CN105873893B - 用于生产多不饱和脂肪酸的色谱法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的方法，该初始混合物除了所述第一多不饱和脂肪酸以外还包含至少一种第二脂肪酸，所述方法包括：至少一个在第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色谱分离的步骤，从而回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第二脂肪酸的料流；处理富集第一多不饱和脂肪酸的料流的步骤，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值。本发明还涉及适用于实施此方法的系统。

Description

用于生产多不饱和脂肪酸的色谱法
技术领域
本发明涉及一种用于生产多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸的色谱法，还涉及适于实施此方法的系统。
背景技术
脂肪酸，其中包括多不饱和脂肪酸(缩写为PUFA)，其为特别重要的生物化合物，这是由于它们参与多种生物过程，如构建和保持细胞膜，合成在血小板凝集中起作用的激素(例如，前列腺素)，炎症过程和人免疫反应等。
人体能够合成绝大多数PUFA，除了已知作为必需脂肪酸的两族PUFA，他们需要通过膳食摄取而得到。
这两族必需脂肪酸是：
ω-6，其在坚果油，以及来自向日葵、大豆、葡萄籽或者玉米的油，以及含脂肪的家禽(如鸭子)中特别充足；
ω-3，其绝大部分在坚果油中，在如油菜籽和亚麻的植物中，以及在含脂肪的鱼(如鲑鱼、鲔鱼、沙丁鱼、鲭或鲱鱼)中发现。近年来已经开发了使用微藻类培养、转基因酵母或磷虾的ω-3生产工艺。
ω-3脂肪酸是被认为由于其抗氧化性质而特别令人关注的PUFA。在这些ω-3脂肪酸中，纯化的EPA(二十碳五烯酸，C20-5ω3)和DHA(二十二碳六烯酸，C22-6ω3)及其富集的组合最经常用作膳食补充剂或药物产品，以帮助降低血液甘油三酯的水平，减少心血管风险并提高视力或认知功能等。
最近的临床研究显示，以每天4g的96％的EPA乙酯而无DHA对具有大于500ml/dL的甘油三酯水平的患者治疗可以降低甘油三酯水平，且不增加低密度脂蛋白或LDL(“坏”胆固醇)的水平，而用每天4g的以分别约50％和35％的比例的EPA和DHA的乙酯的混合物的治疗则导致了伴随着甘油三酯水平减少的LDL水平的增加。
迄今为止，所使用的PUFA膳食补充剂，特别是ω-3，都基本上是基于含有30％至60％的EPA和DHA的混合物。在迄今使用的分离方法中，通过甘油三酯至乙酯的酯交换作用，且随后通过饱和和单不饱和脂肪酸与尿素的分子蒸馏和/或共结晶富集ω-3而得到混合物。最终富集的乙酯通过化学或优选酶催化过程而可能再转化为甘油三酯。
然而，这些分离方法用于生产超过80％，或者甚至超过96％的ω-3，如EPA、DHA或甚至十八碳四烯酸(SDA，C18-Sω3)，特别是酯化形式时并不令人满意。
事实上，ω-3的纯化是复杂的，因为这些化合物包括多个碳-碳双键，这使得它们对氧化或降解敏感。在氧存在和当它们被加热的情况下，这些PUFA进行反应，特别是包括异构化、氧化、过氧化和低聚。
因此，在此所指的分离技术是用于以高产率和可接受的纯度获得PUFA的混合物；但它们不能实施以用于PUFA的个体分离。因此它们不能用于ω-3的彼此分离。的确，例如，分子蒸馏不能经济地从EPA或SDA消除DHA；它不提供对长链ω-3，特别是C20和C22型的有效的分离。与尿素的包合作用和分子蒸馏的结合提供了获得更高纯度的ω-3混合物的能力，其以通常更低的产量，以及高操作成本为代价，但不能被用于长链ω-3，特别是EPA和DHA的彼此分离。
因此，有必要提供以超高纯度酯形式用于ω-3的工业纯化的方法。
色谱是一种精细分离技术，其允许在温和条件下的分子的有效纯化和富集，并保护其不受光和空气影响。
这种技术是基于与对其具有不同的相互作用的固定相接触的分子的分离。使用一种或多种流体，称为流动相或洗脱剂，使得各种不同的分子以不同的速度渗透。这些不同的速度使得分子物理分离，并使它们能够经使用一个或多个柱的色谱过程完成后以纯化的形式被收集。纯化的级分是通过如真空蒸发或者膜过程而在温和条件下在环境温度或者中等温度下进行一般浓缩。
在某些情况下，用于色谱纯化的原料是由已经通过分子蒸馏富集的脂肪酸的酯组成的油，优选含有超过30％的感兴趣的ω-3，其已经通过上一分子蒸馏或者通过吸附(例如，优选在氧化硅衍生物(硅胶、膨润土、硅藻土)上或者在活性炭上)而经过了去除氧化的化合物的处理过程。
许多现有技术的文献描述了从油衍生的组合物消除氧化的化合物。
例如，文献EP 0682006公开了通过在己烷中稀释并添加10％至40wt％的活性炭的用于处理含ω-3的油的方法。
文献US 4874629公开了通过蒸汽蒸馏然后在氧化硅上以极性化合物吸附的用于处理含ω-3的油的方法。
文件WO 2005/049772也描述了通过在非质子溶剂中溶解并与硅衍生物接触的用于处理富含ω-3的油的方法。
文献EP 0773283描述了通过在5℃至80℃的温度下接触在酸介质中预处理过的最小0.1wt％的硅藻土至少10分钟，然后通过或者不通过蒸汽蒸馏，从而处理含有至少18个碳的PUFA的油的方法。
也描述了相当数量的用于获得高纯度ω-3的色谱方法。
文献US 5719302公开了其中PUFA通过特别是超临界洗脱(在压力下的二氧化碳)分离的方法，特别是在“模拟移动床”SMB上。
文献US 2011/0091947描述了使用模拟移动床色谱的技术用于ω-3的纯化另一种方法。该文献特别描述了一个酶催化酯交换步骤，两个分子蒸馏步骤，和一个SMB型的步骤的连续，这最后三个步骤使得有可能使产物以保留时间的顺序分离为两个级分。
文献WO 2011/080503描述了使用包括两个串联布置的SMB色谱装置和一个洗涤区的系统纯化ω-3，每个SMB色谱装置限定了一个分离区并由多个柱组成。待处理的原料被注入第一分离区以得到萃取料流和萃余液料流，所述含有目的化合物萃余液料流再被注入到不与第一区的柱相邻的第二分离区的柱中。
文献WO 2013/005051描述了经由SMB或AMB(即，“实际移动床”)在以水-有机洗脱剂的反相模式通过两个色谱分离过程纯化ω-3，其中，经由SMB或AMB的两个分离是在相同的色谱装置上，或者在两个不同的装置上依次进行的，通过第一装置纯化的中间物被引入第二个。
文献WO 2013/005048描述了经由SMB或AMB在每个步骤中以水-有机洗脱剂的反相模式通过第一色谱分离然后通过两个色谱分离纯化超过90％纯度的EPA，通过第一色谱分离纯化的中间物被引入第二色谱分离中，且通过第二色谱分离纯化的中间物被引入第三色谱分离中。
在后两篇文献中，优选在从最后分离的萃取中得到纯化的EPA；因此，最后的分离从保留较少的收集自萃余液的杂质中分离EPA(如本领域技术人员公知的在反相色谱中)。这样的保留的比EPA少的杂质可以是，例如短链PUFA，如十八碳四烯酸(SDA)，或氧化化合物，如过氧化物和醛。
仍然需要从包含PUFA的多化合物原料中提供高纯度的所述PUFA(或其衍生物，特别是它们的酯)，以允许其在药物组合物的制备中的用途。特别是，仍然需要提供基本上不含氧化的杂质，如过氧化物或醛的PUFA(或其衍生物，特别是它们的酯)。
发明内容
本发明首先涉及一种用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的方法，该初始混合物除了所述第一多不饱和脂肪酸包含至少一种第二脂肪酸，所述方法包括：
