隙度(即孔径分布)和高表面积等的适当组合来克服这个问题。更重要的是，该系列孔隙度分布在整个多孔生物活性玻璃基础结构中，其能够支持整个愈合过程中的持续细胞增殖。

生物活性颗粒可具有相对较小的直径，并且具体地，直径在约0.1微米至约2,000微米的范围内。在示例性实施方案中，生物活性玻璃和/或硼基材料的平均直径介于约0.1微米与约400微米之间，或约50微米至约200微米之间。

PAEK聚合物的平均直径介于约0.5微米至约4,000微米之间。该平均直径可以小于1,000微米。在其他实施方案中，PAEK聚合物的平均直径大于400微米。在某些实施方案中，PAEK聚合物的平均直径介于400微米至1,000微米之间。此粒径适于与具有0.1微米-200微米的颗粒、丸粒或纤维尺寸的生物活性和硼基玻璃混合。

在一些实施方案中，另外的添加剂可以随机分散在整个纤维中，诸如先前所描述的那些，并且包括生物活性玻璃微粒、抗微生物纤维、颗粒药物、微量元素或金属诸如铜(其是高度血管生成的金属)、锶、镁、锌等、矿物钙源等。此外，生物活性玻璃纤维还可涂覆有有机酸(诸如甲酸、透明质酸等)、矿物钙源(诸如磷酸三钙、羟基磷灰石、碳酸钙、氢氧化钙、硫酸钙等)、抗微生物剂、抗病毒剂、维生素、x射线遮光剂或其他此类材料。

复合装置可被设计制造有具有不同吸收率的纤维。纤维的吸收率由其材料成分和其直径等其他方面确定或控制。材料成分可能导致反应较慢与反应较快的产品。类似地，较小直径的纤维可以比较大直径的纤维吸收得更快。此外，材料的总孔隙度可能会影响吸收率。具有较高孔隙度的材料意味着细胞要消除的材料更少。相反，具有较低孔隙度的材料意味着细胞必须做更多的工作，并且吸收较慢。因此，复合装置可包含具有适当材料成分的纤维以及用于最佳性能的直径。可以在构造中包括不同纤维的组合以实现期望的结果。例如，植入物可包括不同材料的两种或更多种纤维的复合物，其中每种材料的纤维的平均直径可以相同或不同。

进一步增强本公开的生物活性添加剂的另一种方式是在其个体纤维形式的材料上提供聚合物的附加层或涂层。例如，生物相容性、生物可吸收聚合物或成膜剂诸如聚己内酯(PCL)、聚乙醇酸(PGA)、聚L-乳酸(PL-LA)、聚砜、聚烯烃、聚乙烯醇(PVA)、聚烯烃、聚丙烯酸(PAA)、PEG、PLGA、聚酯等，是用于涂覆或结合纤维状生物活性玻璃添加剂的合适材料。所得产品是坚固、可运输且可压缩的，并且仍可吸收血液。其他合适的材料还包括选自聚(酸酐)、聚(羟基酸)、聚酯、聚(原酯)、聚碳酸酯、聚(富马酸丙烯酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚氨基酸、聚缩醛、聚乳酸、聚乙交酯、聚砜、聚(二氧杂环酮)、聚羟基丁酸酯、聚羟基丙酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乳酸和聚甲醛的人工聚合物，可生物降解聚氰基丙烯酸酯、可生物降解聚氨酯、多糖、酪氨酸基聚合物、聚(甲基乙烯基醚)、聚(马来酸酐)、聚(乙醇酸盐)、聚磷嗪、聚(酯酰胺)、聚缩酮、聚(原碳酸酯)、聚(顺丁烯二酸)、聚(草酸亚烷基酯)、聚亚烷基琥珀酸盐、聚(吡咯)、聚(苯胺)、聚(噻吩)、聚苯乙烯，不可生物降解的聚氨酯、聚脲、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚(环氧乙烷)和共聚物、加合物及其混合物。材料可以是部分或完全水溶性的。

生物活性玻璃可通过静电纺丝制造，或者通过激光纺丝以获得均匀性。例如，在需要纤维形式的材料的情况下，激光纺丝将产生均匀直径的纤维。此外，生物活性玻璃纤维可以形成为具有不同的直径和/或横截面形状，甚至可以绘制为中空管。另外，纤维可以是网状的、编织的、交织的等，以用于提供多种形状。

本公开的生物活性材料可使用静电纺丝技术来制备。静电纺丝使用电荷从液体或浆料中拉出非常细的(通常为微米或纳米级)纤维。当对液滴施加足够高的电压时，液体的主体就会带电。液滴中的静电排斥将抵消表面张力，液滴被拉伸。当排斥力超过表面张力时，一股液体从表面喷出。此喷发点被称为泰勒锥。如果液体的分子内聚力足够高，则液流不会破裂并形成带电液体射流。随着射流在飞行中变干，随着电荷迁移到纤维表面，电流模式从欧姆变为对流。然后，射流通过在纤维的小弯曲处引发的静电排斥引起的搅打过程被拉长，直到它最终沉积在接地的收集器上。这种弯曲不稳定性导致的纤维伸长和变细导致形成具有纳米级直径的均匀纤维。

虽然在常规静电纺丝过程中通常将电压施加到溶液或浆液，但根据本公开的实施方案，将电压施加到收集器，而不是施加到聚合物溶液(或浆料)，因此，聚合物溶液接地。在以这种方式施加电压的同时将聚合物溶液或浆料喷涂到纤维中，并且纤维缠结以形成三维结构。

生物相容性聚合物涂层可以热包裹或热收缩在下面的纤维性生物活性玻璃添加剂周围。另外，聚合物组分可以是聚合物和其他组分的混合物。例如，可以设想聚合物组分可包括100％特定聚合物，诸如PLA。然而，也可以利用50％PLA和50％PEG的混合物。同样，聚合物组分可由聚合物-BAG组合物形成。在这种情况下，聚合物组分可包括50％聚合物，剩余的50％包括例如BAG微粒或纤维。当然，应当理解，单个组分的百分比可根据需要变化，并且本文提供的百分比仅是示例性的以传达概念。

然而，本公开的实施方案不限于单独的纤维。在其他实施方案中，添加剂可以是生物活性微粒或粉末。这些微粒的直径可以是均匀的或非均匀的，并且可包括不同尺寸直径的微粒的混合物。另外，这些微粒可以由相同类型的生物活性玻璃材料或选自先前提及的合适材料组的不同材料的混合物形成。这些微粒可以是实心或多孔的，并且在一些情况下，可以使用实心和多孔微粒两者的混合物。无论如何，包括粒状基础的设计制造的植入物仍应提供包括一系列孔隙度的期望的孔径分布，包括大孔、中孔、微孔和纳米孔。

与纤维一样，生物活性复合物表面的至少一部分可以涂覆有聚合物涂层。该涂层可以是实心或多孔的。在其他实施方案中，该涂层可包括胶原或羟基磷灰石(HA)。例如，该涂层可以是实心胶原或穿孔胶原。包括纤维、微粒、颗粒等的添加的表面特征可包括在涂层中以提供具有生物活性锚定点的外部以吸引细胞活性并提高植入物原位的粘附性。

在一些实施方案中，设计制造的复合可植入装置中的至少一些或全部可以涂覆有玻璃、玻璃陶瓷或陶瓷涂层。该涂层可以是实心或多孔的。在一个实施方案中，该涂层可以是生物活性玻璃，诸如45S5或S53P4。在又一些实施方案中，植入物可包括由不同或交替材料制成的多层复合物。例如，在一种情况下，生物活性玻璃纤维或微粒可包裹在如上所述的聚合物中，然后进一步包裹在生物活性玻璃中。这种附加的生物活性玻璃层可与下面的生物活性玻璃相同或不同。因此，所得构造将具有由不同材料层所决定的不同的吸收率。

另外，生物试剂诸如糖胺聚糖和/或生长因子的掺入也可以提供细胞信号。这些因子可以是合成的、重组的或同种异体的，并且可包括例如干细胞、脱矿质骨基质(DBM)以及其他已知的细胞信号转导试剂。

在一些实施方案中，设计制造的复合可植入装置也可以是骨传导性和/或骨刺激性的。通过改变实施方案中使用的组分的直径和化学成分，设计制造的植入物可具有不同的活化(即，可吸收性)，这可以促进高级功能，例如抗生素等药物的药物递送。提供骨刺激特性的一种方式是将骨髓掺入到生物活性玻璃纤维添加剂中。骨髓的掺入将产生促进细胞增殖的骨刺激性可植入装置。

