CN106268390A - 用于形成乳液的系统 - Google Patents

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Abstract

用于形成乳液的系统，包括方法、装置和套件。该系统可以包括仪器和由该仪器接收的微流体芯片。该仪器可以向由芯片保持的预期的乳液相施加压力以便在芯片中驱动乳液的形成和收集。在一些实施方案中，当该仪器检测出满足预定条件的压力变化时，该仪器可以停止向芯片施加压力。该变化可以指示出已经到达液滴产生的终点。

Description

用于形成乳液的系统
本申请是申请日为2011年11月1日，申请号为201180063846.4，发明名称为“用于形成乳液的系统”的申请的分案申请。
优先权申请的交叉引用
本申请要求以下早期申请的优先权：2010年11月1日提交的美国临时专利申请序列号61/409,106；2010年11月2日提交的美国临时专利申请序列号61/409,473；以及2010年11月5日提交的美国临时专利申请序列号61/410,769。以上每个临时专利申请的全文通过引用并入本文用于所有的目的。
附加材料的交叉引用
本申请出于各种目的以全文引用的方式将下列材料包括在此：美国专利号7,041,481，授权于2006年5月9日；美国专利申请公开号2010/0173394 A1，公开日期为2010年7月8日；美国专利申请公开号2011/0217712 A1，公开日期为2011年9月8日；PCT专利申请号WO2011/120024，公开日期为2011年9月29日；和Joseph R.Lakowicz,PrinciplesofFluorescence Spectroscopy(2ndEd.1999)。
引言
许多生物医学应用都依赖于样品的高通量分析。例如，在研究和临床应用中，使用靶特异性试剂的高通量遗传测试可以提供核酸靶的准确以及精确的定量，以用于药物发现、生物标记发现和临床诊断等。
乳液很有希望用于改革高通量分析。乳化技术可以产生大量的含水液滴，这种含水液滴用作生化反应的独立反应室。例如，含水样品(例如，20微升)可以分割成液滴(例如，每一纳升20,000个液滴)，以便于允许个体测试可以在每个液滴上进行操作。
含水液滴可以悬浮在油上以生成油包水乳液(W/O)。可以使用表面活性剂来稳定乳液，以便于在加热、冷却、和运输期间降低液滴的聚结，从而实现待执行的热循环。因此，乳液已经用于使用聚合酶链式反应(PCR)在液滴中进行核酸靶分子的单拷贝的放大。在液滴中，数字分析可以通过对靶的单独分子存在的检测能力来实现。
在基于液滴的示例性的数字分析中，在靶的有限的稀释度下，将样品分割成一组液滴(即一些不含有靶分子的液滴)。如果将靶分子随机地分配在液滴之间，依据液滴中靶的给定的平均浓度，在液滴中准确地发现0、1、2、3或更多的靶分子的概率是通过泊松分布进行描述的。相反，液滴中(因此也在样品中)靶分子的浓度可以通过液滴中分子的给定数目的发现概率来计算。
对非靶分子的发现概率以及一个或多个靶分子的发现概率的估计可以在数字分析中测量。在二进制方法中，每个液滴可以通过测试以确定该液滴是否是阳性并且含有至少一个靶分子，或者确定该液滴是否是阴性并且不包含靶分子。液滴中没有发现靶分子的概率可以近似为测试后是阴性液滴的比例(“阴性比例”)，至少发现一个靶分子的概率近似为测试后是阳性的液滴的比例(“阳性比例”)。然后，阳性比例或阴性比例可用于泊松算法以计算液滴中靶的浓度。在其它情况下，数字测定分析可以产生大于二进制的数据。例如，该分析借助大于阴性(0)或阳性(＞0)(例如，0、1、或＞1分子；0、1、2，或＞2分子；或类似方式)的分辨率，可以测量有多少个靶分子存在于每个液滴中。
改革生物医学分析的乳化前景需要用于形成乳液的有效系统。然而，可用系统可能不会有效地使用样品——样品的大部分可能不会加入到乳液中而是可能被浪费而不是被测试。另外，这种系统可能根本不是自动化的或者至少不能让用户在乳液形成期间是空闲的以便于从事其他的工作。在一些情况下，由于需要基本的技能以及为了成功地操作需要进行训练，所以这些系统可能是不方便于用户的。此外，该系统可能无法提供适当的保护以尽量减少样品的交叉污染。
需要用于形成乳液的一种更好的系统。
概述
本公开提供了一种用于形成乳液的系统，其包括方法、装置和套件。该系统可包括仪器以及仪器容纳的微流体芯片。该仪器可以向容纳在芯片中的预期乳液相施加压力，用于驱动芯片中乳液的形成和收集。在一些实施方案中，当满足预定条件的压力变化由仪器检测到时，仪器可停止向芯片施压。该变化可以指示已经到达液滴产生的终点。
本申请还包括以下内容：
项目1.一种乳液形成的方法，包括：向保持预期的乳液相的微流体芯片施加压力，以在所述芯片中驱动液滴的形成和乳液的收集；监控压力以寻求满足预定条件的变化；以及当检测出所述变化时，停止所述压力的施加。
项目2.根据项目1所述的方法，其中，所述芯片包括收集所述乳液的输出容器，并且其中，所述压力包括施加到所述输出容器的负压。
项目3.根据项目1所述的方法，其中，所述芯片包括保持所述预期的乳液相的输入容器，并且其中，所述压力包括施加到所述输入容器的正压。
项目4.根据项目1所述的方法，其中，所述芯片包括输入容器和输出容器，所述输入容器保持所述预期的乳液相，所述输出容器收集所述乳液，并且其中，所述压力包括施加到至少所述输入容器的子集的正压和施加到所述输出容器的负压。
项目5.根据项目1所述的方法，其中，所述芯片提供用于保持所述预期的乳液相的输入孔，和用于收集所述乳液的输出孔。
项目6.根据项目1所述的方法，其中，所述压力由气相施加，所述气相接触完全由所述芯片包含的液体。
项目7.根据项目6所述的方法，其中所述气相由空气构成。
项目8.根据项目1所述的方法，其中，所述压力是使用仪器施加的第一压力，所述仪器具有压力传感器，并且其中，所述压力传感器通过检测对应于所述第一压力的第二压力来监控所述第一压力。
项目9.根据项目8所述的方法，其中，所述仪器包括流体组件，所述流体组件具有歧管，所述歧管提供多个端口，所述第一压力通过所述端口施加到所述芯片，其中，所述第二压力在所述流体组件的流体地连接到所述端口的区域中检测，并且其中，所述端口对流体流动提供阻力，所述阻力降低所述第一压力相对于所述第二压力的大小。
项目10.根据项目9所述的方法，其中，所述歧管包括主通道和从所述主通道分支出的多个侧通道，其中，所述侧通道形成所述端口，并且其中，与所述侧通道的压力相比，所述第二压力更接近地对应于所述主通道内的压力。
项目11.根据项目1所述的方法，其中，跟随液体进入所述芯片的一个或多个通道的空气导致压力的变化。
项目12.根据项目11所述的方法，其中，所述预期的乳液相由所述芯片的多个输入孔保持，并且其中，只要所述输入孔中的一个是空的，就会发生压力的变化。
项目13.根据项目1所述的方法，其中，所述预期的乳液相由输入容器保持，其中，所述压力的施加驱动所述相通过所述芯片的通道，用于液滴的形成和作为乳液在所述芯片的输出容器中的收集，并且其中，在空气随着液体从所述输入容器中的一个或多个进入到所述通道中的一个或多个之后，且在所述空气已经到达在所述输出容器中收集的所有乳液之前，停止所述压力的施加。
项目14.根据项目1所述的方法，其中，所述预期的乳液相包括多个样品，并且其中，当每个样品的按体积计的至少约80％已经被转化成液滴时，停止所述压力的施加。
项目15.根据项目1所述的方法，其中，所述压力由与垫片相接合的流体组件施加，所述垫片限定多个孔口，并且其中，所述孔口提供所述芯片和所述流体组件之间的流体连通。
项目16.根据项目15所述的方法，还包括以下步骤：在施加所述压力之前，将所述垫片连接到所述芯片。
项目17.根据项目15所述的方法，其中，所述芯片包括多个输入孔和多个输出孔，并且其中，所述垫片连接到所述芯片使得每个所述输入孔和/或每个所述输出孔至少部分地由所述垫片覆盖。
项目18.根据项目17所述的方法，其中每个所述输入孔和每个所述输出孔仅部分地由所述垫片覆盖。
项目19.根据项目1所述的方法，其中，所述压力由仪器施加，所述方法还包括以下步骤：将所述芯片附接到卡盘；和在施加所述压力之前将附接到所述卡盘的所述芯片设置在所述仪器的接收区域中。
项目20.根据项目19所述的方法，还包括以下步骤：将垫片附接到所述卡盘使得所述垫片的孔口与所述芯片的孔重叠。
项目21.根据项目1所述的方法，其中，所述压力来自泵，并且其中，所述压力被施加，同时所述泵与所述芯片流体地隔绝开，而不泵送流体，或与所述芯片流体地隔绝开且不泵送流体两者。
项目22.根据项目1所述的方法，还包括以下步骤：在储存器中建立负的或正的气体压力，其中，所述施加压力的步骤包括以下步骤：(a)在所述储存器和所述芯片之间产生流体连通；以及(b)维持所述流体连通，同时所建立的压力驱动液滴的形成和在所述芯片中收集乳液，而没有对通过泵所建立的压力的改变。
项目23.根据项目22所述的方法，其中，所述储存器是导管。
项目24.根据项目23所述的方法，其中，所述导管将压力控制器流体地连接到阀。
项目25.根据项目1所述的方法，还包括：将所述芯片设置在仪器的接收区域中；将所述预期的乳液相分配到所述芯片的孔内；以及向所述仪器输入致动信号，其中，所述致动信号使得所述仪器向所述芯片施加压力以在所述芯片中并行地驱动乳液的形成和收集，并当已经到达乳液形成的终点时，停止所述压力的施加。
项目26.根据项目1所述的方法，其中，所述乳液收集在所述芯片的输出容器中，所述方法还包括以下步骤：通过有选择地从每个所述输出容器中驱动乳液的连续相来浓缩所述乳液。
项目27.根据项目26所述的方法，其中，所述压力是负压，并且其中，所述浓缩的步骤通过向所述芯片施加正压来进行，或其中，所述压力是正压，并且其中，所述浓缩的步骤通过向所述芯片施加负压来进行。
项目28.根据项目26所述的方法，其中，执行所述施加压力的步骤持续第一时间长度，并且其中，所述浓缩的步骤通过施加压力持续基于所述第一时间长度的第二时间长度来执行。
项目29.根据项目28所述的方法，其中，所述第二时间长度与所述第一时间长度成比例。
项目30.根据项目1所述的方法，其中，所述芯片是第一微流体芯片，所述方法还包括：将所述第一微流体芯片和限定多个孔口的第一垫片设置在仪器的接收区域中，其中所述第一垫片连接到所述第一芯片；在停止所述压力的施加的步骤之后，从所述接收区域中移除所述第一芯片与所述第一垫片；以及利用第二微流体芯片以及第二垫片重复设置、施加、停止和移除的步骤。
项目31.根据项目30所述的方法，其中，所述第一芯片与所述第一垫片是一次性的，并在从所述仪器的所述接收区域移除之后被丢弃。
项目32.一种乳液形成的方法，包括：向将预期的乳液相保持在输入容器中的微流体芯片施加压力，以驱动所述相通过所述芯片的通道，用于液滴的形成和作为乳液收集在所述芯片的输出容器中；以及在空气跟随液体从所述输入容器中的一个或多个进入到所述通道中的一个或多个之后，且在所述空气已经到达收集在所述输出容器中的所有乳液之前，停止所述压力的施加。
项目33.根据项目32所述的方法，其中，所述压力为由仪器施加的至少一个第一压力，所述仪器包括具有压力传感器的流体组件，其中，所述压力传感器检测所述流体组件中的第二压力，并且其中，当所述第二压力表现出满足预定条件的变化时，所述仪器停止施加所述第一压力。
项目34.一种乳液形成的系统，包括：微流体芯片，其配置为保持预期的乳液相；和仪器，其包括具有压力传感器的流体组件，所述仪器被配置为使用所述流体组件向所述芯片施加压力以驱动液滴的产生和乳液在所述芯片中的收集、使用所述压力传感器来监控所述压力以寻求指示已经到达液滴产生的终点的变化，以及当所述变化通过所述压力传感器被检测出时，停止所述压力的施加。
项目35.根据项目34所述的系统，还包括限定多个孔口的垫片，所述孔口被配置为在所述芯片和所述流体组件之间提供流体连通，使得所述压力能够通过所述流体组件来施加。
项目36.根据项目35所述的系统，其中，所述芯片具有多个孔，并且其中，所述垫片被配置为与所述芯片接合以使得所述垫片的不同的孔口与每个孔重叠。
项目37.根据项目34所述的系统，其中，所述芯片包括通过通道与输出孔互相连接的输入孔，其中，所述仪器被配置为在空气跟随液体从所述输入孔中的一个或多个进入通道中的一个或多个之后，且在所述空气已经到达在所述输出孔中收集的所有乳液之前，停止所述压力的施加。
项目38.根据项目34所述的系统，其中，所述仪器被配置为在保持所述乳液相的所述芯片通过所述仪器被接收之后，接收来自用户的致动信号，并且其中，所述致动信号使得所述仪器在没有任何进一步的用户输入或参与的情况下施加所述压力、监控所述压力，以及停止所述压力的施加。
项目39.根据项目34所述的系统，其中，所述流体组件包括用作所述压力的来源的泵，并且其中，所述压力由所述仪器施加，同时所述泵与所述芯片流体地隔绝开，而不泵送流体、或与所述芯片流体地隔绝开且不泵送流体两者。
项目40.一种乳液形成的方法，包括：向保持样品和至少一种连续相的微流体芯片施加压力，以驱动液滴的形成和乳液在所述芯片中的收集；和当每个所述样品按体积计的至少80％已经被转化成液滴时，停止所述压力的施加。
项目41.一种乳液形成的方法，包括：将预期的乳液相分配到微流体芯片的孔内；将所述芯片设置在仪器的接收区域中；以及将致动信号输入到所述仪器，其中，所述致动信号使得所述仪器向所述芯片施加压力，以在所述芯片中并行地驱动乳液的形成和收集，并且当已经到达乳液形成的终点时停止压力的施加。
项目42.根据项目41所述的方法，还包括以下步骤：在所述设置的步骤之前，将所述芯片连接到垫片。
项目43.根据项目41所述的方法，其中，所述芯片包括多个孔，并且其中，所述垫片连接到所述芯片以使得所述芯片的孔至少部分地由所述垫片覆盖。
项目44.根据项目42所述的方法，还包括以下步骤：在所述设置的步骤之前，将所述芯片连接到卡盘，其中所述卡盘对于所述芯片用作支架。
项目45.根据项目44所述的方法，其中，所述卡盘接合所述垫片以将所述垫片附接到所述卡盘。
项目46.一种乳液形成的方法，包括：向保持预期的乳液相的微流体芯片施加压力，以在所述芯片中驱动液滴的形成和乳液的收集；使用至少一个传感器来监控由所述芯片保持的液体的和/或与所述液体接触的流体体积的状况，以寻求指示已经到达液滴产生的终点的变化；以及当检测出所述变化时，停止所述压力的施加。
项目47.根据项目46所述的方法，其中，所述预期的乳液相包括一个或多个连续相的样品和体积，其中，所述停止的步骤基于一个或多个来自传感器的信号，所述传感器监控所述样品中的一个或多个的、所述体积中的一个或多个的、与由所述芯片保持的液体接触的流体的、或其组合的状况。