–至少一个在第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色谱分离的步骤，从而回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第二脂肪酸的料流；
–处理富集第一多不饱和脂肪酸的料流的步骤，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值。
根据一个实施方式，该处理步骤是分子蒸馏的步骤。
根据一个实施方式，该处理步骤是与吸附基质接触的步骤，所述吸附基质优选选自氧化硅、氧化铝、活性炭、硅藻土、粘土和特别是膨润土，以及它们的衍生物；所述接触优选在不稀释第一多不饱和脂肪酸且不加入溶剂下进行。
根据一个实施方式，在处理步骤之后，富集第一多不饱和脂肪酸的料流具有小于或等于10，优选小于或等于5，或小于或等于2，或小于或等于1的过氧化物值；和/或小于或等于20，优选小于或等于10，或者小于或等于5，或小于或等于3的茴香胺值；和/或在处理步骤之前，富集第一多不饱和脂肪酸的料流具有大于或等于1，优选大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的过氧化物值，和/或大于或等于1，优选大于或等于2，或者大于或等于4，或者大于或等于6的茴香胺值。
根据一个实施方式：
–第一多不饱和脂肪酸是二十碳五烯酸，且在过程之后优选以大于或者等于80％，或90％，或96％的纯度回收；或者
–第一多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸，且在过程之后优选以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收；或者
–第一多不饱和脂肪酸是花生四烯酸，且在过程之后优选以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收；或者
–第一多不饱和脂肪酸是二十二碳五烯酸，且在过程之后优选以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收。
根据一个实施方式，第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的色谱分离的步骤是用水-有机洗脱剂实施的。
根据一个实施方式，第二脂肪酸是多不饱和脂肪酸，优选选自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、十八碳四烯酸和二十二碳五烯酸。
根据一个实施方式，初始混合物进一步包括第三脂肪酸，并且所述方法包括第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的步骤，从而回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第三脂肪酸的料流；此色谱分离的步骤优选以水-有机洗脱剂进行；且此色谱分离的步骤优选在所述第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离步骤的上游进行。
根据一个实施方式，初始混合物进一步包括第四脂肪酸，并且所述方法包括第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的步骤，从而回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第四脂肪酸的料流；此色谱分离的步骤优选以水-有机洗脱剂进行；且此色谱分离的步骤优选在所述第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离步骤的上游进行。
根据一个实施方式：
–在第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少；和/或在第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少；和/或在第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少；
–优选地，在第一多不饱和脂肪酸分别和第二、第三及第四脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比选自第二脂肪酸、第三脂肪酸和第四脂肪酸中的两种脂肪酸保留得更少；
–在一个特别优选的方式中，该方法依次包括：(i)第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少，然后(ii)第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少，然后(ⅲ)第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少。
根据一个实施方式，该方法在一个或多个液相色谱分离步骤的上游包括预处理步骤，从而相对于初始混合物减少过氧化物值和/或茴香胺值，所述预处理步骤优选是分子蒸馏步骤，或与吸附基质接触的步骤，该吸附基质特别选自氧化硅、氧化铝、活性炭、硅藻土、粘土、特别是膨润土，以及它们的衍生物。
本发明的另一个目的是用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的纯化系统，所述系统包括：
–至少一个用于第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离的单元，该单元连接以下线路的出口，一是富集第一多不饱和脂肪酸的料流的线路，以及另一是富集第二脂肪酸的料流的线路；
–至少一个通过富集第一多不饱和脂肪酸的料流的线路进料的处理单元，该处理单元适合于降低过氧化物值和/或茴香胺值。
根据一个实施方式，所述处理单元是一个分子蒸馏单元；或用于有效地与吸附基质接触的接触单元，该吸附基质优选选自氧化硅、氧化铝、活性炭、硅藻土、粘土，且特别是膨润土，以及它们的衍生物；所述接触单元优选不具有任何溶剂的入口。
根据一个实施方式，该系统包括用于第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的一个单元，以及可能的用于第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的一个单元，所述液相色谱分离单元优选位于用于第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离的单元的上游。
根据一个实施方式，至少一个液相色谱分离单元，优选所有的液相色谱分离单元是包括多个色谱分离柱的色谱分离单元，并且优选是模拟移动床和/或真实移动床色谱分离单元。
此外，本发明还涉及以下项目：
1.一种用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的方法，该方法依次包括：
从初始混合物供应料流；
在至少一个液相步骤的色谱分离中富集第一多不饱和脂肪酸的料流，该料流在所述色谱分离步骤之后比在所述色谱分离步骤之前具有更高的过氧化物值和/或茴香胺值；
处理该料流，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值。
2.根据对象1所述的方法，其中，该处理过程步骤选自分子蒸馏步骤，以及与吸附基质接触的步骤中。
3.根据对象1或2所述的方法，其中，色谱步骤以水-有机洗脱剂实施。
4.根据对象1至3中任一项所述的方法，包括在液相的色谱分离的至少两个步骤中第一多不饱和脂肪酸的料流的富集。
