CN105916374A - 用于增加器官和组织保存溶液的稳定性和储存寿命的溶液 - Google Patents
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Abstract
公开了具有改进的稳定性的器官和组织保存溶液。该溶液包括两种单独的溶液。第一溶液,溶液A,包括平衡盐溶液,其在为7.0或更高的pH下的溶液中是稳定的。第二溶液,溶液B,包括水性溶液,所述水性溶液含有L‑谷胱甘肽和/或半胱氨酰甘氨酸,诸如D‑葡萄糖的糖,L‑精氨酸,诸如抗坏血酸的还原剂和水,溶液B的pH低于7.0,优选为从约3.0至5.0。然后在使用时将这两种溶液混合在一起,并将pH调节至约7.3,得到具有改善的稳定性的器官和组织保存溶液。优选地,溶液A具有为约7.6的pH以及溶液B具有为约5.0的pH。本发明还包括试剂盒20,其包括在两个单独的容器22,24中的两种溶液。在一个替代的实施例中,糖可在溶液A中。
Description
相关申请
本申请要求于2013年11月22日提交的序列号为61/963,093的在先提交的待决美国临时专利申请的权益和优先权,其公开内容由此以其全文通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于保存组织和器官功能的配制物,以及更具体地涉及用于保存组织和器官功能(具体是移植之前的血管导管功能)的储存稳定的配制物。
背景技术
本文引用的所有参考文献的教导以其全文通过引用并入。
美国专利7,981,596公开了组织和器官保存溶液,通常称为GALA。其由以下三种成分命名:谷胱甘肽,抗坏血酸和L-精氨酸。GALA溶液还包括平衡盐溶液。这些溶液特别适用于保存诸如动脉和静脉的血管导管。血管导管被用作适于各种旁路外科手术的移植物,所述手术包括但不限于周围血管旁路分流手术和冠状动脉旁路移植(CABG)手术。旁路移植是其中血管导管以如此的方式移植以旁路绕过被阻塞的动脉以至于将血流恢复到目标组织的方法。在血管手术期间,在血管导管被移植之前获取血管导管、对其进行冲洗并暂时保存在储存溶液中。
内皮功能障碍是在导致血管导管发生故障的相互关联的发病中的主要决定因素。移植失败之后会导致移植血栓形成、内膜增生和加速移植动脉粥样硬化,所有这些在血管导管内皮的以往功能和/结构损伤之前都已预知。已经认识到用于在手术中获取的隐静脉段的存储溶液的选择对血管内皮的结构和功能以及因此移植通畅方面具有显著影响。这些溶液无法充分保存保持血管导管已被许多研究者(Thatte HS,Biswas KS,Najjar SF等人,隐静脉内皮细胞的多光子显微镜评估及其用新溶液
GALA的保存(Multi-photon microscopic evaluation of saphenous veinendothelium and its preservation with a new solution,GALA.,Ann Thorac Surg2003;75:1145-52和Hussaini 2011))所证实。在Wilbring等人的2011体外研究中证实在从患者获取的导管存放在通常适用于血管导管存储的缓冲盐溶液中之后血管功能完全丧失。该数据表明内皮细胞功能也显著下降,但这些功能失调的导管在本研究中被成功地用作适于旁路手术的移植物。
在体外研究中对于GALATM保存溶液对人体隐静脉段的影响进行了评估。虽然当今在临床上使用的溶液导致在血管导管(隐静脉)的内皮细胞活力上的显著下降,但GALATM维持内皮功能和结构活性至少达24小时(Thatte 2003,Circulation 2013:127e6-e245Hussaini BE,Lu XG,Wolfe JA和Thatte S.Evalation of endoscopic veinextraction on structural and functional viability of saphenous veinendothelium.J Cariothorac Surg 2011;6:82-90)。因而体外数据表明通过将GALATM用作血管导管保存溶液而提供血管导管的更好保存。然而,所公开的溶液由于溶液的不稳定性而具有有限的储存寿命。
因此,需要生产GALA器官和组织保存溶液的改进的溶液以便提高溶液的稳定性和储存寿命。
发明内容
本发明基于实现下述为前提,即GALA配制物的稳定性可通过将配制物分离成具有pH为至少7、通常为7.4-8的第一溶液A和具有pH为小于7、通常更低的第二溶液B来改进。溶液A包括平衡盐溶液。溶液B包括水,诸如抗坏血酸的抗氧化剂,具体为L-谷胱甘肽的还原剂,诸如L-精氨酸的一氧化氮底物和诸如D-葡萄糖的糖。该溶液保持在低于7、优选5,4或3的pH,优选具有为以每百万零份的氧含量。在本发明的一个替代实施例中,溶液A和B如上所述配制,不同之处在于所述糖被添加到溶液A而不是溶液B。此外,在替代的配制物中,可添加红细胞生成素(EPO),优选添加到溶液B。
附图说明
图1是适于在本发明中使用的多室袋的透视图;
图2是适于与本发明一起使用的具有第一和第二容器的试剂盒的透视图;
图3A和图3B是表示在谷胱甘肽、抗坏血酸和精氨酸的加速储存条件下随时间变化的浓度曲线图;
图4是描绘L-谷胱甘肽在溶液B中降解速率的两幅曲线图;以及
图5A-5D是实施本发明的方法的示意性视图。
具体实施方式
除非另有定义,否则文中所用的所有技术及科学术语具有由本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文中所述那些类似或相当的任何方法及材料,但对优选的方法及材料进行描述。出于本发明的目的,下列术语定义如下。
如本文中所用,术语“患者”包括动物界的成员,包括但不限于人类。
如本文中所用,“器官”包括但不限于心脏、静脉、动脉、肺、肝、胰腺及肾。亦涵盖器官的部分。
