KR100435921B1 - 동수역학적 이중 안정화에 의한 안정한 수-유-수 다중에멀젼 시스템 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수소결합 억제제에 의해 내상의 수 분자가 소수화되고, 수 분자 응집제에 의해 수 분자간의 응집력이 향상되어 내상의 수 분자가 동수역학적으로 안정화됨을 특징으로 하는 수-유-수 다중 에멀젼 시스템 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 수소결합 억제제 및 수 분자 응집제를 혼합하여 수를 소수화시키는 단계; 상기 소수화된 수상 및 소수성 계면활성제를 균일하게 혼합하고 기계적 전단력으로 안정한 수-유 에멀젼을 수득하는 단계; 상기 수-유 에멀젼을 친수성 계면활성제로 재유화하는 단계; 및 분산 안정제로 외수상 점도를 높임으로써 상기 수-유-수 다중 에멀젼 시스템을 더욱 안정화시키는 단계를 포함한다.

Description

동수역학적 이중 안정화에 의한 안정한 수-유-수 다중 에멀젼 시스템 및 이의 제조방법{A stable water-in-oil-in-water multiple emulsion system by hydrodynamic dual stabilization and a method thereof}

본 발명은 내수상 안정성이 극대화된 수-유-수(water-in-oil-in-water) 다중 에멀젼 시스템(multiple emulsion system) 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명자가 발명한 동수역학적 이중 안정화(hydrodynamic dualstabilization; 이하 HDS라 명함) 기술에 의하여 내수상을 소수화시켜 내수상의 오일상에 대한 분산 안전성을 1차적으로 극대화시키고, 2차 유화과정을 거쳐 결과적으로 얻어지는 수-유-수 다중 에멀젼 시스템내에서 내수상 도메인의 외수상에로의 확산력을 차단시켜 다중 에멀젼 시스템이 지니는 열역학적 안정성을 크게 개선시킴으로써 매우 안정한 수-유-수 다중 에멀젼 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다중 에멀젼은 크게 수-유-수 형태와 유-수-유 형태로 나눌 수 있다. 일반적으로 그 응용성을 고려할 때, 수-유-수 형태의 에멀젼이 보다 널리 적용되고 있다. 이 다중 에멀젼은 오일상 내에 물이 도메인을 형성하고 있는 독특한 시스템이기 때문에 수용성 활성물질을 내수상에 도입하고 화학적 또는 물리적 자극에 의하여 방출시키는 약물 전달계에서 매우 매력적으로 받아들여지고 있다.

지금까지 수-유-수 다중 에멀젼은 상 전이법과 2단계 유화법에 의하여 널리 제조되어 왔다. 상 전이법은 계면활성제의 자발적 배향성을 고려한 방법으로 초기에 많이 적용되었으나, 궁극적 안전성을 해결하는 데에는 한계성이 있기 때문에 최근에는 2단계 유화법을 선호하여 사용하고 있다. 이 2단계 유화법은 1단계에서 소수성 계면활성제를 이용하여 수-유 에멀젼을 제조하고 이어서, 제조된 수-유 에멀젼을 친수성 계면활성제가 적절히 녹아있는 수상에서 다시 유화시키는 방법이다.

본 2단계 유화법에서는 계면활성제의 배합, 오일의 특성, 기계적 전단력, 상 부피율, 수용성 첨가제 도입 등을 고려해야만 한다. 계면활성제의 적절한 선택은 다중 에멀젼의 제조에 있어서 매우 중요한 기능을 담당한다. 통상적으로, 1차 수-유 유화에서는 HLB(hydrophilic lypophilic balance) 값 3∼7이 적절하고, 2차 수-유-수 유화에서는 8∼16이 적절하다고 알려져 있다. 그러나, 효과적인 계면활성제의 선택은 또한 오일의 특성에 지배적으로 의존하기 때문에 선택되는 계면활성제의 HLB 값의 영역은 시스템에 따라 유동적이다.

