CN109966547A - 3d打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架及制备方法 - Google Patents

3d打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料及制备方法，它是由多孔磷酸钙材料与海藻酸钠原位交联而成，同时负载黄连素。该骨组织工程支架材料通过在打印墨水中掺加黄连素药物，使得支架兼具抗菌和促成骨的功能，最终通过3D打印和后处理方式调控支架孔结构、通过改变氯化钙交联剂的浓度和交联时间调控支架交联度，以及通过改变药物浓度调控支架载药量来实现该支架的药物缓释效果。

Description

3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架及制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体为一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料及制备方法
背景技术
组织工程支架是组织工程中的一大基本要素，其一般使用生物活性材料制备，它能够仿生人体组织的成分、结构和力学特性等生物学功能，适合种子细胞的生长和繁殖，因此，组织工程支架是影响人体组织成功重建的关健因素之一。人的骨骼是身体的支撑部分，具有重要的生理功能。骨组织对于较小的局部损伤具有自愈能力，但是大面积骨缺损情况下，骨的病变、创伤，并不能自我修复，因此需要骨组织工程支架作为缺损骨的代替物进行修复。骨组织工程支架设计需保证氧气和营养液的输送、细胞代谢物的排除及附着的种子细胞生长繁殖，因此一般具有三维多孔结构。3D打印技术基于逐层累加原理，依靠程序控制，在打印结构复杂的构件上具有巨大优势，因此用其成型骨组织工程支架具有先天技术优势。骨组织具有典型的三维多孔结构，特别适合使用3D打印技术制造，3D打印的骨组织工程支架，目前也有部分产品进入了临床应用，但是在临床应用中还存在一些问题需要解决，如支架植入初期存在着较大感染风险，特别是针对一些暴露或易于感染的骨修复，如颌骨修复，其所处的口腔环境中存在许多菌种，因此患者植入支架后需要使用大量抗生素。
磷酸钙是人体和动物骨骼中主要的无机组成部分，具有良好的机械性能和生物性能，在骨组织工程中有着非常广泛的应用。它能与机体组织在界面上实现化学键性结合，其在体内有一定的溶解度，代谢产物均是对机体无害的离子，能够参与人体的钙磷循环，促进骨组织缺损的修复，表现出良好的生物相容性、骨诱导性和骨传导性。
海藻酸钠是一种天然直线型阴离子多糖，由β-D-甘露糖醛酸(简称M单元)和α-L-古罗糖醛酸(简称G单元)通过糖苷键按照GG、MM或者GM交替连接顺序而形成的聚合物，其官能基尤其是GG结构很容易与二价离子Ca2+、Co2+、Cu2+、Fe2+、Zn2+等发生键合，键合有分子内交联和分子间交联两种形式，形成“egg-box”结构。海藻酸钠具有良好的生物相容性、非免疫性、无毒性以及生物降解性，使其成为生物材料领域的热门材料。
黄连素，别名小檗碱，是从中药黄檗、黄连、三棵针、唐松草等植物药材中提取出来的生物碱成份，临床上长期将其作为清热解毒、抗感染药物使用。黄连素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制作用，这是由于黄连素能够使细菌表面的菌毛数量减少，使细菌不能附着于人体细胞上引发感染。有研究表明黄连素在体内和体外均能增强白细胞和肝网状内皮系统的吞噬能力，增强机体免疫力，同时可以使血管扩张，促进血液循环，改善局部营养和炎症的吸收。因此黄连素用于治疗疟疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等具有较好疗效。此外，黄连素能够抑制骨髓间充质干细胞(MSC)脂质代谢相关基因的表达，减弱向脂肪细胞分化能力，并促进MSC成骨相关基因表达以及细胞骨钙素合成和分泌，提高碱性磷酸酶活性，增强MSC向成骨细胞分化能力，因此黄连素具有促成骨功能，临床上常用于治疗骨质疏松，但临床使用中常通过口服或输液，药物吸收疗效差，副作用大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为：如何提供一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料及制备方法，以起到兼具抗感染和促进骨组织修复重建的双重功效。
本发明的技术方案为：
一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，它是由多孔磷酸钙材料与海藻酸钠原位交联而成，同时负载黄连素。支架为具有宏观打印大孔以及内部毛细微纳孔结构，兼具抗菌和促成骨功能的生物活性骨组织工程修复材料。
进一步地，磷酸钙、海藻酸钠和黄连素的质量比例为20︰6︰0.02～0.2。
进一步地，所述的磷酸钙材料为磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸二氢钙中一种或多种混合物。
进一步地，所述骨组织工程支架材料具有孔径为200-800μm的宏观大孔，且彼此交互贯通。
