CN1062728A

CN1062728A - 硫代酰胺衍生物以及含有硫代酰胺衍生物的饲料组合物

Info

Publication number: CN1062728A
Application number: CN91111844A
Authority: CN
Inventors: Z·布戴; T·米泽艾; K·R·N·艾斯; L·菲凯特; K·马吉亚; A·纳吉; L·泼斯凯斯
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1990-12-22
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1992-07-15
Also published as: DE69105108D1; ATE113941T1; YU47734B; HU908447D0; US5254547A; HUT62279A; CS398491A3; CA2058273A1; EP0492484A1; KR920012059A; PL292899A1; JPH05148252A; TW208000B; ZA9110048B; GB2250989A; YU196891A; GB9127064D0; RU2060995C1; EP0492484B1; GB2250989B

Abstract

本发明涉及新的硫代酰胺衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物(尤其是饲料添加剂、预混合物和待用饲料)。本发明还涉及促进家畜增加体重并提高饲料利用率的方法。

Description

本发明涉及新的硫代酰胺衍生物，它们的制备方法，含有它们的饲料添加剂、预混合物和待用饲料，本发明还涉及一种增加家畜体重并提高饲料利用率的方法。

已知4-（3′-甲氧基-4′-羟基硫代苯甲酰）-吗啉具有促进胆汁分泌的作用（Martjn Negwer：“Organic-Chemical drugs and theis synonyms”，Akademie-Verlag;Berlin，1987）。

也已知道，4-（3′，4′，5′-三甲氧基硫代苯甲酰）-吗啉具有抑制溃疡分泌的作用〔Farina，C.，Pinza，M.，Gomba，A.and Pifferi，G.：Eur.J.Med.Chem 14，27-31（1979）〕。

一方面，本发明提供了具有通式（Ⅰ）的新的硫代酰胺，

其中

R代表氢原子、C_1-18烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，且

R₁代表氢原子、卤原子或甲氧基，条件是：

a）R和R¹中至少有一个不为氢;

b）若R代表乙基，则R¹不为氢;以及

c）若R代表甲基，则R¹不为氢或甲氧基。

在整个说明书中，术语“C_1-18烷基”指具有给定碳原子数的直链或带支链的饱和脂肪族基团（如甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基、正己基、正十二烷基、正十六烷基等）。“C_2-6链烯基”是指直链或带支链的链烯基（如乙烯基、烯丙基、丙烯基等）。术语“C_2-6炔基”指直链或带支链的炔基（如丙炔基）。术语“卤素”包括所有4种卤原子，如氟、氯、溴和碘。

在通式（Ⅰ）化合物中，一个尤其有用的代表性化合物是如下衍生物：

4-（4′-己氧基-3-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉。

再一方面，本发明提供了制备通式（Ⅰ）化合物的方法（其中R和R¹的定义同上），该方法包括：

a）将通式（Ⅱ）的醛（其中R和R¹的定义同前）与吗啉和硫反应：

或

b）将通式（Ⅲ）的羧酸（其中R和R¹的定义同前）或其活性衍生物与吗啉反应

或

c）将通式（Ⅳ）的酰吗啉（其中R和R¹的定义同前）与硫化剂反应

并且根据需要，将按照方法a）-c）中任何一项得到的通式（Ⅰ）化合物（其中R代表氢）与式R²-Hlg化合物（其中Hlg代表卤素，R²代表C_1-18烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基）反应。

按照本发明的方法a），将通式（Ⅱ）的醛与吗啉和硫一起反应。醛、吗啉和硫的摩尔比一般为1∶2∶1，但是也可稍微过量地使用其中之一。

反应在高温度下进行，最好不用溶剂，以熔融的状态进行反应。反应温度可以在40℃～160℃之间进行改变，最好在约120℃。

反应时间取决于温度，且可在很宽的范围内变化。如果反应是在相对较低的温度（如60℃）下进行，则反应时间可能长达50-60小时。在相对较高的温度（140℃）下，则反应可在0.5-0.8小时内完成。120℃的最佳反应时间为1小时。