5.根据对象1至4中任一项所述的方法，包括在液相的色谱分离的至少三个步骤中第一多不饱和脂肪酸的料流的富集。
6.根据对象1至5中任一项所述的方法，依次包括：
从初始混合物供应料流；
在液相的色谱分离的第一步骤中富集第一多不饱和脂肪酸的料流，该料流在所述第一色谱分离步骤之后比在所述第一色谱分离步骤之前具有更高的过氧化物值和/或茴香胺值；
在液相的色谱分离的第二步骤中富集第一多不饱和脂肪酸的料流，该料流在所述第二色谱分离步骤之后比在所述第二色谱分离步骤之前具有更高的过氧化物值和/或茴香胺值；
在液相的色谱分离的第三步骤中富集第一多不饱和脂肪酸的料流，该料流在所述第三色谱分离步骤之后比在所述第三色谱分离步骤之前具有更高的过氧化物值和/或茴香胺值；
-处理该料流，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值。
7.一种用于纯化来自油的第一多不饱和脂肪酸的方法，所述油具有低于10的过氧化物值和低于15的茴香胺值，该方法依次包括：
供应油料流；
在至少一个液相步骤的色谱分离中富集第一多不饱和脂肪酸的料流；
处理该料流，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值。
8.根据对象7所述的方法，其中，该处理过程步骤选自分子蒸馏步骤，以及与吸附基质接触的步骤中。
9.根据对象7或8的任一项所述的方法，其中，该方法包括在液相的色谱分离的至少两个步骤的序列中富集第一多不饱和脂肪酸的料流，所述序列包括至少色谱分离的第一步骤和色谱分离的最后步骤。
10.根据对象7至9的任一项所述的方法，其中，在液相色谱分离的第一步骤之前的料流的过氧化物值比在液相色谱分离的最后步骤之后的料流的过氧化物值更低。
11.根据对象7至10的任一项所述的方法，其中，在液相色谱分离的第一步骤之前的料流的茴香胺值比在液相色谱分离的最后步骤之后的料流的茴香胺值更低。
12.根据前述对象中任一项所述的方法，或者根据本发明前述的任何其他方法纯化多不饱和脂肪酸的产品，该产品含有至少96wt％的二十碳五烯酸。
本发明使得有可能克服在现有技术中固有的缺点。其更特别地提供了从包含PUFA的多化合物原料中获得高纯度的所述PUFA(或其衍生物，特别是它们的酯)的方法，且其可以用在药物组合物的制备中。特别是，这样获得的PUFA具有低水平的，或基本上不含有氧化污染物，如过氧化物或醛。
本发明是基于发明人的以下发现：在没有光线和氧的存在下，通过液相色谱的一个或多个步骤的ω-3的分离，令人惊讶地导致了过氧化物值和/或茴香胺值的增加，使得即使是最后的色谱步骤从保留得比较少的化合物分离所需的ω-3中，也需要用于消除氧化化合物的额外的过程。
更具体而言，每次目标化合物比待消除的化合物保留得更少(对萃余液的收集，作为连续过程的一部分)，过氧化物值和/或茴香胺值都增加，使得用于消除氧化化合物的额外过程是必要的。
其中目标化合物比待消除的化合物保留得更多的一个或多个步骤(对萃取液的收集，作为连续过程的一部分)的存在可以减少在过程中的过氧化物值和/或茴香胺值。然而，已发现这种减少并不充分，因而需要用于消除氧化化合物的额外过程。
附图说明
图1表示以示意的方式用于实施本发明的系统的一个实施方式。
具体实施方式
在下文中，将更详细地并以非限制性的方式描述本发明。
在一般方式中，除非另有说明，比例以重量比表示。
方法的基本原则
本发明的方法使得有可能以纯化形式从初始混合物中获得第一PUFA。初始混合物包括至少第二不期望的脂肪酸，其优选是第二不期望的PUFA，优选一定数量的其他不期望的脂肪酸，如饱和或单不饱和脂肪酸和其他PUFA，以及其他可能的杂质。
所述初始混合物可以是来自鱼、植物、藻类和/或酵母，优选来自鱼的脂肪酸的混合物。其可以是一种，例如鱼油或藻油或酵母油的原料。其也可以是由上述的原料衍生的，例如从鱼油、藻油和/或酵母油衍生的产物。例如，该油可以是来自植物、藻类或者天然或遗传修饰的酵母的提取物。
术语“从原料衍生的产物”被理解为是指受到一个或多个处理步骤的原料。这些处理步骤可以包括细胞破坏、研磨、分离或纯化(例如分馏)的中的一个或多个步骤，和/或水解步骤以转化甘油三酸酯为游离脂肪酸，和/或酯化步骤以转化脂肪酸为烷基酯，和/或酯交换步骤以转化脂肪甘油三酸酯为烷基酯(优选为乙基酯)，和/或减少过氧化物和/或茴香胺值的步骤(见下文)，和/或分子蒸馏的步骤，和/或色谱分离步骤等的一个或多个步骤。
根据优选的实施方式，初始混合物具有小于或等于15；或小于或等于10；或小于或等于8；或小于或等于6；或小于或等于5的过氧化物值。
此外，根据优选的实施方式，初始混合物具有小于或等于25；或小于或等于20；或小于或等于18；或小于或等于15；小于或等于12；或小于或等于10；或小于或等于8；或小于或等于6；或小于或等于5的茴香胺值。
在初始混合物为在实施本发明的方法之前已受到降低过氧化物和/或茴香胺值的步骤的油产物时，这通常是可能的。该步骤可以通过与下文所述的在本发明的方法中降低过氧化物和/或茴香胺值相关的相似的方式进行。
根据优选的实施方式，在一个或多个液相色谱分离步骤的上游的初始混合物相关的过氧化物值和茴香胺值符合用于纯化第一多不饱和脂肪酸所需要的过氧化物值和茴香胺值的规格。
根据优选的实施方式，初始混合物是酯化或酯交换产物，如鱼油、植物油、藻油或酯交换的酵母油。
因此，在本发明的方法中得到或使用的各个脂肪酸(特别是各个PUFA)可以是脂肪酸衍生物，特别是酯、磷脂、酰胺、内酯或盐的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
优选游离脂肪酸和酯的形式，且最特别为酯。所述酯通常是烷基酯，例如C1-C6烷基酯，特别是C1-C4酯，如甲酯和乙酯。优选是乙酯。
因此，在本专利申请中所述的第一PUFA、第二脂肪酸、第三脂肪酸和第四脂肪酸可以是，例如游离脂肪酸或酯的形式，并且优选是乙酯化合物的形式。
参考图1，根据本发明的方法可以在包括第一色谱单元10的系统中实现。第一色谱单元10进行第一PUFA和第二脂肪酸之间的分离。
在本专利申请中每当提到在第一PUFA和给定的脂肪酸之间的分离时，应该理解，在相对于特别给定的脂肪酸的分离的同时，其他的脂肪酸也可以从第一PUFA分离。
通常，每个色谱分离从一组是比它极性更高或极性更低的化合物中分离第一PUFA。也可根据如脂族链长度的大小和不饱和的数目的条件进行分离。更一般地，由于效果可能取决于所使用的洗脱剂，根据依赖于情况而不同的保留时间的标准进行分离，从而使得从比其本身保留得更多或更少的杂质中分离第一PUFA。
第一色谱单元10由脂肪酸混合物进料管线9以及由洗脱液进料管线11进料。
第一色谱单元10的出口一方面连接了富集第一PUFA的料流的管线12，另一方面连接了富集第二脂肪酸的料流的管线13。
在本专利申请的上下文中，术语“富集的”具有相关的含义：在来自初始料流的物种A和物种B之间的分离，从而回收富集物种A的料流，因此意味着由此回收的料流的重量比A/B比初始料流的重量比A/B比初始料流的重量比A/B更大。
富集第一PUFA的料流的管线12供应第一处理单元14，其适于实现过氧化物值和/或茴香胺值的减少。后者的出口连接纯化的第一PUFA收集管线15。
如果本发明的方法仅具有一个单色谱步骤，则省略图中所示的系统的其他部分。在此情况下，脂肪酸混合物进料管线9向第一色谱单元10提供初始混合物(其理解为，该初始混合物可能已经经过上述的预处理步骤，在此情况下，该未显示的相应的处理单元可包括在系统中)。
或者，如该图中所示，可以提供第二色谱单元6，以进行所述第一PUFA和第三脂肪酸之间的分离。第二色谱单元6由脂肪酸混合物进料管线5以及由洗脱液进料管线7进料。
