CN115887776A - 一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架及其制备方法和应用 - Google Patents
一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，按重量份计，所述复合多孔支架的原料包括20‑80份明胶，10‑40份可溶性磷酸盐，10‑40份可溶性镁盐，其中，磷酸根和镁离子在明胶胶束中沉积形成磷酸镁粒子。该支架的原料为明胶和可溶性无机盐，磷酸根和镁离子在明胶诱导作用下，生成磷酸镁粒子，均匀分布在多孔支架中。同时，该原料无需球磨、过筛等操作，可直接用于3D打印，避免了不同批次间存在差异的弊端。制备得到的多孔支架具有良好的细胞相容性和体外降解性质，弹性模量良好。此外，改性明胶赋予支架材料抗菌、发光、骨修复、抗氧化、免疫调节等功能，使支架在制作植入生物材料方面具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域。更具体地，涉及一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架及其制备方法和应用。
背景技术
3D打印是20世纪80年代逐步发展起来的用于制造组织工程支架的工艺过程。与传统的骨修复支架制备方法如气体发泡法、添加造孔剂法、冷冻干燥法、纤维粘结法等相比，3D打印方法可以在支架内部形成连通孔结构并支持个性化定制。在生物陶瓷以及组织工程领域，常用的3D打印技术包括选择性激光烧结，光固化成型，熔融沉积成型，三维印刷成型以及浆料直写成型等。浆料直写成型技术也被称为3D-plotting技术，是一种将“墨水”挤出并经过层层叠加的方式制备三维结构的技术，其优点是加工成型过程简单、快捷，成型过程无需加热，室温下即可制造支架材料，也不需要激光和紫外线辅助。
现有技术中，3D打印方式制备磷酸镁多孔支架，用于打印成型的“墨水”主要是通过高分子溶液与无机物原料混合形成一定稠度的糊状浆料。为了避免浆料堵塞打印针头，顺利挤出成型，无机物原料往往要经过球磨、过筛等处理。同时为了能够堆叠成型，高分子溶液需具有较大的粘度，与无机物原料往往难以混合均匀，批次之间也存在较大的差异。
因此，需要改进复合多孔支架的原料，使其适用于3D打印的同时，避免球磨、过筛等操作，克服批次间的差异。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，该支架的原料为明胶和可溶性无机盐，磷酸根和镁离子在明胶诱导作用下，生成磷酸镁粒子，均匀分布在多孔支架中。同时，该原料无需球磨、过筛等操作，可直接用于3D打印，避免了不同批次间存在差异的弊端。
本发明的另一个目的在于提供一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的应用。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，按重量份计，所述复合多孔支架的原料包括20-80份明胶，10-40份可溶性磷酸盐，10-40份可溶性镁盐。其中，磷酸根和镁离子在明胶胶束中沉积形成磷酸镁粒子。
现有技术中，复合多孔支架的主要原料为磷酸镁类化合物，该类化合物不溶于水，因此制备过程中需要对其进行球磨、过筛等处理。且高粘度高分子溶液中无机物原料难以混匀，使支架中磷酸镁分布不均匀，且不同批次得到的支架差异也会较大。
本发明中复合多孔支架以明胶以及含有磷酸根和镁离子的可溶性无机盐为原料，磷酸根和镁离子在明胶胶束结构诱导下均匀混合，并在明胶胶束中沉积生成磷酸镁粒子，形成较为规整的结构，因此得到的复合多孔支架中磷酸镁粒子分布更均匀，有利于提高3D打印过程中挤出的均匀性以及不同批次产品间的稳定性。
此外，该原料混合物可直接用于3D打印，不需要经过球磨、过筛等操作，保证了不同批次制备得到产品的一致性。
优选地，所述复合多孔支架的孔隙率为40％-90％，当孔隙率过小，则使得成型后的复合材料在作为骨修复产品时，比表面积减少，即，减少了与人体组织的接触面积，导致所期望的骨生长诱导效果不充分，同时降解也较慢；当孔隙率过大，则有可能导致复合材料本身的强度不足，结构的均匀性也不充分。