加入溶剂后，可通过已知方法（如冷却后结晶或蒸发）从反应混合物中分离出通式（Ⅰ）化合物。

按照本发明的方法b），使通式（Ⅲ）的酸衍生物（最好在活化后）与吗啉反应。

通式（Ⅲ）的酸可按不同方式进行活化。较好的方法是用五氯化磷、三氯氧化磷、亚硫酰氯等卤化剂将其转化为相应的卤化物，然后在酸结合剂存在的情况下，将由此获得的卤化物与吗啉反应。该反应最好在对反应物呈惰性的溶剂中进行。可使用的溶剂包括芳香烃（如甲苯、苯、二甲苯等）和醚（如四氢呋喃、二异丙醚等）。作为试剂使用的吗啉同时也可作为酸结合剂使用，但有机或无机碱也可用于这一目的。可作为有机碱使用的物质包括哌嗪、三乙胺、氨等，可作为无机碱使用的物质包括碱性氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，可作为活性酸衍生物的物质包括酐、混合酐（如氯甲酸酯）或酯（如烷基酯）。

按照本发明的方法c），在对反应物呈惰性的溶剂（优选吡啶）中，于升高的温度（为40℃-160℃较好，为所用溶剂的沸点最好）下将通式（Ⅳ）的酰吗啉衍生物与硫化剂（优选五硫化二磷）反应。

由此获得的通式（Ⅰ）化合物（其中R代表氢）可任意地进行烷基化、链烯基化或炔基化。该反应最好是在碱性缩合剂存在下，通过本身已知方法与相应的氯化物或溴化物进行反应。为此，可以使用碱性碳酸盐（如碳酸钠或碳酸钾）、碱性碳酸氢盐或醇盐。该反应优选在加热下进行。最好是使用回流冷凝器，在保持反应混合物煮沸的情况下进行该反应。

用作起始化合物的通式（Ⅱ）的醛是文献中已知的〔J.prakt.Chem.318，（5）785-94（1976）〕。可按照美国专利说明书1，855，454中所述的方法制备通式（Ⅱ）的羧酸衍生物。通式（Ⅳ）的酰吗啉则可按照实施例3的方法制备。

通式（Ⅰ）的化合物具有有效的促进家畜（尤其是猪）体重增加并提高饲料利用率的作用。

通过以下试验可看出通式（Ⅰ）化合物促进体重增加的作用。

用猪作为试验动物。每一组动物由6头猪组成，而每次试验使用6头猪，并重复3次。饲料中含有50mg/kg的通式（Ⅰ）试验化合物。所有动物均在相同条件下喂养，并给每组动物喂以相同数量、相同组成的饲料。给对照组动物喂养的是同一饲料，但其中不含通式（Ⅰ）试验化合物。其结果总结于表Ⅰ。

表Ⅰ

试验化合物平均每天增重增重1kg体重所需的饲料量

化合物 g/天 % kg %

实施例1化合物 323.5 111.7 2.05 89.5

对照 289.5 100.0 2.29 100.0

从以上数据可以看出，用含有本发明化合物的饲料喂养的动物其体重增加明显地高于对照组猪的体重增加。同时，当动物饲料中加有通式（Ⅰ）化合物时，使用较少量的饲料就可获得相同的增重。这证明饲料的利用率得到提高。

通式（Ⅰ）化合物的一个非常重要的优点是它们能够比已知的促进体重增加的化合物更容易地从动物体中排出，并且未显示出任何诱变作用。这是将其用于畜牧业的一大显著优点。

通式（Ⅰ）化合物对家畜的毒性极低，实际上它是无毒的。

再一方面，本发明提供了各种组合物，尤其是饲料添加剂、预混合物和待用饲料，它包括0.0001-85%（按重量计）的作为有效成分的通式（Ⅰ）化合物（其中R和R¹的定义同上）以及惰性固体或液体载体或释释剂。