第二色谱单元6的出口一方面连接了富集第一PUFA的料流的管线9，另一方面连接了富集第三脂肪酸的料流的管线8。富集第一PUFA的料流的管线9构成了用于第一色谱单元10的脂肪酸混合物进料管线9。
如果本发明的方法包括仅两个色谱步骤，则省略图中所示的系统的其他部分。在此情况下，脂肪酸混合物进料管线5向第二色谱单元6提供初始混合物(其理解为，该初始混合物可能已经经过上述的预处理步骤，在此情况下，该未显示的相应的处理单元可包括在系统中)。
或者，如该图中所示，可以提供第三色谱单元3，以进行所述第一PUFA和第四脂肪酸之间的分离。该第三色谱单元3由脂肪酸混合物进料管线1以及由洗脱液进料管线2进料。
第三色谱单元3的出口一方面连接了富集第一PUFA的料流的管线5，另一方面连接了富集第四脂肪酸的料流的管线4。富集第一PUFA的料流的管线5构成了用于第二色谱单元6的脂肪酸混合物进料管线5。
如果本发明的方法具有三个色谱步骤，脂肪酸混合物进料管线1向第三色谱单元3提供初始混合物(其理解为，该初始混合物可能已经经过上述的预处理步骤，在此情况下，该未显示的相应的处理单元可包括在系统中)。
或者，可能提供其他类似的色谱分离步骤。
由此，在说明的实施方式中，初始混合物经过三个连续的液相色谱的步骤：
–一个使第一PUFA从第四脂肪酸中分离的步骤(在第三色谱单元3中)；
–一个使第一PUFA从第三脂肪酸中分离的步骤(在第二色谱单元6中)；
–一个使第一PUFA从第二脂肪酸中分离的步骤(在第一色谱单元10中)；
或者，初始混合物经过仅两个连续的液相色谱的步骤：
–一个使第一PUFA从第三脂肪酸中分离的步骤(在第二色谱单元6中)；
–一个使第一PUFA从第二脂肪酸中分离的步骤(在第一色谱单元10中)。
或者，初始混合物经过一个单独的液相色谱的步骤，即，第一PUFA从第二脂肪酸中分离(在第一色谱单元10中)。
或者，初始混合物经过四个连续的液相色谱的步骤：
–一个使第一PUFA从第五脂肪酸中分离的步骤(在未示出的色谱单元中)；
–一个使第一PUFA从第四脂肪酸中分离的步骤(在第三色谱单元3中)；
–一个使第一PUFA从第三脂肪酸中分离的步骤(在第二色谱单元6中)；
–一个使第一PUFA从第二脂肪酸中分离的步骤(在第一色谱单元10中)。
色谱分离的本质
术语“色谱单元”应理解为是指单柱色谱系统或者多柱色谱系统。
单柱色谱系统的实例是HPLC(高效液相色谱)或CYCLOJETTM系统(具有稳态再循环的色谱系统)。多柱色谱系统的实例包括以下系统：SMB(模拟移动床)、ISMB(改进的模拟移动床)、AMB(实际移动床)、VARICOLTM、MODICONTM、POWERFEEDTM、DCC(干柱色谱)、MCSGP(多柱逆流溶剂梯度纯化)和GSSR(多柱梯度稳态再循环)。
所述CYCLOJETTM系统是如在专利文献US 6063284中描述的，在此明确对其提出引用。这是用于单柱批次色谱分离的系统，其中，保留的最多的物种(i)以及保留得最少的(ii)在柱的出口被分别收集，以及色谱的未分离的部分通过主泵再循环。待分离的混合物通过在色谱的再循环部分的注入回路周期性地注入。该注入回路优选在所述主泵和所述柱之间连接。在几个色谱运行之后，该过程实现了周期性静态，其中，注入的产品的量等于在柱的出口处分别收集的产品的量。
SMB系统包括多个串联连接的含吸附剂的单独柱。洗脱剂料流在第一方向上经过柱。进料的料流和洗脱液的注入点，以及被分离的化合物的收集点通过阀组件周期性地且同时移位。总的效果是模拟含固体吸附剂的移动床的单柱的操作模式，固体吸附剂对洗脱剂料流的流动在逆流方向移动。因此，SMB系统由含有固体吸附剂(洗脱剂经过其中)的固定床的柱组成，但操作机制为：模拟连续逆流移动床。
SMB系统的最常规的形式是四区SMB系统。其他可能的形式是三区SMB系统和二区SMB系统(如Kwangnam Lee在Separation Science and Technology 35(4):519-534,2000中的文章“Two Section Simulated Moving Bed Process”中所述，在此明确对其提出引用)。
iSMB系统是如在文献EP 0342629和US 5,064,539中描述的，在此明确对其提出引用。SSMB系统将料流的引入和收集分为以周期性方式应用的序列。在iSMB和SSMB系统中，至少有一个步骤是其中该系统以封闭回路运行而不输入或输出产品。
SMB系统的其他变化有：时间变化的SMB系统，和POWERFEEDTM系统，如在文献US5102553和Zhang等人在Journal of Chromatography A,1006:87-99,2003中的文章“PowerFeed operation of simulated moving bed units:changing flow-rates duringthe switching interval”中所述，在此明确对其提出引用；MODICONTM系统，如文献US7479228所述，在此明确对其提出引用；以及具有内部再循环的SMB系统，如在文献US8282831中所述，在此明确对其提出引用。
AMB系统具有与SMB系统的操作类似的模式。然而，与通过阀系统置换进料料流和洗脱剂的注入点以及收集点不同，一组吸附单元(柱)相对于供应和收集点是物理置换的。再次，操作模式使得能够模拟连续逆流移动床。
VARICOLTM色谱系统是如在文献US 6,136,198、US 6,375,839、US6,413,419和US6,712,973中描述的，在此明确对其提出引用。VARICOLTM系统包括多个串联连接的含吸附剂的单独柱。洗脱剂在第一方向上经过柱。与SMB系统不同，用于待分离的混合物和用于洗脱剂的注入点以及在系统中分离出的化合物的收集点通过一组阀周期性地，但是以异步的方式移动。总的效果是要创建时间变化长度的分离区，从而在最有用的区域中以动态的方式分配固定相，且由此提供与较少色谱单元的相似的分离力，和增加的生产力水平。与SMB系统不同，VARICOLTM系统不模拟含有固体吸附剂的移动床的单个柱的操作，固体吸附剂对洗脱剂料流的流动在逆流方向移动，且因此，VARICOLTM系统的操作原理不能在等效AMB系统中实施。
DCC色谱系统是如在文献FR 2889077中描述的，在此明确对其提出引用。DCC系统是流动相和待分离的混合物的注入点的周期性位移的连续过程，具有在恒定为开放回路的特性。它采用两个或多个柱。
根据一个实施方式，本发明的方法包括色谱分离的两个依次的步骤(且只有两个)，其可以是AMB-、SMB-或VARICOLTM分离步骤。
根据一个实施方式，本发明的方法包括色谱分离的三个依次的步骤(且只有三个)，其可以是AMB-、SMB-或VARICOLTM分离步骤。
根据一个实施方式，本发明的方法包括色谱分离的三个连续步骤(且只有三个)，首先VARICOLTM类型的分离步骤(从而从第四脂肪酸分离第一PUFA)，然后是CYCLOJETTM或HPLC型的分离步骤(从而从第三脂肪酸分离第一PUFA)，然后是VARICOLTM类型的分离步骤(从而从第二脂肪酸分离第一PUFA)。
根据一个实施方式，本发明的方法包括色谱分离的三个连续步骤(且只有三个)，首先VARICOLTM类型的分离步骤(从而从第四脂肪酸分离第一PUFA)，然后是CYCLOJETTM或HPLC型的分离步骤(从而从第三脂肪酸分离第一PUFA)，然后是CYCLOJETTM或HPLC型的分离步骤(从而从第二脂肪酸分离第一PUFA)。
当该方法包括色谱分离的两个或多个步骤时，这些步骤可以在物理上分离的单元中同时进行(相同类型或不同类型和/或尺寸)，或者可以在物理上分离的单元中或在相同的单元中依次进行。
