CN106278953B - 一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法，以N‑甲基吡咯烷酮为溶剂，双氰胺和二甲胺盐酸盐为溶质，加入合成釜反应，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥步骤，制备盐酸二甲双胍。采用本发明制备方法制备盐酸二甲双胍，收率大于96.4 %，产品纯度可大于99.93 %。

Description

一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法

本发明是申请号201510197742.2，申请日：2015年4月24日，发明名称：“一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法”的分案申请。

技术领域

本发明属于医药化学品合成技术领域，具体地说是涉及一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型的盐酸二甲双胍的生产方法。

背景技术

盐酸二甲双胍为治疗非胰岛素依赖型糖尿病的降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。其特点是不促进胰岛素的分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取，对正常人血糖无明显降糖作用，一般不引起低血糖，比较安全。在糖尿病的防治过程中，盐酸二甲双胍的运用越来越广泛，成为不可替代的口服降糖药。胰岛素抵抗（insulin resistence，IR）是心血管疾病的独立危险因素之一，它与原发性高血压的发生、发展、预后和治疗有密切关系，对IR的干预成为治疗高血压的焦点之一。盐酸二甲双胍能改善IR高血压动物和高血压患者的IR并使血压下降，提示药物改善IR高血压动物和原发性高血压患者的IR后，可产生协同降压作用。

盐酸二甲双胍的合成主要反应是双氰胺与二甲胺盐酸盐进行加成，双氰胺与二甲胺盐酸盐反应条件与精制工艺不同，得到的产品收率、纯度、晶型、杂质含量等差距较大。盐酸二甲双胍有工业化应用前景的生产方法有以下几种：

1、溶剂法 在有机溶剂存在下，双氰胺与二甲胺盐酸盐在不同温度、不同反应时间条件下进行加成反应，粗品经过精制得到医用合格品。使用溶剂主要有如下几种类型。

（1）醇类，如异戊醇；正戊醇；环己醇；乙二醇；丙三醇；

（2）酰胺类如 N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺；

（3）二甲基亚砜；

（4）苯类化合物，如甲苯，二甲苯；

（5）醚类，如乙二醇单甲醚；丙二醇单甲醚；

现有技术中无论使用何种溶剂，反应温度一般为130～160℃，反应时间一般为6～12h或更长，粗品精制需要经过盐酸调PH值，活性炭脱色、乙醇重结晶等多道工序，尽管得到的产品其杂质含量这一指标有时候能够符合要求，但工业化生产得到的产品收率偏低，有的仅为85%左右，直接影响了产品的经济效益。有时候一次精制合格品率仅有80%左右，不合格品需要二次精制才能达到质量指标要求但产品的经济效益受到很大影响。

2、熔融法 在较高温度下，反应原料双氰胺与二甲胺盐酸盐熔化为液体后一步反应生成盐酸二甲双胍。该合成方法工艺原理简单，生产周期短，但仍有如下不足：（1）反应不完全，反应前期原料是固态，反应后期成品是固态，只有短期的均相反应，反应均一性差，成品中为反应的原料所占比例大，给后续精制带来困难；（2）原料转化率低，产品收率低，产品效益差；（3）生产存在安全隐患。双氰胺与二甲胺盐熔化温度超过160℃，两种物料在高于熔点时反应速度快，基本上是瞬间反应，短时间内温度快速上升，会发生冲料等；（4）对设备材质要求苛刻，设备投资过大，生产操作不易控制。

现有技术生产盐酸二甲双胍存在的纯度低、收率低、周期长、成本高、生产存在安全隐患、污染环境等不足，在盐酸二甲双胍的生产中，最关键的是双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应，原料二甲胺盐酸盐制备、成品干燥等国内外研究、应用已日趋成熟，其研究价值不如双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应。近几年来，盐酸二甲双胍在用作制备治疗帕金森病药物方面研究有突破性进展，对其纯度和杂质含量提出了更严格的要求；盐酸二甲双胍在合成其它药物方面也有了新的发展，制备盐酸二甲双胍含量高、双氰胺、二甲胺、四聚氰胺等杂质含量低的产品是国内外同行业关注、研究的焦点课题。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度盐酸二甲双胍制备方法，实现以下发明目的：

1、制备的产品纯度大于99.93%；

2、提高双氰胺与二甲胺盐酸盐转化率，提高盐酸二甲双胍收率，产品收率大于96.4%；

3、降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应温度，减少副反应的发生，降低产品中杂质含量；

4、简化盐酸二甲双胍粗品精制工艺，缩短产品精制周期；

5、提高单台设备效率；

6、降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的物料投料比例，降低生产成本，提高产品效益；

7、对环境无污染。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法，包括将溶剂和溶质加入合成釜，搅拌、冷却、洗涤、结晶、干燥步骤。