项目48.根据项目46所述的方法，其中，所述芯片包括在盒内，所述盒具有设置在所述芯片上的垫片，其中，使用仪器来执行压力施加，所述方法还包括以下步骤：在停止施加压力之后，从所述仪器中移除作为单元的所述盒。
项目49.一种形成乳液的方法，包括：驱动第一相和不混溶的第二相通过液滴产生器并沿着将所述液滴产生器连接到容器的流动路径向前，从而使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液被收集在所述容器中；以及通过有选择地从所述容器反向地沿着所述流动路径驱动所述第二相来减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数。
项目50.根据项目49所述的方法，其中，所述液滴产生器通过用于每个相应相的至少一个入口通道和运送所述乳液的出口通道的交叉来形成，并且其中，所述出口通道从所述液滴产生器延伸到所述容器的底部区域。
项目51.根据项目49所述的方法，其中，所述第一相是包括核酸的水相，其中，所述第二相是油相，并且其中，所述乳液每滴具有所述核酸的平均约两个或更少的基因组当量。
项目52.根据项目49所述的方法，其中所述驱动的步骤包括以下步骤：向所述容器施加负气体压力以便将所述第一相和所述第二相吸入到所述容器。
项目53.根据项目49所述的方法，其中，减小所述第二相的体积分数的步骤包括以下步骤：向所述容器施加正气体压力以便从所述容器中推压所述第二相。
项目54.根据项目49所述的方法，其中，所述第一相的液滴浮在所述第二相中，所述方法还包括以下步骤：在所述驱动的步骤之后，且在减小体积分数的步骤之前，允许所述第二相的基本上无液滴的体积在所述液滴之下形成在所收集的乳液中。
项目55.根据项目49所述的方法，其中，执行所述驱动的步骤持续第一时间长度，并且其中，执行减小体积分数的步骤持续基于所述第一时间长度的第二时间长度。
项目56.根据项目55所述的方法，其中，所述第二时间长度与所述第一时间长度成比例。
项目57.根据项目49所述的方法，还包括以下步骤：加载所述第一相到第一储存器且加载所述第二相到第二储存器，其中，所述驱动的步骤分别将所述第一相和所述第二相从所述第一储存器和所述第二储存器推动到所述液滴产生器，并且其中，减小体积分数的步骤包括以下步骤：驱动所述第二相的至少一部分到所述第一储存器、所述第二储存器，或所述第一储存器和所述第二储存器两者。
项目58.根据项目57所述的方法，其中，所述容器和每个储存器是孔。
项目59.根据项目49所述的方法，其中，所述驱动的步骤用微流体芯片并行地进行，所述微流体芯片包括多个液滴产生器和多个容器，该多个容器收集由各自的液滴产生器产生的乳液，并且其中，减小体积分数的步骤并行地在每一种所收集的乳液上进行。
项目60.根据项目49所述的方法，其中，所述驱动的步骤和减小体积分数的步骤各自利用通过同一歧管传送到所述芯片的压力而进行。
项目61.一种乳液形成的系统，包括：仪器，所述仪器包括具有压力源的流体组件；和微流体芯片，所述微流体芯片包括液滴产生器、容器和各自的储存器，所述储存器被配置为用来保持第一相和不混溶的第二相，其中，所述仪器被配置为用来接收所述芯片，并从所述流体组件向所述芯片施加压力以便将所述第一相和所述第二相驱动通过所述液滴产生器并驱动到所述容器，使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液通过所述液滴产生器形成并收集在所述容器中，并且所述仪器还被配置为通过有选择地从所述容器驱动所述第二相并驱动进入所述储存器中的至少一个，来减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数。
项目62.根据项目61所述的系统，其中，所述压力源包括真空泵，并且其中，施加到所述芯片的所述压力是负压，该负压施加到容器使得所述第一相和第二相被从所述储存器抽吸到所述容器。
项目63.根据项目61所述的系统，其中，所述压力源包括第一泵和第二泵，其中，所述第一泵产生负压，并且所述第二泵产生正压，并且其中，所述负压和所述正压被连续地施加到所述芯片，其中所述正压在施加所述负压之前或之后被施加。
项目64.根据项目63所述的系统，其中，由所述第一泵产生的负压使得所述乳液被形成和收集，并且其中，由所述第二泵产生的正压使得所述第二相的体积分数减小。
项目65.根据项目61所述的系统，其中，第一压力被施加到所述芯片持续第一时间长度以形成并收集所述乳液，其中，第二压力被施加到所述芯片持续第二时间长度以减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数，并且其中，所述仪器被配置为用来根据所述第一时间长度确定所述第二时间长度。
项目66.根据项目61所述的系统，还包括设置在所述芯片上的垫片，其中，所述芯片包括多个液滴产生器和容器，该容器用来接收来自各自的液滴产生器的乳液，并且其中，所述流体组件包括歧管，所述歧管可操作地接合所述垫片以便在所述流体组件和所述芯片之间建立流体连通。
项目67.根据项目66所述的系统，其中，所述歧管具有多个端口，并且其中，当所述歧管与所述垫片接合时，每个端口提供与所述容器中不同的一个的流体连通。
项目68.一种乳液形成的方法，包括：在储存器中建立负的气体压力或正的气体压力；在所述储存器和保持预期的乳液相的微流体芯片之间创建流体连通；和维持所述流体连通，同时所建立的压力驱动液滴的形成和乳液在所述芯片中的收集，而没有对通过泵所建立的压力的改变。
项目69.根据项目68所述的方法，其中，所述储存器是导管。
项目70.根据项目69所述的方法，其中，所述导管将压力控制器连接到阀。
项目71.根据项目68所述的方法，其中，所述储存器包括第一储存器和第二储存器，所述第一储存器被流体地设置在压力控制器和歧管之间，所述第二储存器被流体地设置在泵和所述压力控制器之间，并且其中，所述维持的步骤包括以下步骤：利用所述压力控制器调节在所述第一储存器和所述第二储存器之间的流体连通。
项目72.一种乳液形成的方法，包括：将第一微流体芯片和限定多个孔口的第一垫片设置在仪器的接收区域中，其中所述第一垫片连接到所述第一芯片；使用仪器将压力经由所述孔口施加到所述第一微流体芯片，以在所述第一芯片中驱动液滴的形成与乳液的收集；从所述接收区域中移除所述第一芯片与所述第一垫片；以及利用第二微流体芯片以及第二垫片重复设置、施加和移除的步骤。
项目73.根据项目72所述的方法，其中，在所述第一芯片和所述第一垫片被设置在所述接收区域中之前，所述第一芯片和所述第一垫片彼此连接。
项目74.根据项目72所述的方法，还包括以下步骤：在所述移除的步骤之后，丢弃所述第一芯片和所述第一垫片。
项目75.根据项目72所述的方法，其中，所述第一芯片具有多个孔，并且其中，连接到所述第一芯片的所述第一垫片仅部分地覆盖所述孔中的每一个。
项目76.根据项目75所述的方法，其中，所述第一芯片的每个孔被所述第一垫片的孔口所重叠。
项目77.根据项目72所述的方法，其中，所述第一芯片具有多个输入孔和多个输出孔，并且其中，每个输入孔和/或每个输出孔的直径大于与该孔重叠的所述第一垫片的孔口的直径。
项目78.根据项目77所述的方法，其中，每个输入孔和/或每个输出孔具有边缘，并且其中，所述第一垫片被配置为用来与每个输入孔和/或每个输出孔的所述边缘周向地形成密封。
项目79.根据项目72所述的方法，还包括以下步骤：将所述第一芯片附接到卡盘，所述卡盘保持所述第一芯片并将所述第一垫片连接到所述第一芯片。
项目80.一种形成乳液的设备，包括：微流体芯片，所述微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔以及多个输出孔，所述多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，所述多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相产生的乳液；和垫片，所述垫片限定多个孔口，并被配置为设置在所述芯片上并且与所述芯片接合使得每个所述输入孔和/或每个所述输出孔仅部分地被所述垫片覆盖。
项目81.一种形成乳液的设备，包括：微流体芯片，所述微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔以及多个输出孔，所述多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，所述多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相产生的乳液；和穿孔的垫片，其限定孔口的阵列，并被配置为设置在所述芯片上并且与所述芯片接合使得每个孔被不同的孔口重叠。
项目82.根据项目81所述的设备，其中，每个孔的直径大于与该孔重叠的所述孔口的直径。
项目83.根据项目81所述的设备，其中，每个输出孔都具有边缘，并且其中，所述垫片被配置为用来与所述边缘周向地形成密封。
项目84.一种用于形成乳液的设备，包括：微流体芯片，所述微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔以及多个输出孔，所述多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，所述多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相产生的乳液；和垫片，所述垫片限定孔口的阵列，并被配置为设置在所述芯片上并且与所述芯片接合使得每个输出孔、每个输入孔、或每个输出孔和每个输入孔被不同的孔口重叠。
项目85.根据项目84所述的设备，其中，所述垫片被配置为仅覆盖被重叠的每个孔的一部分。
项目86.根据项目85所述的设备，其中，所述垫片被配置为仅覆盖被重叠的每个孔的周边部分。
项目87.根据项目84所述的设备，其中，被重叠的每个孔的直径大于与该孔重叠的所述孔口的直径。
项目88.根据项目84所述的设备，其中，被孔口重叠的每个孔具有边缘，并且其中，所述垫片被配置为与所述边缘周向地形成密封。
项目89.根据项目84所述的设备，还包括接收和保持所述芯片的卡盘。
项目90.根据项目89所述的设备，其中，所述卡盘包括多个突起，并且其中，所述垫片限定孔隙，所述孔隙被配置为被接收在所述突起上以便将所述垫片附接到所述卡盘同时使所述孔口与所述孔重叠。
项目91.根据项目89所述的设备，其中，所述卡盘具有锁定形态和解锁形态，所述锁定形态和所述解锁形态分别限制和允许从所述卡盘中移除所述芯片。
项目92.根据项目89所述的设备，其中，所述卡盘包括导电接触元件。
项目93.根据项目92所述的设备，其中，所述接触元件设置在所述卡盘的底表面上。
项目94.根据项目89所述的设备，其中，所述卡盘的上表面区域包括光学元件，所述光学元件被配置为用来反射光，并且其中，附接到所述卡盘的所述垫片阻挡由所述光学元件反射的光。
项目95.根据项目89所述的设备，其中，所述卡盘具有基本上比所述芯片大的覆盖区，可任选地具有为所述芯片的覆盖区面积至少两倍的覆盖区面积。
项目96.一种形成乳液的方法，包括：选择(a)垫片以及(b)微流体芯片，所述垫片限定多个孔口，所述微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔和多个输出孔，所述输入孔被配置为保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应预期的乳液相；将所述垫片设置成与所述芯片接合，使得每个输出孔、每个输入孔、或每个输出孔和每个输入孔被所述垫片的孔口重叠；以及使所述垫片与包括泵的流体组件的端口接口接合，以向所述输入孔、所述输出孔、或所述输入孔和所述输出孔施加压力，以便从所述输入孔驱动所述乳液相通过所述液滴产生器并且驱动到所述输出孔，以用于作为乳液来收集。
项目97.根据项目96所述的方法，其中，所述端口接口是歧管。
项目98.根据项目96所述的方法，其中，每个被重叠的孔由不同的孔口重叠。
项目99.一种乳液形成的方法，包括：使用气体施加压力以便驱动第一相和不混溶的第二相通过液滴产生器，并沿着将所述液滴产生器连接到容器的流动路径，使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液通过所述液滴产生器形成并收集在所述容器中；监控所述压力以寻求满足预定条件的变化；以及如果发生所述变化，终止所述压力的施加。
项目100.根据项目99所述的方法，其中，所述施加压力的步骤包括以下步骤：向所述容器施加负压使得所述第一相和所述第二相通过所述负压而被吸入到所述容器中。
项目101.根据项目99所述的方法，其中，所述施加压力的步骤驱动在各自的液滴产生器处的并行液滴的形成，和多种乳液在分离容器中的并行收集。
项目102.根据项目101所述的方法，其中，使用歧管来进行所述施加压力的步骤，所述歧管设置成与每个所述分离容器流体连通。
项目103.根据项目102所述的方法，其中，压力的所述变化指示空气流动通过液滴产生器并沿着流动路径到达容器。
项目104.根据项目99所述的方法，其中，所述压力是负压，并且其中，所述变化包括所述负压的大小的减小。
项目105.根据项目99所述的方法，其中，所述第一相和所述第二相从相应的储存器供应给所述液滴产生器，并且其中，所述相应的储存器中的至少一个是空的能够产生所述变化。
项目106.根据项目99所述的方法，其中，所述施加压力的步骤驱动在相应的液滴产生器处的并行液滴的形成，和多种乳液在分离容器中的并行收集，其中，第一相和第二相从多个储存器中供应给所述液滴产生器，并且其中，压力的所述变化指示所述储存器中的任一个是空的。
项目107.根据项目99所述的方法，其中，所述第一相是水相，该水相含有核酸靶，并且其中，在所述乳液中，所述靶以不超过每一液滴约两个拷贝数的平均浓度存在。
项目108.根据项目99所述的方法，其中，所述第一相是水相，该水相含有基因组DNA，并且其中，在所述乳液中，所述基因组DNA以不超过每一液滴约两个基因组当量的平均浓度存在。
项目109.一种用于乳液形成的系统，包括：仪器，所述仪器包括流体组件，所述流体组件具有压力源和压力传感器，所述压力传感器监控所述流体组件中的压力；和盒，所述盒包括芯片，所述芯片提供液滴产生器、容器和相应的储存器，所述储存器被配置为保持第一相和不混溶的第二相，其中，所述仪器被配置为接收所述盒，并利用气体向所述芯片施加压力以便将所述第一相和所述第二相驱动通过所述液滴产生器并且驱动到所述容器，使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液通过所述液滴产生器形成并收集在所述容器中，并且所述仪器还被配置为监控压力以寻求满足指示液体从储存器中的损耗的预定条件的变化，并且，如果发生所述变化，则终止所述压力的施加。