如本文中所用,“无菌水”包括但不限于:(a)注射用无菌水,USP;(b)无菌蒸馏去离子水;及(c)灌洗用无菌水。
如本文中所用,“心麻痹(cardioplegia)”包括但不限于心脏麻痹。
如本文中所用,“亚低温”为约10摄氏度-21摄氏度。
如本文中所用,“抗氧化剂”为当存在于包含可氧化底物生物分子的混合物或结构中时,延迟或防止底物生物分子氧化的物质。例如,抗坏血酸为抗氧化剂。
“平衡盐溶液”被定义为渗透上平衡以防止急性细胞或组织损伤的水性溶液。
“缓冲盐溶液”被定义为平衡的盐溶液,化学物质添加到其以保持预定的生理pH值范围。
“GALA”是指包括谷胱甘肽、抗坏血酸、L-精氨酸和平衡盐溶液的一种类型的组织保存溶液。
“移植物”被定义为在身体的一部分中移植或植入以修复缺陷的组织。
“获取的旁路导管”被定义为用于使得血液旁路绕过阻塞的外科手术安装的替代路径。
“心麻痹溶液”被定义为在运输或手术过程中辅助保存心脏的溶液。
“细胞还原剂”被定义为容易失去电子从而引起其它物质被化学还原的物质。
“缓冲剂”是用于维持溶液的酸度(pH)接近选定值的酸或碱。用于生产本发明溶液的优选的缓冲剂是4N的盐酸和84%的NaHCO3。
“等渗溶液”是指具有跨半透膜的相同渗透压的两种溶液。等渗溶液是具有与细胞相同的盐浓度的溶液。
“生理溶液”被定义为通过与正常间质流体等渗而与正常组织兼容的盐水性溶液。
本发明提供包含两种溶液(溶液A和溶液B)的GALA类型的组织保存配制物,其相比于现有GALA类型的单一溶液的组织保存溶液具有出乎意料之外的更高稳定性。
根据本发明,第一溶液或溶液A包括平衡盐溶液。该平衡盐溶液包括水和生理学上可接受的盐。典型的平衡盐溶液将包括水,钙离子,氯离子,钾离子,磷酸根离子,镁离子和钠离子。
平衡盐溶液包括选自如下的盐:二水合氯化钙、氯化钾、磷酸二氢钾、六水合氯化镁、七水合硫酸镁、氯化钠、碳酸氢钠、七水合磷酸氢二钠及其组合。平衡盐溶液以第一及第二溶液混合在一起时将产生等渗溶液的浓度提供。在示例性实施例中,平衡盐溶液包括约0.14克/升二水合氯化钙、约0.4克/升氯化钾、0.06克/升磷酸二氢钾、约0.1克/升六水合氯化镁、约0.1克/升七水合硫酸镁、约8克/升氯化钠、约0.36克/升碳酸氢钠及约0.03克/升七水合磷酸氢二钠。
溶液A的成分在水中一起溶解,并且所得溶液的pH通过加入碱(诸如碳酸氢钠)调节至约7.4-8.0。
任选地,溶液A可包含非甾体抗炎剂,诸如阿司匹林,萘普生和布洛芬。任选地,局部麻醉药物可加入,优选加入到溶液A中,或在替代方案中,麻醉药物可在使用时加入。这样的局部麻醉药物的实例包括但不限于利多卡因,阿替卡因/肾上腺素,甲哌卡因,布比卡因,罗比卡因和氯普鲁卡因。
根据本发明,GALA的以下成分将在第二溶液或者溶液B中:还原型谷胱甘肽,诸如抗坏血酸的还原剂,诸如D-葡萄糖的糖,L-精氨酸,缓冲剂和水,其已用诸如氩气的惰性气体吹扫以基本上除去所有溶解的氧(优选至小于0.1ppm)。所得溶液B的pH小于7,且通常为从3至5。作为替代方案,半胱氨酰甘氨酸可取代还原型谷胱甘肽,或半胱氨酰甘氨酸和还原型谷胱甘肽的混合物可存在于溶液B中。在一种最优选的配制物中,溶液A的pH为8.0以及溶液B的pH为约3.0。
更具体地,溶液B是在单独的容器中来自溶液A的有机成分的溶液,且包括L-谷胱甘肽,L-精氨酸,L-抗坏血酸,D-葡萄糖和水,用于在为3.0-5.0的pH下注射。可代替葡萄糖使用的其它糖是任何糖,但优选任何单糖,所述单糖包括但不限于果糖,甘露糖和核糖。当将溶液A和B在使用时混合的时候,混合溶液的pH为7.3±0.4。溶液A和B的pH可使用许多已知的缓冲剂来调节。优选的缓冲剂是4N的HCl和84%的NaHCO3。在一种优选的配制物中,溶液A的pH为约7.8以及溶液B的pH为约4.0。在一种最优选的配制物中,溶液A的pH为8.0以及溶液B的pH为3.0。
溶液中的盐用于缓冲(保持pH)并保持相对于血管导管的等渗性。有机成分是为了维持额外的缓冲能力、重量克分子渗透压浓度(osmolality)和给血管导管提供非氧化性的环境。四种有机成分(L-谷胱甘肽,L-抗坏血酸,L-精氨酸和D-葡萄糖)是血液的正常组分并且为了它们在保存和维持血管导管的细胞外环境的作用而被包括在内。
L-谷胱甘肽和L-抗坏血酸是通过吸收自由基而防止对细胞造成氧化性损伤的抗氧化剂。在组织保存溶液中的这些抗氧化剂的功能是:1)通过防止氧化来稳定溶液的其它成分,从而改善产品的稳定性和储存寿命;和2)防止对细胞膜和细胞外基质结构的氧化性损伤。氧化性损伤已经表明破坏细胞外体系结构的结构完整性,从而导致中断血管内皮细胞衬里。中断内皮衬里是血管移植物受损的一个指标。糖的目的是提供用于组织或器官的能量来源。
当溶液A和溶液B相混合时,L-精氨酸的浓度应为从约250μΜ至约2000μΜ。葡萄糖的浓度应为从约50mM至约120mM,L-谷胱甘肽为50μΜ至约2000μΜ和L-抗坏血酸为25μΜ至约1000μΜ。
第一或第二配制物可任选包括其量足以协助防止组织或器官血管内的血液凝固的抗凝剂。示例性的抗凝剂包括肝素和水蛭素,但也可以使用其它抗凝剂,诸如阿司匹林。示例性实施例包括浓度在从约50单位/毫升至约250单位/毫升范围内的肝素。肝素也可在溶液A和B相混合之后并在使用前之前单独加入。
在一个示例性实施例中,溶液A和溶液B的体积比为约19:1。例如,在一个实施例中,950毫升的溶液A与50毫升溶液B混合以得到用于保存组织或器官功能的最终配制物。
如果EPO添加到溶液A或B,当溶液A和溶液B相混合时,EPO的浓度应为约5单位/毫升。
根据本发明,第二替代性组织保存溶液包括溶液A和第二溶液溶液B,所述溶液A包括糖,诸如葡萄糖,甘露糖,果糖等,所述糖与pH在7.4至8下的平衡盐溶液混合,而第二溶液溶液B包括还原型谷胱甘肽,抗坏血酸,L-精氨酸,在pH低于7、通常为5、4或3下的在水中的缓冲剂,其可以存储在无氧环境中。
