CN113476665B - 具有抗菌和促进骨整合功能的3d打印支架的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医学3D打印技术领域，具体是关于一种具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法。所述的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架是将氧化铈、碘海醇、磷酸钙、硫酸钡显影剂与PEEK材料进行混合后制备成3D打印线材，利用3D打印机制备成所需要的PEEK显影支架。然后将PEEK显影支架进行表面功能化处理，分别将具有抗菌和促骨修复功能的多肽接枝到3D打印PEEK支架的表面即可形成具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。本发明制备的3D打印PEEK支架不仅在影像学仪器上具有显影效果，还能够在手术过程中避免感染以及在后续的过程中促进支架与宿主骨的整合。

Description

具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印支架的制备方法
技术领域
本发明属于生物3D打印技术领域，具体涉及一种具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印支架的制备方法。
背景技术
3D打印技术是实现个性化骨缺损临床精准修复的重要方法之一。PEEK以其所具有的耐高温、耐腐蚀、易加工、高强度等一系列优异的性能已经被广泛应用于颌面、颅骨修复体、胸廓修复体、椎间融合器等，同时以PEEK为原料采用3D打印技术所制备植入物在临床上的应用也正在被世界各地所重视和推广。但是，作为骨科修复材料也存在着一些问题：首先，由于其属于高分子材料，其在X光、CT等仪器中的显影效果较差，这就导致了在术中和术后过程中很难通过C臂透视、X光等手段确认PEEK植入物的位置和角度是否准确和精确，同时也影响了手术的精准性；其次，PEEK材料本身属于生物惰性的高分子，这也导致了其较难与周围的宿主骨之间的界面整合性较差，对于支架在体内的稳定性影响较大，特别是对于颌面骨或颅骨等难以固定的部位影响更大；另外，作为骨科植入物，由于创面较大，且植入物作为异物时常会导致感染，感染性的骨缺损病程较为复杂，难以治愈，大大降低了患者的生活质量。
因此，为了解决目前3D打印PEEK支架在临床上所存在的上述问题，需要制备出具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。本发明首先通过配方设计在PEEK中混入具有显影效果的物质，增强其显影效果；其次，通过PEEK显影支架进行表面功能化处理，分别将具有抗菌和促骨修复功能的多肽接枝到3D打印PEEK支架的表面形成具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。本发明能够解决PEEK支架在骨修复后检查困难及PEEK支架与宿主骨整合性差而导致的稳定性差的问题。
发明内容
为了解决目前PEEK支架材料在骨科修复过程中所遇到的显影性能相对较差及与宿主骨整合性能差的问题，本发明提供了一种具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法。该方法能够解决PEEK支架在骨修复后检查困难及PEEK支架与宿主骨整合性差而导致的稳定性差的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法包括如下步骤：
1)将PEEK粉末、氧化铈、碘海醇、磷酸钙、硫酸钡混合均匀后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到浓H2SO4和浓HNO3的混合溶液中搅拌反应后得到PEEK-NO2；
3)将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2与HCl的混合溶液中搅拌反应，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到具有抗菌功能的多肽和促骨修复功能的多肽溶液中反应，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
优选的，所述步骤1)中的3D打印线材中各原料的质量份数分别为：PEEK粉末75-90份、氧化铈1-5份、碘海醇2-5份、磷酸钙5-10份、硫酸钡2-5份。
优选的，所述步骤1)中的混合温度为345-365℃；所述的混合时间为10-30min。
优选的，所述步骤2)中的浓H2SO4与浓HNO3溶液的体积比为4:1-1:2；所述的反应温度为40-80℃；所述的反应时间为30-120min。
优选的，所述步骤3)中的HCl为浓盐酸；所述SnCl2与浓HCl比例为0.05g/ml-0.2g/ml；所述反应温度为50-90℃；所述反应时间为2-6h。
优选的，所述步骤4)中的将支架表面-NH2转变为-Mal所使用的分子为一端为醛基基团、中间为短碳链或PEG分子链、另一端为-Mal基团。
优选的，所述步骤4)中的具有抗菌功能的多肽为NBD多肽、人α-防御素和bactenecin中的一种或两种。
优选的，所述步骤4)中的具有促成骨功能的多肽为PTh、My-1或BMP-2中的一种或多种。
优选的，所述步骤4)中所述抗菌功能的多肽浓度为10μg-100μg/ml，所述促骨修复功能的多肽的浓度为10μg-100μg/ml。
优选的，步骤4)中所述的PEEK-Mal支架与多肽溶液反应的温度为0-10℃；所述的反应时间为1-4h；
利用本发明所述的制备方法制得的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架可用于颌面骨、四肢骨和脊柱骨缺损的修复。
与现有技术相比，本发明制备的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的优点在于：
(1)本发明所制备的支架材料具有显影功能，并且可以通过改变显影剂的配比和浓度得到不同显影效果的材料，从而适应不同的应用场景；
(2)本发明所制备的支架材料在做影像学检查时，可以确定支架材料在人体中的相对位置，有利于医生根据支架材料与人体骨的相对位置来采取相对应的措施；
