JP2017502130A - ポリ不飽和脂肪酸を製造するためのクロマトグラフィ方法 - Google Patents

ポリ不飽和脂肪酸を製造するためのクロマトグラフィ方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2017502130A
JP2017502130A JP2016539180A JP2016539180A JP2017502130A JP 2017502130 A JP2017502130 A JP 2017502130A JP 2016539180 A JP2016539180 A JP 2016539180A JP 2016539180 A JP2016539180 A JP 2016539180A JP 2017502130 A JP2017502130 A JP 2017502130A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fatty acid
polyunsaturated fatty
chromatographic separation
less
liquid phase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016539180A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6423436B2 (ja
Inventor
ニコウド，ロジャー−マーク
ブレハウト，ジーン
Original Assignee
ノバセップ プロセス
ノバセップ プロセス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49880649&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2017502130(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバセップ プロセス, ノバセップ プロセス filed Critical ノバセップ プロセス
Publication of JP2017502130A publication Critical patent/JP2017502130A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6423436B2 publication Critical patent/JP6423436B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D9/00—Other edible oils or fats, e.g. shortenings, cooking oils
    • A23D9/02—Other edible oils or fats, e.g. shortenings, cooking oils characterised by the production or working-up
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B3/00—Refining fats or fatty oils
    • C11B3/10—Refining fats or fatty oils by adsorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B3/00—Refining fats or fatty oils
    • C11B3/12—Refining fats or fatty oils by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B7/00—Separation of mixtures of fats or fatty oils into their constituents, e.g. saturated oils from unsaturated oils
    • C11B7/0008—Separation of mixtures of fats or fatty oils into their constituents, e.g. saturated oils from unsaturated oils by differences of solubilities, e.g. by extraction, by separation from a solution by means of anti-solvents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11B—PRODUCING, e.g. BY PRESSING RAW MATERIALS OR BY EXTRACTION FROM WASTE MATERIALS, REFINING OR PRESERVING FATS, FATTY SUBSTANCES, e.g. LANOLIN, FATTY OILS OR WAXES; ESSENTIAL OILS; PERFUMES
    • C11B7/00—Separation of mixtures of fats or fatty oils into their constituents, e.g. saturated oils from unsaturated oils
    • C11B7/0008—Separation of mixtures of fats or fatty oils into their constituents, e.g. saturated oils from unsaturated oils by differences of solubilities, e.g. by extraction, by separation from a solution by means of anti-solvents
    • C11B7/0025—Separation of mixtures of fats or fatty oils into their constituents, e.g. saturated oils from unsaturated oils by differences of solubilities, e.g. by extraction, by separation from a solution by means of anti-solvents in solvents containing oxygen in their molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C1/00—Preparation of fatty acids from fats, fatty oils, or waxes; Refining the fatty acids