通常,在任一实施例中的溶液A或B都将不包括除具体所列那些以外的其它有机成分,因为这些其它有机成分会是不必要的并增加生产成本。具体地,除了前面所列那些以外的在其它类型的组织保存溶液中发现的其它有机化合物将不包括在溶液A或B中,以最大限度地降低成本并减少可能对最终产品不利的潜在副反应。
制造过程是稳健的,并在cGMP条件下进行。该产品由无菌灌装过程灭菌,并且稳定性测试提供至少2年的建议储存寿命。
图1和图2示出用于运输、存储和最后使用本发明的组织保存溶液的试剂盒或容器的示例性典型实施例。这些是示例性的且其它容器可用于提供单独的溶液A和B,它们在使用时混合以便组织保存。
图1示出具有两个腔室12和14的袋子10,两个腔室12和14通过夹具16从彼此隔开或夹断。腔室12含有溶液A而腔室14含有溶液B。当夹具16被移除时,腔室12和14变成袋子10的一个腔室,以及溶液A与溶液B混合得到袋子10中的整体器官和组织保存溶液。参见号为5,257,985的美国专利。
图2示出具有两个容器22和24的器官和组织保存试剂盒20。溶液A被包含在容器22中以及溶液B被包含在容器24中。在使用时,容器24中的内容物可被排空到容器22内,或者两个容器22和容器24的内容物都可被排空到动脉或静脉可放置于其中的盆或碗内,以产生整体的器官和组织保存溶液。
在如图2中所示的一个优选实施例中,溶液A被无菌装填到预先灭菌的Nalgene瓶中,然后将其用预先灭菌的HDPE螺帽固定。
溶液B被无菌地装填到预先灭菌的硼硅酸盐I型玻璃小瓶内,其用预先灭菌的Stelmi隔膜固定,所述隔膜通过可撕开的密封件保持在位。可撕开的密封件在制造商推荐的压接设置下使用有效的压接过程压接至瓶。在混合和装填过程中瓶B可用氩气气体脱气以减少氧的存在,但是这可能不是必要的。
含有溶液A的瓶和含有溶液B的瓶然后被放置在卡片纸(card-stock)预印箱内。此时包装说明书也放置在箱内。然后将箱密封并标记以便分配。
在使用时,溶液A和B混合在一起以便完成GALA的最终溶液C且pH将被调节至约7.3±0.4。如果溶液A的pH为8.0,则溶液B的pH将为约3.0。如果溶液A的pH为7.8,则溶液B的pH将为约4.0。并且,如果溶液A的pH为7.6,则溶液B的pH将为约5.0。
下面是用于实践本发明的推荐过程。
将溶液22和24升温至环境或房间温度。在使用之前,通过检查封闭情况来检查每个容器22和24是否有泄漏。如果发现泄漏,则丢弃溶液容器。执行对溶液的目视检查以便检查是否有微粒物质。如果在溶液中明显见到明显的颗粒物、沉淀物或污染物,则不使用该溶液。在即将使用前执行以下步骤:
1.将溶液A的全部内容物从小瓶22倒入到无菌容器26(例如托盘,杯子或小盆)内,血管导管32在移植之前被存储在容器26内,如图5A中所示。
2.用无菌注射器28从小瓶24无菌地取出12.5毫升的溶液B,并将其添加到具有溶液A的容器26(图5B)以便形成GALA溶液34。
3.将12,500单位的肝素加入到含有溶液A和B的容器26,如图5C中所示。
4.通过轻轻旋动在容器26中进行混合。
溶液用于冲洗刚从患者取出之后的分离的血管导管32。混合的溶液A和B也可与注射器组合使用以便将静水压力施加到导管以便存储在溶液内之前评估导管泄漏。然后血管导管32被存储在容器26中的混合溶液34内直至血管导管可被移植到患者体内为止。
本发明的溶液、装置和灌注方法并不限于用于特定的组织、器官或细胞类型。例如,本发明可用于所获取的隐静脉、上腹部动脉、胃网膜动脉和冠状动脉旁路移植术(CABG)中使用的桡动脉。本发明还可用于在移植手术期间保持器官和组织。本发明不限于任何特定的组织或器官。例如,预期这样的器官或组织可以是心脏,肺,肾,脑,血,血小板,肌肉移植物,皮肤,肠道,骨骼,附属器官,眼睛等或其部分。此外,本发明亦可用作原位组织或器官防腐剂。可预期本发明的溶液用于洗涤和浸泡尚未从患者取出的组织及器官。例如,可预期本发明在心脏停搏期间使用。例如,还可预期到本发明亦可用于急救程序,其中会需将组织或器官浸泡于配制物中以保存其直到可进行手术或获得其它医疗护理为止。就此而言,该溶液可供医院环境及“现场”(即,在救护车或临时紧急医疗设施中)的紧急医疗人员使用。
GALA溶液(混合的溶液A和B)也可用作手术(具体是塑形或重建手术)中的灌洗溶液。这包括但不限于吸脂,乳房重建,乳房切除术或其中将需要等渗的pH平衡的溶液诸如GALA的其它操作。该GALA溶液也可用于使用制造商的用于冲洗或灌注的程序来冲洗或灌注透析机。该GALA溶液也可与静脉的外部支撑配合使用。这种支撑的一个实例是由以色列的Vascular Graft Solutions of Tel-Aviv开发的VestTM血管外部支持。
器官和组织保存溶液的成分也可掺入到胶体、乳膏、或水凝胶中。水凝胶的实例在号为6,339,074的美国专利中公开。
下面的表1示出本发明的实施例,其中溶液A的pH为约8.0以及溶液B的pH为约3.0。
表1
一个实施例的溶液A和B的定性和定量组分
表2中示出混合的溶液A和溶液B的成分:
表2
混合的溶液A和B的定性和定量组分
以下实例意在说明本发明,但不以任何方式进行限制。
实例1
制备来自表1的多个批次的溶液A和溶液B。来自三个单独批次的二十一组溶液A和B容器被放置在保持在40℃具有75%相对湿度的合格的稳定性腔室内。来自每个批次的溶液容器被定期取出并在这些加速条件下进行测试。该数据结果被外推以确定产品的存储寿命,如果它在2-8℃下储存的话。存储寿命的确定基于产品溶液处于设置规范(setspecification)内的最短持续时间的评估。研究溶液A和B的pH、重量克分子渗透压浓度和电导率。构成溶液A的八种无机盐是惰性的,并且在水性介质中在延长的时间段下保持稳定。