적절한 계면활성제 시스템 영역에서 기계적 전단력과 상 부피율은 최종적으로 얻어지는 다중 에멀젼의 액적 크기, 분산도, 점도, 다중 에멀젼 수득율, 상 몰폴로지(morphology) 등에 영향을 미친다. 이와 같은 요인들은 적용하고자 하는 분야에 맞게 실험적으로 조절해야만 한다. 다중 에멀젼 시스템에서 내수상 또는 외수상에 첨가하는 수용성 물질은 에멀젼 시스템의 안정성의 저하 또는 향상에 영향을 미친다. 이와 같은 영향은 첨가제에 의하여 유도되는 농도구배에 의한 결과로, 특히, 수용성 활성물질을 내수상에 도입하여 약물 전달계에 응용할 경우 내상에 존재하는 활성물질 자체에 의하여 내수상과 외수상 간의 농도 차이가 발생함으로 이 농도차를 상쇄시킬 수 있는 적절한 비활성 수용성 첨가제를 각 상에 처리해야만 한다.

상기 언급한 바와 같이, 다중 에멀젼 시스템은 본질적으로 매우 좁은 열역학적 상 조성 영역 내에서 향상된 안정성 및 그 유도효과를 획득해야 하기 때문에, 각 영향인자들을 상호 유기적으로 고려한 시스템 고안이 필수적이다.

본 발명자등은 종래의 이러한 다중 에멀젼의 불안정성을 개선하기 위해 연구하던 중 내상의 수 분자를 수소결합 억제제를 사용하여 소수화하고 수 분자 응집제를 이용하여 수 분자간의 응집력을 향상함으로써 수 분자를 동수역학적으로 안정화시킬 수 있고 이러한 동수역학적으로 안정화된 수 분자의 경우 수-유-수 다중 에멀젼 시스템을 형성하였을 경우 매우 안정한 다중 에멀젼 시스템이 된다는 것을 밝혀내었다.

본 발명은 공지된 어떠한 시스템보다 안정성이 탁월한 다중 에멀젼을 제공하고자 한다. 상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 기존 연구들이 제안하는 계면활성제의 배합 조절, 적절한 오일의 선택, 기계적 전단력 조절, 상부피율 조절, 수용성 첨가제의 적절한 도입 등의 방법론에서 탈피하여 내상에 위치하는 물을 동수역학적으로 안정화시킴으로서 보다 근본적으로 수-유-수 다중 에멀젼 시스템이 지니는 열역학적 불안정 요소를 해결하는 방법이다.

도 1은 HDS(hydrodynamic dual stabilization)에 의한 수-유-수 다중 에멀젼 시스템(multiple emulsion system)의 계면 모식도이다.

도 2는 일반 다중 에멀젼 시스템의 광학 현미경 사진을 도시한 것이다.

도 3은 HDS에 의하여 제조된 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 광학 현미경 사진(우레아 0.5 중량%, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 1 중량% 첨가)을 도시한 것이다.

도 4는 코지산(Kojic acid) 1 중량%가 내수상에 안정화된 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 광학 현미경 사진을 도시한 것이다.

본 발명은 수소결합 억제제에 의해 내상의 수 분자가 소수화되고, 수 분자 응집제에 의해 수 분자간의 응집력이 향상되어 내상의 수 분자가 동수역학적으로 안정화됨을 특징으로 하는 다중 에멀젼 시스템 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 수소결합 억제제 및 수 분자 응집제를 혼합하여 수를 소수화시키는 단계; 상기 소수화된 수상 및 소수성 계면활성제를 균일하게 혼합하고 기계적 전단력으로 안정한 수-유 에멀젼을 수득하는 단계; 상기 수-유 에멀젼을 친수성 계면활성제로 재유화하는 단계; 및 분산 안정제로 외수상 점도를 높임으로써 상기 다중 에멀젼 시스템을 더욱 안정화시키는 단계를 포함한다.

이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

물은 높은 극성을 지니고 있는 대표적인 물질이다. 따라서, 이와 같이 극성이 높은 물이 내상에 위치하였을 때, 외상에 존재하는 물 또한 같은 특성을 지니고 있기 때문에 아무리 계면활성제와 같은 첨가제들과 상 조건을 조절한다고 하더라도, 유사 속성을 지니는 물질이 합일하고자 하는 본질적인 경향성을 막을 수는 없다. 그러나, 내상에 또는 외상에 존재하는 물의 특성을 다르게 하면 상기의 심각한 문제를 극복할 수 있다. 본 발명은 이와 같은 점에 초점을 맞추었다. 내상에 존재하는 물을 동수역학적으로 소수화시킴으로서 오일상과의 상대적 상용성을 향상시키고 또한 외상에 존재하는 물과의 합일 현상을 최소화시켰다. 결과적으로 얻어지는 다중 에멀젼은 탁월한 내수상 안정성을 지닌다.