项目110.一种用于驱动预期的乳液相的乳化的装置，所述预期的乳液相由盒保持，所述盒包括多个液滴产生器、输入储存器和容器，所述输入储存器用来保持用于所述液滴产生器的所述乳液相，所述容器用来收集乳液，所述装置包括：用于所述盒的就座区域；流体组件，所述流体组件包括一个或多个端口；驱动组件，所述驱动组件可操作以提供所述端口和设置在所述就座区域中的所述盒的相对移动；用户控件；以及处理器；其中，单个致动信号从所述用户控件传送到所述处理器导致(1)所述驱动组件在所述端口与所述盒之间创建流体连通，和(2)所述流体组件经由在所述端口处的气体压力驱动所述预期的乳液相通过所述液滴产生器，并且驱动到所述容器，用于作为乳液的收集。
项目111.根据项目110所述的装置，其中，所述流体组件包括真空泵，并且其中，所述流体组件通过经由所述端口向所述盒施加负气体压力来将所述预期的乳液相驱动到所述液滴产生器。
项目112.根据项目110所述的装置，其中，所述流体组件对于每个液滴产生器具有不同的端口。
项目113.根据项目112所述的装置，其中，所述流体组件包括提供所述端口的歧管，并且其中，所述单个致动信号使得所述驱动组件将所述歧管移动成与所述盒接合。
项目114.根据项目113所述的装置，其中，所述盒包括芯片和垫片，其中，所述芯片提供所述液滴产生器、所述储存器以及所述容器，并且其中，所述垫片在每个所述容器、每个所述储存器、或每个所述容器和每个所述储存器的周边处形成密封。
项目115.根据项目114所述的装置，其中，所述垫片在每个所述容器的周边处且与每个所述储存器形成密封。
项目116.根据项目114所述的装置，其中，所述垫片被穿孔以提供相应的孔口，所述孔口使得每个所述容器、每个所述储存器，或每个所述容器和每个所述储存器通风。
项目117.根据项目116所述的装置，其中，每个孔口的直径小于所述孔口使其通风的所述容器或储存器的直径，使得所述垫片覆盖每个容器、每个储存器、或每个容器和每个储存器的大部分。
项目118.根据项目110所述的装置，还包括门，其中，所述就座区域被设置在腔室内，所述腔室通过所述门部分地形成，并且其中，所述单个致动信号使得所述门关闭以便所述就座区域对于用户是不可进入的。
项目119.根据项目110所述的装置，其中，所述乳液相通过在所述端口处施加正的或负的气体压力而被驱动，其中，如果检测到表示乳液形成的终点的预定条件，则所述单个致动信号也使得所述流体组件终止在端口处施加所述气体压力。
项目120.根据项目110所述的装置，其中，所述单个致动信号由开关提供。
项目121.根据项目120所述的装置，其中，所述开关通过按压按钮来操作。
项目122.根据项目110所述的装置，还包括传感器，所述传感器被配置为检测是否至少一部分所述盒设置在所述就座区域中，并且其中，如果所述传感器检测出所述盒没有设置在所述就座区域中，则所述仪器就不执行所述致动信号。
项目123.根据项目110所述的装置，其中，所述盒包括微流体芯片和设置在所述芯片上的垫片，所述装置还包括：传感器，所述传感器被配置为检测所述垫片是否存在于所述就座区域内，其中，如果所述传感器检测到所述垫片不存在，则所述仪器就不执行所述致动信号。
项目124.一种用于乳液形成的系统，包括：仪器，所述仪器包括流体组件，所述流体组件能够产生压力；和盒，所述盒包括卡盘和微流体芯片，所述微流体芯片被配置为由所述卡盘接收和保持，所述芯片包括多个液滴产生器、多个储存器和多个容器，所述储存器被配置为保持预期的乳液相和向所述液滴产生器提供预期的乳液相，其中，所述仪器被配置为接收所述盒和使用所述流体组件向所述芯片施加压力，以驱动所述相通过所述液滴产生器并且驱动到所述容器，用于作为乳液的收集。
附图简述
图1是根据本发明的某些方面的实例性乳液形成系统的视图，该系统包括用作乳化引擎的仪器，其中该仪器处于闭合形态。
图2是根据本发明的某些方面的图1中所示系统的另一个视图，其中该仪器处于打开形态，这种打开形态露出了安置在该仪器的接收区域中的微流盒。
图3是图1和图2所示的系统的示意图。
图4是根据本发明的某些方面的图2中所示的盒和接收区域的平面图，其显示了微流体芯片和盒的卡盘(cartridge)。
图5是图4中所示的盒和接收区域的平面图，其中垫片附接至盒的卡盘且覆盖芯片的孔。
图6是图4所示芯片的分解图。
图7是图6中所示芯片的平面图，其是大致上沿着图6的线7-7进行截取的。
图8是图6中所示芯片的截面图，其是大致上沿着图7的线8-8进行截取的。
图9是根据本发明的某些方面的图6中所示的芯片的单个的乳液形成单元的略微示意性底面图。
图10是图6中所示的芯片的上部构件的底视图，其是大致上沿着图6的线10-10进行截取的。
图11是图9中所示的单个乳液形成单元的较小示意性底视图。
图12是根据本发明的某些方面示出的图4中所示的卡盘的平面图，并附带处于打开形态下的卡盘，在这种打开形态下允许芯片装入到卡盘中并且可以从卡盘中取下。
图13是图12所示的卡盘的分解图，大致上是从卡盘的上面到卡盘的侧面进行截取的。
图14是图2中所示仪器的接收区域的平面图，和图4截取的一样，但是没有盒。
图15是图5和图14中所示的盒和接收区域的截面图，其是大致上沿着图5的线15-15进行截取的。
图16是图1中所示系统的芯片以及流体组件的示意图，并附带与芯片流体连通的流体组件的歧管。
图17是根据本发明的某些方面示出的依据图1中所示系统的乳液的示例性形成和浓缩的大致示意性流程图。
图18是图1和图5所示系统的选定方面的平面图，即，仪器的流体组件和驱动组件，以及置于仪器中的盒，并带有可操作地接合盒的流体组件的歧管。
图19是图18中所示的仪器和盒的选定部分的局部平面图。
图20是图19中所示歧管、芯片、以及垫片的截面图，其是大致上沿着图19的线20-20进行截取的。
图21是根据本发明的某些方面而示出的图1和图2中所示系统的选定方面的侧视图，并附带在缩回和升起形态下的歧管，其允许盒装入到仪器中并且也可以从仪器中取下。
图22是根据本发明的某些方面而示出的图1和图2中所示系统选定方面的侧视图，与图21所截取的相同，但是带有在伸出和放下形态下的歧管，其中，该歧管可操作地接合盒。
详细描述
本公开提供了一种包括方法、装置和套件的乳液形成系统。该系统可包括仪器以及仪器所容纳的微流体芯片。该仪器可以向容纳在芯片中的预期乳液相施加压力，用于驱动芯片中乳液的形成和收集。在一些实施方案中，当满足预定条件的压力变化由仪器检测到时，仪器可停止向芯片施压。该变化可以指示已经到达液滴产生的终点。
提供乳液形成的示例性方法。在该方法中，压力可以施加到容纳预期乳液相的微流体芯片，来驱动芯片中液滴的形成和乳液的收集。可以监视该压力以寻找满足预定条件的变化。当检测到所述变化时，可以停止施加压力。
提供乳液形成的另一个示例性方法。在该方法中，可将压力施加到将预期乳液相容纳在输入容器中的微流体芯片，以驱动这些相通过芯片的通道以用于液滴的形成和作为乳液收集在芯片的输出容器中。在空气已经随着液体从一个或多个输入容器进入一个或多个通道中后，且在大量的空气进入输出容器之前，例如在空气已经到达输出容器中收集的所有乳液之前，可以停止加压。
提供乳液形成的又一种另外的示例性方法。在该方法中，可将压力施加到容纳样品和至少一种连续相的微流体芯片，以驱动芯片中液滴的形成和乳液的收集。当每个样品至少约80％的体积已经转化成液滴时，可以停止加压。
提供乳液形成的又一种示例性方法。在该方法中，预期乳液相可以分配到微流体芯片的孔中。该芯片可置于仪器的接受区域中。可以将致动信号输入到该仪器。该致动信号可以引起仪器向该芯片施加压力以并行地驱动芯片中乳液的形成和收集，并且当已经到达乳液形成的终点时，停止施压。
提供乳液形成的再另一个示例性方法。在该方法中，压力可以施加到容纳预期乳液相的微流体芯片，来驱动芯片中液滴的形成以及乳液的收集。可以利用至少一个传感器来进行监测。该传感器可监控该芯片容纳的液体的状况/或者是监控与液体相接触的流体体积的状况，以寻求液滴生成已达到终点的变化。当检测到所述变化时，可以停止施加压力。
提供又一个乳液形成的示例性方法。在该方法中，第一相和不混溶的第二相可以通过液滴产生器来驱动，并且向前沿着将液滴产生器与容器连接的流动路径，使得置于第二相中的第一相液滴的乳液在容器中收集。乳液可以进行浓缩。例如，在收集的乳液中第二相的体积分数通过有选择地驱动第二相从容器中反向沿着流动路径可以降低。
提供乳液形成的又一种另外的示例性方法。在该方法中，在储存器中，可以建立负气压或正气压。流体连通可以在储存器和容纳预期乳液相的微流体芯片之间创建。维持所述流体连通，同时所建立的压力驱动液滴的形成和乳液在所述芯片中的收集，而没有对通过泵所建立的压力的改变。
提供乳液形成的另一个示例性方法。在该方法中，第一微流体芯片和限定了多个孔口的第一垫片可以设置在仪器的接收区域，其中，所述第一垫片连接到所述第一芯片。可以利用仪器经由孔口将压力施加到第一微流体芯片，以驱动第一芯片中液滴的形成和乳液的收集。第一芯片与第一垫片可以从接收区域中取出。可用第二微流体芯片以及第二垫片重复进行放置、施加和取出，或第一芯片和/或第一垫片可重复使用。
提供乳液形成的示例性系统。这个系统可以包括经配置适于容纳预期乳液相的微流体芯片。该系统还可以包括包含流体组件的仪器，该流体组件具有压力传感器。该仪器可配置成通过流体组件将压力施加到芯片，以驱动芯片中液滴的产生和乳液的收集。该仪器还可以配置成使用压力传感器来监控压力以寻求显示液滴的产生已经到达终点的变化，并且当压力传感器检测到所述变化时，停止施压。
提供了一种用于同仪器一起使用的示例性套件。该套件可以包括以下的任意组合：一个或多个微流体芯片，一个或多个垫片，一个或多个容纳芯片和/或垫片的卡盘，置于容器中并且足够用于在芯片中形成很多的乳液的一定量的连续相，用于加入到含水样品中以实现乳化和/或扩增反应的试剂，以及使用套件构件和仪器以驱动芯片中乳液形成等等的说明书。
在此所述的乳液形成系统相比其它的形成乳液的方法具有实质性的优点。优点可以包括(1)每个样品更完全地掺入到乳液中(即更少的样品浪费)，(2)在乳液收集之后通过连续相的反向流动浓缩各自乳液的能力，(3)装载芯片后该仪器的单步骤启动(4)通过全是一次性的芯片和垫片而进行的样本容纳，(5)容纳芯片和垫片的可拆卸的和可再次使用的卡盘，(6)能够在某个范围之内或者在设置点附近监测流量和/或压力的能力，使其可以输送单一分散的乳液和/或高度均匀的一定量的分散和连续相，或它们的任意组合等。
在下面章节将描述本发明的这些以及其它方面：(Ⅰ)带有仪器和卡盘的示例性乳液形成系统的综述，(Ⅱ)示例性的盒，(Ⅲ)示例性的微流体芯片，(Ⅳ)示例性卡盘，(Ⅴ)仪器中盒的示例性就座构造，(Ⅵ)用于仪器的流体组件的示例性结构和操作，(Ⅶ)用于仪器的驱动组件的示例性结构和操作，和(Ⅷ)选定的实施方案。
Ⅰ.带有仪器和盒的示例性乳液形成系统的综述
这部分描述了包括仪器52和微流盒54的示例性的乳液形成系统50；参考图1至图3。
图1和2示出了分别处于闭合和打开配置下的仪器52。该仪器可以描述为乳化引擎或装置，其在盒54中驱动以下所述的任意组合，即流体流动、液滴产生、乳液形成、乳液收集、以及乳液浓缩等。该仪器可形成座部56(可互换地称为座位区域，接收区域，或装载位置)，该盒可以可操作地放置在座部56处以便于与该仪器相互作用。
图3示出了系统50的仪器52和盒54的示意图，该盒54与座部56接合。仪器52可以装备有流体组件58和驱动组件60。流体组件58可以是任何机构或任何一组的机构，其可以尤其容纳、释放、引导、驱动、监视、调节、控制和/或检测流体，通常是气体和/或液体，在仪器52和盒54中。驱动组件60可以是任何机构或任何一组机构，其驱动仪器的一个或多个部分相对于另一个部分和/或相对于盒进行相对移动(反之亦然)。在某些情况下，可以手动地将流体组件与盒进行接合。
流体组件可以包括至少一个压力源62，例如一个或多个泵64、66。每一压力源可以是正压和/或负压(即，压力分别大于或小于大气压力)源。例如，流体组件可包括经配置成为向盒上施加负压的源的真空泵64。可选地，或者另外，流体组件可以包括经配置成为向盒上施加正压的源的正压泵66。在某些情况下，相同的泵(例如，可逆泵)可以是在不同的时间施加到盒上的正压和负压的源。在一些情况下，负压和正压可以在相同的时间施加到盒上(及特别施加到其芯片上)。合适的示例性的泵可包括隔膜泵、注射泵、旋转式泵等。
流体通过任何适当的流体容器68可以包含在流体组件中，例如通过一个或多个导管70(例如，管)，至少一个歧管72，一个或多个腔室，或其任意组合。在任何情况下，所述流体容器提供了盒接口结构74(诸如歧管72)，该盒接口结构74具有用于与盒流体连通的一个或多个端口76。换言之，源自压力源的压力可以经接口结构74的端口76施加到该盒上。
通过流体组件的流体的流动，可以由一个或多个阀78-84进行调节。每个阀可以是开/关阀78、80，或是连续可调节的阀。在某些情况下，该阀可以是连续可调节的阀82、84，其包含在压力控制器86、88中，该压力控制器86、88可以使压力达到并且维持在设定点。该阀可以提供与泵、导管、端口和/或通气口的任何合适数量的连接，例如二通、三通或四通阀等。
流体组件中的压力可以通过一个或多个压力传感器90-94在任何适当的位置进行测量。压力传感器可包括终点压力传感器90，该终点压力传感器经配置可以检测与端口76相关并且由通过盒54的通道进气而导致的压力变化。传感器还可以或可选地包括分别组合到压力控制器86、88中的压力传感器92、94。
如在100处的双箭头所示，驱动组件60经配置可以驱动歧管72(和/或端口76)和盒54(和/或座部56)相对运动。该驱动组件首先可以使得歧管(和/或端口)和盒一起彼此密封接合，以便于流体地连接(即在它们之间建立流体连接)歧管/端口和盒以用于乳液的形成。然后，驱动组件可以将歧管/端口和盒彼此分离，以打开密封的接合和终止流体连通。在任何情况下，该驱动组件可以并行地或连续地驱动歧管/端口、盒(和/或座部)或其组合的运动。
驱动组件可以配备有一个或多个力产生设备，例如一个或多个电动机100、102。每个电动机可以是旋转电动机或线性电动机等。在一些情况下，电动机100或其它力产生设备可以驱动(歧管/端口和/或盒/座部的)水平运动，并且电机102或另一个力产生设备可以驱动(歧管/端口和/或盒/座部的)垂直运动。在一些情况下，将歧管/端口和/或盒/座部仅仅彼此垂直地进行驱动。