溶液B成分中的两种,L-精氨酸和D-葡萄糖,也被发现在为3的pH下在延长的时间段下保持稳定。因此由于所有其余规范符合验收标准,影响产品的存储寿命的最后结果的两种成分是L-抗坏血酸和L-谷胱甘肽,其原因在于它们的抗氧化性能。
对于溶液而言,对于整体稳定性限制性能的理由是要保持必要的整体还原环境条件。当溶液不再提供这项益处时,则其将不符合规范。只要一些还原型L-谷胱甘肽和L-抗坏血酸(无论量多少)在氧化还原、平衡和溶液中仍保持处于它们的还原状态下,就可达到还原环境。换言之,只要L-谷胱甘肽和L-抗坏血酸分别保持在上述分析方法的检测极限之上即可。
将溶液存储在40℃下时所得到的数据使用为2的Q10因子外推到这样的溶液的平均5度的储存温度。基于该外推,可以预测到溶液B的储存稳定性为约900天,提供至少两年的存储寿命,远远超过行业内的要求,并远远超过当前配制物的稳定性。表明谷胱甘肽的浓度的所获得的原始数据在图3A中示出,并且在图3B中示出抗坏血酸和精氨酸随时间变化的浓度。
实例2:
根据Q10原理,在速率常数、温度和存储寿命之间的关系可以表示为:
或
或
其中k1和k2是在温度T1和T2下以及储存寿命SL1和SL2下的速率常数。温度系数Q10的值取决于反应的激活能量Ea。因此如果已知针对至少两个不同温度的速率常数,则可使用上述公式来计算Q10。取决于存储寿命的所需估计值是否分别是a)保守的(conservative);b)可能且合理;或者c)不保守但却可能,Q10的值通常为2,3或4。作为经验法则,为2的Q10对应于12.2千卡/摩尔的Ea,3对应于19.4千卡/摩尔的Ea,且4对应于24.5千卡/摩尔的Ea。
在产品监管提交(regulatory submission)的早期阶段过程中,当可能尚未得到详细的温度依赖性反应动力学数据时,必须对存储寿命进行保守的估计。因此,用于降解反应的低活化能采取为2的Q10值,以便确定产品存储寿命的保守估计。根据该原理,反应速率在储存温度每上升10度会增加大约一倍,表现出适于反应的“最有可能的活化能”。
从溶液B的两个批次的加速研究确定适于在40℃下在溶液B中的L-谷胱甘肽分解的一阶速率常数为0.0643天-1,两个批次为:一个批次在顶部空间中具有氩气,另一个批次在顶部空间中没有氩气。这些属性(profiles)一起在图4中示出。一阶指数衰减在下面的曲线图中示出,以及相应的线性对数图在上面的曲线图中示出。此外,在该温度(40℃)下,适于L-谷胱甘肽的产品规范接近其期满约73天的极限。使用上面公式中的参数,在5℃下存储的存储寿命的保守估计可使用为2的Q10值通过外推法如下估计:
其中:
Shelf Life:存储寿命
Days:天
Months:月
因此从该计算可以推断出当产品在5℃下存储时,溶液B的存储寿命将被预测为最起码为27个月。
但是在收集15个月的数据之后对在2-8℃下的三个GMP批次的溶液B的稳定性的详细实时研究表明,从加速研究的27个月的存储寿命的估计值可能是非常保守的,并且实际Q10因子是2.94。
在5℃下的实时稳定性研究迄今进展约一年左右。来自这些批次的L-谷胱甘肽降解的可用的12-15个月的反应动力学数据可通过约1.40x10-3天-1的速率常数拟合到一阶反应动力学。在这些速率下,L-谷胱甘肽的产品规范接近其期满约100个月的极限。出人意料的是,使用Q10外推技术基于40℃的加速研究所确定的存储寿命显著短于(27个月)由实际实时数据所确定的存储寿命。这种差异可基于在如下所述的Q10外推期间所做的假设而被合理化。
在图4中示出在65天的阶段期间在40℃/75%RH的加速条件下所观察到的溶液B的溶液B中L-谷胱甘肽的降解速率。对于几个其它批次的溶液B而言已经观察到类似的趋势。在所有情况下,该反应的速率在特性(一阶)方面是纯指数性的,暗示相同的消逝时间赋予分析物浓度(在这种情况下是L-谷胱甘肽的浓度)上随所研究的时间范围的相等分数减少。在表3中总结出在40℃和5℃二者下对所有十一个批次研究的速率常数。从指数拟合导出的方程中的指数值是一阶速率常数K1(以天-1为单位)。在每个所研究温度下的这些值也列于表3中。
温度系数Q10的为2.94的该实验导出值高于在存储寿命的之前计算中使用的为2的值。Q10=2的值表示从12千卡/毫摩尔的相对低活化能产生的存储寿命的非常保守的估计。另一方面具有Q10=2.94的值的19千卡/毫摩尔的较高活化能意味着反应速率在储存温度每上升10度会增加大约两倍,与存储寿命具有相应的反比关系。
通过为2.94的修正Q10值(其是针对L-谷胱甘肽分解的更具有代表性的为19.0千卡/摩尔的真实活化能量),溶液B的存储寿命可通过外推40℃的存储寿命数据和/或直接从在5℃下的一年的实时数据的指数拟合来重新计算。修正值列于表3中。
由这两种方法得到的结果差异通过使用Q10值为2(保守)和2.94(经验)通过40℃的经验数据外推在5℃和60℃之间的各种温度下的存储寿命的比较中示出。结果示于表4中。
因此,通过下述显著改善存储寿命,即通过将GALA溶液的成分分离成较高pH的平衡盐溶液(其任选可包括葡萄糖),并在低得多的pH下存储有机成分,尤其是L-精氨酸、抗坏血酸和谷胱甘肽加任选的糖。已经意外地发现,增加还原型谷胱甘肽的稳定性也增加抗坏血酸和L-精氨酸的稳定性。两种溶液的存储稳定性远远超过商业期望或需求,使得该配制物更可行和广泛适用于各种不同的环境。这提供了改进的移植性能的最终结果,提高移植物材料的细胞生存力。
这是对本发明连同实施本发明的优选方法的描述。然而,本发明本身应只由所附权利要求限定。
Claims (31)
1.器官和保存试剂盒,其包括:
包含在第一容器中的第一水性溶液,其中所述第一水性溶液包括平衡盐溶液,并且所述第一溶液具有至少为7.0的pH;和