一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其包括以下步骤：
a)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制质量分数为6％的海藻酸钠溶液；
b)将黄连素溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液；
c)按照黄连素与海藻酸钠质量比0.02～0.2:6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，使二者混合均匀，得到混合溶液；
d)将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，然后按照磷酸钙和海藻酸钠为10︰3的质量比，将磷酸钙缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，分散均匀，制得磷酸钙、海藻酸钠、黄连素和去离子水的比例为20︰6︰0.02～0.2︰100的混合浆料；
e)配制质量分数为2.5％～30％的氯化钙溶液做为交联剂；
f)通过3D建模软件设计出所需支架的三维模型，采用3D喷墨打印技术,用步骤d)所得的混合浆料作为打印墨水，打印出多孔磷酸钙支架，再将多孔磷酸钙支架浸入步骤e)所得的交联剂中，室温静置1～12小时，支架中的海藻酸钠遇到溶液中的钙离子发生原位螯合反应，充分固化交联，形成具有一级稳定宏观结构的多孔生物活性支架材料；
g)打印后处理：将步骤f)所得的多孔生物活性支架材料进行冷冻干燥处理。冻干干燥挥发支架中的水相成分，形成打印材料内部和表面的二级微纳孔结构，进一步增强支架的生物活性和缓释效果。
进一步地，步骤a)的具体方法为：将海藻酸钠溶于去离子水中，用磁力搅拌器搅拌并水浴30～35℃加速溶解，溶解12～24h后制得质量分数为6％的海藻酸钠溶液。
进一步地，步骤b)的具体方法为：将粉末状黄连素药物溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液，使用超声波震荡12～24h加速溶解。
进一步地，步骤c)的具体方法为：按照黄连素与海藻酸钠质量比0.02～0.2:6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，水浴30～35℃下搅拌30～60min至二者混合均匀。
进一步地，步骤d)的具体方法为：将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，使海藻酸钠溶液黏度降低后，按照磷酸钙和海藻酸钠为10：3的质量比，将磷酸钙粉末缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，先用机械搅拌器搅拌30min，再用均质搅拌器使颗粒分散均匀，最终制得磷酸钙、海藻酸钠、黄连素和去离子水的比例为20︰6︰0.02～0.2︰100的混合浆料。
本发明的骨组织工程支架材料通过在打印墨水中掺加黄连素药物，使得支架兼具抗菌和促成骨的功能，最终通过3D打印和后处理方式调控支架孔结构、通过改变氯化钙交联剂的浓度和交联时间调控支架交联度，以及通过改变药物浓度调控支架载药量来实现该支架的药物缓释效果。
本发明的骨组织工程支架材料具有多层级孔隙结构特征，其一级三维宏观孔结构可通过软件设计参数化模型和调节打印墨水中各原料的比例，设计定制支架的宏观大孔；其二级微纳毛细孔隙通过控制交联程度和冷冻干燥后处理而形成，冻干过程中由于大量水相挥发自发形成支撑材料内部和表面的微纳毛细微孔，进一步增强3D打印缓释抗菌功能骨组织工程支架材料的生物活性。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(一)、本发明所采用的初始材料为磷酸钙陶瓷、海藻酸盐和黄连素，生物相容性好，具有良好的骨修复效果。
(二)、使用3D打印技术制备多孔支架，一级可调控设计宏观大孔结构，利于细胞的长入和营养物质的交换，并且能够根据患者骨缺损定制个性化外形尺寸。
(三)、使用冷冻干燥技术处理一级宏观结构大孔磷酸钙支架，可进一步设计调控磷酸钙支架的二级微纳孔结构，赋予支架良好的生物活性，形成具有一级宏观大孔和二级微纳孔相间分布的多层级生物活性骨组织工程支架材料。
(四)、该骨组织工程支架材料通过在打印墨水中掺加黄连素药物，使得支架兼具抗菌和促成骨的功能，最终通过3D打印和后处理方式调控支架孔结构、通过改变氯化钙交联剂的浓度和交联时间调控支架交联度，以及通过改变药物浓度调控支架载药量来实现该支架的药物缓释效果。
(五)、通过使用氯化钙溶液做为交联剂，使支架中的海藻酸盐遇到钙离子发生螯合反应，能够在原位固化交联，改善了支架的打印成型能力和力学稳定性。
附图说明
图1为实施例1中获得的3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料实物图。
具体实施方式
一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，它是由多孔磷酸钙材料与海藻酸钠原位交联而成，同时负载黄连素。支架为具有宏观打印大孔以及内部毛细微纳孔结构，兼具抗菌和促成骨功能的生物活性骨组织工程修复材料。