在其他实施方案中，设计制造的复合可植入装置还可包括微量元素或金属，诸如铜、锌、锶、镁、锌、氟化物、矿物钙源等。这些微量元素为本公开的设计制造的结构和功能植入物提供了选择性益处。例如，添加这些微量元素诸如锶等可能会增加x射线遮光度，而添加铜则会为植入物提供特别有效的血管生成特性。材料还可涂覆有有机酸(诸如甲酸、透明质酸等)、矿物钙源(诸如磷酸三钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙、氢氧化钙等)、抗微生物剂、抗病毒剂、维生素、x射线遮光剂或其他此类材料。这些生物活性玻璃添加剂还可具有抗微生物性质以及允许药物递送。例如，可以添加钠或银以提供抗微生物特性。在一个实施方案中，可在可植入装置周围提供银层或涂层，以在植入物的广泛表面积上提供即时的抗微生物益处。可以添加的其他合适的金属包括金、铂、铟、铑和钯。这些金属可以呈能够随时间吸收的纳米颗粒的形式。

另外，可以将生物剂添加到可植入装置中。这些生物制剂可包括骨形态发生蛋白(BMP)、肽、骨生长因子诸如血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素衍生生长因子(IDGF)、角质形成细胞衍生生长因子(KDGF)、或成纤维细胞衍生生长因子(FDGF)、干细胞、骨髓和富含血小板的血浆(PRP)，等。其他药物也可以掺入到装置中，诸如以粒状或纤维形式。在一些情况下，生物活性玻璃添加剂可用作例如生物制剂(诸如BMP或药物)的载体。

可植入装置可以是设计为个体患者的特定解剖结构设计的定制装置。可植入装置的大小和形状可基于例如患者CT扫描、MRI或患者解剖结构的其他图像，在某些实施方案中，这些图像可用于通过附加制造技术形成定制装置，诸如选择性层熔(SLM)、选择性激光烧结(SLS)，金属、金属合金或聚合物的电子束或3D打印，以及熔融沉积成型(FDM)。在其他实施方案中，图像可用于产生用于形成定制装置的模具。

图1示出了根据本公开的可植入装置100的一个示例。如图所示，装置100包括基本上由生物活性组分104围绕的主体102，该生物活性组分可包括上述生物活性材料中的任一种。在此实施方案中，生物活性组分104基本上覆盖主体102的整个外表面以增强细胞活性并促进在该表面周围的骨融合和/或再生长。这将最大限度地发挥将组织与相对非反应性材料如PEEK化学地和生理地结合的潜力，并改善羟基磷灰石或钛喷涂表面提供的纯机械结合。图15示出了已经施加到钛合金的表面的生物活性玻璃的示例。表面完全被生物活性玻璃覆盖，并提供多孔表面微结构，该微结构是组织粘附和增强组织-植入物界面的理想选择。

主体102可包括任何合适的材料，诸如聚合物、金属、陶瓷或上述的组合。生物活性组分104优选地包括组合有生物活性添加剂的聚合物，诸如PAEK。生物活性添加剂可包括本文所述的生物活性材料中的任一种。

图16示出了用于与已知在体内发生化学反应并形成骨和软组织可以附着但实际上整合并最终形成功能性组织界面的强磷酸钙表面的材料直接接触的细胞附着的孔。此界面不仅会促进组织愈合，而且几十年来人们已经知道生物活性玻璃具有抗感染性质，可用于对抗可能与承重植入物接触的细菌和真菌。此涂层增加了一层防止由定植细菌引起的生物膜的保护层，并有望通过减少植入部位感染的可能性来延长医疗植入物的寿命。

图2示出了根据本公开的可植入装置110的另一个示例。装置110包括主体112和存在于主体112的外表面的至少一些部分上的生物活性组分114。在此实施方案中，生物活性组分114优选地设置在主体112的任一端上，以增强这些端部的细胞活性。然而，应当理解，其他方法也是可能的。例如，生物活性组分114可设置在主体112的仅端部上，和/或其可设置在主体112的底部和顶部表面中的一者或多者上。另选地，生物活性组分114可设置在主体111的外表面周围的离散位置处，例如，以线性或非线性条带、围绕表面的随机或非随机位置等。

图3示出了具有主体122和散布在整个主体122中的多个孔124的多孔可植入装置120。生物活性组分(未示出)已在孔124中或周围掺入到主体122中。生物活性组分与细胞组织相互作用，从而允许骨到孔124中的再生，如上所述。此实施方案使用生物活性材料来留下孔和通道网络，这些孔和通道将被用于渗透组织以基本上通过承重植入物生长。整个植入物的这种组织浸润会将部分负载施加到活体组织上，这对于对抗应力屏蔽是必不可少的。随着时间的推移，它还将减少植入材料的体积，并为再生组织留出更多空间。一些实施方案仅具有表面特征以促进更多的机械结合，而其他实施方案力求促进组织完全穿透植入物。

图4示出了具有主体132和已散布在整个主体132中的生物活性组分134的可植入装置130的又一示例。在此实施方案中，主体132可包含聚合物组分(例如，PAEK材料)。另选地，主体132可以包括不同的材料，诸如不同的聚合物、陶瓷或金属，生物活性组分134将包括PAEK材料和本文讨论的生物活性材料。生物活性组分134可以颗粒形式与主体132混合，然后以下文讨论的方法中的一种方法进行处理。

整个可植入装置130可以是基本上均匀的，即生物活性组分134和主体130混合在一起，使得整个植入物130整体上具有基本上相同的性质。另选地，生物活性组分134和主体130可以是非均质的，使得生物活性组分134散布在整个主体130中。

图5示出了包括一个或多个层的可植入装置140的实施方案。在所示的示例中，生物活性层144夹置在非生物活性材料(诸如金属、陶瓷和/或聚合物材料)的两个其他层142、146之间。当然，其他构型也是可能的。例如，非生物活性材料层可夹置在生物活性材料层之间。另外，装置140可包括在整个装置中交替的2层、或4层或更多层的生物活性材料和非生物活性材料。

图6示出了可例如在融合过程中的两个相邻椎体之间使用的可植入装置的笼组分150。如图所示，笼组分150包括主体152，该主体可包括开放腔，该开放腔然后可部分地或完全地填充有生物活性材料154、156，诸如上文所描述的那些。如果需要，可包括同种异体移植物材料。经填充的金属笼和骨移植物材料构造可通过添加粘合剂而放入胶原基质或浆料中以产生多组合物装置。

该复合可植入装置的生物活性组分在本质上可以是纤维，并且包括生物活性玻璃纤维。这些纤维可针对方向性而特别对齐。在一个示例中，如图7所示，复合可植入装置160可包括由各个纤维164组成的束162，其中纤维164在特定束162内为单向。可任选地围绕束162提供涂层166。如图所示，束162可布置成特定图案，诸如布置成圆柱体。

定向对齐的生物活性组分添加有别于其他类型的装置的连接性，因为该生物活性组分将液体从一端拉到另一端。这种连接性将增强和引导组织的生长并最终改善植入物与周围组织之间的机械粘结。在本公开的定向纤维组合体中存在的孔将促进硬组织和软组织在这些纤维之间的空间中的迁移。另外，这些纤维可被构造成通过在这些纤维之间发生的毛细管作用来促进液体循环。这种流体的恒定移动将增强组织生长，因为氧气和营养物被带入到植入物中并且代谢废物产物被去除。这种毛细管作用将无限期地继续，直到这些纤维填充有新组织并且体液和孔内容积之间的力被消除。

在其他示例性实施方案中，可选择性地对齐各个束，以便提供目标明确的方向性的整体效果。例如，图8A示出了复合可植入装置170，其中由各个纤维174组成的多个束172一致地对齐，并且可任选地包括围绕束172的涂层176。图8B示出了复合可植入装置170'，其中由各个纤维174'组成的多个束172'随机对齐以提供多向性。每个束172、172'内的多根纤维174、174'允许稳健的细胞生长，同时还控制该生长的方向性。可为每个装置170、170'提供任选的涂层176、176'。

图7、图8A和图8B中所示的纤维束可掺入到复合可植入装置中。在这种设计中，纤维束可至少部分地(如果不是完全地)包含在可植入装置的主体内并且相对于装置选择性地对齐，以提供通过该装置的细胞生长的方向性。纤维束可彼此一致地对齐，或者它们可相对于彼此在不同方向上对齐。例如，纤维束可沿着可植入装置的一个或多个轴线延伸，以提供沿这些轴线的细胞生长。又如，纤维束可相对于彼此随机取向，但相对于可植入装置选择性地对齐。在全部这些示例中，可植入装置的主体可包括根据本文公开的任何实施方案的聚合物，该聚合物具有掺入整个该聚合物中的生物活性材料。掺入纤维束的可植入装置的其他示例可见于2018年10月4日提交的共同转让、共同待审的美国专利申请序列号16/151,774，该专利申请的全部公开内容以引用方式全部并入本文用于所有目的，如同复制和粘贴在本文中一样。