包含在第二容器中的第二溶液,其中所述第二溶液包括水、还原型谷胱甘肽、抗坏血酸、糖、L-精氨酸,并且所述第二溶液具有为约5.0或更小的pH。
2.根据权利要求1所述的试剂盒,其中所述第一和第二容器是在单个容器内的第一和第二腔室,以及第一和第二腔室通过隔开物从彼此分隔开,其中当移除所述隔开物时,所述第一溶液与所述第二溶液混合以形成整体的器官和组织保存溶液。
3.根据权利要求1所述的试剂盒,其中所述第一溶液的pH为约7.8以及第二溶液的pH为约4.0。
4.根据权利要求1所述的试剂盒,其中所述第一溶液的pH为约7.6以及第二溶液的pH为约5.0。
5.根据权利要求1所述的试剂盒,其中溶液A和/或B在胶体、软膏、洗剂或水凝胶中配制。
6.用于制备器官或组织保存溶液的方法,包括;
制备第一溶液,包括形成具有pH为7.6至约8.0的平衡盐溶液;
制备pH为约3–5的第二溶液,所述第二溶液包括水、D-葡萄糖、L-精氨酸、谷胱甘肽和抗坏血酸;以及
在使用时将第一溶液与第二溶液混合在一起,以形成具有pH为7.3±0.4的混合溶液。
7.用于保存组织或器官的方法,包括根据权利要求6所述的方法形成溶液,并将组织或器官与所述溶液接触。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述组织或器官选自于由下述构成的组:隐静脉、上腹部动脉、胃网膜动脉、桡动脉、心脏、肺、肾、脑、肌肉移植物、皮肤、肠道、骨骼、附属器官、眼睛、以及所述组织或器官的部分。
9.用于保存器官和组织的试剂盒,其包括:
包含在第一容器中的第一水性溶液,其中所述第一水性溶液包括平衡盐溶液和糖,并且所述第一溶液具有从约7.6至约8.0的pH;和
包含在第二容器中的第二溶液,其中所述第二溶液包括水、L-精氨酸、还原型谷胱甘肽和抗坏血酸,并且所述第二溶液具有为约3-5的pH。
10.根据权利要求8所述的试剂盒,其中所述第一溶液的pH为约7.6以及第二溶液的pH为约5.0。
11.根据权利要求8所述的试剂盒,其中将溶液A和/或B在胶体、软膏、洗剂或水凝胶中配制。
12.用于制备器官或组织保存溶液的方法,包括;
制备具有pH为约7.6至8.0的第一溶液,其包括水性平衡盐溶液和糖;
制备pH为约3-5的第二溶液,其包括水、L-精氨酸、谷胱甘肽和抗坏血酸;以及
将第一溶液与第二溶液混合在一起。
13.根据权利要求11所述的方法,其中所述第一溶液的pH为约7.6以及第二溶液的pH为约5.0。
14.制备溶液的方法,包括将水、谷胱甘肽、L-精氨酸、糖和还原剂混合,并用缓冲剂缓冲所述溶液,以使溶液具有为从3.0至约5.0的pH。
15.根据权利要求13所述的方法,其中糖是葡萄糖。
16.根据权利要求13所述的方法,其中所述还原剂是抗坏血酸。
17.溶液,其包括水、L-精氨酸、谷胱甘肽、糖、还原剂和缓冲剂。
18.根据权利要求16所述的溶液,其中所述糖是葡萄糖。
19.根据权利要求16所述的溶液,其中所述还原剂是抗坏血酸。
20.根据权利要求16所述的溶液,其中所述缓冲剂是盐酸溶液。
21.器官和保存试剂盒,其包括:
包含在第一容器中的第一水性溶液,其中所述第一水性溶液包括平衡盐溶液,并且所述第一溶液具有至少为7.0的pH;和
包含在第二容器中的第二溶液,其中所述第二溶液包括水、半胱氨酰甘氨酸、抗坏血酸、糖、L-精氨酸,并且所述第二溶液具有为约5.0或更低的pH。
22.根据权利要求20所述的器官保存,其中所述第二溶液进一步包括还原型谷胱甘肽。
23.用于制备器官或组织保存溶液的方法,包括;
制备第一溶液,包括形成具有为从7.6至约8.0的pH的平衡盐溶液;
制备pH为约3–5的第二溶液,其包括水、D-葡萄糖、L-精氨酸、半胱氨酰甘氨酸和抗坏血酸;以及
其中所述第一和第二溶液中之一包括糖;
在使用时候将所述第一溶液与第二溶液混合在一起。
24.根据权利要求22所述的方法,其中所述第二溶液进一步包括还原型谷胱甘肽。
25.保存活体组织的方法,包括:
将第一水性溶液与第二水性溶液混合,以形成混合溶液,其中所述第一和第二溶液中之一包括糖;
其中所述第一水性溶液包括平衡盐溶液且pH至少为7;
其中所述第二溶液包括水、还原型谷胱甘肽、抗坏血酸、L-精氨酸,所述第二溶液的pH为5.0或更小;以及
将所述组织与所述混合溶液接触。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述第一溶液的所述pH为约8以及所述第二溶液的pH为约3。
27.根据权利要求24所述的方法,其中所述第一溶液的所述pH为约7.6以及所述第二溶液的所述pH为约5。
28.根据权利要求24所述的方法,其中所述第二溶液还包括半胱氨酰甘氨酸。
29.根据权利要求24所述的方法,其中所述糖是葡萄糖。
30.根据权利要求24所述的方法,其中所述混合溶液具有为约7.3±0.4的pH。
31.保存活体组织的方法,包括:
将第一水性溶液与第二水性溶液混合;
其中所述第一水性溶液包括平衡盐溶液,所述平衡盐溶液具有为7.6至约8.0的pH;以及
其中所述第二溶液包括水、葡萄糖、L-精氨酸、还原型谷胱甘肽、抗坏血酸和任选的半胱氨酰甘氨酸,所述第二溶液的pH为3-5,从而形成混合的溶液并使得所述组织与所述混合溶液接触。
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---|---|---|---|---|
EA201691066A1 (ru) * | 2013-11-22 | 2016-09-30 | СОМАЛЮШН, ЭлЭлСи | Растворы для повышения стабильности и срок годности раствора для консервирования органов и тканей |