(3)本发明制备的3D打印PEEK显影支架负载了具备抗菌功能的多肽，解决了目前3D打印PEEK支架在应用过程中抗菌性能较差的问题；
(4)本发明制备的3D打印PEEK显影支架负载了具备促成骨功能的多肽，解决了PEEK支架在应用过程中由于骨整合性能较差而导致的不稳定的问题。
附图说明
图1具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
图2具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架植入到颅骨缺损处4周后的Micro-CT图。
具体实施方式
结合具体实施例对本发明进行进一步的阐述和说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将90gPEEK粉末、1g氧化铈、2g碘海醇、5g磷酸钙、2g硫酸钡在345℃情况下混合30min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由20ml浓H2SO4和5ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在40℃条件下搅拌反应30min后得到PEEK-NO2；
3)将0.5gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在50℃条件下搅拌反应6h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间为8个碳原子、另一端为-Mal基团的Mal-C8-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的10μg/ml的NBD多肽和10μg/ml的PTh多肽溶液中，在0℃条件下反应1h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例2
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将82gPEEK粉末、1g氧化铈、5g碘海醇、10g磷酸钙、2g硫酸钡在365℃情况下混合10min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由10ml浓H2SO4和20ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在80℃条件下搅拌反应120min后得到PEEK-NO2；
3)将2gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在90℃条件下搅拌反应2h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间PEG分子链、另一端为-Mal基团的Mal-PEG-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的100μg/ml的人α-防御素和100μg/ml的My-1多肽溶液中，在10℃条件下反应4h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例3
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将75gPEEK粉末、5g氧化铈、5g碘海醇、10g磷酸钙、5g硫酸钡在355℃情况下混合20min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由20ml浓H2SO4和10ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在60℃条件下搅拌反应90min后得到PEEK-NO2；
3)将1gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在70℃条件下搅拌反应4h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间PEG分子链、另一端为-Mal基团的Mal-PEG-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的50μg/ml的bactenecin和50μg/ml的BMP-2多肽溶液中，在5℃条件下反应2h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例4
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将83gPEEK粉末、5g氧化铈、2g碘海醇、5g磷酸钙、5g硫酸钡在345℃情况下混合20min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由10ml浓H2SO4和10ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在40℃条件下搅拌反应120min后得到PEEK-NO2；
3)将0.5gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在50℃条件下搅拌反应6h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间为12个碳原子、另一端为-Mal基团的Mal-C12-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的100μg/ml的bactenecin和NBD多肽混合溶液与100μg/ml的BMP-2和PTh多肽混合溶液中，在0℃条件下反应1h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例5
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将87gPEEK粉末、1g氧化铈、2g碘海醇、5g磷酸钙、5g硫酸钡在345℃情况下混合20min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由30ml浓H2SO4和10ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在80℃条件下搅拌反应60min后得到PEEK-NO2；