보다 구체적으로, 본 발명에서 제안하는 HDS는 내상에 위치하는 물의 소수화 및 유동성 최소화에 기초를 두고 있다. 이는 내수상에 수소결합 억제제와 수 분자 응집제를 도입하여 이루어진다.

물이 극성을 지니는 이유는 수 분자의 수소 분자 2개가 하나의 산소 분자에 대하여 비대칭적으로 결합되어 있고 서로 강한 수소결합을 하고 있기 때문이다. 수 분자의 이와 같은 특성을 바꾸기 위하여 수소결합 억제제를 도입한다면 물의 극성을 떨어뜨릴 수 있다. 극성이 저하된 수 분자는 2차적으로 응집제를 이용하여 거대 분자화시킨다. 상기 과정을 거친 수상은 상당히 소수화되고 유동성이 크게 저하된다. 이와 같은 과정에 대한 모식적 해석을 도 1에 정리하였다.

본 HDS에 의하여 처리된 수상을 다중 유화 시스템의 내상에 위치시킬 때, 다음과 같은 점에서 유화 안정성을 극대화시킬 수 있다.

첫째, 소수화된 수상은 오일상과의 혼합성을 크게 증가시킨다. 이는 일반계면활성제를 이용하여 단순히 계면장력을 저하시키는 경우와는 차별성을 지니는 과정으로서 두 물질간 친화성을 본질적으로 개선한다는 면에서 두 계면 간 접착력을 크게 향상시킬 수 있다. 결과적으로 수-유 간 상용성이 향상되어 1차 수-유 에멀젼을 제조할 경우 극도로 작은 물 도메인을 형성하게 되므로 수-유 에멀젼 자체의 안정성 향상을 크게 도모한다.

둘째, 2차 유화과정을 거쳐 제조된 수-유-수 에멀젼에서 내상에 존재하는 물은 유동성이 낮으므로 수 분자가 지니는 오일 상에 대한 확산력을 낮출 수 있다. 따라서, 수 분자가 외상으로 유출되면서 계면을 약화시키는 현상을 막을 수 있어 다중 에멀젼의 안정성을 또한 크게 향상시킨다.

셋째, 기존 방법들과는 달리 다중 에멀젼의 안정성을 향상시키기 위하여 부수적 첨가제의 도입이 불필요하다. 이러한 장점은 약물 전달계와 같은 실제 응용에 있어서 수용성 활성물질이 야기하는 불안정 요인을 해결하는 데에 중요한 역할을 할 것이다.

먼저, 수소결합 억제제와 수 분자 응집제를 이용하여 동수역학적으로 안정화된 수상을 기존 오일과 함께 적절한 용융 온도 이상에서 소수성 계면활성제와 함께 균일하게 혼합시킨 후, 강한 기계적 전단력을 적용하여 안정한 수-유 에멀젼을 제조한다. 여기서 기계적 전단력이란 수상 또는 오일상 입자를 기계적인 힘에 의하여 쪼개어서 혼합하여 유화를 시키는 물리적인 힘을 의미하며, 이러한 기기를 유화기라 한다. 유화기에는 호모게나이저(homogenizer)가 대표적이다. 이들은 입자 크기를 조절하여 유화정도에 영향을 준다.

본 발명에서 적용하는 수소결합 억제제는 전체 함량을 기준으로 0.01∼5 중량%가 적절하고 수 분자의 수소 또는 산소와 동일 분자 내에서 2방향 이상으로 상호인력을 지니는 우레아, 티오우레아, 2000~10,000g/㏖의 저분자 알콜, 2000~10,000g/㏖의 저분자 아민 등을 포함하는 모든 수용성 물질이다.

수 분자 응집제는 포집 능력을 지니는 싸이클로덱스트린(Cyclodextrine) 및 그 유도체 또는 이와 유사한 분자 기능을 보이는 모든 화합물을 포함하고 전체 중량을 기준으로 0.01∼5중량%가 적절하다. 또한, 소수성 계면활성제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%가 적절하고, 현재 상용되고 있는 HLB 값 1∼7 범위 내의 모든 계면활성제를 포함한다.