EP3531832A4 (en) | 2016-10-25 | 2020-08-05 | Marquette University | STORAGE MEDIUM AND POWDER FORMULATIONS FOR AVULSATED TEETH AND EXPLANATED TISSUE WITH FIBROBLASTS |
US11980700B2 (en) | 2017-03-08 | 2024-05-14 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
WO2023201038A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Marizyme, Inc. | Powder formulations and use thereof in medical and/or surgical procedures |
WO2023224887A1 (en) * | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Marizyme, Inc. | Use of cytoprotectant formulations in cell or tissue transport and/or storage |
WO2024076634A1 (en) * | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Marizyme, Inc. | Kits and use thereof in surgical procedures for endoscopic harvesting of vessels |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992008349A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-29 | Baxter International Inc. | Blood platelet storage medium |
US20070110740A1 (en) * | 2000-04-10 | 2007-05-17 | The United States Government As Represented By The Department Of Veteran's Affairs | Composition and methods for tissue preservation |
WO2014106091A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Somahlution, Llc | Solution for preserving vascular conduits |
WO2014109083A1 (ja) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | 三菱マテリアル株式会社 | 電子・電気機器用銅合金、電子・電気機器用銅合金薄板、電子・電気機器用銅合金の製造方法、電子・電気機器用導電部品および端子 |
WO2014179113A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Somahlution, Llc | Formulations containing poly (0-2-hydroxyethyl) starch for increasing the oxygen-content, stability and shelf life of an organ and tissue preservation solution |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4550022A (en) | 1981-10-05 | 1985-10-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Tissue irrigating solution |
US4443432A (en) | 1981-10-05 | 1984-04-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthmalic irrigating solution |
US5409904A (en) | 1984-11-13 | 1995-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Hyaluronic acid compositions and methods |
US4798824A (en) | 1985-10-03 | 1989-01-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Perfusate for the preservation of organs |
US4879283A (en) | 1985-10-03 | 1989-11-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solution for the preservation of organs |
US4837021A (en) | 1986-12-31 | 1989-06-06 | Laboratoires P.O.S. | Two part tissue irrigating solution |