以下是对上述技术方案的进一步改进：

所述将溶剂和溶质加入合成釜步骤，溶剂为N-甲基吡咯烷酮，溶质为双氰胺和二甲胺盐酸盐。

所述的双氰胺、二甲胺盐酸盐、N-甲基吡咯烷酮重量比为：1:0.975～1.025:1.8～4.5。

所述的洗涤步骤中，乙醇加入量为双氰胺重量的3-5.5倍。

所述的搅拌步骤包括二次升温步骤，所述二次升温步骤，合成釜温升至62-65℃。

所述的搅拌步骤还包括初次调节真空度步骤，所述的初次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.03-0.045MPa。

所述的搅拌步骤还包括三次升温步骤，所述的三次升温步骤将合成釜温升至75-79℃。

所述的搅拌步骤还包括二次调节真空度步骤，所述的二次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.06MPa。

所述的搅拌步骤还包括二次搅拌步骤，所述的二次搅拌步骤，调节搅拌转速80-100转/分，搅拌反应60-90分钟；

所述的结晶步骤中，初次降温，结晶釜温降至40-50℃； 二次降温，将釜温降至0-10℃。

采用所述方法制备的盐酸二甲双胍纯度大于99.93%。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1、产品纯度大于99.93%。在合成釜温度62-65℃时对反应系统抽真空，除去溶剂中、原料中及反应体系中微量水分，有效避免了双氰胺在高于80℃（常压）时分解产生NH₃进而生成NH₄Cl残留在产品中影响产品质量。

降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应温度，减少因温度太高而引起双氰胺多聚体的生成、氯化铵生成等副反应，降低杂质含量。

加成反应完毕，通过设定不同搅拌速度、不同降温梯度，不同降温停留时间等措施，使析出的盐酸二甲双胍晶体颗粒均匀，晶型均匀，结晶过程易于控制，用于做成片剂压片时片剂硬度高。

2、产品收率大于96.4%。以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，采用低真空、低温条件下双氰胺与二甲胺盐酸盐的加成反应，反应速度快，反应时间短，副反应及副产物量减少，原料转化率提高。

成品均采用真空条件下干燥，干燥速度快，溶剂去除彻底，粉尘回收使用，提高了产品收率以及经济效益。

3、单台设备效率提高。双氰胺与二甲胺盐酸盐转化率提高，提高了盐酸二甲双胍收率，提高了单台设备效率。

4、生产周期缩短。离心甩出的盐酸二甲双胍粗品采用80-95%乙醇洗涤后离心，然后在减压条件下烘干，制得澄清度符合要求的产品，省去了现有工艺用稀盐酸调节pH值、用活性炭脱色等工序，减少了成品的损耗。简化盐酸二甲双胍粗品精制工艺，缩短产品精制周期。

5、母液可以多次循环使用，不影响制备的产品的质量。离心甩出盐酸二甲双胍后的母液可以多次循环使用，视母液循环次数以及加成反应情况适当补充新鲜溶剂，产品质量不受影响。降低双氰胺与二甲胺盐酸盐的物料投料比例，降低生产成本，提高产品效益。

加成反应完毕、降温、离心得到的母液循环使用；粗品仅仅使用乙醇进行精制，乙醇精制后离心得到的溶剂进过简单蒸馏，乙醇回用，含有产品的N-甲基吡咯烷酮回到加成反应过程继续使用。

6、生产温度下降，反应温度比常压操作降低25-55℃。采用N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在低真空将原料双氰胺与二甲胺盐酸盐一次性加入反应釜内，搅拌，梯度升温，物料溶解后在低真空、设定不同温度和不同搅拌速度条件下进行加成反应，反应平和，不会出现冲料、剧烈反应等情况。

7、对环境无污染。乙醇洗涤盐酸二甲双胍粗品离心后得到的离心液，经过简单蒸馏，得到乙醇可以继续使用；釜底料主要是溶有很少量的未反应原料、少量产品等物料的N-甲基吡咯烷酮溶剂，可直接回到加成反应中使用，系统无三废排放，实现了安全生产、清洁生产。