本发明提供的复合多孔支架原料中含有明胶，明胶分子中包含大量亲水片段以及疏水片段，在水溶液中形成胶束，对于磷酸镁粒子的生成具有调控沉淀的功能，提高磷酸镁粒子在原料中分布的均匀性。
同时，明胶具有良好的生物相容性、生物降解性，且不具有生物抗原性，交联后的明胶分子量增大，水溶性降低，机械强度升高，有利于提高支架的机械强度。本发明中，优选地，明胶的重均分子量不小于20万Da；优选地，所述明胶的溶解温度为室温至60℃，进一步优选为35-55℃。
优选地，本发明中明胶为功能性蛋白或多肽改性的明胶。明胶分子链中包含大量氨基、羧基、羟基、巯基等基团，可以与功能蛋白或者多肽偶联，例如抗菌多肽(ε-聚赖氨酸，乳酸链球菌素，那他霉素等)，发光蛋白(绿色荧光蛋白GFP等)，骨形态发生蛋白(BMP-2，BMP-4，BMP-7等)，抗氧化肽(肌肽，鹅肌肽，玉米蛋白肽等)，免疫活性肽(海洋生物活性肽，大豆免疫活性肽)等，获得多功能生物高分子材料。
优选地，明胶上功能蛋白或多肽的接枝率为5％-50％。
明胶改性过程中使用的偶联剂包括但不限于为EDC/NHS体系，京尼平，双醛淀粉，谷氨酰胺转胺酶等，偶联剂溶液的质量浓度优选为0.01％-10％。
经过改性的明胶，在降解过程中释放镁离子、磷酸根、氨基酸等有助于骨缺损的修复，同时，改性明胶具有的抗菌、发光、诱导成骨、免疫调节、抗氧化等功能，使复合多孔支架也具有多种功能，在实际临床以及科学研究中具有重要的意义。
例如：抗菌多肽赋予了明胶良好的抗菌活性，对于一些常见的细菌如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、李斯特菌等具有较高的杀灭作用。对于骨修复手术避免感染具有良好的作用；偶联绿色荧光蛋白吸收470nm的可见光，发出509nm的绿光，适用于活体检测，可连续追踪明胶的释放、代谢、吸收等；骨形态发生蛋白刺激DNA的合成和细胞的复制，促进间充质细胞定向分化为成骨细胞，诱导新骨的形成，具有良好的骨修复性质。将BMP偶联到明胶链上有助于复合支架具有更好的骨缺损修复能力；抗氧化肽能够对抗体内的氧化性物质，清除自由基，对于一些疾病具有治疗作用；免疫活性肽对于人体的免疫系统具有调节作用，维持机体的内稳性。
优选地，所述可溶性磷酸盐选自磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钙中的至少一种；
优选地，所述可溶性镁盐选自氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、醋酸镁中的至少一种。
本发明中复合多孔支架的无机物原料皆为可溶性无机盐，其在制备过程中无需球磨及过筛等处理，更适用于3D打印成型，避免浆料堵塞打印针头；同时，在明胶诱导作用下，形成磷酸镁粒子，均匀分布在打印浆料中，确保了支架不同部位以及不同批次产品质量的一致性。
本发明还提供了上述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的制备方法，包括如下步骤：
将可溶性磷酸盐溶于明胶溶液，得溶液A；
将可溶性镁盐溶于明胶溶液，得溶液B；
搅拌条件下，将溶液B添加至溶液A中，保温陈化，得3D打印浆料；
设置3D打印参数并对浆料加压，低温打印得生料；
将生料冷冻干燥，交联处理，然后清洗除去交联剂，真空干燥，得基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。
本发明中复合多孔支架的原料为明胶和可溶性无机盐，不需球磨、筛选操作，混合后浆料均匀度高，3D打印过程中更易挤出成型，且硬化过程不需使用高温焙烧或水化固化过程。该制备方法提高了支架的细胞相容性、体外降解性和机械性能。
优选地，所述明胶溶液中的溶剂选自蒸馏水、氯化钠水溶液、葡萄糖水溶液、磷酸缓冲液、模拟体液中的一种或者多种的混合物。
优选地，所述明胶溶液中明胶质量与溶剂体积的比值为(0.02-0.25):1g/mL；进一步优选为(0.05-0.15):1g/mL；例如为0.05:1g/mL、0.1:1g/mL、0.15:1g/mL、0.2:1g/mL等，以及在这些比例之间的任何范围。