3)将1gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在50℃条件下搅拌反应2h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间为PEG分子链、另一端为-Mal基团的Mal-PEG-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的100μg/ml的人α-防御素和NBD多肽混合溶液与100μg/ml的BMP-2和My-1多肽混合溶液中，在10℃条件下反应2h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例6
本实施例的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架的制备方法如下：
1)将79gPEEK粉末、1g氧化铈、5g碘海醇、10g磷酸钙、5g硫酸钡在365℃情况下混合30min后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2)将PEEK显影支架浸入到由10ml浓H2SO4和20ml浓HNO3的组成的混合溶液中，在40℃条件下搅拌反应30min后得到PEEK-NO2；
3)将2gSnCl2溶解到10ml浓HCl溶液中，然后将将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2/HCl的混合溶液中，在50℃条件下搅拌反应2h，洗涤和干燥后得到氨基化的PEEK-NH2显影支架；
4)将PEEK-NH2支架放置到一端为醛基基团、中间为PEG分子链、另一端为-Mal基团的Mal-PEG-CHO溶液中，将表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团(-Mal)，即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到的50μg/ml的人α-防御素和bactenecin多肽混合溶液与10μg/ml的PTh和My-1多肽混合溶液中，在5℃条件下反应4h，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架。
实施例7
以新西兰大白兔为动物模型，在兔的颅骨部位利用环形钻钻取直径为9mm的骨缺损，然后将实施例6中制备的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架植入到缺损部位，缝合肌肉和皮肤组织。利用Micro-CT观察支架的显影情况与支架与宿主骨的整合情况。

Claims (8)

1.一种具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将PEEK粉末、氧化铈、碘海醇、磷酸钙、硫酸钡混合均匀后，利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀；然后挤出形成3D打印所需的线材；设计支架的三维结构，利用熔融挤出式3D打印机打印成PEEK显影支架；
2）将PEEK显影支架浸入到浓H2SO4和浓HNO3的混合溶液中搅拌反应后得到PEEK-NO2，然后对PEEK-NO2进行清洗和干燥；
3）将清洗和干燥后的PEEK-NO2支架放置到SnCl2与HCl的混合溶液中搅拌反应，洗涤和干燥后得到PEEK-NH2显影支架；
4）将PEEK-NH2显影支架表面的-NH2基团通过反应转变为马来酰亚胺基团（-Mal），即可得到PEEK-Mal支架；然后将PEEK-Mal支架浸没到含有抗菌功能的多肽和促骨修复功能的多肽溶液中反应，洗涤和干燥后即可得到具备具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架；
所述步骤1）中3D打印线材中各原料的质量份数分别为：PEEK粉末75-90份、氧化铈1-5份、碘海醇2-5份、磷酸钙5-10份、硫酸钡2-5份；
所述步骤1）中利用双螺杆挤出机在高温下混合均匀时的混合温度为345-365℃，混合时间为10-30min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）混合溶液中的浓H2SO4与浓HNO3的体积比为4:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中的反应温度为40-80℃；所述的反应时间为30-120min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的HCl为浓盐酸；所述SnCl2与浓HCl的比例为0.05g/ml-0.2g/ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的反应温度为50-90℃，反应时间为2-6h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中的将支架表面-NH2转变为马来酰亚胺基团（-Mal）所使用的分子为一端为醛基基团、中间为短碳链或PEG分子链、另一端为-Mal基团；所述的具有抗菌功能的多肽为NBD多肽、人α-防御素和bactenecin中的一种或两种；所述的促骨修复功能的多肽为PTh、My-1或BMP-2中的一种或两种，所述抗菌功能的多肽浓度为10μg-100μg/ml，所述促骨修复功能的多肽的浓度为10μg-100μg/ml。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中的PEEK-Mal支架与多肽溶液反应的温度为0-10℃，反应时间为1-4h。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法制得的具有抗菌和促进骨整合功能的3D打印PEEK显影支架在制备颌面骨、四肢骨和脊柱骨缺损材料中的应用。
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