每个电动机经由包括一个或多个连接机构108、109的传动系可以连接至对应的托架104、106，该连接机构可以包括一个或多个齿条、齿轮、滑轮、缆绳、导螺杆和/或类似物。每个托架可以承载和/或支撑流体组件58和/或仪器(见下文)的门的元件的任何适当的组合。例如，一个或多个托架上可以承载歧管72/端口76，并且/或者是一个或多个托架可以承载盒54(和座部56)。在一些情况下，两个托架可以承载歧管72/端口76或者是两个托架可以承载盒54(以及座部56)。在其它实例中，一个托架可以承载歧管72/端口76，并且另一个托架可以承载盒54(以及座部56)。
驱动组件60也可以配备有一个或多个传感器110，例如，该传感器可以是位置传感器，例如旋转或线性编码器。位置传感器可以测量一个或多个驱动组件的元件的位置和/或速度，例如电动机和/或托架等。
仪器52可以包括任何数量的附加传感器，例如盒传感器114、116和/或终点传感器117。每个传感器114、116、117可以与盒54、座部56和/或歧管72/端口76等相联系。每个附加的传感器可以是光学传感器、电传感器等。传感器可以检测盒本身的状态，盒容纳的液体，和/或与液体接触的流体。例如，每个传感器可检测是否有盒的元件装载在仪器上，是否有流体已经正确地装载到盒里，是否有乳液已经形成，是否是盒的容器中的液体已经耗尽等等。终点传感器117的其它方面将在下面的章节VI进行描述。
该仪器可包括处理器120，该处理器经编程可以控制和协调其它仪器元件的操作。该处理器可以是或者包括电子设备或元件的任何适当的组合，所述的电子设备或元件可以以模拟和/或数字形式，发送和接收信号并且可以选择性地处理数据。处理器可以与流体组件58，驱动组件60，传感器114-117、和用户接口122等通信。从而，处理器经配置可以控制泵64、66，压力控制器86、88，阀78、80，电动机100、102等的任何组合。
用户接口122可包括用于接收来自用户的输入和/或向用户传送输出的任何机构或一组机构。该接口可包括任何合适的一个或多个输入设备，例如旋钮、按钮、操纵杆、鼠标、游戏杆、键盘、触摸屏、键盘、数据端口等等。该接口还可以或者可选择地包括任何适当的一个或多个输出设备，例如一个或多个状态灯、显示器或屏幕、打印机、数据端口和/或类似物。
图1示出了用户接口122的示例性实施方案。用户接口可具有单个输入设备，即，设置在仪器外部的按钮124，在这种情况下设置在门126上。按钮124(或另一用户控制)可以连接到通过按压按钮控制的开关128上。如图1所示，当该门关闭时，按下按钮可以用信号通知处理器以通过驱动组件打开(和/或解锁)该门。如图2所示，当该门开启时，按下按钮可以用信号通知处理器以通过驱动组件关闭(以及任选地锁定)该门。在某些情况下，在无需进一步的用户输入或参与时，该处理器可以通过驱动组件和流体组件来启动和控制一系列的操作，这些操作可以引起盒中乳液的形成，并且可选择地引起乳液的浓缩。
仪器52的用户接口还可以包括一个或多个指示灯130-136，该指示灯可以将仪器的状态发送给用户。例如，指示灯130可以通过按钮124看到。其它指示灯132-136可以通过仪器的主体或壳体138来支撑。指示灯可以发送这样的状态，例如(a)乳液形成进行中(b)盒没有安装在仪器里(c)盒被安装(d)垫片缺失，(e)门被锁住等等。
图1和图2示出仪器52分别处于闭合形态和打开形态下。壳体138和门126可以一起形成腔室140，并且座部56可以设置在其中。门126的位置可以决定仪器的闭合或打开形态。例如，这里，门126缩回到腔室140内部以允许接近座部56。换句话说，当仪器打开以降低腔室140的尺寸时，该门可以平移地运动，从而使得座部56是布置在该腔室的外部，而不是内部。门126可以作为保护仪器内部元件的屏障。这样，仪器52的电子、流体和机械元件(例如，流体组件58、驱动组件60、处理器120等)基本上可以碰不到用户，免受清洁剂例如漂白剂的作用，可以用于最小化芯片/实验之间的交叉-污染的机会。在其它实例中，该门在打开和闭合的形态之间可以枢转地移动，或者可以进行枢转地和平移地移动。
Ⅱ.示范性盒
这部分描述了与仪器52接口的示例性的微流盒54；参见图4和图5。
图4和5示出了由仪器52的座部56支撑并与其接合的盒54。该盒可以是经配置可以可操作地并且可拆装地与仪器52接合的任何设备或组件。该盒经配置可以方便地由仪器52容纳，并且可以方便地从仪器52上拆除，并且可以与其它的盒换用。例如，用户可以使用一组盒，每个盒可以互换地放置在座部56上，用于连续地借助盒来形成乳液。盒54可以包括卡盘150、微流体芯片152(见图4)和垫片154(见图5)。
卡盘150，也称为芯片支架，经配置可以支撑和放置芯片，且在某些情况下，可以将芯片可逆地锁定到这种卡盘上。这种卡盘是可以重复使用的，因为，它没有接触到装入微流体芯片152中以及在微流体芯片152中驱动的任何液体。(仪器也可以不接触任何液体。)
该卡盘可以有任何合适的大小和形状。例如，该卡盘可以有比芯片较大覆盖区，例如比芯片更宽和/或更长，以方便用户的握持。另外，或此外，卡盘可以从卡盘的底表面上提升芯片。因此，该卡盘可以(或者可以不)具有大于芯片的高度。该卡盘可以定形为与座部56匹配。例如，座部56可以是至少大体上与卡盘互补，例如包括至少大体上呈卡盘形的形成于仪器的腔室的底部158上的凹陷部156。凹陷部156可具有限制卡盘的水平运动的角落壁部区域160。而且，该凹陷部可以具有一个或多个倾斜的壁部区域162，当手动地将卡盘放入凹陷部和/或从凹陷部取出卡盘时，这种壁部区域有利于用户抓住卡盘。在其它实例中，座部56可以从底部158向上凸出。在任何情况下，卡盘150和座部56经配置使得该卡盘可以仅在一个方向进行安装，以避免通过仪器52将压力施加到微流体芯片的错误的部分上(例如，错误排的孔)。在所示的实施例中，卡盘150大体为梯形形状。
卡盘150也可以将垫片154连接到盒上(参见图4和5)。例如，该卡盘可以形成多个凸起，例如钩164或销，它们经配置可以容纳在垫片的孔隙166中(见图5)。
微流体芯片152可以形成多个孔168-172，这些孔用作预期乳液相的输入容器以及用作收集的乳液的输出容器(参见图4)。会在下面的章节III对芯片进行更详细地描述。
图5示出了连接到卡盘150上的垫片154。用于乳液形成的这种垫片只能使用一次(即，一次性的垫片)或可以使用不止一次(即，可重复使用的垫片)。垫片可以包括大致平坦的片174，该片是由适形的和/或弹性的材料形成的，例如弹性体(例如，硅酮橡胶)。可以将该片的尺寸设计成可以覆盖至少一部分芯片，例如至少部分地覆盖任何合适数量的芯片的孔。至少部分地覆盖这些孔可以限制意外的污染物引入到孔中和/或孔之间的交叉污染物。
这种片可以在该片的相对端和/或侧面限定孔隙166，并且限定孔口176的阵列(互换地称为通孔)，该孔口176经设置可以与芯片152的孔168、孔170、和/或孔172相对应(也见图4)。例如，孔口176可以具有与孔相同的间隔，并且可以与任何数量的孔对准(例如，同轴地)，使得每个孔168，每个孔170和/或每个孔172与不同的孔口重叠。每个孔口的直径可以(或者可以不)小于重叠的孔的(内)直径。因此，每个孔口可以仅与一个孔重叠，或者可以足够大以重叠两个或更多的孔(例如，重叠一行或一列的孔等等)。该孔口在乳液形成和/或乳液浓缩期间可用作通气孔，并且/或者可以在仪器的端口与芯片的孔之间提供流体连通。当垫片可操作地放置于芯片上并与芯片接合时，该垫片经配置可以与芯片的任何一个孔形成周向密封，例如每个孔168、170和/或172。用于孔口176的示例性尺寸包括约为0.2、0.5、1、2、3、或5毫米等的直径，或小于每个对应孔的外径或内径的大约一半的直径。
该垫片可以是从芯片上分离的一块，或者可以与芯片集成于一体。如果与其集成于一体，该垫片基本上可以永久性地连接至芯片的容器上，使得在不损坏芯片的情况下容器和垫片不能彼此分离(即，芯片具有包括垫片的整体结构)。该垫片可以与芯片的容器共同模制或者可以单独地形成并永久地连接到该芯片上，例如采用粘合剂，通过粘接等。在某些情况下，该垫片可形成多个间隔的弹性材料的环带，该环带放置于和/或永久性地连接至芯片的所需容器的顶部表面上，例如每个输出孔。每个环带可以与芯片的容器共轴。
该垫片可以包括薄片或层的滤纸。该滤纸可以放置于弹性片上，以及/或者可以夹在一对弹性片之间以包封滤纸等等。在任何情况下，该滤纸可重叠/覆盖该片的每个孔口。该滤纸可具有选定的孔径尺寸以减少颗粒吸入歧管和/或从周围环境和/或歧管进入芯片的容器。滤纸可以减少污染。孔径尺寸可以选定使得芯片和仪器中的空气流动、通风和/或压力基本上不会受到影响或受到不利影响。该滤纸可以选择为疏水性或亲油/亲水性的，以分别减少与亲水性的/含水的或疏油/疏水性流体的污染，和/或减少亲水性的/含水的或疏油/疏水性的流体进入歧管中。
Ⅲ.示例性微流体芯片
这部分描述了示例性微流体芯片152，其可以用于盒54中以便于形成和收集一种或多种乳液；参见图6-11。
本发明中的术语“芯片”描述了容纳和操纵流体的任何设备，如预期的和实际的乳液相。该设备可以不(或可以)包括电气和/或电子结构。术语“微流体芯片”和“微流体设备”是可以互换的。术语“微流体”是指，该芯片/设备限定了至少一个具有小于1毫米特征尺寸(例如，直径，宽度，和/或深度)的通道。除非明确指出，微流体芯片在大小，形状或功能上没有其它的限定。
图6示出了芯片152的分解图。用于乳液形成的这种芯片只能使用一次(即，一次性芯片)，或者可以使用不止一次(即，可重复使用的芯片)。该芯片可以由上部构件180和下部或密封构件182组成。例如通过粘接和/或使用粘接剂，上部构件和下部构件可以大致上不可逆地连接到彼此。换句话说，该芯片可以具有整体(单片)的结构，这是指在不损坏芯片的情况下，例如通过切割，断裂，撕裂，熔融，溶解等，该芯片不能分离成两片或多片。上部构件180可以形成底部区域或基座184以及多个从基座向上方伸出的管状突出部186。每个管状突出部可以形成孔168-170其中之一的横向的侧壁188。下部构件182可以密封上部构件180的底表面190，其中，下部构件可以是或者可以不是材料或薄膜的基本上无特征的片。例如，下部构件182可以形成孔168-172中的每个孔的底壁以及每个通道的底壁(见下文)。
图7和图8分别示出了芯片152的平面图以及剖视面。该芯片可提供用于容纳乳液相的多个容器192，例如，腔室、孔168-172等等。容器的子集，例如输入孔168、170(也称为入口孔)，可以提供输入储存器194、196以接收和容纳预期乳液相以及将乳液相供给芯片的一个或多个液滴产生器198。容器192的另一个子集，如输出孔172(也称为出口孔)，可以提供输出容器以从液滴产生器198接收和收集一种或多种乳液。
芯片152可以提供一个或多个乳液形成单元200，每个乳液形成单元包括液滴产生器198(见图7)。单元200基本上可以是彼此相同的。乳液形成单元可以是彼此流体隔离的，使得各单元之间没有乳液相的共享或混合，或者可以共用输入储存器(例如用于连续相)。在任何情况下，这些单元可以用于形成多种收集于输出容器(例如，孔172)中相应的单独的乳液。
构造成孔168-172的容器190可以具有任何合适的布置。这些孔可以是按照行和列来进行布置。在某些情况下，每列(或行)可以是不同的乳液形成单元200的一部分。如代表生物分子筛选协会的美国国家标准化协会(ANSI)所公布的，孔可以是隔开的以对应于微板的标准的孔到孔的间隔。例如，每行内的孔可以具有约18、9、4.5、2.25，或1.125毫米等等的中心到中心的间隔。相同的乳液形成单元的孔(例如，一列的孔)可以具有或可以没有对应标准的微板孔间隔的间隔。
孔168-172可具有任何合适的尺寸以及形状。例如，在一行中的所有孔基本上可以彼此相同，并且具有相同的尺寸、形状以及体积。不同行的孔以及/或者是相同列中的孔，可以具有不同的尺寸、形状以及/或者体积。当与适当形成的垫片并置时，这些孔经配置可以便于形成密封。具体地说，每个孔的顶部表面大致上可以是平面的。孔的顶部表面可以共面，以便于能够与近似平面的垫片形成密封。在所述的实施例中，孔172是最大的，孔168是中等大小的，孔170是最小的。每个孔可以朝着芯片的基座202逐渐变细(见图8)。行的孔和/或所有的孔可具有相同的高度，以便于形成芯片平坦的顶部表面204。该顶部表面可以与垫片154(例如，参见图5)接合。
图9示出了芯片152的单个乳液形成单元200的大概示意底视图。输入储存器194，196(即，孔168、170)可以容纳并提供预期乳液相，如油相206和含水样品208。收集容器192(即，孔172)可以接收和收集来自油相206和样品208并由液滴产生器198形成的乳液209。储存器和收集容器可以经由通道210-216进行流体地互连，通道210-216在液滴产生器198处交叉互连。通道可以包括一条或一对油入口通道210、212，样品入口通道214，以及乳液出口通道216。在一些实施例中，每条油入口通道210、212可从不同的输入储存器延伸。在一些实施方案中，乳液形成单元可以只包括一条油入口通道。适于芯片152的液滴产生器、通道、输入储存器和收集容器等等的示例性乳液相和其它示例性构造，在上述交叉引用中所列的专利文献中进行描述，其在此通过引用并入，特别是美国专利申请公开号2010/0173394A1，公开日期为2010年7月8日；美国专利申请公开号2011/0217712A1，公开日期为2011年9月8日；以及PCT专利申请号WO2011/120024，公开日期为2011年9月29日。
图10和图11示出了在不存在下部构件182(也参见图6)的情况下，乳液形成单元200(图10)或芯片152的单元之一(图11)的较小的示意性底视图。每个单元200的通道210-216和液滴产生器198可主要形成于上部构件180的底部表面190上，其中仅仅每个通道的底壁以及液滴产生器由下部构件182形成。在其它实施方案中，通道中的一个或多个的至少一部分，和/或每个单元200的液滴产生器可以形成于下部构件182的顶部表面中。
通道210-216可以具有不同的横截面尺寸(即，直径/宽度和/或深度)和/或长度，和/或可以沿着每条通道在尺寸上不同。横截面的大小和长度经过选择之后，可以提供所需的流动阻力以及流经液滴产生器198的所预期乳液相的比例，还可以形成所需尺寸的液滴，可以在液滴形成后提高液滴的稳定性，可以在入口通道(例如，样品入口通道214)中形成至少一个防气阀218，或形成它们的任意组合等等。