优选地，溶液A中可溶性磷酸盐的浓度为0.1mol/L-1mol/L；进一步优选为0.2mol/L、0.5mol/L、0.7mol/L、0.9mol/L等，以及在这些比例之间的任何范围。
溶液B中可溶性镁盐的浓度为0.1mol/L-1mol/L；进一步优选为0.2mol/L、0.5mol/L、0.7mol/L、0.9mol/L等，以及在这些比例之间的任何范围。
优选地，溶液B添加至溶液A过程中，添加速率为0.1mL/min–10mL/min，搅拌速率为300–600r/min；剧烈搅拌下的缓慢滴加，有利于提高磷酸根和镁离子在溶液中的均匀分布以及充分相遇。
优选地，保温陈化过程是在室温至60℃下保温陈化12-24h；保温陈化过程是磷酸根和镁离子在胶束诱导作用下反应生成磷酸镁的过程。
优选地，3D打印过程中对浆料加压的大小为0.01-0.1Mpa，使浆料在压力作用下从喷嘴中被流畅挤出，且挤出的线条又具有一定的强度，可以堆叠在一起形成三维多孔支架材料。
优选地，低温打印过程中打印底盘温度为0-10℃。
优选地，所述交联处理方式为溶液交联或饱和蒸汽交联；该交联过程不会对支架的机械强度和生物相容性产生不利影响。
优选地，交联处理是在室温至50℃下进行1小时-30天；进一步优选地为3小时-7天。
优选地，所用交联剂选自戊二醛、甲醛、氯化钙、EDC/NHS体系、京尼平、双醛淀粉或谷氨酰胺转胺酶中的至少一种。
优选地，饱和蒸汽交联过程中交联剂水溶液的体积浓度为1％-50％。
优选地，溶液交联过程中交联剂的密度为0.0001-0.2g/mL。
本发明中复合多孔支架的原料的流变性质更加适合3D打印，这一制备流程得到的支架具有与松质骨类似的抗压强度以及改进的弹性模量，其在制作植入生物材料方面具有良好的应用前景。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的复合多孔支架原料包括明胶和含有磷酸根、镁离子的可溶性无机盐，磷酸根和镁离子在明胶的诱导作用下，生成磷酸镁镁粒子，均匀分布在多孔支架中，提高了支架材料的均匀性。同时，该原料不包括不溶性的无机物，无需经过球磨和过筛操作，可直接用于3D打印，制备得到的多孔支架具有良好的细胞相容性和体外降解性质，弹性模量良好。此外，改性明胶可以赋予支架材料具有抗菌、发光、骨修复、抗氧化、免疫调节等功能，使支架在制作植入生物材料方面具有良好的应用前景。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1制备的基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的宏观照片。
图2示出实施例1制备的基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的SEM图片。
图3示出MC3T3-E1细胞附着生长在实施例1中复合多孔支架上的SEM图片。
图4示出实施例1中复合多孔支架浸提液的抗菌实验，实验表明PBS中溶出的改性明胶对于金黄色葡萄球菌具有一定的抗菌活性。
图5示出对比例1中复合多孔支架浸提液的抗菌实验，实验表明PBS中溶出的明胶对于金黄色葡萄球菌不具有抗菌活性。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
将10g明胶溶解在MERS缓冲液(pH 4.5)中，加入抗菌多肽ε-聚赖氨酸，以及偶联剂EDC/NHS，室温下反应24小时，获得改性明胶。透析后真空干燥。
40℃下将改性后的明胶2g溶于100mL PBS中，再加入0.01mol MgCl2溶解，形成溶液A。将改性后的明胶2g溶于100mLPBS中，再加入0.01mol的磷酸二氢铵溶液，形成溶液B。在400r/min搅拌速率下，用蠕动泵将溶液B以0.5mL/min的速度缓慢加入到溶液A中。待溶液B滴加完后，继续保温24小时，得3D打印浆料。将获得的3D打印浆料转移至3D打印机的供料盒中40℃保温，输入预先设计的数据文件，并给供料盒加载0.03MPa的气压，底盘温度4℃运行3D打印机，制备出孔隙率为60％方块状三维多孔生料，低温下真空干燥。将生料在室温下使用1％戊二醛溶液交联3h。取出支架使用蒸馏水清洗去除戊二醛溶液，真空下60℃干燥24小时，得到基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，如图1所示。该支架的SEM图片如图2所示。测量得到实施例1制备得到复合多孔支架的弹性模量2.21±0.42MPa。