此外，当色谱分离的两个步骤在SMB或AMB类型的系统中进行时，有可能在相同的给定的AMB或SMB系统上同时实施它们。在相同的单一设备上同时实施的实例在文献WO2011/080503或文献WO 2013/005048或文献WO 2013/005051中记载，在此明确对其提出引用。
因此，一些分离单元可以是相同的。例如，第一色谱单元10和第二色谱单元6可以是相同的单元；或第三色谱单元3和第二色谱单元6可以是相同的单元；或第一色谱单元10和第三色谱单元3可以是相同的单元；或第一色谱单元10、第二色谱单元6和第三色谱单元3可以是相同的单元。
或者，所有的色谱单元可以是单独的单元。
每个色谱分离步骤可以在作为吸附剂(固定相)的反相中进行。例如，用途可以基于弱极性树脂的吸附剂，或者基于由有机基团，如烷基(特别是C4、C8、C18、C24、C30烷基)、苯基或其他化学改性的氧化硅的固定相构成。
每个色谱分离步骤可以使用水-有机洗脱剂进行，即，一种或多种有机溶剂与水的混合物。优选地，所有的色谱分离步骤都使用水-有机洗脱剂进行。或者，有可能实现一些以纯有机洗脱剂的色谱分离步骤。
可在本发明的上下文中使用的有机溶剂(特别是用于形成水-有机洗脱剂)为，例如醇，如乙醇、丙醇、异丙醇，且在更优选的方式的甲醇；酮，如丙酮或甲乙酮；腈，如乙腈；酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；呋喃类，如四氢呋喃；醚，如二乙醚或甲基乙基醚；以及从这些中的两个以上溶剂的组合。甲醇和丙酮是优选的有机溶剂。
每个水-有机洗脱剂的特征在于水/有机物比例，这是在洗脱剂中水相对于有机溶剂的体积比。
各个水-有机洗脱剂的水/有机物比可以优选从0.01:99.99至30:70，优选从5:95至25:75变化。
当所述方法包括至少两个色谱分离步骤时，可以以具有相同组成或不同组成的洗脱剂进行这些。
优选使用具有不同组成，特别是具有不同的水/有机物比例的洗脱剂，这提供了在分离的每个步骤中调节洗脱剂的洗脱强度的能力，从而得到在各步骤中不同化合物的分离。还期望的是，在不同步骤中使用由各种不同的有机溶剂组成的洗脱剂，从而调节在每个分离步骤中待分离的某些物种之间的色谱选择性，从而在每个步骤得到不同的化合物的分离。
优选地，控制或调节所述第一有机溶剂洗脱剂的重量浓度以在预定的目标值以上或以下以小于或等于约2％，优选1％，或0.5％，或0.2％，或0.1％变化；在适当情况下，优选控制或调节第二有机溶剂洗脱剂的重量浓度以在预定的目标值以上或以下以小于或等于约2％，优选1％，或0.5％，或0.2％，或0.1％变化；在适当情况下，优选控制或调节第三有机溶剂洗脱剂的重量浓度以在预定的目标值以上或以下以小于或等于约2％，优选1％，或0.5％，或0.2％，或0.1％变化。为了作出必要的调整，洗脱剂的组分的控制是通过确保水和/或有机溶剂的流入以进行。
在第一色谱单元10的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第二脂肪酸的料流可以是萃取物；或者相反的，富集第一PUFA的料流可以是萃取物，且富集第二脂肪酸的料流可以是萃余液。
因此，第二脂肪酸可以比第一PUFA极性更小，或者相反地，第二脂肪酸可以比第一PUFA极性更大。
在第二色谱单元6的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第三脂肪酸的料流可以是萃取物；或者相反地，富集第一PUFA的料流可以是萃取物，且富集第三脂肪酸的料流可以是萃余液。
因此，第三脂肪酸可以比第一PUFA极性更小，或者相反地，第三脂肪酸可以比第一PUFA极性更大。
在第三色谱单元3的出口，富集第一PUFA的料流可以是萃余液，且富集第四脂肪酸的料流可以是萃取物；或者相反地，富集第一PUFA的料流可以是萃取物，且富集第四脂肪酸的料流可以是萃余液。
因此，第四脂肪酸可以比第一PUFA极性更小，或者相反地，第四脂肪酸可以比第一PUFA极性更大。
根据一个具体的实施方式，在第三色谱单元3的出口的富集第一PUFA的料流是萃余液，在第二色谱单元6的出口的富集第一PUFA的料流是萃余液，且在第一色谱单元10的出口的富集第一PUFA的料流是萃取物。因此，第二脂肪酸比第一PUFA极性更大，而第三脂肪酸和第四脂肪酸比第一PUFA极性更小。
从色谱分离步骤获得的每个料流(萃取物或萃余液)通常被浓缩，以消除洗脱剂(有机溶剂和水)，或者降低有机溶剂和水流的重量含量至小于10％，或小于5％，或小于2％，或小于1％，或小于0.5％，或小于0.1％的水平。
因此，在一个优选的实施方式中，至少一个浓缩单元(图中未示出)与各色谱单元3、6、10相关联。
特别是，优选地，在第一PUFA和第二脂肪酸之间的色谱分离的完成时而收集的富集第一PUFA的料流是浓缩的料流(洗脱剂贫化或者不含或基本不含有机溶剂和水)；类似地，在适用情况下，在第一PUFA和第三脂肪酸之间的色谱分离后收集的富集第一PUFA的料流，以及在第一PUFA和第四脂肪酸之间的色谱分离后收集的富集第一PUFA的料流是浓缩的料流(洗脱剂贫化或者不含或基本不含有机溶剂和水)；非必须地，富集第二脂肪酸的料流，和适用情况下，富集第三脂肪酸的料流和富集第四脂肪酸的料流是浓缩的料流(洗脱剂贫化或者不含或基本不含有机溶剂和水)。
在各浓缩单元中，洗脱剂可以被蒸发和冷凝，以便将其从脂肪酸混合物中分离出来。例如，用途可以由能够蒸发洗脱剂并浓缩在设备的基底中浓缩的脂肪酸的具有再循环的降膜蒸发器、上升流蒸发器、转膜蒸发器、薄膜蒸发器、热虹吸式蒸发器、旋转蒸发器、蒸馏塔、精馏塔或任何其他的蒸发器或蒸发器的组合构成。蒸发优选在低于大气压力的压力下，特别是小于或等于750mbar，或小于或等于500mbar，或小于或等于300mbar的压力下进行。
或者，用途可以由具有一个或多个分离阶段的膜分离装置，或者蒸发装置和膜分离装置的组合构成。
被蒸发和冷凝的，或者以其他方式分离的洗脱剂可以再循环到该方法的一个或多个步骤，特别是色谱分离的一个或多个步骤。
根据一个实施方式，各浓缩步骤(特别是富集第一PUFA的料流的浓缩的每个步骤)可以在小于或等于120℃，优选小于或等于100℃，优选小于或等于90℃，优选小于或等于80℃，小于或等于75℃的温度下进行。
根据一个实施方式，各浓缩步骤(特别是富集第一PUFA的料流的浓缩的每个步骤)具有小于或等于6小时，优选小于或等于4小时，优选小于或等于3小时，优选小于或等于2小时，优选小于或等于1小时30分钟，优选小于或等于1小时的持续时间。
根据特别的实施方式，从富集第一PUFA的第一料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
根据特别的实施方式，从富集第一PUFA的第二料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
根据特别的实施方式，从富集第一PUFA的第三料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
根据特别的实施方式，从富集第二脂肪酸的料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
根据特别的实施方式，从富集第三脂肪酸的料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
根据特别的实施方式，从富集第四脂肪酸的料流分离的洗脱剂超过50％被再循环，优选超过60％被再循环，优选超过70％被再循环，优选超过80％被再循环，优选超过90％被再循环，优选超过95％被再循环，优选超过98％被再循环，优选超过99％被再循环。