상기 조건하에서 제조된 수-유 에멀젼은 친수성 계면활성제가 녹아있는 수상에서 낮은 기계적 전단력을 가하여 재유화함으로서 결과적으로 수-유-수 다중 에멀젼을 얻을 수 있다.

이 때 사용되는 친수성 계면활성제는 전체 중량을 기준으로 0.01∼10중량%가 적절하고, 현재 사용되고 있는 HLB 값 8∼20 범위에 포함되는 모든 비이온성 계면활성제 및 HLB 값이 20이상인 이온성 계면활성제를 포함한다. 혼합계면활성제 조성 또한 이 범주 안에 포함된다.

마지막으로, 제조된 다중 에멀젼은 전체 중량을 기준으로 0.01∼10 중량%의 분산 안정제를 이용하여 외수상의 점도를 높임으로서 더욱 안정화시킨다. 본 발명에서 사용되는 분산 안정제는 수상에 녹을 수 있는 고분자로서, 구체적으로는 젤라틴, 녹말, 크산탄검(xanthan gum), 나트륨 폴리아크릴레이트, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알킬 에테르, 폴리비닐 알콜, 친수성기를 주쇄에 갖는 랜덤 또는 블록공중합체 등이 포함된다.

본 발명은 이러한 수-유-수 다중 에멀젼 시스템을 이용하여 화장품에서 사용되는 비타민 B 및 그의 유도체, 비타민 C 및 그의 유도체, 코지산 및 그의 유도체, 알부틴 및 그의 유도체, 펩타이드 화합물 및 단백질, 효소, 수용성 식물 추출물 및 그를 포함하는 활성물질, 수용성 기능성 추출물을 포함하는 수용성 활성물질을 수-유-수 다중 에멀젼의 내상에 포함시킨 수-유-수 다중 에멀젼 구조의 수용성 활성물질을 포함하는 화장품에 관한 것이다.

이러한 수용성 기능성 활성물질은 상당히 불안정하기 때문에 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 내 수상에 삽입하여 안정하게 할 수 있다. 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 제조의 주된 목적중 하나가 이러한 수용성 기능성 활성물질을 안정하게 유지하는 시스템을 만들기 위한 것이다.

본 발명의 수-유-수 에멀젼 시스템은 또한 의약분야에서 활용될 수 있다. 의약에서 수용성 활성물질을 유-수-유 다중 에멀젼 시스템내에 삽입하면 불안정한 수용성 물질의 안정화를 도모할 수 있고, 활성물질의 방출속도를 조절할 수 있다. 그러므로 화장품 뿐만 아니라 의약에서 사용되는 활성물질도 안정화나 방출속도의 조절이 필요한 경우라면 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 구조를 취할 수 있다.

의약조성물에서 그 활성 약물질이 수용성인 경우라면 본 발명의 수-유-수 다중 에멀젼 구조내의 내 수상에 활성물질을 포함하는 것이 가능하다. 이러한 수용성 활성물질로는 아미노산 및 수용성 항생제를 들 수 있다. 아미노산은 주로 주사제로 사용된다. 수용성 항생제로는 마크로리드(macrolide)계 항생제가 있는데 대표적인 것으로는 테트라사이클린 HCl, 미노사이클린 HCl, 앰피실린, 젠타마이신 HCl을 들 수 있다. 이러한 수용성 항생제는 감염증에서 1차적으로 사용되는 항생제가 많기 때문에 반감기가 짧고 배설이 빨라 서방성 방출이 필요한 종류라 할 수 있다. 그러므로 본 발명의 구조를 취함으로써 목적하는 서방성 방출효과를 볼 수 있다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 방법을 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 하기 실시예로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 본 발명의 다중 에멀젼의 제조