    • C11C1/005—Splitting up mixtures of fatty acids into their constituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11C—FATTY ACIDS FROM FATS, OILS OR WAXES; CANDLES; FATS, OILS OR FATTY ACIDS BY CHEMICAL MODIFICATION OF FATS, OILS, OR FATTY ACIDS OBTAINED THEREFROM
    • C11C1/00—Preparation of fatty acids from fats, fatty oils, or waxes; Refining the fatty acids
    • C11C1/007—Preparation of fatty acids from fats, fatty oils, or waxes; Refining the fatty acids using organic solvents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

本発明は、第１のポリ不飽和脂肪酸を、前記第１のポリ不飽和脂肪酸に加えて少なくとも１つの第２の脂肪酸を含む初期混合物から精製するための方法であって、一方では前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では前記第２の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収するための、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも１つの工程と、前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームを処理し、これにより、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価における低下をもたらすようにする工程とを含む方法に関する。本発明はまた、この方法を実施するために好適に適合されるシステムに関する。【選択図】図１

Description

本発明は、ポリ不飽和脂肪酸（例えば、エイコサペンタエン酸など）を製造するためのクロマトグラフィ方法、および、この方法を実施するために好適に適合化されたシステムに関連する。
ポリ不飽和脂肪酸（これはＰＵＦＡと略記される）を含め、脂肪酸は、細胞膜の組み立ておよび維持、血小板凝集、炎症プロセスおよびヒトの免疫学的応答において役割を果たす様々なホルモン（例えば、各種プロスタグランジン）の合成などの数多くの生物学的プロセスに関与しているので、特に重要な生物学的化合物である。
ヒト身体は、必須脂肪酸として知られ、食事により摂取しなければならない２種類のＰＵＦＡを除いて、ほとんどのＰＵＦＡを合成することができる。
これら２種類の必須脂肪酸は下記のものである：
オメガ−６（これらは、堅果油、および、ヒマワリ、ダイズ、ブドウ種子またはトウモロコシに由来するオイル、ならびに、脂肪質家禽（例えば、アヒルなど）において特に豊富である）；
オメガ−３（これらはほとんどが、堅果油、植物（例えば、ナタネおよび亜麻など）、脂肪質魚類（例えば、サケ、マグロ、イワシ、サバまたはニシンなど）において見出される）。微細藻類培養、遺伝子組換え酵母またはオキアミを使用するオメガ−３製造プロセスが現在、開発されている。
オメガ−３は、それらの抗酸化特性のために特に興味深いと見なされるＰＵＦＡである。これらのオメガ−３の中で、精製されたＥＰＡ（エイコサペンタエン酸、Ｃ２０−５ω３）およびＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸、Ｃ２２−６ω３）ならびにそれらの濃縮された組合せ物が最も頻繁に、血中トリグリセリドレベルを低下させること、心臓血管リスクを軽減させること、および、視覚機能または認知機能を改善することを助けるための栄養補助食品または医療用製品として使用されている。
近年の臨床研究では、トリグリセリドレベルが５００ｍｌ／ｄＬを超える患者の、ＤＨＡを伴わない９６％ＥＰＡエチルエステルの１日あたり４グラムによる処置は、低密度リポタンパク質、すなわち、ＬＤＬ（「悪玉」コレステロール）のレベルを増大させることなく、トリグリセリドレベルを低下させることを可能にし、これに対して、ＥＰＡのエチルエステルおよびＤＨＡの（それぞれ約５０％および３５％の割合での）混合物の１日あたり４グラムの処置は、ＬＤＬレベルにおける増大をトリグリセリドレベルにおける付随した低下と一緒に引き起こしたことが示されている。
今日に至るまで、使用されるＰＵＦＡ栄養補助食品、特にオメガ−３は本質的に、ＥＰＡおよびＤＨＡの混合物を３０％〜６０％含有する混合物に基づいている。今日まで使用されている分離方法では、この混合物は、エチルエステルへのトリグリセリドのエステル交換、続いて、飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸の分子蒸留および／または尿素を用いた共結晶化によるオメガ−３の濃縮によって得られる。最終的には、濃縮されたエチルエステルはおそらくは、化学的プロセスまたは好ましくは酵素プロセスによってトリグリセリドに再転換される。
しかしながら、これらの分離方法は、オメガ−３（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡまたはそれどころかステアリドン酸（ＳＤＡ、Ｃ１８−Ｓω３）など）をとりわけエステル化形態において８０％超で、または９６％超でさえ製造するために満足できるものではない。
実際には、各種オメガ−３の精製は複雑である。これは、これらの化合物が、酸化または分解の影響を受けやすいものにする複数の炭素−炭素二重結合を含むからである。酸素の存在下で加熱されたときには、これらのＰＵＦＡは、特に異性化、酸化、過酸化およびオリゴマー化を含む様々な反応を受ける。
したがって、上記で示される分離技術は、良好な収率および受け入れられ得る程度の純度を有するＰＵＦＡの混合物を得るために使用され、しかし、これらの分離技術は、各種ＰＵＦＡを個別に分離するためには実施することができない。したがって、上記の分離技術は、オメガ−３を相互に分離することには対応していない。実際、例えば、分子蒸留はＤＨＡをＥＰＡまたはＳＤＡから経済的に除くことができない；分子蒸留は、長鎖オメガ−３の効率的な分離、具体的にはＣ２０タイプおよびＣ２２タイプの長鎖オメガ−３の効率的な分離を提供しない。尿素による包接化と、分子蒸留との組合せは、より高純度のオメガ−３混合物を、一般にはより低い収率を犠牲にして、かつ、大きな運転コストで得る能力を提供するが、長鎖オメガ−３の相互分離、具体的にはＥＰＡおよびＤＨＡを互いに分離するためには使用されない場合がある。
したがって、オメガ−３を超高純度のエステル化形態で工業的に精製するためのプロセスを提供することが求められている。
クロマトグラフィは、温和な条件のもとにおける、かつ、光および空気から保護された分子の効率的な精製または濃縮を可能にする精密分離技術である。