再一方面，本发明提供了制备饲料添加剂、预混合物和待用饲料的方法，它包括将通式（Ⅰ）化合物（其中R和R₁的定义同前）与合适的可食用固体或液体载体或稀释剂混合，并且可任意地与饲料添加剂和饲料生产中通常使用的添加剂混合。

来源于植物或动物的可用于哺养动物的任何物质都可作为载体。为此，可应用合适形式（粗碾谷类、细碾谷类、粗磨谷粉等）的小麦、大麦、麸、玉米、大豆、燕麦、黑麦、苜蓿，而且也可利用鱼粉、肉粉、骨粉或其混合物。使用具有高蛋白质含量的无纤维绿色植物精饲料比较有利。

可利用硅酸、抗氧化剂、淀粉、磷酸二钙、碳酸钙、山梨酸等物质作为添加剂。

可利用如无毒的油（优选大豆油、玉米油或矿物油）等物质作为湿润剂。各种亚烷基二醇也可被用作湿润剂。所用的淀粉可以是例如小麦、玉米或马铃薯淀粉。

组合物中有效成分的含量可在很宽的范围内变化。饲料添加剂和精饲料可含有5-80%（按重量计）（优选约10-80%（按重量计））通式（Ⅰ）的有效成分。待用动物饲料中有效成分的含量可为约0.0001-0.04%（按重量计），优选约0.001-0.01%（按重量计）。饲料添加剂和精饲料也可含有常规的维生素（如维生素A、B₁、B₂、B₃、B₆、B₁₂、E、K）和微量元素（如Mn、Fe、Zn、Cu、I）。

将饲料添加剂和精饲料用适当的饲料成分稀释，或者将其加至合适的动物饲料中可制备成待用的动物饲料。

可利用本发明的饲料添加剂、预混合物和待用饲料来促进包括猪、羊、牛、家禽在内的各种家畜（尤其是猪）体重增加并提高饲料利用率。

再一方面，本发明提供了一种促进动物体重增加以及提高饲料利用率的方法，它包括用本发明的饲料或饲料添加剂饲养动物。

再一方面，本发明提供了通式（Ⅰ）化合物在促进家畜体重增加和提高饲料利用率方面的应用。

用以下非限定特征的实施例进一步详细叙述本发明。实施例中所出现的熔点未经过校正。

实施例1

4-（4′-己氧基-3-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉

将261.3g（3.0mole）吗啉、48.0g（1.6mole）硫粉以及354.5g（1.5mole）4-正己氧基-3-甲氧基苯甲醛在该混合物的沸点下反应2小时。产物用乙醇结晶。

产率：486.5g（96.1%）黄色层状结晶。

M.P.：105-107℃。

无素分析：C₁₈H₂₇NO₃S（337.5）

计算值：C%＝64.06 H%＝8.06 N%＝4.17 S%＝9.50

实测值：C%＝64.28 H%＝8.14 N%＝4.20 S%＝9.44

UV：λ_max＝283nm（ε＝15599）

实施例2

4-〔4′-（1-丙烯氧基）-3′-甲氧基苯基〕-硫代甲基吗啉

将174.2g（2.0mole）吗啉、35.3g（1.1mole）硫粉和192.1g（1.0mole）4-（1-丙烯氧基-3-甲氧基）苯甲醛在反应混合物的沸点下反应4小时。然后向其中加入乙醇，并通过结晶分离出所需产物。

产率：273.1g（93.1%）黄色粉末状结晶

M.P.：188-190℃

元素分析：C₁₅H₁₉NO₃S（293.3）

计算值：C%＝61.40 H%＝6.52 N%＝4.77 S%＝10.92

实测值：C%＝61.63 H%＝6.97 N%＝4.80 S%＝10.95

UV：λ_max＝286nm（ε＝15410）

实施例3

4-〔4′（1-丙炔氧基）-3′-甲氧基苯基-硫代甲基吗啉

在27.5g（0.2mole）碳酸钾存在下，于反应混合物的沸点温度，将63.35g（0.25mol）4-（4′-羟基-3′-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉与20.1g（0.27mole）3-氯-1-丙炔在二甲基甲酰胺中反应4小时。然后用水沉淀出所需化合物，并过滤。