在图9所示的另一个实施方案中，复合可植入装置180可包括多个互锁组分。例如，聚合物组分和生物活性材料组分可包括成型连接表面，如螺纹、翅片、鸠尾榫、榫槽接合部、鲨鱼齿和允许各个组分彼此互锁的其他类似的结构特征。另外，生物活性材料组分可包括定向纤维、小块或两者的组合。如图所示，生物活性组分主体182可具有互锁端，该互锁端允许盖184、186在这些互锁结合部188处锁定。

在图10所示的另一个示例性实施方案中，复合可植入装置400的笼组分410可以是PEEK(聚醚醚酮)笼，PEEK是温度敏感材料。在其最简单的形式中，笼410可具有用于接收骨移植物组分430的骨移植物包容腔室420。如图所示，在一个实施方案中，包容腔室420可填充有由生物活性玻璃形成的插塞430。插塞430可包括纤维、小块或它们的任何组合。如先前所述，纤维也可对齐或不对齐。在其他实施方案中，该包容腔室420可以是锥形，以允许容易地在其中填充材料。笼可具有楔形形状以有利于将其插入。笼可预填充有骨移植物组分并被包封。例如，整个笼加上移植物组分可涂覆或覆盖有诸如上文先前提及的那些材料的蒙皮440。该涂层或蒙皮可以是或可以不是多孔的。此外，可在该涂层或蒙皮上提供表面特征。

例如，合适的填料材料可包括BAG纤维、BAG小块、含有药物或其他活性剂的微球，或胶原浆料。如果需要，可包括同种异体移植物材料。同种异体移植物材料可包括骨碎片、干细胞保存的骨碎片或人源性胶原。这些包装材料也可被预处理或润湿，诸如用溶液如水、盐水、血液、骨髓抽取液或其他合适的流体预处理或润湿。也可使用骨水泥。

现在参见图11，复合可植入装置500的内腔可包括柔性特征以允许弯曲，以便接受移植物插塞或组分，但可弯曲回其原始形状以便将移植物插塞保持在适当位置。例如，BAG纤维可预填充有笼组分，使得纤维充当衬里或衬垫并且允许BAG插塞以一定程度的柔性固定到PEEK笼组分上，直到完全锁定到适当位置。

如图所示，复合可植入装置500具有包括生物活性玻璃组分或插塞530的主体，该插塞类似于图10中所示的插塞。插塞530的端部可具有互锁结合部550，以与可由例如PEEK形成的端盖510a、510b配合。互锁结合部550可包括例如螺纹。如图所示，BAG纤维520可围绕该螺纹。

如所提及的，复合可植入装置的笼组分可以是耐温性或非温度敏感的。此类笼组分可由例如金属形成。如图12所示，在另一个示例性实施方案中，复合可植入装置600的金属笼630可包括开放腔620，该开放腔然后可以部分地或完全地填充有骨移植物材料620。如上所述，骨移植物材料620可以是纤维或小块形式的生物活性玻璃。如果需要，可包括同种异体移植物材料。经填充的金属笼和骨移植物材料构造600可通过添加粘合剂而放入胶原基质或浆料中以产生多组合物装置。

图13A和13B示出了可植入装置的另一个实施方案，该可植入装置包括将植入物的一侧与另一侧连接的定向对齐的生物活性玻璃纤维的组合体。定向对齐的孔隙度添加有别于其他类型的孔隙度的连接性，因为这些孔将液体从一端拉到另一端。这种连接性将增强和引导组织的生长并最终改善植入物与周围组织之间的机械粘结。

图13A示出了可植入装置190的一个此类实施方案，该可植入装置包括主体192和一个或多个定向对齐的生物活性组分194。在该实施方案中，生物活性组分194从主体192的底表面延伸到顶表面，并且基本上在该方向上对齐，以将植入物的一侧与另一侧连接。

图13B示出了具有定向对齐的生物活性组分的可植入装置196的另一个示例。如图所示，装置196包括具有中心通道199的主体197，和形成细长管的一个或多个生物活性组分198，这些细长管从装置196的顶表面延伸到底表面并且围绕中心通道199排列。装置196还可包括中心通道199内的一个或多个生物活性组分198。

在本公开的定向纤维组合体中存在的孔将促进硬组织和软组织在这些纤维之间的空间中的迁移。另外，这些纤维可被构造成通过在这些纤维之间发生的毛细管作用来促进液体循环。这种流体的恒定移动将增强组织生长，因为氧气和营养物被带入到植入物中并且代谢废物产物被去除。这种毛细管作用将无限期地继续，直到这些纤维填充有新组织并且体液和孔内容积之间的力被消除。

泡沫或更圆的形状的孔隙度将液体拉到孔中，但是随后没有驱动力使其发展，因而无法使流体再循环。与具有大空隙的传统植入物相比，通过承重植入物来结合这种对齐的孔网状结构将在不明显的情况下增强愈合和组织生长。使用对齐的孔隙度不仅是待填充组织的空隙，而且使孔定向以添加动态流动流体功能的做法是独一无二的，也是对临床实践中最先进技术的改进。

对齐的孔隙度还可增强通常被添加以在植入之前促进承重植入物的愈合的材料(诸如骨髓抽取液)的分散。对齐的纤维的毛细管作用拉动骨髓中存在的细胞和体液通过组合体并开始愈合过程。图14A和图14B示出了已经用MLOA-5骨细胞的细胞悬浮液浸润的定向纤维组合体。图14B是放大视图，并且暗点是骨细胞，它们已经被染色以便更好地识别它们。将这些细胞从组合体的另一端拉动，以说明对齐的纤维的益处。

图15示出了具有覆盖整个承重植入物的附加生物活性玻璃涂层的生物活性承重植入物的放大视图。这将最大限度地发挥将组织与相对非反应性材料如PEEK化学地和生理地结合的潜力，并改善羟基磷灰石或钛喷涂表面提供的纯机械结合。表面完全被生物活性玻璃覆盖，并提供多孔表面微结构，该微结构是组织粘附和增强组织-植入物界面的理想选择。

图17A至图17C示出了从晶格结构700A、700B、700C形成的可植入装置的示例。晶格是规则的三维重复结构，其允许在例如矫形植入物中产生多孔晶格。如图17A、图17B和图17C所示，这些多孔晶格结构700A、700B和700C通过提供支架以促进细胞到孔空间中的骨整合和骨长入而为骨结合提供空间。晶格内的空的空间允许流体和营养物进入植入物，从而使得骨组织发生骨整合。支架可由金属、陶瓷或聚合物材料形成，并且还可包括生物活性组分，如上所述。另选地，晶格结构本身可通过溶解或融合到骨组织中的生物活性或可吸收材料而在体内产生。

在某些实施方案中，本公开的晶格结构植入物可被设计成结合体内的两个单独的阶段。在第一阶段，流体和营养物被允许进入晶格的空的空间中以提供骨整合。在第二阶段，实际的晶格框架可完全或部分地由可吸收材料形成(如上所述)，使得整个结构或结构的一部分溶解，从而仅留下骨组织。

本公开的晶格结构可包括几何结构的重复单元，或者它们可在整个晶格中以随机几何结构形成。图18A至图18E示出了根据本公开的可在晶格型植入物内形成的重复几何结构800A、800B、800C、800D、800E的示例。当然，可使用其他重复结构，诸如菱形、正方形、梯形、三角形、球形、圆柱形等。

本公开的生物活性材料可掺入到适合于植入患者脊柱的颈椎或腰椎区域的装置中。这些装置可包括设计用于椎间盘置换的人工椎间盘、主要用作两个椎骨之间的空间保持器的椎间融合器、椎板等。图19示出了本公开的颈椎植入物200的一个实施方案的各个方面。颈椎植入物200可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。植入物200可在尺寸上变化以适应患者的解剖结构差异。植入物200包括前侧、后侧和一对相对的侧壁。植入物200可包括从前侧延伸到后侧的内壁202。内壁202产生用于将移植物材料放置在其中的两个开放空间204、206。移植物材料可包括同种异体移植物材料、自体移植物材料或合成材料。合成移植物材料可包括生物相容性、骨传导性、骨诱导性或成骨性材料，以促进在患者脊柱内形成固体融合柱。

图20示出了本公开的颈椎植入物220的另一个实施方案。颈椎植入物220类似于图15中所示的植入物200，不同的是它包括外部框架222，该外部框架包围用于将移植物材料放置在其中的单个开放空间229。颈椎植入物220可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