在示例性的实施方案中，通道210-216形成通道网络，该通道网络对乳液形成单元的孔进行互连。该通道网络可以具有用于更大的流动阻力的较窄/较浅的区域220，以及用于液滴形成和稳定的在区域220下游的更宽/更深的区域222。换言之，通道网络的横截面的尺寸可以向着该单元的收集容器增加。区域222开始于每条入口通道的液滴产生器198的上游，并且经由出口通道216从液滴产生器延伸。每条通道在平行于通道深度轴线的方向上逐渐变细。例如，每条通道可朝着芯片的顶部(或底部)逐渐变细。在某些情况下，每条通道可具有梯形的横截面形状和/或可能具有大约相同的深度和宽度。在示例性的实施方案中，只是为了进行说明，区域220的通道部分可以具有大约50-100或60-80微米的深度和宽度等等，区域222的通道部分可以具有大约80-150或90-120微米的宽度和深度等等，并且所产生的液滴可具有约0.1-10纳升的体积等等。适于芯片的通道形状和尺寸的其它方面在上述交叉引用中所列的专利文献中进行描述，其在此通过引用并入，特别是PCT专利申请号WO2011/120024，公开日期为2011年9月29日。
IV.示例性卡盘
本节介绍用于容纳微流体芯片和垫片的盒54的示例性卡盘150；见图12和13。卡盘的其他方面描述于上述章节II(例如，请参见图4和图5)。
图12示出了在一个打开或接收形态下(与图4比较)的卡盘150。打开的卡盘形成接收区域230，该接收区域230可以定尺寸以从卡盘之上接收芯片152。接收区域可以包括梁或中央部分234，所述梁或中央部分234支撑芯片以及带有可调节间隔的一对保持器236、238。梁234(和/或保持器)可以限定一个或多个用于与仪器52(见章节V)的座部56匹配的开口239。该梁经配置可以确保芯片到歧管的水平呈现，以用于制造固体均匀的密封，使得该密封横跨与歧管接触的所有容器。用于梁的示例性材料是不锈钢。
卡盘可以配备有光学元件240，其可以是反射性的或者是其它光学可检测的。光学元件可以在卡盘的表面上，例如向上，向下或横向地面向表面。在示例性的实施方案中，光学元件设置在接收区域的底部242上。
卡盘还可以或可选地可以配备有接触元件244(也参见图13)，其可以是导电的。在示例性的实施方案中，导电元件244是设置在卡盘的下侧，例如在梁234(和/或保持器236、238其中之一)的底部表面上。导电元件可用于检测卡盘安置在接收区域内部。
保持器236、238可形成用于芯片152和垫片154的保持结构。例如，每个保持器可以提供能够突出和重叠芯片152(例如，另请参见图7和图8)的基座202的区域的底切壁246、248。每个壁246、248可限定凹口250，该凹口250能够接收一列设置在芯片的端部附近的孔168-172。另外，每个保持器可以提供一个或多个突起，如钩164或销，以用于接收垫片。
图13示出卡盘150的分解视图。梁234可以形成横向轨道252，该横向轨道252允许梁可滑动地与每个保持器236、238匹配。弹簧加载销254、256可以在梁与保持器匹配后限制梁与保持器的分离。保持器236、238可以通过一个或多个偏置元件朝向图12中的打开形态偏置，如促使保持器分离的弹簧258。保持器在闭合形态下可以利用形成于保持器的一侧或两侧上的固定机构260被迫使在一起并且彼此固定。例如，固定机构可以包括在另一个保持器的槽264中接收的一个保持器的翼片262。每侧上的固定机构可以通过按压相应的按钮266来释放，按钮266可操作地耦合到翼片262上。在一些实施方案中，卡盘可以通过在按钮处挤压卡盘来打开。按钮可以在中心或偏离中心放置等等。
在一些实施方案中，卡盘可包括铰接夹具，该铰接夹具在卡盘的端部(或侧面)将芯片固定到支撑梁上，同时使保持器壁沿着顶侧和底侧，也就是，在顶部和底部没有按钮或紧固件。该夹具可以制成带有这样的特征(例如，凹口250)，即该特征匹配卡盘中芯片的左右两侧上的孔的外表面的形状，以获得对运动和夹紧效率的额外的限制。
V.仪器中盒的示例性就座构造
本节介绍仪器中盒的示例性就座构造，以及可检测就座构造的仪器的传感器；见图14和15。
图14示出了在没有盒54(比较图4)的情况下仪器52的座部56。座部56可以包括平台280，该平台280提供一个或多个与卡盘150匹配的销282。平台280还可以提供盒传感器114(也参见图3)的电极284，以检测座部56与卡盘的接触。
图15显示了盒54和座部56的剖面图，通过可以操作地置于仪器52中的盒截取的。仪器的壳体138可包括外部壳体部分286、基板288和内部壳体部分290。内部壳体部分可以至少部分地限定仪器(例如，见图1和图2)的腔室140，并且可以形成座部56的至少一部分。平台280可以固定到壳体，例如可以使用紧固件292将其固定到基板288。
盒的卡盘150可以与平台280匹配。卡盘可以限定凹部294，该凹部294接收平台的主体，和/或平台的销282可以在卡盘的开口239中进行接收。接触元件244可以与电极284接合，其允许仪器检测到卡盘通过与座部56接合被正确地安置在仪器中。
例如，通过盒上方歧管72的支撑，卡盘传感器116(参照图3)可以安置在盒的附近，以用于检测卡盘的光学元件240。传感器116可包括用入射光照射光学元件的光源，还包括检测光学元件反射的光的光传感器。芯片152可以具有足够的透光性，以允许入射和反射光的通过。与此相反，在基本上不将入射光反射回光传感器的情况下，垫片154可以足够不透光以遮挡的入射光通过。因此，通过使用盒传感器114、116，该仪器可确定卡盘是否装入并置于仪器中，以及如果置于仪器中，该垫片是否存在。
VI.用于仪器的流体组件的示例性结构和操作
本节介绍仪器52的流体组件58的示例性结构以及盒54上用于形成和浓缩乳液的流体组件的示例性操作；见图16至20。
图16示出了经由盒接口结构74可操作地与芯片152接口的流体组件58的示意图，盒接口结构74即具有端口76的歧管72。每个端口可以流体地连接到芯片152的一个或多个孔172。借助流体组件的负压部分300和正压部分302，压力可应用到芯片。例如，通过负压部分300，负压可以首先进行施加，以形成一组收集在孔172中的乳液。然后，通过正压部分302来施加正压，乳液可以进行浓缩。在某些情况下，正压可以施加到芯片上以驱动乳液形成。例如，正压可以施加到输入孔168、170以驱动液滴的生成和乳液的收集。在某些情况下，负压和正压两者可以施加到芯片以驱动乳液的形成。例如，负压可以施加到输出孔172，并且同时正压施加到输入孔的至少一个子集(例如，孔168中的每个或孔170中的每个)。以这种方式，第一压降可以形成于油输入孔和输出孔之间，并且第二压降可以形成于样品输入孔和输出孔之间。压降的幅度可以进行设置或调整，以达到用于油相或样品的所需相对和/或绝对流速。
每个压力部分300、302可包括相应的泵64或66以及相应的压力控制器86或88。(在某些情况下，泵可以与两个控制器一起使用，例如，与包括在泵和控制器之间的另一个阀一起使用。)泵可以作为用于压力部分的负压或正压的来源，并且压力控制器可以调整压力部分的储存器中或区域中的负压或正压的水平，以调整施加到芯片152上的压力水平。然而，在一些实施方案中，当压力施加到芯片上时，该泵可以与芯片流体隔离和/或不泵送流体。换言之，泵可以用作压力源以在储存器中建立正压或负压，然后，在没有泵的任何进一步参与的情况下，来自储存器的所建立的压力可施加到芯片上。
每个压力控制器可以包括相应的阀82或84，相应的压力传感器92或94，以及控制设备304或306(例如，一个比例(P)控制器，比例积分(PI)控制器，比例积分微分(PID)控制器，等等)。每个压力控制器可以形成一个反馈回路。控制设备可以接收设定点压力的值，并根据从传感器接收到的信号可以操纵控制器的阀，以达到和保持设定点压力。在流体地更接近芯片(或流体地更接近泵)而不是更接近控制器的阀的位置，压力控制器的传感器可以检测到压力。
每个压力部分还可以包括：第一压力储存器，其流体地设置在泵和压力控制器之间。第一储存器可以是腔室和/或可以是在泵和它相应的控制器之间提供流体连通的导管312或314。比起流体地设置在更靠近芯片的位置的导管316-322的任何组合，导管312、314或其它的第一储存器可以(或者可以不)具有基本上较大的直径和/或体积。例如，导管312、314其中之一或两者的内直径或任何其它的第一储存器的内直径可以是导管316-322中任意一个的内直径的至少约2、5或10倍，尤其是导管318、320。此外，或可选地，导管312、314其中之一或两者的体积或任何其它第一储存器的体积可以是导管316-322中任意组合的，尤其是导管318、320的体积的至少约10、20、50或100倍。
压力部分还可以或可选地可以包括第二压力储存器，其流体地设置在压力控制器和芯片之间。第二储存器可以是腔室，和/或可以是在压力控制器和阀78和/或80之间提供流体连通的导管316或322，阀78和/或80流体地设置在压力控制器和芯片之间。如果第一和第二储存器都存在于压力部分，第一储存器可以(或可以不)具有基本上比第二储存器大的体积，例如是第二储存器体积的至少约2、5、10、20、或50倍。反过来，比起流体地设置在更靠近芯片位置的导管318、320的任意组合，导管316、322或其它第二储存器可以(或可以不)具有基本上较大的直径和/或体积。例如，管道316、322其中之一或两者的内直径或任何其它第二储存器的内直径是流体地设置在更靠近芯片位置的导管的内直径的至少约2、5或10倍，尤其是对于导管318、320的内直径来讲。此外，或者可选地，导管316、322其中之一或两者的体积或任何其它的第二储存器的体积可以具有流体地设置在导管之一与芯片之间的流体组件的体积的至少约10、20、50、或100倍，例如导管318、320所包围的体积。
可隔离的压力储存器的使用允许储存器装填来自泵和/或更大的储存器中的正压或负压。压力可(例如，简单地)存储于储存器中，与泵、芯片、和/或邻近的储存器分离。如果当所存储的压力放置成与压力部分的其它体积流体连通时存储压力的体积基本上没有增加，则随后可将存储的压力与其它的储存器和/或芯片共享，而不会实质上减弱所存储的压力的大小。
流体组件58可进行如下操作以响应于信号以便于形成乳液。真空泵64可以打开。导管312(即，第一存储器)可以充注负压，例如约-7psi(～-48kPa(千帕))的。泵64可以(或可以不)关闭。泵中的或泵附近的单向阀可以防止来自第一储存器的负压通过泵时的损失。负压控制器86根据设置点可以在导管316(即，第二储存器)中建立负压，例如小于约-10psi(～-69千帕)的负压(例如约-0.5到-4.5psi(～-3.4至-31.5千帕)。阀78、80中的一个或两者可以进行调整，以在导管316-320和歧管72之间提供流体连通，使得该负压施加至孔172。可以使用未启动的泵施加负压，即，泵关闭(未泵送流体)和/或没有流体地连接到芯片上。在与芯片创建流体连通后，压力控制器可以继续控制施加到芯片上的压力，或压力控制器也可以关断和/或流体地分离。通过检测流体组件中例如在歧管74中和/或在端口76附近的相应压力，终点传感器90可以监视施加到芯片的压力，允许仪器决定何时终止负压的施加。传感器90检测到的压力可以等同于所施加的压力，或可以不同于通过芯片和压力传感器之间的流体流动阻力而引起的压力差所施加的压力。要停止负压的施加，阀78可以经调整以将导管318、320和端口76从导管316上流体地分离，同时将导管和端口流体地连接到通气孔324上。
所检测到的压力(例如，在歧管中)可以用来保持所施加压力的预定义的压力范围(例如，+/-0.05、+/-0.075、+/-0.1、+/-0.25、+/-0.5psi等等)。在乳液生成点的压力控制可以影响所形成的乳液的单分散性程度。压力的更严格的控制可以给予较高的单分散性(更均匀的乳液液滴尺寸)。
正压泵66随后可以打开，并且导管314(即，第一储存器)可以充注正压，例如约5-8psi(～34至55千帕)。泵66可以(或可以不)关闭。泵中或泵附近的单向阀可以防止来自第一储存器的正压通过泵时的损失。正压控制器88根据设置点可以在导管322(即，第二储存器)中下游建立正压，例如小于约10psi(～69千帕)的正压(例如，约0.5至10psi(～3.4至69千帕))。阀80(和/或阀78)可以进行调整，以在导管320、322和歧管72之间提供流体连通，使得正压施加到孔172。可以使用未启动的泵施加正压，即，泵关闭和/或不与芯片流体地连接。在与芯片创建流体连通后，压力控制器可继续控制施加到芯片上的压力，或压力控制器还可以关闭。要停止正压的施加，阀80可以进行调整，以将导管320和端口76从导管322流体地分离，同时将导管320和端口流体地连接到通气孔324。
如上所述，压力控制器两侧的导管(例如，导管312、314、316和/或322)可以用作储存器，如以上描述的。每个储存器可以具有的体积基本上大于导管318和/或320和歧管的通道的体积，使得储存器可以在泵禁用后向芯片施加压力，即，当泵从下游导管隔离和/或关闭时。通过使用所储存的负压和/或正压(例如，使用导管312和/或316和314和/或322中的正压或负压，储存为气体体积)将压力施加到芯片上，而不是通过主动泵送，更均匀和可再生的压力都可以进行施加，这可以进行更好的乳夜形成。
图17示出了流程图，该流程图示出了使用乳液形成系统50而进行的乳液的示例性的形成和浓缩。流程图中所示的过程可以在任何适合的顺序和组合下进行。
微流体芯片152可以选定，由340表示。该芯片可与卡盘150组装在一起，并且任选地锁定到卡盘上。
预期乳液相206、208可以分别地分配给芯片的孔168和孔170，如342处的箭头所示，用于产生芯片的相-加载的构造344。相同的预期乳液相206(例如，预期连续相，如包括表面活性剂的油相)可能分配到芯片的孔168中的每个孔中，以及相同的或不同的预期相208(例如，预期分散的相，例如不同的含水样品)可以分配到芯片的孔170的每个孔中。在一些实施方案中，含水样品可以含有盐，表面活性剂，和生物成分，如酶，蛋白质，dNTP，和/或其它的聚合酶链式反应成分等等。将相分配到孔168的每个孔中和/或分配到孔170的每个孔中可以并行地进行(例如，使用多通道的移液管)或连续地进行。在某些情况下，相对于样品相208至少约两倍的油相206的体积可以布置在孔中。在示范性实施方案中，仅仅是为了说明，约10-200微升油相206可以布置在孔168的每个孔中，并且约5-100微升的样品相208可以布置在孔170的每个孔中。在任何情况下，孔172此时可以(或可以不)是空的。适于形成乳液的预期乳液相的其它方面描述于上述交叉引用中所列的专利文献中，其在此通过引用并入，特别是美国专利申请公开号2011/0217712 A1，公开日为2011年9月8日。