HDS에 의한 안정한 다중 에멀젼은 다음과 같은 과정을 거쳐 제조한다. 전체 중량을 기준으로 1 중량%의 우레아와 2 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(일본식품화공社, 일본)을 첨가하여 소수화된 물 30 중량%를 70∼75℃의 온도에서 서서히 교반하며 완전히 녹인다 (혼합물 A). 소수화 정도는 계면 장력 측정을 통하여 확인한다. 이어서, 소수성 계면활성제, 피이지-30 디폴리하이드록시스테아레이트(PEG-30 dipolyhydroxystearate)[제품명: Arlacel P135 (ICI社, 영국)]가 전체 중량을 기준으로 1.5 중량%가 녹아있는 미네랄 오일(mineral oil)[제품명: LP 70 (Witco社, 미국)] 15 중량%를 70∼75℃의 온도에서 서서히 교반하며 완전히 녹이다 (혼합물 B). 이후, 두 혼합물 A와 B를 기계식 호모게나이저를 이용하여 7000∼8000 rpm에서 5분간 강력히 혼합한다. 혼합이 끝난 후, 50∼60℃의 온도로 냉각하여 매우 안정한 수-유 에멀젼을 제조한다.

상기와 같이 제조된 수-유 에멀젼은 전체 중량을 기준으로 0.5 중량%의 폴록사머 407(poloxamer 407)[제품명: Synperonic PE/F 127(ICI社)]이 녹아 있는 수상에 기계식 호모게나이저(homogenizer)를 이용하여 50∼60℃의 온도에서 4000 rpm의 속도로 교반하며 서서히 첨가한다. 이때, 농도는 50 중량%로 고정한다. 첨가가 끝난 후, 수용액 대비 1 중량%의 크산탄 검(xanthan gum)[제품명: Kelfrol-F(Kelco社, 미국)] 수용액 10 중량%를 첨가하여 제조된 수-유-수 다중 에멀젼을 안정화시키고 상온까지 서서히 냉각시킨다.

실시예 2: 내 수상에 코지산을 포함한 본 발명의 다중 에멀젼의 제조

상기 실시예 1과 동일하게 제조하되, 전체 중량을 기준으로 1 중량%의 코지산을 모델 수용성 활성물질로 선택하여 내수상에 도입하여 먼저 수-유 에멀젼을 제조한다. 이 때, 활성물질의 열에 의한 변형을 막아주기 위하여 온도 처리에 주의한다.

비교예 1: 통상적인 다중 에멀젼의 제조

상기 실시예 1과 동일하게 제도하되, 우레아와 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 첨가하지 않고 통상적인 다중 에멀젼을 제조하여 소수화된 물을 이용하여 제조된 다중 에멀젼과 그 안정성 비교실험 등에 사용한다.

실험예 1: 다중 에멀젼의 안정성 시험

상기 실시예 1과 2, 비교예 1에서의 방법으로 제조된 다중 에멀젼을 사용하여 실험한다. 단 이 경우 MgSO₄0.5 중량%를 내수상에 먼저 도입하고 이어서 다중에멀젼을 제조하여야 한다. 제조된 다중 에멀젼을 4℃, 실온, 30℃, 37℃, 45℃에서 각각 보관한다. 1일 단위로 다중 에멀젼 일정량을 취하여 물에 완전히 재분산시키고, 전도도를 μS/cm 단위까지 정확하게 측정한다. 측정된 전도도는 물에 대한 MgSO₄의 농도에 따른 전도도 비교로 얻어진 표준 직선과 비교하고 다음과 같은 수식을 적용하여 다중 에멀젼 안정성을 평가한다.

실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 다중 에멀젼의 안정성은 시간에 따라 내수상의 전해질이 외수상으로 유출량을 정량적으로 측정하여 상대적으로 평가하였다. 안정성을 평가한 결과, 다중 에멀젼을 제조한 직후, 약 15%의 전해질이 외수상으로 유출됨을 확인하였다. 이는 수-유 에멀젼을 재유화하는 과정에서 피할 수 없이 발생하는 것으로 여겨진다.

실시예 1의 HDS에 의하여 제조된 다중 에멀젼은 저장 환경에 관계없이 안정성이 최소 약 70% 이상에서 수 일간 유지됨을 확인할 수 있었다. 그러나, 비교예 1의 통상적인 일반 다중 에멀젼의 경우 1일 저장 후, 50% 이하로 다중 에멀젼 안정성이 급격히 저하됨을 확인하였다. 이러한 결과는 내수상의 동수역학적 소수화가 다중 에멀젼 안정성 향상에 결정적인 역할을 함을 증명한다.