产率：63.0g（86.5%）黄色粉末

M.P.：111-113℃

元素分析：C₁₅H₁₇NO₃S（291.4）

计算值：C%＝61.83 H%＝5.88 N%＝4.81 S%＝11.01

实测值：C%＝61.94 H%＝5.99 N%＝4.82 S%＝10.94

UV：λ_max＝282nm（ε＝14101）

按如下方式制备起始化合物：

将104.5g（1.5mole）吗啉、32.0g（1.0mole）硫粉和152.2g（1.0mole）4-羟基-3-甲氧基苯甲醛在混合物的沸点（115℃）下反应4小时。然后产物用乙醇结晶。

产率：226.8g（89.5%）黄色结晶

M.p.：167-168℃

元素分析：C₁₂H₁₅NO₃S（253.4）

计算值：C%＝56.87 H%＝5.97 N%＝5.56 S%＝12.65

实测值：C%＝57.02 H%＝6.05 N%＝5.49 S%＝12.66

UV：λ_max＝281nm（ε＝15442）

实施例4

4-（4′-十二烷氧基-3′-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉

除了用67.3g（0.27mole）1-十二烷基溴代替3-氯-1-丙炔外，其余均按实施例3进行。用水沉淀出所需产物并干燥。

产率：264.9g（83.8%）黄色粉末

M.p.：104-106℃

元素分析：C₂₄H₃₉NO₃S（421.6）

计算值：C%＝68.36 H%＝9.32 N%＝3.32 S%＝7.61

实测值：C%＝68.40 H%＝9.45 N%＝3.34 S%＝7.61

UV：λ_max＝283nm（ε＝15517）

实施例5

4-（4′-丁氧基-3′-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉

除了用37.0g（0.27mole）1-溴丁烷代替3-氯-1-丙炔外，其余均按实施例3进行。

产率：87.9g（94.7%）黄色层状结晶

M.p.：113-115℃

元素分析：C₁₆H₂₃NO₃S（309.6）

计算值：C%＝62.10 H%＝7.49 N%＝4.52 S%＝10.34

实测值：C%＝62.31 H%＝7.52 N%＝4.61 S%＝10.39

UV：λ_max＝284nm（ε＝14195）

实施例6

4-〔3′-溴-4′-（1-丙炔氧基）-5′-甲氧基苯基〕-硫代甲基吗啉

除了用403.8g（1.5mole）3-溴-4-（1-丙炔氧基）-5-甲氧基-苯甲醛代替354.5g（1.5mole）4-正己氧基-3-甲氧基苯甲醛外，其余均按实施例1进行。

产率：509.4g（91.7%）黄色结晶。

M.p.：137-139℃

元素分析：C₁₅H₁₆BrNO₃S（370.4）

计算值：C%＝48.64 H%＝4.35 N%＝3.78 Br%＝21.58 S%＝8.66

实测值：C%＝48.59 H%＝4.43 N%＝3.87 Br%＝21.63 S%＝8.80

UV：λ_max＝283nm（ε＝11976）

实施例7：

4-（3′-溴-4′-羟基-5′-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉

除用346.65g（1.5mole）3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛代替354.5g（1.5mole）4-正己氧基-3-甲氧基苯甲醛外，其余均按实施例1进行。