この技術は、分子との異なる相互作用を有する固定相と接触させられる分子が分離されることに基づく。移動相または溶離液（溶離剤）と呼ばれる１つまたは複数の流体の使用により、様々な異なる分子が異なる速度で浸透することが可能になる。これらの異なる速度は分子の物理的な分離を可能にし、そして、１つまたは複数のカラムを使用するクロマトグラフィプロセスが完了したとき、これらの分子が、精製された形態で集められることを可能にする。精製されたフラクション（画分）は一般には、周囲温度または適度な温度での温和な条件のもと、真空蒸発プロセスまたは膜プロセスなどの手段によって濃縮される。
場合により、クロマトグラフィ精製のための供給原料は、分子蒸留によって既に濃縮された脂肪酸のエステルから構成されるオイルであり、好ましくは、例えば、最後の分子蒸留、または、吸着、好ましくはシリカ誘導体（シリカゲル、ベントナイト、珪藻土）もしくは活性炭に対する吸着のいずれかにより酸化された化合物を除くための処理プロセスが行われた３０％を超える目的とするオメガ−３を含むオイルである。
数多くの先行技術文献には、酸化された化合物をオイルに由来する組成物から除くことが記載されている。
例として、特許文献１には、オメガ−３を含有するオイルを、ヘキサンでの希釈および１０重量％〜４０重量％の活性炭の添加によって処理するためのプロセスが開示される。
特許文献２には、オメガ−３を含有するオイルを、水蒸気蒸留、続いて、シリカに対する極性化合物の吸着によって処理するためのプロセスが開示される。
特許文献３にもまた、オメガ−３に富むオイルを非プロトン性溶媒における溶解およびケイ素誘導体との接触によって処理するためのプロセスが記載される。
特許文献４には、少なくとも１８個の炭素を有するＰＵＦＡを含有するオイルを、水蒸気蒸留が続くか否かにかかわらず、５℃〜８０℃の温度で酸媒体において前処理された少なくとも０．１重量％の珪藻土と少なくとも１０分間接触させることによって処理するためのプロセスが記載される。
かなりの数のクロマトグラフィ方法もまた、高純度のオメガ−３を得るために記載されている。
例えば、特許文献５には、ＰＵＦＡが、特に超臨界溶離液（加圧下の二酸化炭素）によって、具体的には「擬似移動床（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ：ＳＭＢ）」で分離される方法が開示される。
特許文献６には、オメガ−３を、擬似移動床クロマトグラフィの技術を使用して精製するための別のプロセスが記載される。この文献は具体的には、酵素的エステル交換の１つの工程、分子蒸留の２つの工程およびＳＭＢタイプの１つの工程を連続させ、これら最後の３つの工程により、製品を保持時間の程度で２つのフラクションに分離することが可能になることを記載する。
特許文献７には、連続して配置される２つのＳＭＢクロマトグラフィデバイスと、それぞれのＳＭＢクロマトグラフィデバイスが１つの分離ゾーンを画定し、かつ、多数のカラムからなる洗浄ゾーンとを含むシステムを使用するオメガ−３の精製が記載される。処理されるための供給原料が、抽出物ストリームと、ラフィネートストリームとを得るために第１の分離ゾーンに注入され、前記ラフィネートストリームは、第１のゾーンのカラムに隣接していない第２の分離ゾーンのカラムにその後で注入される目的とする化合物を含有する。
特許文献８には、水−有機溶離液による逆相モードでのＳＭＢまたはＡＭＢ（すなわち、「（実際の）移動床（Ａｃｔｕａｌ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ）」）による２つのクロマトグラフィ分離プロセスによるオメガ−３の精製であって、ＳＭＢまたはＡＭＢによる２回の分離が、同じクロマトグラフィデバイスで、または２つの異なるデバイスで逐次的に行われ、第１のデバイスによって精製された中間物が第２のデバイスに導入される精製が記載される。
特許文献９には、第１のクロマトグラフィ分離、続いて、それぞれの工程における水−有機溶離液による逆相モードでのＳＭＢまたはＡＭＢによる２回のクロマトグラフィ分離による、９０％を超える純度のＥＰＡの精製であって、第１のクロマトグラフィ分離により精製された中間物が第２のクロマトグラフィ分離に導入され、第２のクロマトグラフィ分離により精製された中間物が第３のクロマトグラフィ分離に導入される精製が記載される。
上記２つの後者の文献では、精製されたＥＰＡが好ましくは、最後の分離からの抽出物において得られる；したがって、最後の分離により、ＥＰＡが、（逆相クロマトグラフィの技術分野の当業者には広く知られているように）ラフィネートに回収されるそれほど保持されなかった不純物から分離される。ＥＰＡほどには保持されないそのような不純物は、例えば、ステアリドン酸（ＳＤＡ）などのより短鎖のＰＵＦＡまたは過酸化物およびアルデヒドなどの酸化化合物である場合がある。
高い純度を有し、それにより、医療用組成物の調製におけるその使用を可能にするＰＵＦＡ（またはその誘導体、具体的にはそのエステル）を、前記ＰＵＦＡを含む多数の化合物の供給原料から提供することが依然として求められている。具体的には、酸素化された混入物（例えば、過酸化物またはアルデヒドなど）を本質的には含まないＰＵＦＡ（またはその誘導体、具体的にはそのエステル）を提供することが依然として求められている。
ＥＰ０６８２００６ ＵＳ４８７４６２９ ＷＯ２００５／０４９７７２ ＥＰ０７７３２８３ ＵＳ５７１９３０２ ＵＳ２０１１／００９１９４７ ＷＯ２０１１／０８０５０３ ＷＯ２０１３／００５０５１ ＷＯ２０１３／００５０４８
本発明は第１に、第１のポリ不飽和脂肪酸（多価不飽和脂肪酸）を、前記第１のポリ不飽和脂肪酸に加えて少なくとも１つの第２の脂肪酸を含む初期混合物から精製するための方法であって、
一方では前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリーム（流れ）と、他方では前記第２の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収するための、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも１つの工程、
前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームを処理し、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させるようにする工程、
を含む方法に関連する。
１つの実施形態によれば、上記処理する工程は分子蒸留の工程である。
１つの実施形態によれば、上記処理する工程は、シリカ、アルミナ、活性炭、珪藻土、クレーおよび特にベントナイト、ならびに、それらの誘導体の中から好ましくは選択される吸着基材と接触させる工程であって、前記接触が好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸の希釈を伴うことなく、かつ、溶媒の添加を伴うことなく行われる工程である。