本公开的生物活性材料还可形成为适于腰椎手术的植入物，诸如PLIF、TLIF、ALIF、LLIF或OLIF笼或椎骨置换装置。这些笼可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。图21示出了适用于PLIF手术的植入物230的示例。该PLIF植入物可具有各种不同的尺寸以适应患者的解剖结构或脊柱中位置的差异。如图所示，植入物230包括前侧、后侧、横向侧和内侧。植入物230还包括在主体中形成的主凹部，该主凹部形成与顶表面和底表面连通的纵向通孔。这些通孔的会聚形成植入物内部的可在其中放置移植物材料的空腔。

图22示出了适用于TLIF手术的植入物240的示例。该TLIF植入物可具有各种不同的尺寸以适应患者的解剖结构或脊柱中位置的差异。

图23示出了可与上述颈椎植入物中的一个结合使用以增强颈部稳定性的颈椎板250和紧固件252的实施方案。颈椎板250可用于各种条件以固定、稳定或对齐颈椎。颈椎板250包括板跨越两个相邻椎骨之间的距离的细长矩形板252。紧固件254可包括螺钉、钉子、销等。它们通过板250内的开口插入以接合邻接的椎体。根据本公开，板254和/或紧固件252中的全部或一部分可由与上文所述的生物活性材料组合的金属、陶瓷或聚合物的复合材料形成。

本公开的生物活性材料可掺入到插入脊柱的腰椎或颈椎区域中以置换退变的椎间盘的人工椎间盘植入物中。图24示出了根据本公开的人工椎间盘植入物260的实施方案。如图所示，椎间盘260包括上端板262和下端板264，以及在其中的可移动芯266。端板262、264各自包括用于将端板固定到相邻的椎体的锚定件268。根据本公开，端板262、264和/或锚定件268的某些部分可包括生物活性组分，该生物活性组分掺入到金属或陶瓷主体中以增强与邻接的椎骨的固定。

图25示出了人工椎间盘270的另一个实施方案，该人工椎间盘也包括上端板272、下端板274，以及在其中的可移动芯276。在该实施方案中，每个端板包括一个或多个龙骨278，这些龙骨从端板横向延伸以将端板固定到椎体中。与前一个实施方案一样，端板272、274和/或龙骨278的某些部分可包括掺入其中以增强与邻接的椎骨的固定的生物活性组分。例如，椎间盘植入物的全部或一部分可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

在本发明的一些方面，复合主体可用于矫形手术，诸如髋关节或膝关节成形术。全髋关节或膝关节成形术是用假体置换髋关节或膝关节的外科手术。这种关节置换手术通常用于缓解关节炎疼痛或修复严重的关节损坏。图26示出了包括本公开的生物活性材料的髋关节植入物280的一个实施方案。图27示出了包括本公开的生物活性材料的膝关节植入物290的一个实施方案。这些植入物可在整个植入物中或植入物的一些部分中包括生物活性材料。例如，植入物的主体可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

在本发明的其他方面，复合生物活性框架可用于骨板，诸如用于帮助治疗不同的骨折和截骨术的那些骨板。通常，骨板将专门设计用于患者身上的特定解剖学定位。图28示出了腕板300的一个实施方案，该腕板可以是例如成型并且尺寸设定用于手臂和腕部及其周围骨折(诸如桡骨远端或尺骨骨折)的复位和压缩。如图所示，骨板300具有板主体，该板主体具有上表面302、下部骨接触表面304，以及连接上表面302和下表面304的内侧表面和横向侧表面。骨板300优选地包括一个或多个骨螺钉孔306，该骨螺钉孔被构造成接收用于将该板固定到患者的骨骼上的多个螺钉(未示出)。本公开的生物活性组分可掺入到骨螺钉或骨板中。例如，骨板或螺钉可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

在本公开的其他实施方案中，复合成型主体可用于皮质椎间隙或椎体间装置的某些部件，诸如间隔件、环、骨钉等。图29示出了可例如用作插入到需要恢复的股骨中的股骨髋钉310的一个实施方案。骨钉310可在整个植入物中或植入物的一些部分中包括生物活性材料。例如，骨钉310可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

图30A至图30C示出了可掺入本公开的生物活性材料的骨锚320A、320B、320C的各种实施方案。例如，骨锚320A、320B、320C可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。骨锚320可包括由其中掺有该生物活性材料的金属或其他材料制成的螺杆、销或其他固定装置。

本公开的生物活性复合物也可形成为颅颌面植入物或牙科植入物的形状。这些植入物可例如放置在上颌骨或下颌骨中，以在活骨之间形成结构和功能连接。图31和图32示出了可包括本公开的生物活性材料的颌骨植入物330、340的两个不同实施方案。颌骨植入物330、340也可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。图33示出了颅骨植入物350的实施方案。颅骨植入物350可包括生物活性材料，或者可由本公开的复合生物活性聚合物材料形成。

本公开还提供了用于制造包括聚合物(诸如PAEK)和生物活性组分(诸如生物活性玻璃和含硼材料)的可植入装置的方法。

在某些方面，该可植入装置可通过增材制造技术形成，由此形成材料层并且然后它们彼此沉积以产生最终的装置。这些增材制造技术可包括选择性层熔化(SLM)、选择性激光烧结(SLS)、电子束或3D打印金属、金属合金或聚合物、熔融沉积成型(FDM)或组合。

在这些实施方案中，彼此沉积的材料层可以各自具有不同浓度的生物活性玻璃。这提供了在所得可植入装置的不同部分内的不同水平的生物活性和/或吸收。在某些实施方案中，聚合物的外层可比内层具有更高浓度的生物活性添加剂，使得外层比内层更快地与骨组织反应。这种设计在外层上产生相对快速的生物活性，并且在装置的整个内部产生时间更长而且更慢的生物活性。

在某些实施方案中，例如，聚合物组分的一个或多个外层可具有约40％-80％生物活性添加剂和20％-60％聚合物的浓度；而内层可具有约20％-60％生物活性添加剂和约40％-80％聚合物的浓度。相对浓度可以是在一个或多个外层中约50％-75％的生物活性添加剂和25％-50％的聚合物，以及在内层中约25％-50％的生物活性添加剂和50％-75％的聚合物。

在其他方面，本公开的方法将聚合物和生物活性材料的颗粒混合成基本上均匀的复合物。该颗粒可以是丸粒、微粒、粉末、纤维等。本公开的方法允许PAEK和生物活性组分的颗粒在混合形成均匀的复合物之前具有不同或失配的粒径。另外，在不使用溶剂的情况下制备复合装置以消除生物活性材料的碱度。

本公开的方法还允许在不用在加工之前预热聚合物的情况下制备生物活性复合物。另外，该生物活性复合物可大批量制备，可便于进一步加工产生具有适当机械特性以承受脊柱、矫形、牙科或其他植入物所需的力的成型植入物。

在某些实施方案中，所得产品可经受二次处理，该二次处理可例如包括在主体形成之后砂磨或以其他方式使其外表面粗糙化。申请人已经发现，在生物活性复合装置形成之后立即砂磨、喷砂处理(或以其他方式机械加工)其表面导致在基本上整个经加工表面上具有显著的生物活性。砂磨或以其他方式机械加工表面可以暴露在外表面下方的材料内的颗粒或微孔，以允许骨组织生长到主体中和/或其可以将生物活性材料吸引到装置的表面。另外，砂磨表面通过产生具有更大表面积与骨组织相互作用的更粗糙的表面来增加复合装置的总表面积。

在一个实施方案中，该方法包括混合聚芳醚酮(PAEK)聚合物和诸如上文所述的生物活性添加剂的颗粒，以形成基本上均匀的混合物。然后将该基本上均匀的混合物压缩并加热到至少混合物内颗粒的熔融温度，以形成呈承重可植入装置的形状的生物活性复合物。

聚合物和生物活性添加剂颗粒可在任何合适的压塑机中压塑，该压塑机被设计为施加热和压力以迫使材料符合模具腔的形状。用于与本公开一起使用的合适的压塑料包括块状模塑料(BMC)、片状模塑料(SMC)等。

本公开的方法利用压塑技术，使得聚合物和生物活性材料可以易于按重量计量的粉末或颗粒形式插入模具中。这样做的优点是使生物活性材料与聚合物混合以产生基本上均匀的生物活性复合物。聚合物颗粒和生物活性颗粒优选地在不使用溶剂的情况下混合在一起以消除生物活性材料的碱度。