실시예 2에서 제조된 코지산을 내 수상에 포함하는 다중 에멀젼을 4℃, 실온, 30℃, 37℃, 45℃에서 각각 보관하고, 시간에 따른 변색, 변취, 역가 변화를 관찰하는 실험을 한다. 역가는 HPLC를 이용하여 초기 농도에 대한 농도 변화를 비교하여 얻는다. 이후 그 변색, 변취 정도를 비교하여 본 결과 약 2달 이상 초기 제조 상태를 유지하였다. 역가 테스트 결과도 보관 온도에 상관없이 1달 후에도 80% 이상의 초기 역가를 그대로 유지함을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 다중 에멀젼의 현미경 사진의 분석

상기 비교예 1 및 실시예 1에서 제조된 다중 에멀젼의 평균 액적 크기와 몰폴로지는 광학현미경 (Optical Microcsope) 사진 결과를 이용하여 측정하였고 도 2와 3에 도시하였다. 현미경 사진에서 알 수 있듯이, 제조된 다중 에멀젼은 모두 수-유-수의 두 계면을 이루는 다중 구조를 지니고 있음을 알 수 있다. 도 2와 3의 비교에서 알 수 있듯이, HDS에 의하여 제조된 다중 에멀젼은 공지된 다중 에멀젼에서와 다른 모노리틱(monolithic) 형태의 몰폴로지를 지니고 있다. 이에 반하여, 일반수를 사용하였을 경우, 큰 내수상을 형성함을 알 수 있다. 이와 같은 결과는 본 발명의 다중 에멀젼의 경우 내상에 위치하는 물이 의도하였던 바와 같이 동수역학적으로 소수화됨으로써 오일상과의 상용성이 크게 향상되어 매우 작은 크기로 분산되기 때문이다. 더욱이, 계면 장력 측정한 결과, 우레아와 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 도입된 물의 경우, 순수한 물에 비하여 약 20 mN/m 이상으로 표면 장력이 급격히 저하됨을 관찰하였다. 이는 우레아와 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 도입을 통하여 물의 극성 저하 및 응집이 성공적으로 진행되었음을 직접적으로 증명한다.

실시예 2에서 제조한 코지산 1중량%가 안정화된 다중 에멀젼의 광학 현미경 사진 결과는 도 4에 도시하였다. 사진 결과에 나타난 바와 같이, 수용성 활성물질이 과량 도입되더라도, 몰폴로지와 평균 액적 크기가 전혀 변하지 않음을 확인할 수 있다. 이는 수용성 활성물질이 내수상에 안정하게 위치하였을 뿐만 아니라 제조과정에서 에멀젼 안정성 저하를 전혀 초래하지 않음을 나타내는 것이다. 본 발명의 다중 에멀젼의 액적 크기는 2∼20㎛ 범위에서 비교적 균일하였다. 그러나, 내수상을 처리하지 않은 경우, 다소 분산도가 저하됨을 관찰할 수 있다. 이는 형성된 다중 에멀젼의 내상이 불안하여 오일상을 통하여 외수상으로 이동함으로서 계면 안정성을 급격히 저하시켜 액적 합일을 유도하기 때문이다.

이상에서 상술한 바와 같이, HDS에 의하여 제조된 매우 안정한 다중 에멀젼 시스템의 제조방법은 통상적인 제조방법과는 상당한 차별성을 지니는 방법으로서, 근본적으로 불안정한 다중 에멀젼 시스템의 문제점을 해결할 수 있다.

이는 공지된 기존의 제조방법의 한계성에서 초래되는 단조로운 응용의 폭을 확대시킬 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 본 HDS 기술을 이용하여 제조된 다중 에멀젼을 약물 전달계에 적용하였을 경우, 현재 수용성 활성물질이 물에서 그 안정성 및 기능성이 급격히 저하되는 문제점을 해결할 수 있는 유용한 재료가 될 것으로 여겨진다. 제조된 다중 에멀젼은 저장 안정성과 내수상/외수상 차단성이 탁월하기 때문에, 본 발명의 HDS를 이용한 다중 에멀젼 시스템은 의약 및 화장품을 포함하는 다양한 분야에서 효과적으로 응용될 것으로 기대된다.