１つの実施形態によれば、上記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された上記ストリームは、上記処理する工程の後において、過酸化物価が１０以下であり、好ましくは５以下もしくは２以下もしくは１以下であり、および／または、アニシジン価が２０以下であり、好ましくは１０以下もしくは５以下もしくは３以下であり、ならびに／または、上記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された上記ストリームは、上記処理する工程の前において、過酸化物価が１以上であり、好ましくは２以上もしくは４以上もしくは６以上であり、および／または、アニシジン価が１以上であり、好ましくは２以上もしくは４以上もしくは６以上である。
１つの実施形態によれば、
上記第１のポリ不飽和脂肪酸はエイコサペンタエン酸であり、好ましくは、８０％以上もしくは９０％以上もしくは９６％以上の純度により上記プロセスの後で回収される；または
上記第１のポリ不飽和脂肪酸はドコサヘキサエン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度により上記プロセスの後で回収される；または
上記第１のポリ不飽和脂肪酸はアラキドン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度により上記プロセスの後で回収される；または
上記第１のポリ不飽和脂肪酸はドコサペンタエン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度により上記プロセスの後で回収される。
１つの実施形態によれば、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の上記工程は、水−有機溶離液を用いて実施される。
１つの実施形態によれば、上記第２の脂肪酸はポリ不飽和脂肪酸であり、好ましくは、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ステアリドン酸およびドコサペンタエン酸の中から選択されるポリ不飽和脂肪酸である。
１つの実施形態によれば、上記初期混合物は第３の脂肪酸をさらに含み、かつ、上記方法は、一方では上記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では前記第３の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収するための、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の工程を含み、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、水−有機溶離液を用いて行われ、かつ、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の上記工程の上流側で行われる。
１つの実施形態によれば、上記初期混合物は第４の脂肪酸をさらに含み、かつ、上記方法は、一方では上記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では前記第４の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収するための、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の工程を含み、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、水−有機溶離液を用いて行われ、かつ、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の上記工程の上流側で行われる。
１つの実施形態によれば、
上記第１のポリ不飽和脂肪酸は、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の上記工程中に上記第２の脂肪酸ほどには保持されず、ならびに／または、上記第１のポリ不飽和脂肪酸は、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第３の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の上記工程中に上記第３の脂肪酸ほどには保持されず、ならびに／または、上記第１のポリ不飽和脂肪酸は、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第４の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の上記工程中に上記第４の脂肪酸ほどには保持されない；
好ましくは、上記第１のポリ不飽和脂肪酸は、上記第１のポリ不飽和脂肪酸と、上記第２、第３および第４の脂肪酸とのクロマトグラフィ分離の上記それぞれの工程中に、上記第２の脂肪酸、上記第３の脂肪酸および上記第４の脂肪酸から選択される２つの脂肪酸ほどには保持されない；
特に好ましい形態において、上記方法は、（ｉ）上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の上記工程であって、上記第１のポリ不飽和脂肪酸が上記第４の脂肪酸ほどには保持されない工程と、その後に、（ｉｉ）上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の上記工程であって、上記第１のポリ不飽和脂肪酸が上記第３の脂肪酸ほどには保持されない工程と、その後に、（ｉｉｉ）上記第１のポリ不飽和脂肪酸および上記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の上記工程であって、上記第１のポリ不飽和脂肪酸が上記第２の脂肪酸よりも保持される工程とを連続して含む。
１つの実施形態によれば、上記方法は、過酸化物価および／またはアニシジン価を上記初期混合物に対して低下させるための予備的処理工程を、上記少なくとも１つの液相クロマトグラフィ分離工程の上流側に含み、前記予備的処理工程は、好ましくは、分子蒸留工程、または、吸着基材と接触させる工程、特には、シリカ、アルミナ、活性炭、珪藻土、クレー（粘土）および特にベントナイト、ならびに、それらの誘導体の中から選択される吸着基材と接触させる工程である。
本発明の別の目的は、第１のポリ不飽和脂肪酸を初期混合物から精製するための精製システムであって、
前記第１のポリ不飽和脂肪酸および第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための少なくとも１つのユニットであって、一方では前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームのためのライン（管路）と、他方では前記第２の脂肪酸が濃縮されたストリームのためのラインとが出口において接続されているユニットと、