在某些实施方案中，PAEK聚合物和生物活性添加剂的颗粒呈粉末的形式。生物活性添加剂可包括生物活性玻璃和硼基生物活性材料。硼基生物活性材料可包括硼酸盐。生物活性玻璃可包括菱硅钙钠石、45s5生物活性玻璃或它们的组合。

PAEK聚合物颗粒具有小于100微米的平均直径。在一些实施方案中，该平均直径为约45微米至约65微米。硼酸盐颗粒和45s5材料具有约50微米至约400微米的平均直径。在一些实施方案中，该平均直径为约90微米至约355微米。

在一种这样的方法中，将PEEK和生物活性玻璃粉末混合在一起，直到混合物看起来基本上均匀。可采用本领域已知的任何合适的方法(即用手、球磨机等)来混合粉末。然后将合适的模具放置在铝箔的中心，该铝箔放置在金属薄片上。用粉末混合物填充模具腔，并且将金属薄片和模具放入压塑机中。将混合物加热并压缩，直到粉末至少达到其熔融温度，使得它们在模具腔中熔融在一起。

在加热和压缩之后，使模具腔冷却并固化。通常，冷却的样品收缩，从而在模具腔内留下空的空间。因此，该方法可重复若干次，直到冷却的试样填满模具腔。

在另一个实施方案中，用于形成承重可植入装置的方法包括：将聚芳醚酮(PAEK)聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合到螺杆挤出机中，旋转螺杆挤出机，以及将PAEK聚合物和生物活性添加剂的颗粒加热到至少这些颗粒的熔融温度，以形成呈该承重可植入装置的形状的均匀的复合物。可采用本领域已知的任何合适的方法(即用手、球磨机等)来混合粉末。例如，可采用的挤出装置包括单螺杆和双螺旋机器、同向旋转或反向旋转、紧密啮合的双螺杆混合机等。在一个实施方案中，螺杆挤出机可以是双螺杆挤出机，其两个啮合螺杆常用于塑化和挤出塑料材料。

在某些实施方案中，PAEK聚合物和生物活性添加剂呈粉末的形式。生物活性添加剂可包括生物活性玻璃，诸如45S5或菱硅钙钠石，和/或硼基材料，诸如硼酸盐。该方法包括将PAEK聚合物和生物活性添加剂的粉末混合在一起以形成均匀的混合物，然后将均匀的混合物放置到螺杆挤出机中。

在另一个实施方案中，PAEK聚合物呈丸粒的形式，并且生物活性添加剂呈粉末的形式。首先将PAEK丸粒插入螺杆挤出机中，然后旋转并加热直到丸粒形成为粉末。然后将生物活性粉末与PAEK粉末混合到挤出机中以形成均匀的产品。然后进一步旋转并加热该均匀的产品以形成可成型为承重植入物的生物活性复合物。

在另一个实施方案中，用于形成承重可植入装置的方法包括：将聚芳醚酮(PAEK)聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合到螺杆挤出机中，以及旋转该螺杆挤出机以形成均匀的复合丸粒。然后将丸粒压缩并在例如压塑机内加热到至少丸粒的熔融温度(例如，约700华氏度)，以形成呈承重可植入装置的形状的生物活性复合物。

在该实施方案中，形成了可被再加工和压塑成期望的形状的均匀的丸粒。这提供了优于传统压塑工艺的许多优点，传统压塑工艺受均匀性变化、生物活性玻璃分布变化、结构缺陷可能性较高、产量较低和最终形状较小的影响。

当然，根据本公开，可使用上述方法的其他组合。例如，PAEK和生物活性复合物的颗粒可被压塑成基本上均匀的复合物。然后可通过例如双螺杆挤出机挤出该复合物，以形成最终的植入物装置。另选地，可将生物活性组分压缩加热到聚合物的表面上。

操作实施例

以下是由本公开中描述的复合生物活性材料形成的复合材料或设计制造的可植入装置的实施例：

实施例1：BAG粉末添加剂

复合材料或由复合材料制成的可植入装置可由聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)与掺入到聚合物复合物中的生物活性材料的复合物设计制造。该装置可呈椎间融合装置的形式。生物活性材料可采用微球或粉末的形式，并且可构成复合材料的大约23％。生物活性材料可被包封在PEKK或PEEK树脂中。

该可植入装置可使用增材制造技术诸如选择性激光烧结(SLS)来形成。生物活性材料可呈粉末的形式，具有80微米的平均粒径，粒径范围为45微米至115微米。

实施例2：BAG纤维添加剂

复合材料或由复合材料制成的可植入装置可由聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)与掺入到聚合物复合物中的生物活性材料的复合物设计制造。该装置可呈椎间融合装置的形式。生物活性材料可采用纤维的形式。生物活性纤维可与PEKK或PEEK树脂一起挤出。

该可植入装置可使用增材制造技术诸如熔融沉积成型(FDM)来形成。生物活性玻璃添加剂可呈纤维的形式，这些纤维在逐层沉积工艺中添加到PEKK或PEEK的挤出聚合物长丝中以构建该装置。纤维的直径可在50微米或更小到约50微米至200微米直径的范围内。直径尺寸较大的纤维可能特别适合于创建互连的多孔网络或通道，因为它们在装置内部吸收并创建空的空间。

实施例3

复合材料或由复合材料制成的可植入装置可由聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)与生物活性材料的复合物设计制造。在这些示例中，生物活性材料包括MoSci硼酸盐玻璃粉末和/或MoSci 45S5玻璃粉末，但应当理解，该装置可由本文所述的任何生物活性材料形成。生物活性添加剂可包括100％硼酸盐、100％45S5或两者的混合物(即50/50或某种其他百分比)。该装置的总体组成为约80％的PEEK和20％的生物活性添加剂(即硼酸盐和/或玻璃粉末)。

图34示出了已经从Evonik Vestakeep 2000FP K15 PEEK材料工程化设计制造的这种装置，其中粒径为约55微米。生物活性添加剂包括MoSci硼酸盐玻璃粉末和/或MoSci45S5玻璃粉末，它们各自具有约90微米至约355微米或约75微米至约125微米的粒径。

通过将PEEK颗粒和生物活性材料的粉末压塑在一起来制造该装置。产品还可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

将图34中的装置砂磨以尝试在该装置的表面暴露更多的硼酸盐和45S5材料。图35A和图35B示出了包括20％45S5生物活性玻璃和80％PEEK的装置在七天之后的表面的两个放大视图。这些样品未经砂磨。图35A以20.00K倍放大，图35B以40.00K倍放大。图36A和图36B示出了包括20％45S5生物活性玻璃和80％PEEK的装置在砂磨后第七天的表面，例示了该装置表面处的生物活性。

图37A和图37B示出了图35A和图35B(即，未砂磨)的相同装置在34天后的生物活性。图38A和图38B示出了图36A和图36B(即，经砂磨)的相同装置在34天后的生物活性。如图所示，经砂磨装置的基本上所有外表面都包含羟基磷灰石，它是磷灰石族的矿物，是骨组织的主要无机成分。图片清楚地表明，经砂磨装置的几乎整个表面都经历了显著的生物活性。

申请人已经发现，在生物活性复合装置形成之后立即砂磨(或以其他方式机械加工)其表面导致在基本上整个装置表面周围具有显著的生物活性。砂磨或以其他方式机械加工表面将生物活性材料吸引到装置的表面。另外，砂磨表面通过产生具有更大表面积与骨组织相互作用的更粗糙的表面来增加复合装置的总表面积。

图39至图42示出了用20％硼酸盐和80％PEEK制造的装置在第七天时的表面生物活性。图39A和图39B示出了第七天时的未砂磨装置，图40A和图40B示出了第七天时的经砂磨装置。图41A和图41B示出了第三十四天时的未砂磨装置，图42A和图42B示出了第三十四天时的经砂磨装置。

这些图证实，在七天和三十四天的生物活性测试后，负载20％硼酸盐或45S5生物活性材料的PEEK足以引起复合物表面形成羟基磷灰石。特别地，这些图证实，装置的二次加工(诸如砂磨或以其他方式机械加工外表面)会在三十四天内引起装置的整个表面周围形成羟基磷灰石。

实施例4

复合材料或由复合材料制成的可植入装置可由在可植入装置使用的任何合适的聚合物设计制造，这些聚合物包括但不限于聚烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚醚砜(PES)、聚苯硫醚(PPS)或聚芳醚酮(PAEK)诸如聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。在其他实施方案中，聚合物可包括生物可吸收材料，诸如聚乙醇酸(PGA)、聚-l-乳酸(PLLA)、聚-d-乳酸、聚氰基丙烯酸酯、聚酐、聚丙烯延胡索酸酯等。生物可吸收材料可包括所有或仅一部分聚合物组分，并且可以例如与不可吸收聚合物混合或组合。