US5304724A (en) | 1988-09-09 | 1994-04-19 | Entravision, Inc. | Tissue irrigating solution |
US4938961A (en) | 1989-04-28 | 1990-07-03 | Geoffrey Collins | Organ preservation solution containing pokyethylene gycol and method of performing cardioplegia |
US5257985A (en) | 1989-12-04 | 1993-11-02 | Richard Puhl | Multi-chamber intravenous bag apparatus |
US5066578A (en) * | 1989-12-21 | 1991-11-19 | The Regents Of The University Of California | Long-term preservation of organs for transplantation |
CA2071833C (en) * | 1990-11-07 | 1998-11-03 | Jean-Marc Payrat | Red blood cell storage solution |
US5498427A (en) | 1990-11-20 | 1996-03-12 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccines | Solutions for the perfusion, preservation and reperfusion of organs |
EP0647398B1 (en) * | 1992-06-26 | 1997-09-17 | Torii Pharmaceutical Co., Ltd. | Organ preserving fluid |
FR2695827B1 (fr) | 1992-09-18 | 1995-07-28 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Solution de perfusion, de conservation et de reperfusion d'organes. |
ITPD940054A1 (it) | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
JP3623294B2 (ja) | 1995-11-28 | 2005-02-23 | 株式会社新素材総合研究所 | 電解質液が収容された医療用容器及びその製造方法 |
US8409846B2 (en) * | 1997-09-23 | 2013-04-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs | Compositions, methods and devices for maintaining an organ |
US6153582A (en) | 1998-11-05 | 2000-11-28 | Bausch & Lomb Surgical, Inc. | Defined serumfree medical solution for ophthalmology |
US6569615B1 (en) | 2000-04-10 | 2003-05-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran's Affairs | Composition and methods for tissue preservation |
SI21704A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
US20060093765A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Sealed Air Corporation (Us) | Multi-compartment pouch having a frangible seal |
US20060160062A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Young Lindon H | Perfusion and/or preservation solution for organs |
US9078428B2 (en) | 2005-06-28 | 2015-07-14 | Transmedics, Inc. | Systems, methods, compositions and solutions for perfusing an organ |
US7575856B2 (en) * | 2005-10-28 | 2009-08-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods for the evaluation and resuscitation of cadaveric hearts for transplant |
DK3178319T3 (da) * | 2006-04-19 | 2020-02-03 | Transmedics Inc | Systemer til ex vivo-organpleje |
CN101790306A (zh) | 2007-02-17 | 2010-07-28 | 哈佛学院董事会 | 用于进行组织保存的组合物以及方法 |