前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームのためのラインによって供給される少なくとも１つの処理ユニットであって、前記処理ユニットが、過酸化物価および／またはアニシジン価における低下をもたらすように適合された処理ユニットと、
を含む。
１つの実施形態によれば、上記処理ユニットは、分子蒸留ユニットであるか、または、吸着基材と接触させるための接触ユニット、好ましくは、シリカ、アルミナ、活性炭、珪藻土、クレーおよび特にベントナイト、ならびに、それらの誘導体の中から選択される吸着基材と接触させることを行うための接触ユニットであって、好ましくは溶媒のインプット（投入）を何ら有しない接触ユニットである。
１つの実施形態によれば、上記システムは、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための１つのユニットと、場合により、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための１つのユニットとを含み、これらの液相クロマトグラフィ分離ユニットは好ましくは、上記第１のポリ不飽和脂肪酸および第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための上記ユニットの上流側に配置されている。
１つの実施形態によれば、少なくとも１つの液相クロマトグラフィ分離ユニットは、好ましくはすべての上記液相クロマトグラフィ分離ユニットは、複数のクロマトグラフィ分離カラムを含むクロマトグラフィ分離ユニットであり、好ましくは、擬似移動床および／または移動床のクロマトグラフィ分離ユニットである。
加えて、本発明は、下記のものにも関連する：
１．第１のポリ不飽和脂肪酸を初期混合物から精製するための方法であって、首尾よくは、
前記初期混合物のストリームを供給することと、
前記ストリームを液相工程における少なくとも１回のクロマトグラフィ分離で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することであって、このストリームは、前記クロマトグラフィ分離工程の後では前記クロマトグラフィ分離工程の前よりも大きい過酸化物価および／またはアニシジン価を有することと、
前記ストリームを、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させるように処理することと、
を含む方法。
２．前記処理工程は、分子蒸留の工程、および、吸着基材と接触させる工程から選択される、目的１に記載の方法。
３．クロマトグラフィの前記工程は、水−有機溶離液を用いて実施される、目的１または２に記載の方法。
４．前記ストリームを液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも２つの工程で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することを含む、目的１から３のいずれか１つに記載の方法。
５．前記ストリームを液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも３つの工程で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することを含む、目的１から４のいずれか１つに記載の方法。
６．首尾よくは、
前記初期混合物のストリームを供給することと、
前記ストリームを液相でのクロマトグラフィ分離の第１の工程で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することであって、このストリームが、前記第１のクロマトグラフィ分離工程の後では前記第１のクロマトグラフィ分離工程の前よりも大きい過酸化物価および／またはアニシジン価を有することと、
前記ストリームを液相でのクロマトグラフィ分離の第２の工程で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することであって、このストリームが、前記第２のクロマトグラフィ分離工程の後では前記第２のクロマトグラフィ分離工程の前よりも大きい過酸化物価および／またはアニシジン価を有することと、
前記ストリームを液相でのクロマトグラフィ分離の第３の工程で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することであって、このストリームが、前記第３のクロマトグラフィ分離工程の後では前記第３のクロマトグラフィ分離工程の前よりも大きい過酸化物価および／またはアニシジン価を有することと、
前記ストリームを、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させるように処理することと、
を含む、目的１〜５のいずれか１つに記載の方法。
７．１０未満の過酸化物価および１５未満のアニシジン価を有するオイル（油）から第１のポリ不飽和脂肪酸を精製するための方法であって、首尾よくは、
オイルのストリームを供給することと、
前記ストリームを、液相工程における少なくとも１回のクロマトグラフィ分離で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することと、
前記ストリームを、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させるように処理することと、
を含む方法。
８．前記処理工程は、分子蒸留の工程、および、吸着基材と接触させる工程の中から選択される、目的７に記載の方法。
９．前記方法は、前記ストリームを、液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも２つの工程の連続で第１のポリ不飽和脂肪酸において濃縮することを含み、前記連続は、少なくともクロマトグラフィ分離の第１（最初）の工程と、クロマトグラフィ分離の最後の工程とを含む、目的７または８の１つに記載の方法。
１０．液相でのクロマトグラフィ分離の前記第１の工程の前における前記ストリームの過酸化物価は、液相でのクロマトグラフィ分離の前記最後の工程の後における前記ストリームの過酸化物価よりも低い、目的７から９のいずれか１つに記載の方法。
１１．液相でのクロマトグラフィ分離の前記第１の工程の前における前記ストリームのアニシジン価は、液相でのクロマトグラフィ分離の前記最後の工程の後における前記ストリームのアニシジン価よりも低い、目的７から１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．目的１から１１のいずれか１つに記載される方法による、または、本明細書中の上記に記載される発明によるいずれかの他の方法による精製されたポリ不飽和脂肪酸の製品（製造物）であって、少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸を含む製品。