在示例性实施方案中，聚合物包括粒径为约0.5微米至约4,000微米的聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)复合物。该平均直径可以小于1,000微米。在其他实施方案中，PAEK聚合物的平均直径大于400微米。在某些实施方案中，PAEK聚合物的平均直径介于400微米至1,000微米之间。

生物活性添加剂可包括上文所述的任何合适的生物活性材料，诸如硼酸盐玻璃粉末和/或得自美国密苏里州罗拉的Mo-Sci Corporation的45S5玻璃粉末，这些粉末各自具有介于约0.1微米至约2,000微米之间的粒径。生物活性玻璃和/或硼基材料的平均直径介于约0.1微米和约400微米之间，或约50微米至约200微米之间。在示例性实施方案中，粒径可为约90微米至约355微米，或约75微米至约125微米。生物活性添加剂可包括100％硼酸盐、100％45S5或两者的混合物(即50/50或某种其他百分比)。该装置的总体组成为约80％的PEEK和20％的生物活性添加剂(即硼酸盐和/或玻璃粉末)。

通过产生PEEK颗粒和生物活性材料的复合丸粒或其他形状来制造该示例中的装置。然后将这些复合丸粒/形状压塑成期望的形状。所得产品还可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例5

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，聚合物和生物活性材料包括(如上所述)压塑以产生复合丸粒或其他形状的粉末。然后将这些复合丸粒/形状注塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例6

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将PEEK粉末或丸粒和生物活性玻璃组分装载到螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)中以产生均匀的复合丸粒。然后将这些均匀的复合丸粒压塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例7

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将PEEK粉末或丸粒和生物活性玻璃组分装载到螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)中以产生均匀的复合丸粒。然后将这些均匀的复合丸粒注塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例8

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，使用螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)将PEEK粉末或丸粒和生物活性材料组分共混以产生均匀的复合可3D打印长丝(例如，直径约1.75mm、2.85mm或3.00mm)。

挤出机的主要零件是装有螺杆(有时也称为“螺旋钻”或“钻头”)的筒体，螺杆朝其远端连接到加热器(或加热室或加热元件)。在另一端，螺杆连接到电动马达，该电动马达通过机械作用将树脂丸粒经过筒体朝加热器输送。丸粒由料斗或类似的进料漏斗连续重力进料。当马达持续驱动螺旋钻时，树脂丸粒被推入加热器中。热塑性丸粒会因受热而软化并熔化，然后机械地推动经过模头。把软的热塑性塑料推动经过模头将使该塑料形成连续的长丝股。

然后使用熔融沉积成型(FDM)将该均匀的复合长丝3D打印成所需产品。在该方法中，使用3D建模软件诸如Solidworks、Autodesk、PTC Creo等创建期望的装置的3D模型。然后将该3D模型转换为STL(标准曲面细分语言)。STL文件仅描述三维对象的表面几何形状，而不含颜色、纹理或其他常见CAD模型属性的任何表示。然后使用切片软件(诸如Cura、Simplify3D等)将STL文件切成.gcode文件。g代码是一种常用的计算机数字控制编程语言。g代码主要用于计算机辅助的增材制造，以自动控制制造设备。对于3D打印，g代码包含使零件在打印机内移动的命令。然后将.gcode文件发送到3D打印机进行生产。

FDM 3D打印机可包括多个打印头。每个打印头装载有其自身的材料，该材料可含有不同百分比的生物活性材料。在一个示例中，FDM 3D打印机包括两个打印头，一个打印头包含装载40重量％的生物活性玻璃的长丝，另一个打印头包含装载20重量％的生物活性玻璃的长丝。将这两种长丝打印在一起以产生复合对象。然而，应当理解，其他方法也是可能的。例如，3D打印机可具有三个打印头、四个打印头或更多个打印头。每个打印头可在其中具有相同或不同浓度的生物活性材料。

图43示出了根据这些原理制造的复合材料或可植入装置600的示例。如图所示，装置600包括由含20％生物活性材料和80％聚合物的材料形成的内芯602。围绕芯604的材料包含约40％的生物活性材料和60％的聚合物。围绕内芯602的外部部分604包含40％的生物活性材料和60％的聚合物。外部部分604可以是基本上环形，使得整个装置是圆柱形。通过将生物活性材料的粉末或丸粒经过螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)挤出以产生均匀的复合3d打印长丝，从而制造该装置600。然后用两个单独的打印头对长丝进行3D打印，使得内芯602含有20％的生物活性材料并且外部部分604含有40％的生物活性材料。

所得产品可经受包括退火、砂磨或机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例9

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将聚合物和生物活性材料的粉末压塑以产生复合丸粒或其他形状。然后使用螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)将这些复合丸粒共混以产生均匀的复合丸粒。然后将这些均匀的复合丸粒压塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例10

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将聚合物和生物活性材料的粉末压塑以产生复合丸粒或其他形状。然后使用螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)将这些复合丸粒共混以产生均匀的复合丸粒。然后将这些均匀的复合丸粒注塑成期望的形状。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例11

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将聚合物和生物活性材料的粉末压塑以产生复合丸粒或其他形状。然后使用螺杆挤出机(单螺杆、双螺杆等)将这些复合丸粒共混以产生均匀的复合3d打印长丝(例如，直径约1.75mm和2.85mm)。然后使用熔融沉积成型(FDM)将该均匀的复合长丝3D打印成所需产品。所得产品可经受包括砂磨或其他机械加工的二次加工，以增加生物活性玻璃的表面暴露。

实施例12

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，将聚合物和生物活性玻璃粉末预混。然后将混合粉末分散在构造室内部平台顶部的薄层中。打印机将粉末预热到刚好低于原材料熔点的温度。这使得激光束在跟踪模型以固化零件时更容易提高粉末床特定区域的温度。激光扫描3D模型的横截面，将粉末加热到刚好低于或正好处于材料的熔点。这将颗粒机械地熔合在一起，形成一个实心零件。未熔合的粉末在打印过程中支撑该零件，因此无需专门的支撑结构。

构造平台降低一层进入构造室，该厚度通常介于50微米至200微米之间，涂敷器在顶部施加新一层的粉末材料。然后，激光扫描构造体的下一个横截面。该方法对每一层重复进行，直到零件完成，完成的零件留在打印机内逐渐冷却。一旦零件冷却，操作员就将构造室从打印机中取出并将其转移到清洁站，分离打印的零件并清理多余的粉末。

实施例13

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，聚合物和生物活性材料的颗粒被分别装载到两个不同的挤出机中。将这些颗粒共挤出以形成复合材料。

实施例14

复合材料或由复合材料制成的可植入装置由上述任何材料设计制造。在该示例中，使用双螺杆挤出机将PEEK和硼酸盐生物活性玻璃的颗粒进行共混。在两个单独的示例中，硼酸盐生物活性玻璃的含量分别为25重量％和30重量％。挤出机以125RPM运行，输出包含硼酸盐和PEEK的复合长丝。在该过程期间，系统的温度范围为约260摄氏度至约400摄氏度。除了挤出机之外，为双螺杆挤出工艺使用了两个侧螺杆。这些侧螺杆以介于0RPM和200RPM之间运行。

实施例15

在根据本公开的其他方法中，通过流变特性测试绘制混合物的粘度曲线来验证包括多种材料(例如，x、y、z等)的混合物的生物活性复合物的各种配方，以便于后期加工。流变仪是一种实验室装置，用于测量液体、悬浮液或浆料在外力作用下的流动方式。它用于那些不能由单一粘度值定义的流体，因此需要设置和测量的参数比粘度计更多。它测量流体的流变特性。

对各种PEEK和生物活性材料组合物进行了流变特性测试，以了解一种组合物与其他组合物的粘度比较。在了解组合物的粘度后，如上所述，使用粉末压塑将所选的组合物制成圆柱体/丸粒。然后对产生的丸粒进行生物活性测试。如果通过生物活性测试，则将组合物移动到双螺杆挤出处理(上文论述)。如果未通过生物活性测试，则重新处理组合物，并且再次对新组合物进行流变特性测试。重复该循环，直到组合物通过生物活性测试。

为了验证聚合物诸如Vestakeep 2000FP K15(聚醚醚酮细粉)在与生物活性材料混合之后能够在双螺杆挤出机中加工，使用直径为25mm的TA AR2000ex平行板流变仪来表征纯PEEK粉末以及PEEK粉末和生物活性粉末混合物的流变性能。试样包括直径为1.5英寸、厚度为0.14英寸的压塑圆盘。作为参考，测试了Victrex 381G(可3D打印级的PEEK)和Vestakeep 2000FP K15作为对照。所使用的生物活性粉末是MoSci硼酸盐粉末和/或MoSci45S5玻璃粉末。硼酸盐和45S5各自具有两种不同的形式：直径约90微米至约355微米的较大直径粉末，和直径约75微米至约125微米的较小直径粉末。