负压(“-P”)可以在孔172处施加到芯片，如346处的箭头所示。垫片154可以布置在芯片上，歧管72与垫片接合，并且经由仪器的流体组件的负压部分300，在孔172处将负压施加到芯片152。由相208组成并且设置在连续相206中的液滴350的乳液348可以在每个液滴产生器中产生并且在孔172的每个孔中收集，以产生相加工构造352，在此期间，所有的孔168、170仍然包含足够的流体用于进一步的乳液形成。在连续相中，液滴350可以是可浮的(或可沉的)，从而可以上浮(或向下沉)并且在乳液的上部(或下部)区域堆积。在其他实施例中，施加到孔168、170的正压可以驱动乳液的形成。
例如在构造352中，当乳液形成正在发生时，终点传感器90可以监测负压部分300的压力。终点传感器的使用，使每个样品的大多数(大于一半)转换成乳液。传感器90大体上监测歧管中或歧管附近的压力，以检测压力中的变化，该压力中的变化显示了来自一个或多个孔168、170中的液体(相206和/或208)的消耗(即输入孔的其中之一是空的)。这种变化可满足对应压力变化的预定条件，该压力变化指示从孔(168或170)中进气，进入一个或多个通道，通过液滴产生器、进入和/或通过输出孔(172)，进入歧管，或它们的任意组合。例如，这种变化可以是真空水平上的下降，其以至少预定的速率或加速度，其任意组合等等，发生至少预定的时间量，到达至少预定的水平。在某些情况下，如果仅仅只有一个入口孔168、170是空的，压力传感器可以检测指示进气的压力变化。一般情况下，对孔进行装载使得样品孔首先排空，这样，其他一切不变，用最小体积的样品装载的样品孔可以确定何时出现液滴生成的终点。
在一些实施方案中，可替代的或额外的终点传感器117可以包括在仪器或盒中(见图3)。终点传感器可以检测和/或监测芯片中流体(液体和/或气体)的状态，和/或与芯片中的流体接触的流体的状态。在某些情况下，终点传感器可以检测置于芯片的一个或多个容器/孔中的流体的状态，例如，芯片的样品容器/孔。例如，终点传感器可以检测以下的状况，至少一个或每个样品容器/孔，至少一个或每个油容器/孔，至少一个或每个乳液容器/孔，或其任意组合。
终点传感器可检测置于芯片的一个或多个容器/孔中的流体的热容量。当液体存在于容器/孔中时，热容量可以具有一个较高的值，当液体由空气替代时，也就是，当容器/孔倒空它的液体时，热容量随后基本上可以发生变化。在某些情况下，终点传感器可以包括多个热丝传感器，这些热丝传感器经配置可以检测芯片的每个样品孔中，每个油孔中，和/或每个输出孔中的流体的热容量。
终点传感器可以是检测光学特性的光学传感器，其中，当达到终点时，光学特性发生改变。例如，光学传感器可以在芯片的一个或多个输入(和/或输出)容器/孔中，检测流体(液体和/或气体)的折射率、荧光(例如，如果荧光团存在于和/或加入到至少一种预期的乳液相中)吸光率、散射、反射率等等。当流体在容器/孔中改变(例如，液体离开且气体进入，或反之亦然)时，光学特性发生改变，直到满足预定条件的变化发生(例如，当空气代替输入容器/孔中的液体时，折射率发生变化，当预期乳液相中的荧光团从输入孔中清空时(或在输出孔中堆积时)荧光强度降到预定水平，等等)。在某些情况下，终点传感器可以包括光学检测器，该光学检测器经配置可以监测用于芯片的每个样品孔，每个油孔和/或每个输出孔的光学特性，以检测满足预定条件的一个或多个孔中的变化。
如354处的箭头所示，以及构造356中所示，在任何情况下，检测到变化会使仪器终止向孔172上施加负压。空的孔170表示为358，并且示出了气泡360向上通过乳液348。
压力的施加可以在任何合适的终点上停止。在某些情况下，平均来说，当每个样品超过50％，或至少约60％、70％、80％、或90％已经转换为液滴时，可以停止施加压力。在某些情况下，在空气跟随液体进入到芯片的至少一个通道、通道网络和/或液滴产生器中之后，但在空气已经跟随液体进入到芯片的所有输出容器(例如孔172中的每个孔)中之前，可以停止施加压力。
在某些情况下，如果所检测到的压力不在设定点压力的预定范围内，仪器在乳液形成期间可以停止向芯片施加压力。当需要单分散的液滴时，这可以提供有用的重要的控制过程。
如364处的箭头所示，在停止形成乳液后，在大气压力下，收集的乳液348可以留在静止或包装构造362中。在此等待期间，液滴350经允许可以在乳液的顶部将它们自己更紧密地压紧在一起，以产生液滴的密集的排列366。在任何合适的时间段里，例如至少约为1、5、10、30或60秒等等，可以允许液滴上浮并且更加紧密地压紧在一起。连续相的下部基本上没有液滴的部分368可以产生于乳液的底部区域。在某些情况下，如果液滴的密度远大于连续相，液滴可以一起压紧于容器的底部。
如370处的箭头所示，以及构造372中所示，正压可以施加到孔172(或负压施加到孔168、170)。在相反地沿着每个输出孔172和输入孔168、170之间的流动路径的情况下，相对于相208和/或液滴350，正压可以选择性地驱动来自乳液348的连续相206。因此，相206的所除去的体积374、376可以收集在孔168和/或170中，并且乳液348可以变得更加浓稠(即，孔172中的液滴的体积分数可以增加并且连续相的体积分数可以降低。)在预设的时间长度内，可以施加正压。可选地，依据负压施加到孔172上的时间长度，在采用算法确定的时间长度内，可以施加正压。例如，在与乳液形成的持续时间成比例的时间长度内，可以施加正压。浓缩乳液的压力在一个或多个定时的步骤中可以是恒定的(即，单一的压力)或倾斜的(即，梯度压力)。
图18示出了系统50的选定方面的平面图，其中，盒54置于仪器52中，并且歧管72可操作地与盒接合。外部壳体部分286用虚线轮廓示出。所有元件都连接到和/或由基板288支撑。
图16的流体组件58的示例性实施方案在此处更详细地示出。仪器的左侧可以提供负压部分300，右侧可以提供正压部分302，或反之亦然，等等。泵64、66可以安装至仪器的后部附近，并且每个都可以流体地连接到导管312或314以及相应的通气孔390、392。该泵可以使用隔振装置(例如，通过弹性垫片)进行安装。阀78、80可以安装到驱动组件60的托架104，使得阀可以响应于电动机100的操作而在仪器中向前和向后移动。导管316-322可以用图16中所描述的方式连接到阀78、80和压力控制器86、88。
驱动组件60可以分别地使用电动机100、102以驱动歧管72向前和向后以及向上和向下的运动。电动机100可以平行于轨道或导轨396(例如直线导轨)限定的水平行进轴线394驱动歧管。托架104可以滑动地连接到导轨396，用于沿着轴线394的运动，并且可以支撑阀78、80，歧管72,电动机102，导螺杆连接机构109，垂直导轨400、402，仪器的门，终点压力传感器90，选定的电子设备，或它们的任意组合等等。电动机100可以通过齿条和小齿轮连接机构108驱动托架104。电动机102可以通过导螺杆连接机构109垂直地沿着轨道400、402驱动歧管72。
传感器可以用于控制歧管的水平和/或垂直的位置。传感器，例如光学标记物(optical flag)，经放置能够控制水平运动的位置。传感器还可以用来控制z-位置或垂直的歧管位置。使用这些传感器可便于将歧管对齐到芯片和/或孔。不这样做可能会导致操作失败，例如，由于垫片中的孔口和歧管中的端口之间的不良对齐引起的压力泄漏。例如，垂直传感器可以放置在轨道400、402其中之一的附近。
图19示出了驱动组件60的垂直驱动部分的其它方面。电动机102可以可操作地连接到连接机构109的导螺杆404。电动机的运转可以推进或缩回导螺杆404，这可以分别地降低或升高歧管72。连接机构109的枢转接头406、408将螺杆404的净水平运动耦合到歧管的垂直运动。轨道400、402可以构造成容纳于歧管72限定的相应的孔洞410、412中的柱。歧管可沿着这些柱(即垂直地)滑动，但是可以限制其向着这些柱横向地移动。
歧管72可以在歧管的顶部附近形成流体连接。例如，通过相应的接头414、416，歧管可以流体地连接到终点传感器90和流体组件58的其它部分。
图20示出了通过歧管通道430-436和端口76、一排垫片孔口176以及孔172截取的歧管72、芯片152、以及垫片154的剖面图。歧管的主通道430可以具有多个分支点，这些分支点形成了侧通道432，侧通道432从主通道延伸以形成端口76。每个端口可以从与垫片154接触的歧管的下部或底部表面438延伸到歧管中，以在围绕每个端口76和孔口176形成周边密封。反过来，垫片密封每个孔172的周围。因此，主通道430可以流体地连接到每个孔172。
歧管可以提供形成端口76的任何合适的侧通道。该歧管可以提供与孔172相同数量的侧通道(和端口)，例如，本说明中所描述的8个。侧通道基本上彼此相同，以通过每个侧通道提供相同的压降。在其它的实施方案中，歧管可以提供与孔168、170相同数量的侧通道(或端口)，其中，侧通道与相同的主通道连通，或相应的流体分离主通道。在任何情况下，每个侧通道可具有任何合适的直径。在一些实例中，侧通道具有的直径可以基本上小于主通道和/或孔口176的直径。例如，侧通道具有的直径可以小于主通道和/或孔口的直径的至少约2、3、4、或5倍。当负压或正压经由歧管施加到孔172时，带有较小直径和足够长度的每个侧通道经配置可以在主通道430和孔172之间创建可观的压降。
主通道经由通道434、436也可以与传感器端口440和压力端口442连通。传感器端口可以与接头414(见图19)接合，以实现主通道和压力传感器90之间的流体连通。压力端口可以与接头416(见图19)接合，以实现负压和/或正压经由端口76施加到芯片152。通过塞444主通道可以密封在其相对的端部。
在一些实施方案中，对于每种乳液，歧管可以允许乳液的形成独立地启动和停止。歧管在每个端口可以具有阀，使得对应不同的液滴产生器的每个端口可以单独地进行控制。换言之，每个液滴产生器可以具有单独地施加的压力，而不是所有端口/液滴产生器同时施加的，或者是除了所有端口/液滴产生器同时施加的之外。每个端口/液滴产生器可以具有自己的传感器，用于检测指示液滴生成的终点的变化(压力、光学等等)。因此，可以独立地致动和独立地感测每个液滴产生器。
VII.用于仪器的驱动组件的示例性结构和操作
本节描述了仪器52的驱动组件60的示例性结构和操作；参见图21和22。
图21示出了缩回形态(例如，参见图2)下的歧管72和门126(虚线轮廓)，其中，仪器52是打开的，以用于加载和卸载盒54。歧管相对于其与垫片154预期的接合位置可以是升高的。
图22示出了展开形态下的歧管72和门126，其中，仪器52是闭合的(用户接触不到盒54)并且歧管72处于一个较低的位置，并与垫片154接合。
驱动组件60的操作可以驱动歧管72和门126在图21和图22中所示的两种形态下运动。歧管72和门126可以由托架104支撑。因此，托架104在直线路径上沿着轨道396的水平行进，可以使歧管和门两者在仪器中向前和向后移动。托架104的运动可以由电动机100(例如，参见图18)驱动。托架104和电动机100可以由齿条与小齿轮连接机构108来链接，齿条与小齿轮连接机构108可以是由接合齿轮(小齿轮)462的齿条460形成的。齿条460可以安装到托架104，齿轮462可以通过电动机100的运转来转动。在歧管已经驱动到垫片154上方的位置后，可以操作电动机102来转动连接机构109的导螺杆404，以降低歧管72使其与垫片154接合。
VIII.选择的实施方案
本节将本公开的选择的实施方案描述成一系列编号的段落。这些实施方案不应该限制本公开的整个范围。
A.一种乳液形成方法，包括：(ⅰ)向容纳预期乳液相的微流体芯片施加压力，以驱动芯片中液滴的形成和乳液的收集；(ⅱ)监测压力以寻求满足预定条件的变化；及(ⅲ)当检测到所述变化时，停止施加压力。
B.根据段落A所述的方法，其中，芯片包括收集乳液的输出容器和容纳预期乳液相的输入容器，其中，压力包括施加到输入容器的至少一个子集的正压、施加到输出容器的负压，或施加到至少输入容器的子集的正压和施加到输出容器的负压两者。
C.根据段落A或段落B所述的方法，其中，所述芯片提供用于保持预期的乳液相的输入孔和用来收集所述乳液的输出孔。
D.根据段落A到段落C中任一段所述的方法，其中，压力由气相施加，该气相接触完全由芯片包含的液体。
E.根据段落A到段落D中任一段所述的方法，其中，气相由空气构成。
F.根据段落A到段落E中任一段所述的方法，其中，压力是使用仪器施加的第一压力，该仪器具有压力传感器，并且其中，所述压力传感器通过检测对应于所述第一压力的第二压力来监控所述第一压力。
G.根据段落F所述的方法，其中，所述仪器包括流体组件，该流体组件具有歧管，该歧管提供多个端口，所述第一压力通过所述多个端口施加到芯片，其中，所述第二压力在所述流体组件的流体地连接到所述端口的区域中检测，并且其中，所述端口对流体流动提供阻力，该阻力降低第一压力相对于第二压力的大小。
H.根据段落G所述的方法，其中，所述歧管包括主通道和多个从主通道分支出的侧通道，其中，所述侧通道形成端口，并且其中，与侧通道的压力相比，第二压力更接近地对应于主通道内的压力。
I.根据段落A到段落H中任一段所述的方法，其中，随着液体进入芯片的一个或多个通道的空气导致压力的变化。
J.根据段落I所述的方法，其中，预期的乳液相由芯片的多个输入孔保持，并且其中，只要一个所述输入孔是空的，就会发生压力的变化。
K.根据段落A到段落J中任一段所述的方法，其中，预期的乳液相由输入容器保持，其中，施加压力驱动所述相通过芯片的通道，用于液滴的形成和作为乳液收集在芯片的输出容器中，并且其中，在空气随着液体从一个或多个输入容器进入到一个或多个所述通道之后，且在空气已经到达在输出容器中收集的所有乳液之前，停止压力的施加。
L.根据段落A到段落K中任一段所述的方法，其中，预期的乳液相包括多个样品，并且其中，当每个样品的至少约80％(按体积计)已经被转化成液滴时，停止压力的施加。
M.根据段落A到段落L中任一段所述的方法，其中，所述压力由与垫片相接合的流体组件施加，所述垫片限定多个孔口，并且其中，所述孔口提供所述芯片和所述流体组件之间的流体连通。
N.根据段落M所述的方法，还包括以下步骤：在施加所述压力之前，将所述垫片连接到所述芯片。
O.根据段落M所述的方法，其中，所述芯片包括多个输入孔和多个输出孔，并且其中，所述垫片连接到所述芯片使得每个所述输入孔和/或每个所述输出孔至少部分地由垫片覆盖。
P.根据段落O所述的方法，其中每个所述输入孔和每个所述输出孔仅部分地由所述垫片覆盖。
Q.根据段落A到段落P中任一段所述的方法，其中，所述压力由仪器施加，所述方法还包括以下步骤：将所述芯片附接到卡盘；和在施加压力之前将附接到所述卡盘的所述芯片设置在仪器的接收区域中。