US20090035240A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Maes Daniel H | Aqueous Based Cosmetic Compositions Containing Resveratrol Derivatives And An Aqueous Phase Structuring Agent |
JP5406049B2 (ja) * | 2008-02-05 | 2014-02-05 | 協和発酵バイオ株式会社 | グルタチオンの保存安定性向上方法 |
AU2009215884A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cardioplegia solution for cardiac surgery |
US8608922B2 (en) | 2008-11-07 | 2013-12-17 | The University Of Connecticut | Biosensor for continuous monitoring of metabolites and proteins and methods of manufacture thereof |
WO2010054495A2 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Profimed S.R.O. | Non-aqueous colloidal formulation |
US8288084B2 (en) | 2009-07-12 | 2012-10-16 | Revive Organtech, Inc. | Composition and method for flushing and cold/cryo preserving organs, tissues, and cells |
US10207022B2 (en) * | 2009-09-01 | 2019-02-19 | Medoderm Gmbh | Chitosan tissue dressing |
FR2963965B1 (fr) | 2010-08-20 | 2013-02-15 | Vallourec Mannesmann Oil & Gas | Procede et dispositif de controle d'un filetage de joint tubulaire utilise dans l'industrie du petrole |
JP2016516830A (ja) | 2013-04-24 | 2016-06-09 | ソマールション・エルエルシー | 酸素含有量が増加され、安定性が向上され、貯蔵寿命が長くなった臓器及び組織の保存溶液 |
EA201691066A1 (ru) * | 2013-11-22 | 2016-09-30 | СОМАЛЮШН, ЭлЭлСи | Растворы для повышения стабильности и срок годности раствора для консервирования органов и тканей |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992008349A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-29 | Baxter International Inc. | Blood platelet storage medium |
US20070110740A1 (en) * | 2000-04-10 | 2007-05-17 | The United States Government As Represented By The Department Of Veteran's Affairs | Composition and methods for tissue preservation |
WO2014106091A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Somahlution, Llc | Solution for preserving vascular conduits |
WO2014109083A1 (ja) * | 2013-01-09 | 2014-07-17 | 三菱マテリアル株式会社 | 電子・電気機器用銅合金、電子・電気機器用銅合金薄板、電子・電気機器用銅合金の製造方法、電子・電気機器用導電部品および端子 |
WO2014179113A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Somahlution, Llc | Formulations containing poly (0-2-hydroxyethyl) starch for increasing the oxygen-content, stability and shelf life of an organ and tissue preservation solution |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
朱义福: ""还原型谷胱甘肽的稳定性研究"", 《现代食品科技》 * |
郭帅 等: ""还原型抗坏血酸及总抗坏血酸稳定性研究"", 《卫生研究》 * |
Also Published As
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---|---|---|
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