优选地，在每个色谱分离单元的入口供应的且用于待分离的原料是尽可能不含溶剂的。
由此：
–初始混合物包括小于80％的有机溶剂；优选小于60％，或小于40％，或小于20％，或小于10％，或小于5％，或小于2％，或小于1％的有机溶剂，且在特别较优选的方式中，是基本上不含有机溶剂的脂肪酸的混合物；和/或
–在适用时，进料到第二色谱分离单元6的富集第一PUFA的第一料流包括小于80％的有机溶剂；优选小于60％，或小于40％，或小于20％，或小于10％，或小于5％，或小于2％，或小于1％的有机溶剂，且在特别较优选的方式中，是基本上不含有机溶剂的脂肪酸的混合物；和/或
–进料到第三色谱分离单元10的富集第一PUFA的第二料流包括小于80％的有机溶剂；优选小于60％，或小于40％，或小于20％，或10％，或小于5％，或小于2％，或小于1％的有机溶剂，且在特别较优选的方式中，是基本上不含有机溶剂的脂肪酸的混合物。
氧化化合物的消除
根据本发明的方法提供了用于在色谱分离之后或在多个色谱分离之后用于消除氧化化合物(或用于减少氧化化合物含量)的消除步骤。
优选地，此步骤不是色谱分离的步骤，并且不在色谱单元中实施。
优选地，此步骤不从在料流(除了如过氧化物和醛类的氧化化合物)中存在的其他脂肪酸分离第一PUFA。
在处理单元14中进行消除氧化化合物的步骤。该处理单元14可以特别为分子蒸馏单元或短路径蒸发器。短路径蒸发器配置有内部冷凝器，并且能够以优选小于1000秒，优选小于100秒，优选小于10秒的停留时间；在优选小于10mbar，优选小于1mbar，优选小于0.1mbar，优选小于0.01mbar，优选小于0.001mbar的压力下；在小于或等于200℃，优选小于或等于150℃，优选小于或等于120℃，优选小于或等于100℃，优选小于或等于80℃的温度下产生蒸发。
或者，处理单元14可以是用于进行与吸附基质接触的单元。
吸附基质是能够吸附如过氧化物和醛化合物的氧化化合物的任何基质。例如，其可以选自氧化硅、氧化铝、活性炭及其衍生物，特别是硅胶、硅酸盐、铝酸盐和铝硅酸盐。如膨润土的粘土是合适的基质的实例，类似的，硅藻土也是。
可以通过吸附床经由渗透以不连续的过程(即批次过程)，或者连续过程进行吸附。优选地，在此步骤期间未稀释所述脂肪酸，特别是未添加溶剂。例如，接触过程可以持续5分钟至24小时，特别是10分钟至10小时，20分钟至5小时，30分钟至2小时，45分钟至1小时30分钟。
吸附剂的用量取决于吸附剂的性质和其捕获氧化化合物的能力。例如，其可以是每kg待处理的料流(脂肪酸的混合物)1至1000g，特别是10至500g/kg，更特别是从25至200g/kg吸附剂。
在接触相末端，从脂肪酸的混合物分离吸附剂，且脂肪酸的混合物可进行过滤以防止任何因剩余的吸附剂的污染。
优选地，所述氧化化合物对吸附剂的结合是基本上不可逆的，即，吸附剂不会再生。
或者，可能通过，例如，热处理来再生吸附剂，从而限制废物处理的体积和/或成本。
在处理单元14中的处理步骤可被用于降低处理的料流的过氧化物值至少25％，优选至少50％，优选至少75％，优选至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少98％。
在处理单元14中的处理步骤可被用于降低处理的料流的茴香胺值至少25％，优选至少50％，优选至少75％，优选至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少98％。
过氧化物值测量在脂肪酸的混合物中的过氧化物化合物的量。使用的分析方法优选按照欧洲药典第2.5.5节方法A
茴香胺值测量在脂肪酸的混合物中的醛类化合物的量。使用的分析方法优选按照欧洲药典第2.5.36节。
根据一个实施方式，从处理步骤得到的料流(在纯化的第一PUFA收集管线15中收集的产物)的过氧化物值小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2，或者小于或等于1.5，或者小于或等于1。
根据一个实施方式，从处理步骤得到的料流(在纯化的第一PUFA收集管线15中收集的产物)的茴香胺值小于或等于20，或者小于或等于18，或者小于或等于16，小于或等于14，或者小于或等于12，或者小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2。
可以在任何色谱分离步骤的上游，特别是在其之前提供与上述类似的另一处理步骤，特别是分子蒸馏步骤。
由此，根据一个实施方式，受到一个或多个色谱分离过程的初始混合物的过氧化物值小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2，或者小于或等于1.5，或者小于或等于1。
根据一个实施方式，受到一个或多个色谱分离过程的初始混合物的茴香胺值小于或等于20，或者小于或等于18，或者小于或等于16，或者小于或等于14，或者小于或等于12，或者小于或等于10，或者小于或等于9，或者小于或等于8，或者小于或等于7，或者小于或等于6，或者小于或等于5，或者小于或等于4，或者小于或等于3，或者小于或等于2。
本发明人已发现，当第一PUFA从比其本身非极性更高的化合物分离时，过氧化物值和/或茴香胺值在上述的色谱分离的步骤中增加，由此，虽然色谱分离的条件是温和的条件-但色谱分离要特别在缺氧并避光的情况下，和/或在合适的温度下进行。不希望受到理论的束缚，本发明人认为该增加可能特别是由于水-有机洗脱剂的使用。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第二脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线9和富集第一PUFA的料流的管线12之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的过氧化物值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第二脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线9和富集第一PUFA的料流的管线12之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第三脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线5和富集第一PUFA的料流的管线9之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的过氧化物值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第三脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线5和富集第一PUFA的料流的管线9之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第四脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线1和富集第一PUFA的料流的管线5之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的过氧化物值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，在第一PUFA和第四脂肪酸之间(即脂肪酸混合物进料管线1和富集第一PUFA的料流的管线5之间)的色谱分离步骤期间，包含第一PUFA的料流的茴香胺值增加了，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，从第一PUFA和第二脂肪酸的色谱分离得到的(即从第一色谱单元10形成的)富集第一PUFA的料流的过氧化物值比初始混合物(即，有可能被预处理(是指经受一个或多个步骤或者色谱分离步骤)的混合物)的过氧化物值大，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