表1示出了所测试的每种混合物的组成。

图44A示出了较大直径粉末混合物随时间的粘度，以Victrex 381G PEEK和Vestakeep 200FP K15 PEEK作为对照。Pure Vestakeep 2000FP K15具有最低的粘度。添加较大直径的生物活性材料粉末增大了混合物的粘度。在相同的装载水平下，较大直径粉末45S5与PEEK的混合物以及较大直径粉末硼酸盐与PEEK的混合物具有基本上相同的粘度。具有三种不同装载水平(20重量％、25重量％和30重量％生物活性材料)的较大直径玻璃粉末的混合物均具有高于Victrex 381G的粘度。含20重量％生物活性材料的混合物的粘度略高于Victrex 381G，但仍能够在375℃的双螺杆挤出机中加工。含25重量％和30重量％生物活性材料的混合物的粘度可能不容易在375℃的双螺杆挤出机中加工。因此，已经发现，如果较大直径玻璃粉末的装载水平高于20重量％的生物活性材料，例如25重量％或30重量％，则应使用粘度较低的PEEK材料，诸如Vestakeep 1000。

图44B示出了较小直径粉末混合物随时间的粘度，并且以Victrex 381G PEEK和Vestakeep 2000FP K15 PEEK作为对照。如图所示，含25％重量的45S5玻璃粉末的混合物具有与Victrex 381G相似的粘度。含30％重量的45S5玻璃粉末的混合物的粘度略高于Victrex 381G。含25重量％和30重量％的硼酸盐粉末的混合物具有与Victrex 381G基本上相同或更低的粘度。因此，已经发现，所有经测试的小直径玻璃粉末的混合物均能够与Victrex 381G PEEK在375℃的双螺杆挤出机中加工。

考虑到本文提供的本发明的说明书和实践，本公开的其他实施方案对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。认为说明书和实施例的作用仅在于示例，本公开的真实范围和实质仅由随附权利要求书限定。

Claims (120)

1.一种可植入装置，包括：

由聚合物框架形成的主体，以及掺入到所述聚合物框架中的生物活性材料添加剂；

其中所述装置具有被构造用于增强骨融合或再生的形状和几何结构。

2.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述装置具有被构造用于插入相邻骨段之间以促进骨融合的形状和几何结构。

3.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架包含聚醚醚酮或聚醚酮酮。

4.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂包括硅基生物活性玻璃、硼基生物活性材料、锶基生物活性材料或它们的组合。

5.根据权利要求4所述的可植入装置，其中，所述硼基生物活性材料包括硼酸盐颗粒。

6.根据权利要求4所述的可植入装置，其中，硅基玻璃添加剂包括45S5生物活性材料或菱硅钙钠石。

7.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂呈纤维的形式。

8.根据权利要求7所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架由树脂形成，并且其中生物活性玻璃材料与所述树脂一起挤出。

9.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂呈微粒的形式。

10.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂呈丸粒的形式。

11.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂呈微球或粉末的形式。

12.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架由树脂形成，并且生物活性玻璃添加剂被包封在所述树脂中。

13.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂的平均直径介于约0.1微米至约400微米之间。

14.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂的平均直径介于约50微米和约200微米之间。

15.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂占所述主体的重量的约20%至约40%。

16.根据权利要求2所述的可植入装置，其中，所述相邻骨段是椎体。

17.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述装置是多孔的。

18.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述装置是生物可吸收的。

19.根据权利要求1所述的可植入装置，还包含生物试剂。

20.根据权利要求19所述的可植入装置，其中，所述生物试剂可选自由生长因子、合成因子、重组因子、同种异体因子、干细胞、脱钙骨基质（DBM）或细胞信号转导试剂组成的组。

21.根据权利要求1所述的可植入装置，还通过增材制造技术形成。

22.根据权利要求21所述的可植入装置，其中，所述增材制造技术包括立体光刻（SLA）、选择性层熔化（SLM）、选择性激光烧结（SLS）、电子束、3D打印或熔融沉积成型（FDM）。

23.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架由聚合物长丝形成，并且所述生物活性玻璃添加剂呈纤维的形式。

24.根据权利要求23所述的可植入装置，其中，所述纤维在逐层沉积工艺中被添加到所述聚合物长丝以形成所述主体。

25.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架包括外表面，并且所述生物活性玻璃添加剂设置在所述外表面上或周围。

26.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架包括一个或多个内部空间，并且所述生物活性玻璃添加剂设置在所述内部空间附近或内。

27.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架包括一个或多个内表面，并且所述生物活性玻璃添加剂设置在所述内表面上或附近。

28.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂包括设置在所述聚合物框架内或上的一束或多束颗粒。

29.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述生物活性材料添加剂掺入整个所述聚合物框架中。

30.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架和所述生物活性材料添加剂由混合在一起成为基本上均匀的复合物的颗粒形成。

31.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架包括外表面和内部，其中所述外表面比所述内部包含更高浓度的生物活性材料添加剂。

32.根据权利要求31所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约40%至约100%的生物活性材料添加剂和约0%至约60%的聚合物，并且所述内部包含约5%至约40%的生物活性材料添加剂和约60%至约95%的聚合物。

33.根据权利要求31所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约75%至约100%的生物活性材料添加剂和约0%至约25%的聚合物，并且所述内部包含约5%至约25%的生物活性材料添加剂和约75%至约95%的聚合物。

34.根据权利要求1所述的可植入装置，其中，所述聚合物框架由晶格结构形成。

35.根据权利要求1所述的可植入装置，还包括包含聚合物和生物活性添加剂材料的一个或多个生物活性元件，所述生物活性元件延伸穿过所述聚合物框架的至少一部分。

36.根据权利要求34所述的可植入装置，其中，所述生物活性元件包括基本上圆柱形形状并且从所述聚合物框架的一端延伸到所述聚合物框架的相对端。

37.根据权利要求35所述的可植入装置，其中，所述生物活性元件相对于彼此在基本上平行的方向上延伸。

38. 一种可植入装置，包括：

主体；以及

生物活性组分，所述生物活性组分包括聚芳醚酮（PAEK）聚合物组分和基本上掺入整个所述聚合物组分中的生物活性添加剂组分。

39.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述生物活性添加剂组分包括硅基生物活性玻璃、硼基生物活性材料、锶基生物活性材料或它们的组合。

40.根据权利要求39所述的可植入装置，其中，所述硼基生物活性材料包括硼酸盐颗粒。

41.根据权利要求39所述的可植入装置，其中，硅基玻璃添加剂包括45S5生物活性材料或菱硅钙钠石。

42.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体由框架形成，并且所述生物活性组分掺入所述框架的至少一部分上或掺入到所述框架的至少一部分中。

43.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体包含聚醚醚酮（PEEK）或聚醚酮酮（PEKK）。

44.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体包含聚合物、金属或陶瓷材料。

45.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体包括外表面，并且所述可植入装置还包括设置在所述外表面上或周围的第二生物活性组分。

46.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体包括一个或多个内部空间，并且所述生物活性组分设置在所述内部空间附近或内。

47.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体包括一个或多个内表面，并且所述生物活性组分设置在所述内表面上或附近。

48.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述生物活性组分包括设置在所述主体内或上的一束或多束颗粒。

49.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述生物活性组分掺入整个所述主体中。

50.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体和所述生物活性添加剂组分由混合在一起成为基本上均匀的复合物的颗粒形成。

51.根据权利要求38所述的可植入装置，还是多孔的。

52.根据权利要求38所述的可植入装置，还是无孔的。

53.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述主体由晶格结构形成。

54.根据权利要求38所述的可植入装置，还包括包含聚合物和生物活性添加剂材料的一个或多个生物活性元件，所述生物活性元件延伸穿过所述主体的至少一部分。

55.根据权利要求54所述的可植入装置，其中，所述生物活性元件包括基本上圆柱形形状并且从所述主体的一端延伸到所述主体的相对端。

56.根据权利要求55所述的可植入装置，其中，所述生物活性元件相对于彼此在基本上平行的方向上延伸。

57.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述生物活性组分包括纤维，并且所述主体包括孔。

58.根据权利要求57所述的可植入装置，其中，所述孔在基本上平行于所述纤维的方向上延伸。

59.根据权利要求57所述的可植入装置，其中，所述孔沿所述纤维的长度延伸。

60.根据权利要求57所述的可植入装置，其中，所述主体具有第一表面和与所述第一表面相对的第二表面，其中所述孔从所述第一表面延伸到所述第二表面。

61.根据权利要求57所述的可植入装置，其中，所述纤维形成从所述第一表面延伸到所述第二表面的一个或多个杆。

62.根据权利要求57所述的可植入装置，其中，所述纤维包括被构造成促进液体在所述纤维之间的循环的材料，并且其中所述纤维被构造成促进对齐的纤维之间的毛细管作用，以将流体从所述对齐的纤维中抽出。