产率：282.8g（85.1%）黄色粉末

M.p.：197-199℃

元素分析：C₁₂H₁₄BrNO₃S（332.3）

计算值：C%＝43.37 H%＝4.24 Br%＝24.04 N%＝4.23 S%＝9.64

实测值：C%＝43.22 H%＝4.39 Br%＝23.97 N%＝4.36 S%＝9.87

UV：λ_max＝284nm（ε＝14877）

实施例8

4-（3′-溴-4′-己氧基-5′-甲氧基硫代苯甲酰基）吗啉

除用472.8g（1.5mole）3-溴-4-己氧基-5-甲氧基苯甲醛代替354.5g（1.5mole）4-己氧基-3-甲氧基苯甲醛外其余均按实施例1进行。

产率：196.5g（94.4%）黄色结晶。

M.P.：83-85℃

元素分析：C₁₈H₂₆BrNO₃S（416.4）

计算值：C%＝51.92 H%＝6.29 Br%＝19.19 N%＝3.36 S%＝7.69

实测值：C%＝52.10 H%＝6.35 Br%＝19.19 N%＝3.40 S%＝7.74

UV：λ_max＝284nm（ε＝12796）

实施例9

用以下组成配制用于补充猪饲料的预混合物：

成分数量

维生素A 3 000 000 NE

维生素D₃600 000 NE

维生素E 4 000 NE

维生素K₃400 mg

维生素B₁600 mg

维生素B₂800 mg

维生素B₃2 000 mg

维生素B₆800 mg

维生素B₁₂10 mg

维生素PP 4 000 mg

胆碱盐酸盐 60 000 mg

实施例1的有效成分 10 000 mg

丁羟基甲苯（抗氧化剂） 30 000 mg

调味物质 8 000 mg

糖酸钠 30 000 mg

微量元素：

Mn 8 000 mg

Fe 30 000 mg

Zn 20 000 mg

Cu 6 000 mg

I 1 000 mg

二碾麸皮 1 000 g

按0.5kg/100kg的浓度将上述维生素和微量元素的预混合物与实施例13的基础饲料混合。

实施例10

用如下组成配制用于补充小猪饲料的预混合物：

成分数量

维生素A 1 200 000 NE

维生素D₃300 000 NE

维生素E 2 000 NE

维生素B₂600 mg

维生素B₃2 000 mg

维生素B₁₂5 mg

维生素PP 3 000 mg

胆碱盐酸盐 40 000 mg

实施例1的有效成分 10 000 mg

丁羟基甲苯（抗氧化剂） 30 000 mg

微量元素：

Mn 6 000 mg

Fe 10 000 mg

Zn 15 000 mg

Cu 30 000 mg

I 100 mg

二碾麸皮 1 000 g

实施例11

将0.5kg实施例9所述的预混合物与产生100.0kg总重量如下组成的基础饲料混合：

成分数量

玉米 37.6kg

大麦 25.4kg

小麦 6.0kg

燕麦 5.0kg

大豆 13.0kg

鱼粉 6.0kg

麸 2.4kg

乳脂粉 1.5kg

无机物预混合物 1.0kg

石灰（饲料级） 1.0kg

氯化钠（饲料级） 0.5kg

赖氨酸（Biolysine） 0.1kg

实施例9的预混合物 0.5kg

总重：100.0kg

所得到的猪饲料中有效成分的含量为0.005%（按重量计）。

无机物预混合物的组成如下：

成分数量（质量百分数）

磷酸二钙 55.0

磷酸一钙 40.0

碳酸钙 5.0

实施例12

将0.5kg实施例10所述的预混合物与产生100.0kg总重量如下组成的基础饲料混合：

成分数量

玉米 25.0kg

小麦 34.0kg

萃取过的大豆 18.0kg

奶粉 9.9kg

鱼粉 4.0kg

酵母（饲料级） 2.0kg

乳脂粉 3.4kg

实施例11的无机物预混合物 1.8kg

石灰（饲料级） 1.0kg

氯化钠（饲料级） 0.4kg

实施例11的预混合物 0.5kg

总重量： 100.0kg

所得到的小猪饲料中有效成分的含量为0.005%（按重量计）。

实施例13

将400kg粗碾压的大豆粉装入混合器中，搅拌下加入3.1kg大豆油，然后搅拌混合物，直至固体物质被油包裹为止。加入9.1kg实施例4的有效成分，并搅拌混合物，直至获得均质的混合物。最后，向混合物中加入9.0kg大豆油，并再次均化。