根据一个实施方式，从第一PUFA和第二脂肪酸的色谱分离得到的(即从第一色谱单元10形成的)富集第一PUFA的料流的茴香胺值比初始混合物(即，有可能被预处理(是指经受一个或多个步骤或者色谱分离步骤)的混合物)的茴香胺值大，优选至少30％，或者至少50％，或者至少75％，或者至少100％，或者至少150％，或者至少200％，或者至少300％，或者至少500％。
在所进行的色谱分离中的一个未带来显著增加目标料流的过氧化物值或茴香胺值的结果的情况下，有可能反转步骤的顺序，也就是说，在过氧化物值/茴香胺值的降低步骤之后进行这个或这些色谱分离步骤。
因此，在相关的情况下，人们可以设想，例如：
–第一PUFA和第二脂肪酸的色谱分离的步骤，接着是包括降低富集第一PUFA的料流的过氧化物值和/或茴香胺值的处理步骤，接着是第一PUFA和第三脂肪酸的色谱分离步骤；或者
–第一PUFA和第三脂肪酸的色谱分离的步骤，接着是第一PUFA和第二脂肪酸的色谱分离的步骤，接着是包括降低富集第一PUFA的料流的过氧化物值和/或茴香胺值的处理步骤，接着是第一PUFA和第四脂肪酸的色谱分离步骤；或者
–第一PUFA和第二脂肪酸的色谱分离的步骤，接着是包括降低富集第一PUFA的料流的过氧化物值和/或茴香胺值的处理步骤，接着是第一PUFA和第四脂肪酸的色谱分离步骤，接着是第一PUFA和第三脂肪酸的色谱分离步骤。
该方法可以包括加入稳定剂(抗氧化剂)，如生育酚、抗坏血酸或任何其他本领域技术人员公知的化合物或多种化合物的混合物的步骤，从而防止产品的降解并进一步增加过氧化物值或茴香胺值。该添加稳定剂的步骤优选在过程结束时，在所有色谱分离步骤之后并在处理步骤之后进行。
获得的产物
根据一个实施方式，第一PUFA是ω-3脂肪酸。
根据各种不同的实施方式，第一PUFA可以是二十碳五烯酸(EPA)、或二十二碳六烯酸(DHA)、或花生四烯酸(ARA)、或二十二碳五烯酸(DPA)、或十八碳四烯酸(SDA)。
根据一个实施方式，第一PUFA是EPA且第二脂肪酸是DHA。
根据一个实施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是EPA。
根据一个实施方式，第一PUFA是EPA且第二脂肪酸是SDA。
根据一个实施方式，第一PUFA是SDA且第二脂肪酸是EPA。
根据一个实施方式，第一PUFA是DPA且第二脂肪酸是DHA。
根据一个实施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是DPA。
根据一个实施方式，第一PUFA是ARA且第二脂肪酸是DHA。
根据一个实施方式，第一PUFA是DHA且第二脂肪酸是ARA。
根据一个实施方式，第一PUFA是EPA，第二脂肪酸是DHA或SDA，且第三脂肪酸和第四脂肪酸选自DHA和SDA的不为第二脂肪酸的一个，以及选自饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸中。
在过程结束时获得的(在纯化的第一PUFA收集管线15中收集的)最终产物中的第一PUFA的浓度可以是大于或等于约80％，优选大于或等于约90％，或者大于或等于约95％，或者大于或等于约97％，或者大于或等于约98％，或者大于或等于约99％(相对于总的脂肪酸)。
在此最终产物中的第二脂肪酸的浓度可以是小于或等于约1％，或者小于或等于约0.1％，或者小于或等于约0.05％，或者小于或等于约0.03％，或者小于或等于约0.01％(相对于总的脂肪酸)。
在此最终产物中的第三脂肪酸的浓度可以是小于或等于约1％，或者小于或等于约0.1％，或者小于或等于约0.05％，或者小于或等于约0.03％，或者小于或等于约0.01％(相对于总的脂肪酸)。
在此最终产物中的第四脂肪酸的浓度可以是小于或等于约1％，或者小于或等于约0.1％，或者小于或等于约0.05％，或者小于或等于约0.03％，或者小于或等于约0.01％(相对于总的脂肪酸)。
例如，在过程结束时获得的(在纯化的第一PUFA收集管线15中收集的)最终产物可能包含大于或等于约80％，或者大于或等于约95％，或者大于或等于约97％，或者大于或等于约98％，或者大于或等于约99％的比例的EPA(相对于总的脂肪酸)；以及小于或等于约1％，或者小于或等于约0.1％，或者小于或等于约0.05％，或者小于或等于约0.03％，或者小于或等于约0.01％的比例的DHA。
富集第一PUFA的油优选在其包装和/或使用(例如，包括最终制剂和/或封装)之前存储在隔绝空气和光的环境中。
根据一个实施方式，最终产物与药学上和/或饮食上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂相结合。因此，此产品可以配置为，例如，硬胶囊或锭剂，胶囊剂或片剂(或适合口服或非肠道或局部给药的任何其他形式)的形式。
每个单独的剂量形式(例如胶囊或硬胶囊/锭剂)可以含有，例如250至1500mg，优选300至1000mg的上述产物。
因此，该产品可以用于制备用以防止和/或治疗和/或预防对于心血管疾病，如高甘油三酯血症、高胆固醇血症和高血压症；和对于心血管疾病，如心律失常、心房和/或心室纤维性颤动、心衰竭和心脏代偿失调的危险因素；用以一级和二级预防心肌梗死和再梗死；用以治疗可能通过上述PUFA治疗的任何其他的病理情况，如自身免疫性疾病、溃疡性结肠炎、肿瘤病症、神经系统疾病、细胞老化、脑梗塞、缺血性疾病和牛皮癣的药物组合物。
或者，可以在拟药物应用中，特别是饮食应用中，特别是婴儿营养中使用此产品。
实施例
下面的实施例说明本发明而不限制其范围。
在此实施例中，已经通过三个连续的色谱步骤从含有超过50％的EPA且具有4.5的过氧化物值和11的茴香胺值的乙酯混合物获得具有超过96％纯度的EPA的乙酯。
所有的色谱操作都在惰性气氛条件下并避光进行。
所有的色谱操作都是在VARICOLTM型色谱系统上进行，该系统具有五个直径20cm，填充了C18反相氧化硅的固定相的柱。色谱系统与两个具有再循环的降膜蒸发器耦合，以分别用于萃取物和萃余液的浓缩。
对于色谱和蒸发的条件如下：
步骤1：
–洗脱剂：90/10v/v的比例的丙酮/水；
–在250mbar和75℃下洗脱剂从萃余液(目标产物)完全蒸发；
–在250mbar和75℃下洗脱剂从萃取物完全蒸发。
浓缩的萃余液含有约70％(由气相色谱表面积测定)的比例的EPA和小于1％的残余溶剂。获得的平均过氧化物值是8.0，且得到的平均茴香胺值是13.8。
步骤2：
–洗脱剂：93/7v/v的比例的甲醇/水；
–在250mbar和75℃下洗脱剂从萃余液(目标产物)完全蒸发，
–在1000mbar和75℃下洗脱剂从萃取物部分蒸发。
浓缩的萃余液含有约92％(由气相色谱表面积测定)的比例的EPA和小于1％的残余溶剂。获得的平均过氧化物值是7.4，且得到的平均茴香胺值是22.6。
步骤3：
–洗脱剂：79/21v/v的比例的丙酮/水；
–在250mbar和75℃下洗脱剂从萃余液完全蒸发；
–在250mbar和75℃下洗脱剂从萃取物(目标产物)完全蒸发。