本発明は、従来技術において固有的である短所を克服することを可能にする。本発明はより具体的には、高い純度を有し、かつ、医療用組成物の調製において使用可能なＰＵＦＡ（またはその誘導体、具体的にはそのエステル）を、前記ＰＵＦＡを含む多数の化合物の供給原料から得るための方法を提供する。特に、このようにして得られるＰＵＦＡは、低いレベルの酸素化された（酸素を含んだ）不純物（例えば、過酸化物またはアルデヒドなど）を有し、または、酸素化された不純物（例えば、過酸化物またはアルデヒドなど）を本質的に含まない。
本発明は、光および酸素の非存在下で行われる液相クロマトグラフィの１つまたは複数の工程によるオメガ−３の分離は、たとえ最後のクロマトグラフィ工程により、所望されるオメガ−３がそれほど保持されない化合物から分離されるとしても、過酸化物価および／またはアニシジン価を増大させ、その結果、酸化化合物を除くためのさらなる処理が必要であるという本発明者らの発見に基づく。
より具体的には、目的とする化合物が、除去対象（除去されるべき）の化合物ほどに保持されないたびに（連続プロセスの一部としてのラフィネートにおける回収のたびに）、過酸化物価および／またはアニシジン価は増大し、これにより、酸化化合物を除去するためのさらなる処理が必要になる。
目的とする化合物が、除去対象の化合物よりも保持される１つまたは複数の工程の存在（連続プロセスの一部としての抽出物における回収）は、過酸化物価および／またはアニシジン価をプロセスの過程にわたって低下させることがあるかもしれない。しかしながら、そのような低下は必ずしも十分ではなく、したがって、酸化化合物を除去するためのさらなる処理を必要とすることが見出されている。
本発明を実施するためのシステムの実施形態を概略的様式で表す。
本発明が、より詳しく、かつ、限定されない様式で、下記の説明において記載される。
一般的様式において、割合は、別途言及されない限り、重量割合で表される。
方法の根底にある一般原理
本発明の方法は、精製された形態での第１のＰＵＦＡを初期混合物から得ることを可能にする。初期混合物は、少なくとも第２の所望されない脂肪酸であって、好ましくは第２の所望されないＰＵＦＡである脂肪酸、並びに、好ましくは、他の可能な不純物はもちろん、例えば、飽和脂肪酸またはモノ（一価）不飽和脂肪酸および他のＰＵＦＡなどのいくらかの他の望まれない脂肪酸も含む。
初期混合物は、魚類、植物、藻類および／または酵母に由来する脂肪酸の混合物、好ましくは魚類に由来する脂肪酸の混合物であってもよい。初期混合物は、例えば、魚油または藻類油または酵母油などの原材料であってもよい。初期混合物は、上記原材料に由来する製品であってもよく、例えば、魚油、藻類油および／または酵母油に由来する製品であってもよい。そのようなオイルは、例えば、植物、藻類あるいは天然酵母または遺伝子改変酵母から得られる抽出物であってもよい。
用語「原材料に由来する製品」は、１つまたは複数の処理工程に供された原材料を示すと理解される。これらの処理工程には、細胞破砕、粉砕、分離もしくは精製（例えば、分画）の１つまたは複数の工程、ならびに／または、トリグリセリドを遊離脂肪酸に転換するための加水分解の工程、ならびに／または、脂肪酸をアルキルエステルに転換するためのエステル化の工程、ならびに／または、脂肪トリグリセリドをアルキルエステル、好ましくはエチルエステルに転換するためのエステル交換の工程、ならびに／または、過酸化物価および／もしくはアニシジン価を低下させる工程（下記参照）、ならびに／または、分子蒸留の工程、ならびに／または、クロマトグラフィ分離の１つまたは複数の工程などを含んでいてもよい。
好ましい実施形態によれば、初期混合物は、過酸化物価が１５以下であり、または１０以下であり、または８以下であり、または６以下であり、または５以下である。
さらに、好ましい実施形態によれば、初期混合物は、アニシジン価が２５以下であり、または２０以下であり、または１８以下であり、または１５以下であり、または１２以下であり、または１０以下であり、または８以下であり、または６以下であり、または５以下である。
このことは一般には、初期混合物が、本発明の方法が実施される前に過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させる工程に供されたオイル製品であるときに可能になる。この工程を、本発明の方法における過酸化物価および／またはアニシジン価の低下に関連して以下に記載される方法と類似する方法で行うことができる。
好ましい実施形態によれば、初期混合物に対する過酸化物価およびアニシジン価は、少なくとも１つの液相クロマトグラフィ分離工程の上流側では、精製された第１のポリ不飽和脂肪酸に要求される過酸化物価およびアニシジン価のための仕様に適合している。
好都合な実施形態によれば、初期混合物は、エステル化またはエステル交換された製品であり、例えば、魚油、植物油、藻類油、または、エステル交換された酵母油である。
したがって、本発明の方法で得られる、または使用されるそれぞれの脂肪酸（具体的にはそれぞれのＰＵＦＡ）は、脂肪酸誘導体、特に、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、または、エステル、リン脂質、アミド、ラクトンまたは塩であってもよい。
遊離脂肪酸およびエステル形態が好ましく、最も具体的にはエステルが好ましい。エステルは典型的にはアルキルエステルであり、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルであり、特にＣ１〜Ｃ４エステルであり、例えば、メチルエステルおよびエチルエステルなどである。エチルエステルが好ましい。
したがって、本特許出願において述べられる第１のＰＵＦＡ、第２の脂肪酸、第３の脂肪酸および第４の脂肪酸は、例えば、遊離脂肪酸またはエステルの形態であってもよく、好ましくはエチルエステル化合物の形態である。
図１を参照すると、本発明による方法は、第１のクロマトグラフィユニット１０を含むシステムで実施されてもよい。第１のクロマトグラフィユニット１０により、第１のＰＵＦＡと第２の脂肪酸との間の分離が行われる。
本特許出願において、第１のＰＵＦＡと所定の脂肪酸との間での分離について言及されるときは常に、他の脂肪酸も、特定の所定の脂肪酸に関する分離と同時に第１のＰＵＦＡから分離され得ることが理解される。
一般には、それぞれのクロマトグラフィ分離は、第１のＰＵＦＡを、第１のＰＵＦＡよりも高い極性を有する、または第１のＰＵＦＡよりも低い極性を有する化合物のセットから分離する。この分離も、例えば、脂肪族鎖長のサイズおよび不飽和の数などの基準に従って行うことができる。より一般的には、効果は、使用される溶離液に依存し得るので、この分離は、事例に依存して異なる保持時間の基準に従って行われ、それにより、第１のＰＵＦＡを、第１のＰＵＦＡ自体よりも保持される不純物または第１のＰＵＦＡ自体ほどには保持されない不純物から分離することを可能にする。
第１のクロマトグラフィユニット１０には、溶離液供給ライン１１だけでなく、脂肪酸混合物供給ライン９によっても供給が行われる。
第１のクロマトグラフィユニット１０の出口には、一方では、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン１２が、他方では、第２の脂肪酸が濃縮されたストリームのライン１３が接続されている。