将MC3T3-E1细胞接种到以实施例1中复合多孔支架为材料制作的细胞培养板上，培养3天。如图3所示，MC3T3-E1细胞在培养板底部正常生长，说明本发明中复合多孔支架具有良好的细胞相容性和生物安全性。
37℃下将灭菌后的支架浸泡在PBS中3天，浓度为0.1g/mL，获得浸提液。取0.1mL浓度为106～107CFU/mL的金黄色葡萄球菌均匀涂布在细菌培养板上。将直径6mm的纸片浸泡在浸提液中2分钟，取出后贴在细菌培养板的表面。37℃培养24小时，图4显示出明显的抑菌圈。
实施例2
将10g明胶溶解在MERS缓冲液(pH 4.5)中，加入成骨发生蛋白BMP-2，以及偶联剂EDC/NHS，室温下反应24小时，获得改性明胶。透析后真空干燥。
40℃下将改性后的明胶2g溶于100mL PBS中，再加入0.02mol MgCl2溶解，形成溶液A。将改性后的明胶2g溶于100mLPBS中，再加入0.02mol的磷酸二氢铵溶液，形成溶液B。在400r/min搅拌速率下，用蠕动泵将溶液B以0.5mL/min的速度缓慢加入到溶液A中。待溶液B滴加完后，继续保温24小时，得3D打印浆料。将获得的3D打印浆料转移至3D打印机的供料盒中40℃保温，输入预先设计的数据文件，并给供料盒加载0.03MPa的气压，底盘温度4℃运行3D打印机，制备出孔隙率为60％方块状三维多孔生料，低温下真空干燥。将生料在室温下使用1％戊二醛溶液交联3h。取出支架使用蒸馏水清洗去除戊二醛溶液，真空下60℃干燥24小时，得到基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。测量得到实施例2制备得到复合多孔支架的弹性模量2.35±0.29MPa。
实施例3
将10g明胶溶解在MERS缓冲液(pH 4.5)中，加入绿荧光蛋白，以及偶联剂EDC/NHS，室温下反应24小时，获得改性明胶。透析后真空干燥。
40℃下将改性后的明胶10g溶于100mL PBS中，再加入0.01mol MgCl2溶解，形成溶液A。将改性后的明胶2g溶于100mLPBS中，再加入0.01mol的磷酸二氢铵溶液，形成溶液B。在400r/min搅拌速率下，用蠕动泵将溶液B以0.5mL/min的速度缓慢加入到溶液A中。待溶液B滴加完后，继续保温24小时，得3D打印浆料。将获得的3D打印浆料转移至3D打印机的供料盒中40℃保温，输入预先设计的数据文件，并给供料盒加载0.03MPa的气压，底盘温度4℃运行3D打印机，制备出孔隙率为60％方块状三维多孔生料，低温下真空干燥。将生料在室温下使用2％京尼平溶液交联10h。取出支架使用蒸馏水清洗去除京尼平溶液，真空下60℃干燥24小时，得到基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。测量得到实施例3制备得到复合多孔支架的弹性模量2.09±0.32MPa。
实施例4
将10g明胶溶解在MERS缓冲液(pH 4.5)中，加入抗菌多肽ε-聚赖氨酸，以及偶联剂EDC/NHS，室温下反应24小时，获得改性明胶。透析后真空干燥。
40℃下将改性后的明胶2g溶于100mL PBS中，再加入0.03mol MgCl2溶解，形成溶液A。将改性后的明胶2g溶于100mLPBS中，再加入0.03mol的磷酸二氢铵溶液，形成溶液B。在400r/min搅拌速率下，用蠕动泵将溶液B以0.5mL/min的速度缓慢加入到溶液A中。待溶液B滴加完后，继续保温24小时，得3D打印浆料。将获得的3D打印浆料转移至3D打印机的供料盒中40℃保温，输入预先设计的数据文件，并给供料盒加载0.03MPa的气压，底盘温度4℃运行3D打印机，制备出孔隙率为40％方块状三维多孔生料，低温下真空干燥。将生料在室温下使用2％京尼平溶液交联10h。取出支架使用蒸馏水清洗去除京尼平溶液，真空下60℃干燥24小时，得到基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。测量得到实施例4制备得到复合多孔支架的弹性模量2.43±0.19MPa。