R.根据段落Q所述的方法，还包括以下步骤：将垫片附接到所述卡盘使得所述垫片的孔口与芯片的孔重叠。
S.根据段落A到段落R中任一段所述的方法，其中，所述压力来自泵，并且其中，所述压力被施加，同时所述泵与所述芯片流体地隔离、不泵送流体、或与所述芯片流体地隔离且不泵送流体两者。
T.根据段落A到段落S中任一段所述的方法，还包括以下步骤：在储存器中建立负的或正的气体压力，其中，所述施加压力的步骤包括：(1)在所述储存器和所述芯片之间建立流体连通；以及(2)维持所述流体连通，同时所建立的压力驱动液滴的形成和在所述芯片中收集乳液，而没有对通过泵所建立的压力的改变。
U.根据段落T所述的方法，其中，所述储存器是导管。
V.根据段落U所述的方法，其中，所述导管将压力控制器流体地连接到阀。
W.根据段落A到段落V中任一段所述的方法，还包括：(1)将所述芯片设置在仪器的接收区域中；(2)将所述预期的乳液相分配到所述芯片的孔内；以及(3)向所述仪器输入致动信号，其中，所述致动信号使得所述仪器向所述芯片施加压力以在所述芯片中并行地驱动乳液的形成和收集，并当已经到达乳液形成的终点时，停止所述压力的施加。
X.根据段落A到段落W中任一段所述的方法，其中，所述乳液收集在所述芯片的输出容器中，所述方法还包括以下步骤：通过有选择地从每个所述输出容器中驱动乳液的连续相来浓缩所述乳液。
Y.根据段落X所述的方法，其中，所述压力是负压，并且其中，所述浓缩步骤通过向所述芯片施加正压来进行。
Z.根据段落X所述的方法，其中，执行所述施加压力的步骤持续第一时间长度，并且其中，所述浓缩的步骤通过施加压力持续基于所述第一时间长度的第二时间长度来执行。
A1.根据段落Z所述的方法，其中，所述第二时间长度与第一时间长度成比例。
B1.根据段落A到段落Z和段落A1中任一段所述的方法，其中，所述芯片是第一微流体芯片，所述方法还包括：(i)将所述第一微流体芯片和限定多个孔口的第一垫片设置在仪器的接收区域中，其中所述第一垫片连接到所述第一芯片；(ii)在停止施加所述第一压力这一步骤之后，从接收区域中移除所述第一芯片与所述第一垫片；以及(iii)利用第二微流体芯片以及第二垫片重复设置、施加、停止和移除的步骤。
C1.根据段落B1所述的方法，其中，所述第一芯片与所述第一垫片是一次性的，并在从所述仪器的接收区域移除之后被丢弃。
D1.一种乳液形成的方法，包括：(i)向将预期的乳液相保持在输入容器中的微流体芯片施加压力，以驱动所述相通过所述芯片的通道，用于液滴的形成和作为乳液收集在所述芯片的输出容器中；以及(ii)在空气跟随液体从所述输入容器中的一个或多个进入到所述通道中的一个或多个之后，且在所述空气已经到达收集在所述输出容器中的所有乳液之前，停止所述压力的施加。
E1.根据段落D1所述的方法，其中，所述压力为至少一个由仪器施加的第一压力，该仪器包括具有压力传感器的流体组件，其中，所述压力传感器检测在所述流体组件中的第二压力，并且其中，当所述第二压力表现出满足预定条件的变化时，所述仪器停止施加所述第一压力。
F1.一种乳液形成的系统，包括：(i)微流体芯片，其配置为保持预期的乳液相；和(ii)仪器，其包括具有压力传感器的流体组件，所述仪器被配置为使用流体组件向所述芯片施加压力以驱动液滴的产生和乳液在所述芯片中的收集、使用所述压力传感器来监控所述压力以寻求指示已经到达液滴产生的终点的变化，以及当所述变化通过所述压力传感器被检测出时，停止所述压力的施加。
G1.根据段落F1所述的系统，还包括限定多个孔口的垫片，该孔口被配置为在所述芯片和所述流体组件之间提供流体连通以使得所述压力可以通过流体组件来施加。
H1.根据段落G1所述的系统，其中，所述芯片具有多个孔，并且其中，所述垫片被配置为与所述芯片接合以使得所述垫片的不同的孔口与每个孔重叠。
I1.根据段落F1到段落H1中任一段所述的系统，其中，所述芯片包括通过通道与输出孔互相连接的输入孔，其中，所述仪器被配置为在空气跟随液体从所述输入孔中的一个或多个进入通道中的一个或多个之后，且在所述空气已经到达在所述输出孔中收集的所有乳液之前，停止所述压力的施加。
J1.根据段落F1到段落I1中任一段所述的系统，其中，所述仪器被配置为在保持所述乳液相的芯片通过所述仪器被接收之后，接收来自用户的致动信号，并且其中，所述致动信号使得所述仪器在没有任何进一步的用户输入或参与的情况下施加所述压力、监控所述压力，以及停止所述压力的施加。
K1.根据段落F1到段落J1中任一段所述的系统，其中，所述流体组件包括用作所述压力的来源的泵，并且其中，所述压力由所述仪器施加，同时所述泵与所述芯片流体地隔离、不泵送流体、或与所述芯片流体地隔离且不泵送流体两者。
L1.一种乳液形成的方法，包括：(i)向保持样品和至少一种连续相的微流体芯片施加压力，以驱动液滴的形成和乳液在芯片中的收集；和(ii)当每个所述样品按体积计的至少80％已经被转化成液滴时，停止所述压力的施加。
M1.一种乳液形成的方法，包括：(i)将预期的乳液相分配到微流体芯片的孔内；(ii)将所述芯片设置在仪器的接收区域中；以及(iii)将致动信号输入到所述仪器中，其中，所述致动信号使得所述仪器向所述芯片施加压力，以在所述芯片中并行地驱动乳液的形成和收集，并且当已经到达乳液形成的终点时停止压力的施加。
N1.根据段落M1所述的方法，还包括以下步骤：在设置的步骤之前，将所述芯片连接到垫片。
O1.根据段落M1或段落N1的方法，其中，所述芯片包括多个孔，并且其中，所述垫片连接到所述芯片以使得所述芯片的孔至少部分地由所述垫片覆盖。
P1.根据段落N1所述的方法，还包括以下步骤：在设置的步骤之前，将所述芯片连接到卡盘，其中所述卡盘对于所述芯片用作支架。
Q1.根据段落P1所述的方法，其中，所述卡盘接合所述垫片以将所述垫片附接到所述卡盘。
R1.一种乳液形成的方法，包括：(i)向保持预期的乳液相的微流体芯片施加压力以在所述芯片中驱动液滴的形成和乳液的收集；(ii)使用至少一个传感器来监控由所述芯片保持的液体的和/或与所述液体接触的流体体积的状况，以寻求指示已经到达液滴产生的终点的变化；以及(iii)当检测出所述变化时，停止所述压力的施加。
S1.根据段落R1所述的方法，其中，所述预期的乳液相包括一个或多个连续相的样品和体积，其中，所述停止的步骤基于一个或多个来自传感器的信号，所述传感器监控所述样品中的一个或多个的、所述体积中的一个或多个的、与由所述芯片保持的液体接触的流体的、或其组合的状况。
T1.根据段落R1或段落S1所述的方法，其中，所述芯片包括在盒内，该盒具有设置在所述芯片上的垫片，其中，使用仪器来执行压力施加，所述方法还包括以下步骤：在停止施加压力之后，从所述仪器中移除作为单元的所述盒。
U1.一种形成乳液的方法，包括：(i)驱动第一相和不混溶的第二相通过液滴产生器并沿着将所述液滴产生器连接到容器的流动路径向前，从而使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液被收集在所述容器中，以及(ii)通过有选择地从所述容器反向地沿着所述流动路径驱动所述第二相来减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数。
V1.根据段落U1所述的方法，其中，所述液滴产生器通过用于每个相应相的至少一个入口通道和运送所述乳液的出口通道的交叉来形成，并且其中，所述出口通道从所述液滴产生器延伸到所述容器的底部区域。
W1.根据段落U1或段落V1所述的方法，其中，所述第一相是包括核酸的水相，其中，所述第二相是油相，并且其中，所述乳液每滴具有所述核酸的平均约两个或更少的基因组当量。
X1.根据段落U1到段落W1中任一段所述的方法，其中所述驱动的步骤包括以下步骤：向所述容器施加负气体压力以便将第一相和第二相吸入到所述容器。
Y1.根据段落U1到段落X1中任一段所述的方法，其中，所述减小所述第二相的体积分数的步骤包括以下步骤：向容器施加正气体压力以便从容器中推压所述第二相。
Z1.根据段落U1到段落Y1中任一段所述的方法，其中，所述第一相的液滴浮在所述第二相中，所述方法还包括以下步骤：在所述驱动的步骤之后，且在减小体积分数的步骤之前，允许第二相的基本上无液滴的体积在所述液滴之下形成在所收集的乳液中。
A2.根据段落U1到段落Z1中任一段所述的方法，其中，执行所述驱动的步骤持续第一时间长度，并且其中，执行所述减小体积分数的步骤持续根据第一时间长度的第二时间长度。
B2.根据段落A2所述的方法，其中，所述第二时间长度与第一时间长度成比例。
C2.根据段落U1到段落Z1、A2和B2中任一段所述的方法，还包括以下步骤：加载所述第一相到第一储存器且加载所述第二相到第二储存器，其中，所述驱动的步骤分别将所述第一相和所述第二相从所述第一储存器和所述第二储存器推动到所述液滴产生器，并且其中，所述减小体积分数的步骤包括以下步骤：驱动所述第二相的至少一部分到所述第一储存器、所述第二储存器，或所述第一储存器和所述第二储存器两者。
D2.根据段落C2所述的方法，其中，所述容器和每个储存器是孔。
E2.根据段落U1到段落Z1和段落A2到段落D2中任一段所述的方法，其中，所述驱动的步骤用微流体芯片并行地进行，该微流体芯片包括多个液滴产生器和多个容器，该容器收集由各自的液滴产生器产生的乳液，并且其中，所述减小体积分数的步骤并行地在每一种所收集的乳液上进行。
F2.根据段落E2所述的方法，其中，所述驱动的步骤和所述减小体积分数的步骤各自利用通过同一歧管传送到芯片的压力进行。
G2.一种乳液形成的系统，包括：(i)仪器，该仪器包括具有压力源的流体组件；和(ii)微流体芯片，该微流体芯片包括液滴产生器、容器和各自的储存器，该储存器被配置为用来保持第一相和不混溶的第二相，其中，所述仪器被配置为用来接收所述芯片，并从所述流体组件向所述芯片施加压力以便将所述第一和第二相驱动通过液滴产生器到容器内，使得位于所述第二相中的第一相液滴的乳液通过液滴产生器形成并收集在所述容器中，并且所述仪器还被配置为通过有选择地从所述容器驱动所述第二相并驱动进入所述储存器中的至少一个，来减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数。
H2.根据段落G2所述的系统，其中，所述压力源包括真空泵，并且其中，所述施加到芯片上的压力是负压，该负压施加到容器使得所述第一相和第二相被从所述储存器抽吸到所述容器。
I2.根据段落G2或段落H2所述的系统，其中，所述压力源包括第一泵和第二泵，其中，所述第一泵产生负压，并且所述第二泵产生正压，并且其中，所述负压和所述正压被连续地施加到所述芯片，其中施加所述负压之前或之后施加所述正压。
J2.根据段落12所述的系统，其中，由第一泵产生的负压使得所述乳液被形成和收集，并且其中，由第二泵产生的正压使得所述第二相的体积分数减小。
K2.根据段落G2到段落J2中任一段所述的系统，其中，第一压力被施加到所述芯片持续第一时间长度以形成并收集所述乳液，其中，第二压力被施加到所述芯片持续第二时间长度以减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数，并且其中，所述仪器被配置为用来根据所述第一时间长度确定所述第二时间长度。
L2.根据段落G2到段落K2中任一段所述的系统，还包括设置在所述芯片上的垫片，其中，所述芯片包括多个液滴产生器和容器，该容器用来接收来自各自的液滴产生器的乳液，并且其中，所述流体组件包括歧管，该歧管可操作地接合所述垫片以便在流体组件和所述芯片之间建立流体连通。
M2.根据段落L2所述的系统，其中，所述歧管具有多个端口，并且其中，当所述歧管与所述垫片接合时，每个端口提供与所述容器中不同的一个的流体连通。
N2.一种乳液形成的方法，包括：(i)在储存器中建立负的或正的气体压力；(ii)在所述储存器和保持预期的乳液相的微流体芯片之间创建流体连通；和(ii)维持所述流体连通，同时所建立的压力驱动液滴的形成和乳液在所述芯片中的收集，而没有对通过泵所建立的压力的改变。
O2.根据段落N2所述的方法，其中，所述储存器是导管。
P2.根据段落O2所述的方法，其中，所述导管将压力控制器连接到阀。
Q2.根据段落N2到段落P2中任一段所述的方法，其中，所述储存器包括第一储存器和第二储存器，该第一储存器被流体地设置在压力控制器和歧管之间，该第二储存器被流体地设置在泵和所述压力控制器之间，并且其中，所述维持的步骤包括以下步骤：利用压力控制器调节在所述第一储存器和所述第二储存器之间的流体连通。
R2.一种乳液形成的方法，包括：(i)将第一微流体芯片和限定多个孔口的第一垫片设置在仪器的接收区域中，其中所述第一垫片连接到所述第一芯片；(ii)使用仪器将压力经由所述孔口施加到所述第一微流体芯片，以在所述第一芯片中驱动液滴的形成与乳液的收集；(iii)从接收区域中移除所述第一芯片与所述第一垫片；以及(iv)利用第二微流体芯片以及第二垫片重复设置、施加和移除的步骤。
S2.根据段落R2所述的方法，其中，在所述第一芯片和所述第一垫片被设置在所述接收区域之前，所述第一芯片和所述第一垫片彼此连接。
T2.根据段落R2或段落S2所述的方法，还包括以下步骤：在所述移除步骤之后，丢弃所述第一芯片和所述第一垫片，或者丢弃所述第一芯片并且作为所述第二垫片再利用所述第一垫片。
U2.根据段落R2到段落T2中任一段所述的方法，其中，所述第一芯片具有多个孔，并且其中，连接到所述第一芯片的所述第一垫片仅部分地覆盖每个孔。
V2.根据段落U2所述的方法，其中，所述第一芯片的每个孔被所述第一垫片的孔口所重叠。
W2.根据段落R2到段落V2中任一段所述的方法，其中，所述第一芯片具有多个输入孔和多个输出孔，并且其中，每个输入孔和/或每个输出孔的直径大于与该孔重叠的所述第一垫片的孔口的直径。
X2.根据段落W2所述的方法，其中，每个输入孔和/或每个输出孔具有边缘，并且其中，所述第一垫片被配置为用来与每个输入孔和/或每个输出孔的边缘周向地形成密封。
Y2.根据段落R2到段落X2中任一段所述的方法，还包括以下步骤：将所述第一芯片附接到卡盘，所述卡盘保持所述第一芯片并将所述第一垫片连接到所述第一芯片。
Z2.一种形成乳液的设备，包括：(i)微流体芯片，该微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔、多个输出孔，该多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，该多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相中产生的乳液；和(ii)垫片，该垫片限定多个孔口并被配置为设置在所述芯片上，并且与所述芯片接合使得每个输入孔和/或每个输出孔仅部分被所述垫片覆盖。