本特許出願との関連において、用語「濃縮された」は、相対的な意味を有する。したがって、化学種Ａが濃縮されたストリームを回収するための、初期ストリームからの化学種Ａと化学種Ｂとの間での分離は、そのように回収されたストリームが、初期ストリームの重量比（Ａ／Ｂ）よりも大きい重量比（Ａ／Ｂ）を有することを意味する。
第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン１２は、過酸化物価および／またはアニシジン価の低下をもたらすように適合された第１の処理ユニット１４に対する供給を行う。第１の処理ユニット１４の出口には、精製された第１のＰＵＦＡの回収ライン１５が接続されている。
本発明の方法がただ１つだけのクロマトグラフィ工程を有するならば、図に示されるシステムの他の部分は省かれる。この場合には、脂肪酸混合物供給ライン９により、第１のクロマトグラフィユニット１０に初期混合物が供給される（この初期混合物は、上記で記載されるような予備的処理工程に供されていてもよいことが理解され、そのような場合には、対応する処理ユニット（示されない）がシステムに含まれていてもよい）。
あるいは、図に示されるように、第１のＰＵＦＡと第３の脂肪酸との間での分離を行うために、第２のクロマトグラフィユニット６が提供されていてもよい。この第２のクロマトグラフィユニット６には、脂肪酸混合物供給ライン５および溶離液供給ライン７によって供給が行われる。
第２のクロマトグラフィユニット６の出口には、一方では、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン９が、他方では、第３の脂肪酸が濃縮されたストリームのライン８が接続されている。第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン９は、第１のクロマトグラフィユニット１０のための脂肪酸混合物供給ライン９を構成する。
本発明の方法が、ただ２つだけのクロマトグラフィ工程からなるならば、図に示されるシステムの他の部分は省かれる。この場合には、脂肪酸混合物供給ライン５により、第２のクロマトグラフィユニット６に初期混合物が供給される（この初期混合物は、本明細書中上記で記載されるような予備的処理工程に供されていてもよいことが理解され、そのような場合には、対応する処理ユニット（示されない）がシステムに含まれていてもよい）。
あるいは、図に示されるように、第１のＰＵＦＡと第４の脂肪酸との間での分離を行うために、第３のクロマトグラフィユニット３が提供されていてもよい。この第３のクロマトグラフィユニット３には、脂肪酸混合物供給ライン１および溶離液供給ライン２によって供給が行われる。
第３のクロマトグラフィユニット３の出口には、一方では、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン５が、他方では、第４の脂肪酸が濃縮されたストリームのライン４が接続される。第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン５は、第２のクロマトグラフィユニット６のための脂肪酸混合物供給ライン５を構成する。
本発明の方法が３つのクロマトグラフィ工程を有するならば、脂肪酸混合物供給ライン１により、第３のクロマトグラフィユニット３に初期混合物が供給される（この初期混合物は、本明細書中上記で記載されるような予備的処理工程に供されていてもよいことが理解され、そのような場合には、対応する処理ユニット（示されない）がシステムに含まれていてもよい）。
あるいは、さらに他の類似するクロマトグラフィ分離工程を提供することが依然として可能である。
したがって、例示された実施形態では、初期混合物が液相クロマトグラフィの下記の３つの連続する工程に供される：
第１のＰＵＦＡを（第３のクロマトグラフィユニット３において）第４の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第２のクロマトグラフィユニット６において）第３の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第１のクロマトグラフィユニット１０において）第２の脂肪酸から分離することを可能にする工程。
あるいは、初期混合物は液相クロマトグラフィの下記の２つだけの連続する工程を経る：
第１のＰＵＦＡを（第２のクロマトグラフィユニット６において）第３の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第１のクロマトグラフィユニット１０において）第２の脂肪酸から分離することを可能にする工程。
あるいは、初期混合物は、液相クロマトグラフィのただ１つだけの工程、すなわち、第１のＰＵＦＡを（第１のクロマトグラフィユニット１０において）第２の脂肪酸から分離することを経る。
あるいは、初期混合物は液相クロマトグラフィの下記の４つの連続する工程に供される：
第１のＰＵＦＡを（示されないクロマトグラフィユニットにおいて）第５の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第３のクロマトグラフィユニット３において）第４の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第２のクロマトグラフィユニット６において）第３の脂肪酸から分離することを可能にする工程；
第１のＰＵＦＡを（第１のクロマトグラフィユニット１０において）第２の脂肪酸から分離することを可能にする工程。
クロマトグラフィ分離の性質
用語「クロマトグラフィユニット」は、シングル（単一）カラムロマトグラフィーシステムまたはマルチカラムクロマトグラフィシステムのどちらも示すことが理解される。
シングルカラムでのクロマトグラフィシステムの例が、ＨＰＬＣ（高速液相クロマトグラフィ）またはＣＹＣＬＯＪＥＴＴＭ（定常状態リサイクル（再循環）クロマトグラフィシステム）のシステムである。マルチカラムクロマトグラフィシステムの例には、下記のシステムが含まれる：ＳＭＢ（擬似移動床）、ＩＳＭＢ（改良型擬似移動床）、ＡＭＢ（実際の移動床）、ＶＡＲＩＣＯＬＴＭ、ＭＯＤＩＣＯＮＴＭ、ＰＯＷＥＲＦＥＥＤＴＭ、ＤＣＣ（ドライカラムクロマトグラフィ）、ＭＣＳＧＰ（マルチカラム向流溶媒勾配精製）およびＧＳＳＲ（定常状態リサイクルを伴うマルチカラム勾配）。
ＣＹＣＬＯＪＥＴＴＭシステムは、特許文献のＵＳ６，０６３，２８４（これは明示的に参照される）に記載される通りである。これは、シングルカラムバッチ式クロマトグラフィ用システムであり、このシステムでは、クロマトグラムの非分離部分がメインポンプによってリサイクルされながら、最も保持される化学種（ｉ）と、さらに、最も保持されない化学種（ｉｉ）とがカラムの出口において別々に回収される。分離対象の（分離されることになる）混合物は、クロマトグラムのリサイクル部分において注入ループによって周期的に注入される。注入ループは好ましくは、メインポンプとカラムとの間に接続される。数回のクロマトグラフィ操作の後で、プロセスは、注入された製品の量が、カラムの出口において別々に回収される製品の量と等しい周期的な定常状態を達成する。