63.根据权利要求38所述的可植入装置，还是矫形植入物、脊柱融合植入物、牙科植入物、全部或部分关节置换或修复装置、创伤修复装置、骨折修复装置、重建外科装置、牙槽嵴重建装置或兽用植入物。

64.根据权利要求38所述的可植入装置，其中，所述生物活性组分包括外表面和内部，其中所述外表面比所述内部包含更高浓度的生物活性材料添加剂。

65.根据权利要求64所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约40%至约100%的生物活性材料添加剂和约0%至约60%的聚合物，并且所述内部包含约5%至约40%的生物活性材料添加剂和约60%至约95%的聚合物。

66.根据权利要求64所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约75%至约100%的生物活性材料添加剂和约0%至约25%的聚合物，并且所述内部包含约5%至约25%的生物活性材料添加剂和约75%至约95%的聚合物。

67. 一种承重可植入装置，包括：

主体，所述主体由聚芳醚酮（PAEK）聚合物形成；以及

生物活性添加剂，所述生物活性添加剂掺入到所述主体中以形成生物活性复合物。

68.根据权利要求67所述的可植入装置，其中，所述生物活性添加剂包括硅基生物活性玻璃、硼基生物活性材料、锶基生物活性材料或它们的组合。

69.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述硼基生物活性材料包括硼酸盐。

70.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述硅基生物活性玻璃包括45S5生物活性材料。

71.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述硅基生物活性玻璃包括菱硅钙钠石。

72.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述PAEK聚合物包括聚醚醚酮（PEEK）、聚醚酮酮（PEKK）或它们的混合物。

73.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述生物活性添加剂呈具有约0.1微米至约400微米的平均直径的颗粒的形式。

74.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述生物活性添加剂呈具有约50微米至约200微米的平均直径的颗粒的形式。

75.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述PAEK聚合物呈具有约0.5微米至约4,000微米的平均直径的颗粒的形式。

76.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述PAEK聚合物呈具有大于400微米并且小于1,000微米的平均直径的颗粒的形式。

77.根据权利要求68所述的可植入装置，还包含生物试剂。

78.根据权利要求77所述的可植入装置，其中，所述生物试剂可选自由生长因子、合成因子、重组因子、同种异体因子、干细胞、脱钙骨基质（DBM）或细胞信号转导试剂组成的组。

79.根据权利要求68所述的可植入装置，还通过在不使用溶剂的情况下将所述PAEK聚合物和所述生物活性添加剂混合在一起而形成。

80.根据权利要求68所述的可植入装置，其中，所述主体包括外表面和内部，其中所述外表面比所述内部包含更高浓度的生物活性添加剂。

81.根据权利要求80所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约40%至约80%的生物活性添加剂和约20%至约60%的PAEK聚合物，并且所述内部包含约20%至约60%的生物活性添加剂，并且所述内部包含约40%至约80%的PAEK聚合物。

82.根据权利要求80所述的可植入装置，其中，所述外表面包含约50%至约75%的生物活性添加剂和约25%至约50%的PAEK聚合物，并且所述内部包含约25%至约50%的生物活性添加剂，并且所述内部包含约50%至约75%的PAEK聚合物。

83.一种用于形成可植入装置的方法，所述方法包括：

将聚芳醚酮（PAEK）聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合以形成均匀的混合物；

压缩所述均匀的混合物；以及

在所述压缩期间，将所述均匀的混合物加热到所述均匀的混合物的至少熔融温度，以形成呈所述可植入装置的形状的生物活性复合物。

84.根据权利要求83所述的方法，其中，PAEK聚合物和生物活性添加剂的所述颗粒呈粉末的形式。

85.根据权利要求83所述的方法，其中，所述生物活性添加剂包括生物活性玻璃和硼基生物活性材料。

86.根据权利要求85所述的方法，其中，所述硼基生物活性材料包括硼酸盐。

87.根据权利要求85所述的方法，其中，所述生物活性玻璃包括45s5生物活性材料。

88.根据权利要求83所述的方法，其中，所述PAEK聚合物颗粒具有约10微米至约4,000微米的平均直径。

89.根据权利要求88所述的方法，其中，所述平均直径小于100微米。

90.根据权利要求88所述的方法，其中，所述平均直径为约45微米至约65微米。

91.根据权利要求83所述的方法，其中，所述硼酸盐颗粒和所述45S5材料具有约0.1微米至约400微米的平均直径。

92.根据权利要求91所述的方法，其中，所述平均直径为约90微米至约355微米。

93.根据权利要求83所述的方法，其中，所述生物活性复合物在不使用溶剂的情况下形成。

94.根据权利要求83所述的方法，还包括机械加工所述生物活性复合物的外表面的至少一部分以增加所述外表面的所述部分的表面积。

95.根据权利要求94所述的方法，其中，所述机械加工包括砂磨所述外表面的所述部分。

96.一种通过根据权利要求83所述的方法形成的产品。

97.根据权利要求96所述的产品，还是承重可植入装置。

98.根据权利要求96所述的产品，还是多孔的。

99. 一种用于形成可植入装置的方法，所述方法包括：

将聚芳醚酮（PAEK）聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合到螺杆挤出机中；以及

旋转所述螺杆挤出机并且将所述PAEK聚合物和所述生物活性添加剂的所述颗粒加热到所述颗粒的至少熔融温度，以形成呈所述可植入装置的形状的均匀的复合物。

100.根据权利要求99所述的方法，其中，所述PAEK聚合物呈丸粒的形式。

101.根据权利要求99所述的方法，其中，所述PAEK聚合物呈粉末的形式。

102.根据权利要求99所述的方法，其中，所述生物活性添加剂包括呈粉末形式的生物活性玻璃。

103.根据权利要求99所述的方法，其中，所述生物活性添加剂包括纤维。

104.根据权利要求102所述的方法，其中，所述生物活性玻璃包括45S5生物活性材料。

105.根据权利要求99所述的方法，其中，所述生物活性添加剂包括呈粉末形式的含硼颗粒。

106.根据权利要求99所述的方法，还包括混合所述PAEK聚合物和所述生物活性添加剂的所述颗粒以形成均匀的混合物并且将所述均匀的混合物放置到所述螺杆挤出机中。

107.根据权利要求100所述的方法，还包括：

将所述PAEK聚合物的所述丸粒放置到所述螺杆挤出机中；

旋转并加热所述丸粒；

将所述生物活性添加剂的所述颗粒混合到所述螺杆挤出机中；以及

旋转并加热所述生物活性添加剂和所述PAEK聚合物的所述颗粒以形成均匀的产品。

108.根据权利要求99所述的方法，还包括机械加工所述均匀的复合物的外表面的至少一部分以增加所述外表面的所述部分的表面积。

109.根据权利要求108所述的方法，其中，所述机械加工包括砂磨所述外表面的所述部分。

110.一种通过根据权利要求99所述的方法形成的产品。

111.根据权利要求110所述的产品，还是承重可植入装置。

112.根据权利要求110所述的产品，还是多孔的。

113.一种用于形成可植入装置的方法，所述方法包括：

将聚芳醚酮（PAEK）聚合物和生物活性添加剂的颗粒混合到螺杆挤出机中；

旋转所述螺杆挤出机以形成均匀的复合丸粒；

将所述均匀的复合丸粒压缩并加热到所述丸粒的至少熔融温度，以形成呈承重可植入装置的形状的生物活性复合物。

114.根据权利要求113所述的方法，还包括将所述均匀的复合丸粒装载到具有所述承重可植入装置的形状的模具中并且将所述模具放置到压塑机中。

115.根据权利要求113所述的方法，其中，所述生物活性添加剂包括生物活性玻璃和硼基生物活性材料。

116.根据权利要求113所述的方法，还包括机械加工所述生物活性复合物的外表面的至少一部分以增加所述外表面的所述部分的表面积。

117.根据权利要求116所述的方法，其中，所述机械加工包括砂磨所述外表面的所述部分。

118.一种通过根据权利要求113所述的方法形成的产品。

119.根据权利要求118所述的产品，还是承重可植入装置。

120.根据权利要求118所述的产品，还是多孔的。

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