A3.一种形成乳液的设备，包括：(i)微流体芯片，该微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔、多个输出孔，该多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，该多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相中产生的乳液；和(ii)垫片，该垫片限定孔口的阵列并被配置为设置在芯片上，并且与所述芯片接合使得每个孔被不同的孔口重叠。
B3.根据段落A3所述的设备，其中，每个孔的直径大于与该孔重叠的所述孔口的直径。
C3.根据段落A3或段落B3所述的设备，其中，每个输出孔都具有边缘，并且其中，所述垫片被配置为用来与所述边缘周向地形成密封。
D3.一种形成乳液的设备，包括：(i)微流体芯片，该微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔、多个输出孔，该多个输入孔被配置为用来保持预期的乳液相和向所述液滴产生器供应所述预期的乳液相，该多个输出孔被配置为用来接收和收集由所述液滴产生器从所述乳液相中产生的乳液；和(ii)垫片，该垫片限定孔口的阵列并被配置为设置在芯片上，并且与所述芯片接合使得每个输出孔、每个输入孔、或每个输出孔和每个输入孔被不同的孔口重叠。
E3.根据段落D3所述的设备，其中，所述垫片被配置为仅覆盖被重叠的每个孔的一部分。
F3.根据段落D3或段落E3所述的设备，其中，所述垫片被配置为仅覆盖被重叠的每个孔的周边部分。
G3.根据段落D3到段落F3中任一段所述的设备，其中，被重叠的每个孔的直径大于与该孔重叠的所述孔口的直径。
H3.根据段落D3到段落G3中任一段所述的设备，其中，被孔口重叠的每个孔具有边缘，并且其中，所述垫片被配置为与所述边缘周向地形成密封。
I3.根据段落D3到段落H3中任一段所述的设备，还包括接收和保持所述芯片的卡盘。
J3.根据段落I3所述的设备，其中，所述卡盘包括多个突起，并且其中，所述垫片限定孔隙，所述孔隙被配置为被接收在所述突起上以便将所述垫片附接到所述卡盘同使所述孔口与所述孔重叠。
K3.根据段落I3所述的设备，其中，所述卡盘具有锁定形态和解锁形态，所述锁定形态和所述解锁形态分别限制和允许从所述卡盘中移除所述芯片。
L3.根据段落I3所述的设备，其中，所述卡盘包括导电接触元件。
M3.根据段落L3所述的设备，其中，所述接触元件设置在所述卡盘的底表面。
N3.根据段落I3到段落M3中任一段所述的设备，其中，所述卡盘的上表面区域包括光学元件，该光学元件被配置为用来反射光，并且其中，附接到所述卡盘的所述垫片阻挡由所述光学元件反射的光。
O3.根据段落I3到段落N3中任一段所述的设备，其中，所述卡盘具有基本上比所述芯片大的覆盖区，可任选地具有为所述芯片的覆盖区面积至少两倍的覆盖区面积。
P3.一种形成乳液的方法，包括：(i)选择垫片和微流体芯片，该垫片限定多个孔口，该微流体芯片包括多个液滴产生器、多个输入孔和多个输出孔，该输入孔被配置为保持和向所述液滴产生器供应预期的乳液相；(ii)将所述垫片设置成与所述芯片接合使得每个输出孔、每个输入孔、或每个输出孔和每个输入孔被所述垫片的孔口重叠；以及(iii)将所述垫片与包括泵的流体组件的端口接口接合，以向所述输入孔、所述输出孔、或所述输入孔和所述输出孔施加压力，以便从所述输入孔驱动所述乳液相通过所述液滴产生器并且驱动到所述输出孔，用于作为乳液来收集。
Q3.根据段落P3所述的方法，其中，所述端口接口是歧管。
R3.根据段落P3或段落Q3所述的方法，其中，每个被重叠的孔被不同的孔口重叠。
S3.一种乳液形成的方法，包括：(i)使用气体施加压力以便驱动第一相和不混溶的第二相通过液滴产生器，并沿着将所述液滴产生器连接到容器的流动路径，使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液通过液滴产生器形成并收集在所述容器中；(ii)监控压力以寻求满足预定条件的变化；以及(iii)如果发生所述变化，终止所述压力的施加。
T3.根据段落S3所述的方法，其中，所述施加压力的步骤包括以下步骤：向所述容器施加负压使得所述第一相和所述第二相通过所述负压而被吸入到所述容器。
U3.根据段落S3或段落T3所述的方法，其中，所述施加压力的步骤驱动在各自的液滴产生器处的并行液滴的形成，和多种乳液在分离容器中的并行收集。
V3.根据段落U3所述的方法，其中，使用歧管来进行所述施加压力的步骤，该歧管设置成与每个所述分离容器流体连通。
W3.根据段落V3所述的方法，其中，压力的所述变化指示空气流动通过液滴产生器并沿着流动路径到达容器。
X3.根据段落S3到段落W3中任一段所述的方法，其中，所述压力是负压，并且其中，所述变化包括所述负压的大小的减小。
Y3.根据段落S3到段落X3中任一段所述的方法，其中，所述第一相和所述第二相从相应的储存器供应给所述液滴产生器，并且其中，所述相应的储存器中的至少一个是空的能够产生所述变化。
Z3.根据段落S3到段落Y3中任一段所述的方法，其中，所述施加压力的步骤驱动在相应的液滴产生器处的并行液滴的形成，和多种乳液在分离容器中的并行的收集，其中，第一相和第二相从多个储存器中供应给所述液滴产生器，并且其中，压力的所述变化指示所述储存器中的任一个是空的。
A4.根据段落S3到段落Z3中任一段所述的方法，其中，所述第一相是水相，该水相含有核酸靶，并且其中，在所述乳液中，所述靶以不超过每一液滴约两个拷贝数(copy)的平均浓度存在。
B4.根据段落S3到段落Z3和段落A4中任一段所述的方法，其中，所述第一相是水相，该水相含有基因组DNA，并且其中，在所述乳液中，所述基因组DNA以不超过每一液滴约两个基因组当量的平均浓度存在。
C4.一种用于乳液形成的系统，包括：(i)仪器，该仪器包括流体组件，该流体组件具有压力源和压力传感器，该压力传感器监控了流体组件中的压力；和(ii)盒，该盒包括芯片，该芯片提供液滴产生器、容器、和各自的储存器，该储存器被配置为用来保持第一相和不混溶的第二相，其中，所述仪器被配置为用来接收所述盒，并利用气体向所述芯片施加压力以便将所述第一和第二相驱动通过液滴产生器并且驱动到容器，使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液通过所述液滴产生器形成并收集在所述容器中，并且所述仪器还被配置为用来监控压力以寻求满足指示液体从储存器中的损耗的预定条件的变化，并且，如果发生所述变化，则终止所述压力的施加。
D4.一种驱动预期的乳液相乳化的装置，该预期的乳液相由盒保持，该盒包括多个液滴产生器、输入储存器和容器，该输入储存器用来保持用于所述液滴产生器的所述乳液相，该容器用来收集乳液，所述装置包括：(i)用于所述盒的就座区域；(ii)流体组件，该流体组件包括一个或多个端口；(iii)驱动组件，该驱动组件可操作以提供所述端口和设置在所述就座区域的所述盒的相对移动；(iv)用户控件；以及(v)处理器，其中，单个致动信号从所述用户控件传送到所述处理器导致(1)所述驱动组件在所述端口与所述盒之间创建流体连通，和(2)所述流体组件经由在所述端口处的气体压力驱动所述预期的乳液相通过所述液滴产生器，并且驱动到所述容器，用于作为乳液的收集。
E4.根据段落D4所述的装置，其中，所述流体组件包括真空泵，并且其中，所述流体组件通过经由所述端口向所述盒施加负气体压力来将所述预期的乳液相驱动到所述液滴产生器。
F4.根据段落D4或段落E4所述的装置，其中，所述流体组件对于每个液滴产生器具有不同的端口。
G4.根据段落F4所述的装置，其中，所述流体组件包括提供所述端口的歧管，并且其中，所述单个致动信号使得所述驱动组件将所述歧管移动成与所述盒接合。
H4.根据段落G4所述的装置，其中，所述盒包括芯片和垫片，其中，所述芯片提供所述液滴产生器、所述储存器以及所述容器，并且其中，所述垫片在每个所述容器、每个所述储存器、或每个所述容器和每个所述储存器的周边处形成密封。
I4.根据段落H4所述的装置，其中，所述垫片在每个所述容器的周边处且与每个所述储存器形成密封。
J4.根据段落H4所述的装置，其中，所述垫片被穿孔以提供相应的孔口，所述孔口使得每个所述容器、每个所述储存器，或每个所述容器和每个所述储存器通风。
K4.根据段落J4所述的装置，其中，每个孔口的直径小于所述孔口使其通风的所述容器或储存器的直径，使得所述垫片覆盖每个容器、每个储存器、或每个容器和每个储存器的大部分。
L4.根据段落D4到段落K4中任一段所述的装置，还包括门，其中，所述就座区域被设置在腔室内，该腔室通过所述门部分地形成，并且其中，所述单个致动信号使得所述门关闭以便所述就座区域对于用户是不可进入的。
M4.根据段落D4到段落L4中任一段所述的装置，其中，所述乳液相通过在所述端口处施加正的或负的气体压力而被驱动，其中，如果检测到表示乳液形成的终点的预定条件，则所述单个致动信号也使得所述流体组件终止在端口处施加所述气体压力。
N4.根据段落D4到段落M4中任一段所述的装置，其中，所述单个致动信号由开关提供。
O4.根据段落N4所述的装置，其中，所述开关通过按压按钮来操作。
P4.根据段落D4到段落O4中任一段所述的装置，还包括传感器，该传感器被配置为用来检测是否至少一部分所述盒设置在所述就座区域中，并且其中，如果所述传感器检测出所述盒没有设置在所述就座区域中，则所述仪器不执行所述致动信号。
Q4.根据段落D4到段落P4中任一段所述的装置，其中，所述盒包括微流体芯片和设置在所述芯片上的垫片，所述装置还包括：传感器，该传感器被配置为用来检测所述垫片是否存在于所述就座区域内，其中，如果所述传感器检测到所述垫片不存在，则所述仪器不执行所述致动信号。
R4.一种用于乳液形成的系统，包括：(i)仪器，该仪器包括流体组件，该流体组件能够产生压力；和(ii)盒，该盒包括卡盘和微流体芯片，该微流体芯片被配置为由所述卡盘接收和保持，所述芯片包括多个液滴产生器、多个储存器和多个容器，该储存器被配置为用来保持和向所述液滴产生器提供预期的乳液相，其中，所述仪器被配置为用来接收所述盒和使用所述流体组件向所述芯片施加压力，以驱动所述相通过所述液滴产生器并且驱动到所述容器用于作为乳液的收集。
上述内容可包括多个不同的具有独立用途的发明。虽然这些发明中的每一个都以其较佳形式进行了公开，但其在此所公开和展示的具体实施方案不应视为具有限制意义，因为各种变化都是可能的。本发明的主题包括了由各种在此披露的元素、特征、功能和/或特性所组成的所有新颖而非显而易见的组合和再组合方案。下列权利要求书详细指出认为新颖的和非显而易见的某些组合及子组合。体现在特征、功能、元件和/或特性的其它组合和子组合中的发明可在要求优先权的申请中从本申请或相关申请要求权利。这样的权利要求不管是否指向不同的发明还是相同的发明，且不管对原有权利要求来说是否在更宽、更窄、相等或不同的范围内，也都被视为包括在本公开的发明的主题内。
此外，用于标识的元件的序数指示词，诸如第一、第二或第三，用于在元件之间进行区分，并非指示这样的元件的特定位置或顺序，除非另有具体说明。

Claims (12)

1.一种形成乳液的方法，包括：
驱动第一相和不混溶的第二相通过液滴产生器并沿着将所述液滴产生器连接到容器的流动路径向前，从而使得布置在所述第二相中的第一相液滴的乳液被收集在所述容器中；以及
通过有选择地从所述容器反向地沿着所述流动路径驱动所述第二相来减小所述第二相在所收集的乳液中的体积分数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液滴产生器通过用于每个相应相的至少一个入口通道和运送所述乳液的出口通道的交叉来形成，并且其中，所述出口通道从所述液滴产生器延伸到所述容器的底部区域。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一相是包括核酸的水相，其中，所述第二相是油相，并且其中，所述乳液每滴具有所述核酸的平均约两个或更少的基因组当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述驱动的步骤包括以下步骤：向所述容器施加负气体压力以便将所述第一相和所述第二相吸入到所述容器。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，减小所述第二相的体积分数的步骤包括以下步骤：向所述容器施加正气体压力以便从所述容器中推压所述第二相。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一相的液滴浮在所述第二相中，所述方法还包括以下步骤：在所述驱动的步骤之后，且在减小体积分数的步骤之前，允许所述第二相的基本上无液滴的体积在所述液滴之下形成在所收集的乳液中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，执行所述驱动的步骤持续第一时间长度，并且其中，执行减小体积分数的步骤持续基于所述第一时间长度的第二时间长度。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述第二时间长度与所述第一时间长度成比例。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：加载所述第一相到第一储存器且加载所述第二相到第二储存器，其中，所述驱动的步骤分别将所述第一相和所述第二相从所述第一储存器和所述第二储存器推动到所述液滴产生器，并且其中，减小体积分数的步骤包括以下步骤：驱动所述第二相的至少一部分到所述第一储存器、所述第二储存器，或所述第一储存器和所述第二储存器两者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述容器和每个储存器是孔。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述驱动的步骤用微流体芯片并行地进行，所述微流体芯片包括多个液滴产生器和多个容器，该多个容器收集由各自的液滴产生器产生的乳液，并且其中，减小体积分数的步骤并行地在每一种所收集的乳液上进行。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述驱动的步骤和减小体积分数的步骤各自利用通过同一歧管传送到所述芯片的压力而进行。
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