Claims (11)

1. 수-유-수 다중에멀젼 시스템으로서, 수소결합 억제제에 의해 내상의 수분자가 소수화되고 수 분자응집제에 의해 수분자간의 응집력이 향상되어 내상의 수 분자가 동수역학적으로 안정화되며,

   상기 수소결합 억제제는 수 분자의 수소 또는 산소와 동일분자 내에서 2방향 이상으로 상호인력을 지니는 물질로서, 우레아, 티오우레아, 2000~10,000g/㏖의 저분자 알콜, 2000~10,000g/㏖의 저분자 아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상이고,

   상기 수 분자응집제는 포집능력을 지니는 화합물로서, 싸이클로덱스트린 (cyclodextrine) 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상임을 특징으로 하는 수-유-수 다중에멀젼 시스템.
2. 수-유-수 다중에멀젼 시스템의 제조방법에 있어서, 수소결합 억제제 및 수 분자 응집제를 혼합하여 수를 소수화시키는 단계; 상기 소수화된 수상 및 소수성 계면활성제를 균일하게 혼합하여 기계적 전단력으로 안정한 수-유 에멀젼을 수득하는 단계; 및 분산안정제로 외수상 점도를 높임으로써 상기 다중에멀젼 시스템을 더욱 안정화시키는 단계;를 포함하고,

   상기 수소결합 억제제는 수 분자의 수소 또는 산소와 동일분자 내에서 2방향 이상으로 상호인력을 지니는 물질이고, 상기 수분자 응집제는 포집능력을 지니는 화합물임을 특징으로 하는 제 1항에 의한 수-유-수 다중에멀젼 시스템의 제조방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 수소결합 억제제는 우레아, 티오우레아, 2000~10,000g/㏖의 저분자 알콜, 2000~10,000g/㏖의 저분자 아민으로 이루어진 군에서 선택된 하나이상임을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 2항에 있어서, 수 분자응집제는 포집능력을 지니는 화합물로써, 싸이클로덱스트린(cyclodextrine) 및 그 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상임을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 2 항에 있어서, 소수성 계면활성제는 HLB 값이 1 내지 7인 계면활성제이고, 친수성 계면활성제는 HLB 값이 8 내지 20인 비이온성 계면활성제 및 HLB 값이 20이상인 이온성 계면활성제로 이루어진 그룹 중에서 하나이상으로 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 2항에 있어서, 상기 분상안정제가 수상에 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있는 고분자인 젤라틴, 녹말, 크산탄검(xanthan gum), 나트륨 폴리아크릴레이트, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐페롤리돈, 폴리비닐 알킬에테르, 폴리비닐 알콜로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제 2 항에 있어서, 수소결합 억제제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5중량%이고, 수 분자 응집제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5중량%이고, 소수성 계면활성제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%이고, 친수성 계면활성제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%이며, 분산 안정제는 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%인 제조방법.
8. 비타민 B 및 그의 유도체, 비타민 C 및 그의 유도체, 코지산(Kojic acid) 및그의 유도체, 펩타이드 화합물, 단백질, 효소, 수용성 식물추출물 및 그를 포함하는 수용성 활성물질, 및 기타 수용성 기능성 추출물을 포함하는 수용성 기능성 활성물질이 제 1 항의 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 내 수상에 포함된 수-유-수 다중 에멀젼 시스템 구조의 수용성 기능성 활성물질을 포함하는 화장품.
9. 아미노산 및 수용성 항생제를 포함하는 수용성 활성물질이 제 1 항의 수-유-수 다중 에멀젼 시스템의 내 수상에 포함된 수-유-수 다중 에멀젼 시스템 구조의 수용성 활성물질을 포함하는 의약 조성물.
10. 제 2항에 있어서, 상기 분산 안정제는 친수성기를 분자 주쇄에 갖는 랜덤 또는 블록 공중합체임을 특징으로 하는 제조방법.
11. 제 10항에 있어서, 상기 랜덤 또는 블록 공중합체는 폴록사머(poloxamer), 폴리에틸렌비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜/폴리카프로락톤 블록공중합체, 폴리에틸렌글리콜/폴리락틱산 블록공중합체, 폴리에틸렌글리콜/폴리락틱산/폴리글리콜릭산 블록공중합체, 폴리아크릴산/폴리아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈/폴리아크릴레이트 공중합체, 알킬화 셀룰로오즈로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.