所述磷酸钙、海藻酸钠和黄连素的质量比例为20︰6︰0.02～0.2。
所述的磷酸钙材料为磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸二氢钙中一种或多种混合物。
所述骨组织工程支架材料具有孔径为200-800μm的宏观大孔，且彼此交互贯通。
一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其包括以下步骤：
a)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制质量分数为6％的海藻酸钠溶液；
b)将黄连素溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液；
c)按照黄连素与海藻酸钠质量比0.02～0.2︰6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，使二者混合均匀，得到混合溶液；
d)将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，然后按照磷酸钙和海藻酸钠为10︰3的质量比，将磷酸钙缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，分散均匀，得到混合浆料；
e)配制质量分数为2.5％～30％的氯化钙溶液做为交联剂；
f)通过3D建模软件设计出所需支架的三维模型，采用3D喷墨打印技术,用步骤d)所得的混合浆料作为打印墨水，打印出多孔磷酸钙支架，再将多孔磷酸钙支架浸入步骤e)所得的交联剂中，室温静置1～12小时，支架中的海藻酸钠遇到溶液中的钙离子发生原位螯合反应，充分固化交联，形成具有一级稳定宏观结构的多孔生物活性支架材料；
g)打印后处理：将步骤f)所得的多孔生物活性支架材料进行冷冻干燥处理。冻干干燥挥发支架中的水相成分，形成打印材料内部和表面的二级微纳孔结构，进一步增强支架的生物活性和缓释效果。
作为进一步的细化，
步骤a)的具体方法为：将海藻酸钠溶于去离子水中，用磁力搅拌器搅拌并水浴30～35℃加速溶解，溶解12～24h后制得质量分数为6％的海藻酸钠溶液。
步骤b)的具体方法为：将粉末状黄连素药物溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液，使用超声波震荡12～24h加速溶解。
步骤c)的具体方法为：按照0.02～0.2︰6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，水浴30～35℃下搅拌30～60min至二者混合均匀。
步骤d)的具体方法为：将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，使海藻酸钠溶液黏度降低后，按照磷酸钙和海藻酸钠为10︰3的质量比，将磷酸钙粉末缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，先用机械搅拌器搅拌30min，再用均质搅拌器使颗粒分散均匀，最终制得磷酸钙、海藻酸钠、黄连素和去离子水的比例为20︰6︰0.02～0.2︰100的混合浆料。
本发明的骨组织工程支架材料通过在打印墨水中掺加黄连素药物，使得支架兼具抗菌和促成骨的功能，最终通过3D打印和后处理方式调控支架孔结构、通过改变氯化钙交联剂的浓度和交联时间调控支架交联度，以及通过改变药物浓度调控支架载药量来实现该支架的药物缓释效果。
本发明的骨组织工程支架材料具有多层级孔隙结构特征，其一级三维宏观孔结构可通过软件设计参数化模型和调节打印墨水中各原料的比例，设计定制支架的宏观大孔；其二级微纳毛细孔隙通过控制交联程度和冷冻干燥后处理而形成，冻干过程中由于大量水相挥发自发形成支撑材料内部和表面的微纳毛细微孔，进一步增强3D打印缓释抗菌功能骨组织工程支架材料的生物活性。
实施例1：
在30℃水浴条件下，将海藻酸钠粉末材料加入去离子水中配制获得6％的海藻酸钠溶液，加入1ml浓度为0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液，用磁力搅拌器使其充分混合至均匀。在50℃预热30～60min后，使海藻酸钠溶液黏度降低，再将羟基磷灰石粉末固体缓缓加入到预热后的溶液中，用均质搅拌器使浆料混合均匀直至观察不到羟基磷灰石出现团聚现象，在最终浆料中羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，将此混合浆料作为3D打印墨水材料，配制30％的氯化钙溶液做为交联剂使用。采用3D喷墨打印技术将混合墨水打印成具有一级宏观多孔结构的磷酸钙支架，再将支架浸入30％的氯化钙溶液进行交联反应，室温静置12小时使其充分固化交联。然后将交联后的多孔支架做冷冻干燥处理，冻干过程使得支架中大量水相挥发，导致打印丝的内部和表面出现了许多空间空位，即形成二级微观孔结构，最终获得一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料。本实施例获得该支架具有良好的成骨活性和缓释抗菌双重功效，其表现出较好的对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌等的抗菌功能。