实施例14

在搅拌条件下将0.5kg实施例3的有效成分加至40kg玉米粉中，同时向该混合物中喷洒丙二醇。然后加入1.4kg磷酸二钙，并均化混合物。

实施例15

将10kg苜蓿粉和15kg具有高蛋白质含量的无纤维绿色植物精饲料搅拌20小时。然后以匀速向混合物中喷撒1kg玉米油，并在加入以下成分的过程中喷撒能连续进行：2.5kg实施例1的有效成分、10kg玉米淀粉、0.3kg二氧化硅、0.6kg维生素C和9kg玉米淀粉。将由此获得的混合物继续搅拌5分钟。

实施例16

重复实施例13的步骤，所不同的是用1，4-丁二醇代替大豆油作为湿润剂。

实施例17

A）将3.5kg马铃薯淀粉与2.9kg实施例8的有效成分混合。向该混合物中喷撒0.05kg矿物油后，加入0.2kg山梨酸、0.4kg二氧化硅和0.1kg丙酸钙。将所得混合物继续搅拌2分钟。

B）将4.2kg鱼粉与22kg黑麦麸皮混合，向该混合物中喷撒0.6kg矿物油，然后在搅拌下向其中加入4kg由A）制得的混合物、10kg玉米粉、4kg由A）制得的混合物及其9kg玉米粉。最后，向混合物中喷撒0.6kg的矿物油。

实施例18

将100kg小麦麸皮、10kg实施例5的有效成分、2.5kg碳酸钙、0.15kg维生素E和0.4kg丙酸钙与4kg丙二醇一起均化。

实施例19

将10kg大豆粉和0.6kg实施例6的有效成分与2.5kg 1，4-丁二醇一起均化。

实施例20

将50kg大豆粉、6kg实施例7的有效成分、0.5kg二氧化硅、1.6kg大豆油和0.2kg丙酸钙均化。

Claims

1、一种制备通式(Ⅰ)的硫代酰胺衍生物的方法

其中

R代表氢、C_1-18烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基；

R¹代表氢、卤素或甲氧基，其条件是：

1)R和R¹中至少一个不为氢；

2)如果R代表乙基，则R₁不为氢；及

3)如果R代表甲基，则R¹不为氢或甲氧基；

该方法包括：

a)将通式(Ⅱ)的醛与吗啉和硫反应，

(其中R和R¹的定义同上)；或

b)将通式(Ⅲ)的羧酸或其活性衍生物与吗啉反应

(其中R和R¹的定义同前)；或

c)将通式(Ⅳ)的酰吗啉与硫化剂反应，

(其中R和R¹的定义同前)；

并根据需要，将按照方法a)-c)中任何一项获得的其中R代表氢的通式(Ⅰ)化合物与式R²-Hlg反应(其中Hlg代表卤素，R²代表C_1-18烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基)。

2、用于畜牧业的组合物，它包括作为有效成分的通式（Ⅰ）化合物以及与其混合的合适惰性固体或液体载体或稀释剂。

3、具有促进体重增加作用的饲料添加剂、预混合物和待用饲料，它包括有效量的通式（Ⅰ）化合物以及与其混合的合适惰性固体或液体载体。

4、根据权利要求2或3所述的组合物，它包括以粗碾谷物、细碾谷物或粗磨谷粉形式存在的、来源于动物或植物且可饲养动物或可作为饲料的载体物质，优选小麦、大麦、麸皮、玉米、大豆、燕麦、黑麦或苜蓿，而且还包括鱼粉、肉粉、骨粉或其混合物。

5、根据权利要求2-4中任何一项所述的组合物，它包括作为有效成分的4-（4′-己氧基-3-甲氧基苯基）-硫代甲基吗啉。

6、制备权利要求2-5中任何一项所述组合物的方法，它包括将通式（Ⅰ）化合物与适宜的惰性载体或液体稀释剂混合。

7、一种促进动物体重增加并提高饲料利用率的方法，它包括用权利要求2-5中任何一项所述的饲料或饲料添加剂饲养动物。

8、通式（Ⅰ）化合物在促进家畜体重增加并提高饲料利用率中的应用。