浓缩的萃取物含有约97％(由气相色谱表面积测定)的比例的EPA和小于1％的残余溶剂。获得的平均过氧化物值是6.5，且得到的平均茴香胺值是6.1。
在不连续的批次方法中在下列条件下进行氧化化合物的氮气汽提和消除的最终步骤：
–在75℃下通过氮气鼓泡汽提1小时；
–添加100g膨润土每kg油，在50mbar的真空下搅拌1小时；
–过滤。
添加抗氧化剂(生育酚0.2％)。测得在纯化的EPA中的过氧化物值和茴香胺值分别为0.6和0.7之间，以及1.0和2.6之间。

Claims (19)

1.一种用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的方法，该初始混合物除了所述第一多不饱和脂肪酸以外还包含至少一种第二脂肪酸，所述方法包括：
至少一个在第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相中色谱分离的步骤，其用于回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第二脂肪酸的料流的方式；
用于处理富集第一多不饱和脂肪酸的料流的工艺步骤，从而降低该料流的过氧化物值和/或茴香胺值，
其中，所述处理工艺步骤是分子蒸馏的步骤，或者所述处理工艺步骤是确保与吸附基质接触的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述吸附基质选自氧化硅、氧化铝、活性炭以及它们的衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在处理工艺步骤之后，富集第一多不饱和脂肪酸的料流具有小于或等于10的过氧化物值；和/或小于或等于20的茴香胺值；和/或在所述处理工艺步骤之前，富集第一多不饱和脂肪酸的料流具有大于或等于1的过氧化物值，和/或大于或等于1的茴香胺值。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中：
所述第一多不饱和脂肪酸是二十碳五烯酸；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是花生四烯酸；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是二十二碳五烯酸。
5.根据权利要求4所述的方法，其中：
所述第一多不饱和脂肪酸是二十碳五烯酸，且在所述工艺之后以大于或者等于80％，或90％，或96％的纯度回收；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是二十二碳六烯酸，且在所述工艺之后以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是花生四烯酸，且在所述工艺之后以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收；或者
所述第一多不饱和脂肪酸是二十二碳五烯酸，且在所述工艺之后以大于或者等于70％，或80％，或90％，或95％的纯度回收。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的色谱分离的所述步骤是用水-有机洗脱剂实施的。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第二脂肪酸是多不饱和脂肪酸。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述初始混合物额外包括第三脂肪酸，并且所述方法包括第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的步骤，其用作回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第三脂肪酸的料流的方式。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述初始混合物额外包括第四脂肪酸，并且所述方法包括第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的步骤，其用作回收一方面为富集第一多不饱和脂肪酸的料流，以及另一方面为富集第四脂肪酸的料流的方式。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中：
在第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更少；和/或在第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少；和/或在第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的色谱分离步骤期间，第一多不饱和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少。
11.根据权利要求10所述的方法，该方法依次包括：(i)第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第四脂肪酸保留得更少，然后(ii)第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第三脂肪酸保留得更少，然后(ⅲ)第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离的步骤，第一多不饱和脂肪酸比第二脂肪酸保留得更多。
12.根据权利要求1或2所述的方法，在一个或多个液相色谱分离步骤的上游包括预处理步骤，其使得相对于初始混合物减少过氧化物值和/或茴香胺值。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在一个或多个液相色谱分离步骤的上游的初始混合物相关的过氧化物值和茴香胺值符合用于纯化第一多不饱和脂肪酸所需要的过氧化物值和茴香胺值的规格。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述初始混合物具有小于或等于10的过氧化物值，和/或小于或等于15的茴香胺值。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第二脂肪酸比所述第一多不饱和脂肪酸的极性更大。
16.一种用于从初始混合物纯化第一多不饱和脂肪酸的纯化装置，所述装置包括：
至少一个用于第一多不饱和脂肪酸和第二脂肪酸的液相色谱分离的单元(10)，该单元连接以下线路的出口，一是富集第一多不饱和脂肪酸的料流的线路(12)，以及另一是富集第二脂肪酸的料流的线路(13)；
至少一个通过富集第一多不饱和脂肪酸的料流的线路(13)进料的处理单元(14)，该处理单元(14)适合于降低过氧化物值和/或茴香胺值，其中，所述处理单元(14)是分子蒸馏单元；或用于有效地与吸附基质接触的接触单元。
17.根据权利要求16所述的装置，该装置包括用于第一多不饱和脂肪酸和第三脂肪酸的液相色谱分离的一个单元(6)，以及可能的用于第一多不饱和脂肪酸和第四脂肪酸的液相色谱分离的一个单元(3)。
18.根据权利要求16所述的装置，其中，至少一个液相色谱分离单元(3,6,10)是包括多个色谱分离柱的色谱分离单元。
19.根据权利要求18所述的装置，其中，至少一个液相色谱分离单元(3,6,10)是模拟移动床和/或真实移动床色谱分离单元。
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