实施例2：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例仍将实施例1中所用的3D打印墨水，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比调整为20︰6︰0.2︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其余处理方式与实施例1所述相同。与实施例1相比，本实施例由于打印浆料中黄连素的固含量较多，造成具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架的载药总量较多，因此本实施例获得的支架对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌等的抗菌功能较实施例1更好。
实施例3：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例仍将实施例1中所用的3D打印墨水，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比调整为20︰6︰0.3︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其余处理方式与实施例1所述相同。与实施例1相比，本实施例由于打印浆料中黄连素的固含量较实施例1、2多，造成具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架的载药总量较多，因此本实施例获得的支架对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌等的抗菌功能较实施例1、2更好。
实施例4：
在30℃水浴条件下，将海藻酸钠粉末材料加入去离子水中配制获得6％的海藻酸钠溶液，加入1ml浓度为0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液，用磁力搅拌器使其充分混合至均匀。在50℃预热30～60min后，使海藻酸钠溶液黏度降低，再将羟基磷灰石粉末固体缓缓加入到预热后的溶液中，用均质搅拌器使浆料混合均匀直至观察不到羟基磷灰石出现团聚现象，在最终浆料中羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，将此混合浆料做为3D打印墨水。配制5％的氯化钙溶液做为交联剂使用。采用3D喷墨打印技术将混合墨水打印成具有一级宏观多孔结构的磷酸钙支架，再将支架浸入5％的氯化钙溶液进行交联反应，室温静置1小时使其固化交联。本实施例其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例调节了做为交联剂的氯化钙溶液浓度和交联时间，即改用5％的氯化钙溶液进行交联反应1小时，与实施例1相比，此时由于此时钙离子浓度较低，交联时间短，与海藻酸钠的螯合反应不能充分进行，形成交联网络结构数量少，支架的结构稳定性、力学性能和缓释抗菌效果较实施例1差。
实施例5：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例将实施例1中所用的30％的氯化钙溶液换成5％的氯化钙溶液做为交联剂，交联时间仍为12小时；按照羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，配成浆料做为3D打印墨水。其余参数与实施例1相同。与实施例1相比，本实施例由于钙离子浓度较低，能够形成的交联网络结构总量较少，支架的结构稳定性、力学性能较实施例1差，但与实施例4相比已得到明显改善；不过由于经历较长的交联时间，钙离子溶液能够均匀渗透进入支架内部，使得打印丝的表面和内部获得同等的交联程度，这就使得支架也能具备一定的缓释抗菌效果，较实施例1稍差。
实施例6：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例仍将实施例1中所用的30％的氯化钙溶液做为交联剂，但是交联时间由12小时缩短为1小时；按照羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，配成浆料做为3D打印墨水。其余参数与实施例1相同。与实施例1相比，本实施例由于钙离子浓度虽高，但是经历较短的交联时间，打印丝本身具有一定得尺寸厚度，富含钙离子的溶液不能完全渗透进入打印丝的内部，因此虽然支架表层得到充分交联，但是支架打印丝的芯部材料仍然处于未交联状态，因此该支架的药物释放速度不能得到很好的控制。而实施例1中的交联方式可以完美地解决这个问题，用30％的近饱和钙离子溶液交联12小时，充分渗透进入打印丝的内部，使得支架的打印丝表面和内部均能进行完全交联，也使得支架具备了结构稳定性和力学稳定性，也有利于具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架的药物缓释效果。