具体实施方式：

实施例1

1、将溶剂和溶质加入合成釜

所用合成釜为1000L搪玻璃釜。用真空将溶剂N-甲基吡咯烷酮600Kg抽入合成釜，开启搅拌，加入溶质双氰胺250Kg和二甲胺盐酸盐250Kg。

2、搅拌

（1）初次搅拌

打开蒸汽阀门，开汽升温，用变频器调节搅拌转速50-60转/分。

（2）二次升温

搅拌15-20分钟将合成釜温升至62℃。

（3）初次调节真空度

开启真空泵，调节合成釜内真空度为0.04MPa，真空度稳定后，继续搅拌10-20分钟。

（4）三次升温

开大蒸汽阀门，继续升温，搅拌15-20分钟将合成釜温升至75℃。

（5）二次调节真空度

调节合成釜内真空度为0.06MPa。

（6）二次搅拌

真空度稳定后，调节搅拌转速80转/分，继续搅拌反应80分钟。

3、冷却

（1）初次冷却

向合成釜夹套通入温度为30℃冷却水，搅拌转速保持80转/分， 90分钟内将釜温降至60℃。

（2）二次冷却

然后调节搅拌转速为65转/分，向合成釜夹套通入冷冻盐水，210分钟将釜温降至20℃。

（3）三次冷却

调节搅拌转速为35转/分，保持向合成釜夹套通入冷冻盐水，60分钟将釜温降至5℃。得到混合物A。

3、甩干

将混合物A从合成釜放入离心机甩干，至离心机排液管无液体流出。制得盐酸二甲双胍粗品。母液继续回用。

4、洗涤

（1）加入盐酸二甲双胍粗品

将浓度为80-90%（质量比）乙醇1000kg，用真空抽入洗涤釜，开启搅拌，加入从离心机取下的盐酸二甲双胍粗品。

（2）升温

打开蒸汽阀门，开汽升温，温度55～70℃保持60～90分钟。得到混合物B。

5、结晶

（1）过滤

用压缩空气将洗涤釜内混合物B经过过滤器后进入结晶釜。

（2）初次降温

向结晶釜夹套先通入温度循环冷却水，60-100分钟内将釜温降至45℃，保持20～30分钟。

（3）二次降温

然后向合成釜夹套通入冷冻盐水，270-300分钟将釜温降至5℃。

（4）离心甩干

离心甩干，制得盐酸二甲双胍晶体。

（5）母液回用

离心得到的母液经过简单蒸馏，乙醇回用，含有产品的N-甲基吡咯烷酮回到加成反应过程继续使用。

6、干燥

盐酸二甲双胍晶体在真空度为0.078MPa、温度为75℃条件下干燥120分钟，得到产品。产品纯度99.96%，双氰胺含量0.002%。 产品收率为96.7%。

经检测：制得的产品其它技术性能指标如表1：

表1 实施例1产品的部分技术性能指标

实施例 2

采用实施例1的制备步骤，所用溶剂为实施例1甩干步骤中，从合成釜放入离心机甩干产生的母液，继续回用，制备盐酸二甲双胍。

实施例 3

采用实施例1的制备步骤，所用溶剂为实施例2甩干步骤中，从合成釜放入离心机甩干产生的母液，继续回用，制备盐酸二甲双胍。

实施例 4

将溶剂和溶质加入合成釜步骤，所用溶剂为实施例3甩干步骤中，从合成釜放入离心机甩干产生的母液，继续回用，补加N-甲基吡咯烷酮100Kg抽入合成釜。按照实施例1的方法制备盐酸二甲双胍。

实施例1-4，制备的产品纯度和产品收率，如表2。

表2 实施例1-4产品纯度和收率

由表2可看出，离心甩出盐酸二甲双胍后的母液可以多次循环使用，视母液循环次数以及加成反应情况适当补充新鲜溶剂，制备的产品质量不受影响。

实施例5

采用实施例1的制备步骤，改变部分工艺参数，见表3，进行试验，试验结果见表4。

表3 实施例5-8工艺参数情况

实施例5-8，制备的产品的纯度和收率，如表4。

表4 实施例5-8制备的产品的纯度和收率

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种提高盐酸二甲双胍纯度的生产方法，其特征在于：

包括将溶剂和溶质加入合成釜，搅拌、冷却、洗涤、结晶、干燥步骤；

所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮；溶质为双氰胺和二甲胺盐酸盐；所述的双氰胺、二甲胺盐酸盐、N-甲基吡咯烷酮重量比为：1:0.975～1.025:1.8～4.5；

所述的搅拌步骤包括初次搅拌、二次升温、初次调节真空度、三次升温、二次调节真空度、二次搅拌；

所述初次搅拌，调节搅拌转速50-60转/分；

所述二次升温步骤，合成釜温升至62-65℃；

所述的初次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.03-0.045MPa；

所述的三次升温步骤将合成釜温升至75-79℃；

所述的二次调节真空度步骤，调节合成釜内真空度为0.06MPa；

所述的二次搅拌步骤，调节搅拌转速80-100转/分，搅拌反应60-90分钟；

所述的洗涤步骤中，乙醇加入量为双氰胺重量的3-5.5倍；

所述结晶步骤中，初次降温，结晶釜温降至40-50℃； 二次降温，将釜温降至0-10℃，采用所述方法制备的盐酸二甲双胍纯度大于99.93%。