本领域技术人员可以理解的是，将上述事实施例中的磷酸二氢铵溶液替换成磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等，亦获得相应的磷酸镁盐，制备出基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。
对比例1
与实施例1的区别是采用的明胶未经抗菌肽功能化，其他过程相同。获得的复合多孔支架不具有抗菌性质。图5反应的对比例1中复合多孔支架的浸提液的抗菌试验结果，抗菌性质测试条件与实施例1相同。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (10)
1.一种基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，其特征在于，按重量份计，所述复合多孔支架的原料包括20-80份明胶，10-40份可溶性磷酸盐，10-40份可溶性镁盐；
其中，磷酸根和镁离子在明胶胶束中沉积形成磷酸镁粒子。
2.根据权利要求1所述的基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，其特征在于，所述复合多孔支架的孔隙率为40％-90％。
3.根据权利要求1所述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，其特征在于，所述明胶的重均分子量不小于20万Da；优选地，所述明胶的溶解温度为室温至60℃。
4.根据权利要求1所述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，其特征在于，所述明胶为功能性蛋白或多肽改性的明胶；优选地，明胶上功能性蛋白或多肽的接枝率为5％-50％。
5.根据权利要求1所述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架，其特征在于，所述可溶性磷酸盐选自磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钙中的至少一种；
优选地，所述可溶性镁盐选自氯化镁、硝酸镁、硫酸镁、醋酸镁中的至少一种。
6.一种如权利要求1-5任一所述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将可溶性磷酸盐溶于明胶溶液，得溶液A；
将可溶性镁盐溶于明胶溶液，得溶液B；
搅拌条件下，将溶液B添加至溶液A中，保温陈化，得3D打印浆料；
设置3D打印参数并对浆料加压，低温打印得生料；
将生料冷冻干燥，交联处理，然后清洗除去交联剂，真空干燥，得基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述明胶溶液中明胶质量与溶剂体积的比值为(0.02-0.25):1g/mL；优选地，溶液A中可溶性磷酸盐的浓度为0.1mol/L-1mol/L；溶液B中可溶性镁盐的浓度为0.1mol/L-1mol/L。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，溶液B添加至溶液A过程中，添加速率为0.1-10mL/min，搅拌速率为300-600r/min；
优选地，保温陈化过程是在室温至60℃下保温陈化12-24h；
优选地，对浆料加压的大小为0.01-0.1Mpa；低温打印过程中打印底盘温度为0-10℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述交联处理方式为溶液交联或饱和蒸汽交联；
优选地，交联处理是在室温至50℃下进行1小时-30天；
优选地，所用交联剂选自戊二醛、甲醛、氯化钙、EDC/NHS体系、京尼平、双醛淀粉或谷氨酰胺转胺酶中的至少一种。
10.一种如权利要求1-5任一所述基于明胶诱导磷酸镁沉积形成的复合多孔支架在制作植入生物材料方面的应用。
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