实施例7：
按照实施例1所述，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。通过3D建模软件设计支架模型宏观大孔为300μm的正交方孔，再按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，其它交联参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，样品进一步经过冷冻干燥处理后，支架体收缩率约为30％，形成一种宏观大孔为200μm，同时具有二级毛细微孔约为1～10μm的缓释抗菌功能的骨组织工程支架。
实施例8：
按照实施例1所述，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其它参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，通过3D建模软件设计的支架模型宏观大孔为600μm的正交方孔，经3D打印成形一级宏观尺度大孔，然后浸入氯化钙溶液中交联，最终得到的支架经过冷冻干燥处理后，体收缩率约为30％，形成了一种宏观大孔为400μm，同时具有二级毛细微孔约为1～10μm的缓释抗菌功能的骨组织工程支架。
实施例9：
按照实施例1所述，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0.1︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其它参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，通过3D建模软件设计支架模型宏观大孔为900μm的正交方孔，再按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，其交联参数选择及制备过程与实施例1相同，最终得到的宏观大孔尺寸经过冷冻干燥处理后，体收缩率约为30％，形成了一种宏观大孔为600μm，同时具有二级毛细微孔约为1～10μm的缓释抗菌功能的骨组织工程支架。
本例中，每一根打印丝的宽度相同，随着打印丝间距越大，支架孔隙率就越高，单位体积支架中黄连素的载药总量更少，支架周围液体的连通性也越好，药物释放速度更快，因此此技术能够通过调节支架孔径大小来控制黄连素的缓释抗菌效果。实施例7、实施例8和实施例9制备的三种不同大孔尺寸的3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，200μm孔径支架的缓释抗菌效果最优，400μm孔径支架次之，600μm孔径支架最差。
对比例1：
在30℃水浴条件下，将海藻酸钠粉末材料加入去离子水中配制获得6％的海藻酸钠溶液，用磁力搅拌器使其充分混合至均匀，不再加入黄连素。在50℃预热30～60min后，使海藻酸钠溶液黏度降低，再将羟基磷灰石粉末缓缓加入到预热后的溶液中，用均质搅拌器使浆料混合均匀直至观察不到羟基磷灰石出现团聚现象，在最终浆料中羟基磷灰石、海藻酸钠黄连素和去离子水的质量比为20︰6︰0︰100，将此混合浆料做为3D打印墨水。配制30％的氯化钙溶液做为交联剂使用。采用3D喷墨打印技术将混合墨水打印成具有一级宏观多孔结构的磷酸钙支架，再将支架浸入30％的氯化钙溶液进行交联反应，室温静置12小时使其充分固化交联。然后将交联后的多孔支架做冷冻干燥处理，冻干过程使得支架中大量水相挥发，导致打印丝的内部和表面出现了许多空间空位，即形成二级微观孔结构，最终获得一种3D打印骨组织工程支架材料。与实施例1相比，本实施例由于支架中不含有黄连素，因此支架只具有生物活性而不具有缓释抗菌功能。
对比例2：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例仍将实施例1中所用的3D打印墨水，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比调整为20︰6︰0.01︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其余处理方式与实施例1所述相同。与实施例1相比，本实施例由于打印浆料中黄连素含量太少，支架总载药量低，释放速度慢，对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌等的抗菌功能较实施例1差。
对比例3：
按照实施例1的方法，首先制备3D打印墨水，进行一级宏观尺度大孔设计3D打印制备支架，然后浸入氯化钙溶液中交联，再做冷冻干燥处理，其余参数选择及制备过程与实施例1相同，不同之处在于，本实施例仍将实施例1中所用的3D打印墨水，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比调整为20︰6︰0.25︰100，配成浆料做为3D打印墨水；30％氯化钙溶液做为交联剂。其余处理方式与实施例1所述相同。与实施例1相比，本实施例由于打印浆料中黄连素含量过高，支架总载药量过高，导致药物释放速度快，虽然表现出良好的抗菌功能，但过高的黄连素释放对成骨相关细胞具有一定的毒副作用，不利于骨组织的修复重建，本支架整体应用效果较实施例1差。
缓释抗菌效果实验
实施例1-9及对比例1-3制备的缓释抗菌骨组织工程支架材料的缓释抗菌效果实验结果如表1所示。其中，羟基磷灰石、海藻酸钠、黄连素和去离子水的质量比为：20︰6︰X︰100，所有实施例及对比例的原始样品直径为：φ10.0mm，材料表面接触涂敷金黄葡萄球菌培养皿12小时后对测试抑菌环直径测量结果定性判断依据：抗菌效果(好：φ≥12.0、较好：11.0≤φ≤12.0、一般：10.50≤φ≤11.0、差：φ≤10.50)；缓释效果定性判断依据：3D打印载药骨组织工程支架粉碎后分散在测试吸光度的溶液中浸泡1h，离心后取上清的浸提液并测试其中黄连素的含量：缓释效果(好：0.1～1.0mg、较好：0.05～0.1mg、一般：0.01～0.05mg、差：≤0.01mg或≥1.0mg)。具体实验结果如下表1所示。
表1.3D打印载药骨组织工程支架缓释抗菌效果实验结果

Claims (9)

1.一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，其特征在于，它是由多孔磷酸钙材料与海藻酸钠原位交联而成，同时负载黄连素。
2.根据权利要求1所述的一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，其特征在于，磷酸钙、海藻酸钠和黄连素的质量比例为20︰6︰0.02～0.2。
3.根据权利要求1所述的一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，其特征在于，所述的磷酸钙材料为磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸二氢钙中一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料，其特征在于，所述骨组织工程支架材料具有孔径为200-800μm的宏观大孔，且彼此交互贯通。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
a)将海藻酸钠溶于去离子水中，配制质量分数为6％的海藻酸钠溶液；
b)将黄连素溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液；
c)按照黄连素与海藻酸钠质量比0.02～0.2:6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，使二者混合均匀，得到混合溶液；
d)将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，然后按照磷酸钙和海藻酸钠为10︰3的质量比，将磷酸钙缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，分散均匀，制得磷酸钙、海藻酸钠、黄连素和去离子水的比例为20︰6︰0.02～0.2︰100的混合浆料；
e)配制质量分数为2.5％～30％的氯化钙溶液做为交联剂；
f)通过3D建模软件设计出所需支架的三维模型，采用3D喷墨打印技术,用步骤d)所得的混合浆料作为打印墨水，打印出多孔磷酸钙支架，再将多孔磷酸钙支架浸入步骤e)所得的交联剂中，室温静置1～12小时，形成具有一级稳定宏观结构的多孔生物活性支架材料；
g)打印后处理：将步骤f)所得的多孔生物活性支架材料进行冷冻干燥处理。
6.根据权利要求5所述一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，步骤a)的具体方法为：将海藻酸钠溶于去离子水中，用磁力搅拌器搅拌并水浴30～35℃加速溶解，溶解12～24h后制得质量分数为6％的海藻酸钠溶液。
7.根据权利要求5所述一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，步骤b)的具体方法为：将粉末状黄连素药物溶于二甲基亚砜中制得0.1g/ml的黄连素-二甲基亚砜溶液，使用超声波震荡12～24h加速溶解。
8.根据权利要求5所述一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，步骤c)的具体方法为：按照黄连素与海藻酸钠质量比0.02～0.2:6的比例，将步骤b)所得黄连素-二甲基亚砜溶液滴加到步骤a)所得的6％海藻酸钠溶液中，水浴30～35℃下搅拌30～60min至二者混合均匀。
9.根据权利要求5所述一种3D打印具有缓释抗菌功能的骨组织工程支架材料的制备方法，其特征在于，步骤d)的具体方法为：将步骤c)所得的混合溶液置于50～60℃下保温30～60min，使海藻酸钠溶液黏度降低后，按照磷酸钙和海藻酸钠为10：3的质量比，将磷酸钙粉末缓缓加入保温后的海藻酸钠和黄连素混合溶液中，先用机械搅拌器搅拌30min，再用均质搅拌器使颗粒分散均匀，最终制得磷酸钙、海藻酸钠、黄连素和去离子水的比例为20︰6︰0.02～0.2︰100的混合浆料。
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