ＳＭＢシステムは、連続して接続される、吸着剤を含有する複数の個々のカラムを含む。溶離液のストリームは第１の方向にこれらのカラムを通過する。供給ストリームおよび溶離液の注入ポイント（注入点）並びに分離された化合物の回収ポイント（回収点）は、バルブアセンブリによって周期的かつ同時に移動される（ずらされる）。全体的な効果は、固体吸着剤の移動床を含有するシングルカラムの操作モードをシミュレート（模擬）することであり、固体吸着剤は溶離液ストリームのフロー（流れ）に対して向流方向に移動する。したがって、ＳＭＢシステムは、溶離液が通過する固体吸着剤の定常床を含有するいくつかのカラムからなるが、操作機構は、連続向流移動床がシミュレートされる。
ＳＭＢシステムの最も従来的な形態は、４つのゾーンのＳＭＢシステムである。他の可能な形態は、３つのゾーンのＳＭＢシステム、および、（Ｋｗａｎｇｎａｍ Ｌｅｅによる論文「Ｔｗｏ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ Ｂｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ」（Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、３５（４）： ５１９〜５３４、２０００；これは明示的に参照される）に記載されるような）２つのゾーンのＳＭＢシステムである。
ｉＳＭＢシステムは、特許文献のＥＰ０３４２６２９およびＵＳ５，０６４，５３９（これらは明示的に参照される）に記載される通りである。ＳＳＭＢシステムは、ストリームの導入および回収を、周期的形態で適用される部分列に分ける。ｉＳＭＢシステムおよびＳＳＭＢシステムでは、そのシステムが製品のインプット（投入）またはアウトプット（産出）を伴うことなく閉ループで作動する少なくとも１つの工程が存在する。
ＳＭＢシステムの他の変形は、時間的に変化するＳＭＢシステム、および、特許文献のＵＳ５，１０２，５５３に、また、Ｚｈａｎｇ他による論文「ＰｏｗｅｒＦｅｅｄ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｉｎｇ ｂｅｄ ｕｎｉｔｓ：ｃｈａｎｇｉｎｇ ｆｌｏｗ−ｒａｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ｉｎｔｅｒｖａｌ」（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ、１００６：８７〜９９、２００３；これは明示的に参照される）に記載されるようなＰＯＷＥＲＦＥＥＤＴＭシステム、特許文献のＵＳ７，４７９，２２８（これは明示的に参照される）に記載されるようなＭＯＤＩＣＯＮＴＭシステム、ならびに、特許文献のＵＳ８，２８２，８３１（これは明示的に参照される）に記載されるような、内部リサイクルを有するＳＭＢシステムである。
ＡＭＢシステムは、ＳＭＢシステムに類似する操作モードを有する。しかしながら、供給ストリームおよび溶離液の注入ポイント並びに回収ポイントを、バルブシステムによって移動する代わりに、一群の吸着ポイント（カラム）が、供給ポイントおよび回収ポイントに対して物理的に移動される。再度ではあるが、操作モードは、連続向流移動床のシミュレートを可能にする。
ＶＡＲＩＣＯＬＴＭクロマトグラフィシステムが、ＵＳ６，１３６，１９８、ＵＳ６，３７５，８３９、ＵＳ６，４１３，４１９およびＵＳ６，７１２，９７３の特許文献（これらは明示的に参照される）に記載される通りである。ＶＡＲＩＣＯＬＴＭシステムは、連続して接続される、吸着剤を含有する複数の個々のカラムを含む。溶離液が第１の方向でこれらのカラムに通される。ＳＭＢシステムの場合とは異なり、分離対象の混合物のためのおよび溶離液のための注入ポイント並びにこのシステムで分離される化合物の回収ポイントは、バルブセット（１セットのバルブ）によって周期的にではあるが、非同期的形態でシフト（移動）される。全体的な効果は、時間的に変化する長さの分離ゾーンを創出することであり、したがって、固定相を、固定相が最も有用であるゾーンにおいて動的形態で割り当てることであり、それによって、より少ないクロマトグラフィユニットで同様の分離力を提供し、かつ、増大したレベルの生産性を提供する。ＳＭＢシステムとは異なり、ＶＡＲＩＣＯＬＴＭシステムは、固体吸着剤の移動床を含有する１つだけのカラムの操作をシミュレートせず、固体吸着剤は溶離液ストリームのフローに対して向流方向（逆らう方向）に移動し、したがって、ＶＡＲＩＣＯＬＴＭシステムの操作原理を等価なＡＭＢシステムにおいて実施することができない。
ＤＣＣクロマトグラフィシステムが、特許文献のＦＲ２８８９０７７（これは明示的に参照される）に記載される通りである。ＤＣＣシステムは、移動相および分離対象の混合物の注入ポイントの周期的な移動を伴う逐次プロセスであり、絶えず開ループであるという特徴を有する。ＤＣＣシステムでは、２つ以上のカラムが使用される。
１つの実施形態によれば、本発明の方法は、クロマトグラフィ分離の２つの連続する工程（および、２つだけの工程）を含み、それらは、ＡＭＢ、ＳＭＢまたはＶＡＲＩＣＯＬＴＭ分離工程であってもよい。
１つの実施形態によれば、本発明の方法は、クロマトグラフィ分離の３つの連続する工程（および、３つだけの工程）を含み、それらは、ＡＭＢ、ＳＭＢまたはＶＡＲＩＣＯＬＴＭ分離工程であってもよい。
１つの実施形態によれば、本発明の方法は、クロマトグラフィ分離の３つの連続する工程（および、３つだけの工程）を含み、最初が、（第１のＰＵＦＡを第４の脂肪酸から分離するための）ＶＡＲＩＣＯＬＴＭタイプの分離工程であり、その次が、（第１のＰＵＦＡを第３の脂肪酸から分離するための）ＣＹＣＬＯＪＥＴＴＭタイプまたはＨＰＬＣタイプの分離工程であり、その次が、（第１のＰＵＦＡを第２の脂肪酸から分離するための）ＶＡＲＩＣＯＬＴＭタイプの分離工程である。
１つの実施形態によれば、本発明の方法は、クロマトグラフィ分離の３つの連続する工程（および、３つだけの工程）を含み、最初が、（第１のＰＵＦＡを第４の脂肪酸から分離するための）ＶＡＲＩＣＯＬＴＭタイプの分離工程であり、その次が、（第１のＰＵＦＡを第３の脂肪酸から分離するための）ＣＹＣＬＯＪＥＴＴＭタイプまたはＨＰＬＣタイプの分離工程であり、その次が、（第１のＰＵＦＡを第２の脂肪酸から分離するための）ＣＹＣＬＯＪＥＴＴＭタイプまたはＨＰＬＣタイプの分離工程である。
前記方法がクロマトグラフィ分離の２つ以上の工程を含むとき、これらの工程は、（同じタイプの、もしくは、異なるタイプおよび／またはサイズの）物理的に別個のユニットにおいて同時に行われてもよく、あるいは、物理的に別個のユニットにおいて、または同じユニットにおいて逐次的に行われてもよい。
加えて、クロマトグラフィ分離の２つの工程がＳＭＢタイプまたはＡＭＢタイプのシステムにおいて行われるとき、これらの工程を同じ所定のＡＭＢシステムまたはＳＭＢシステムで同時に実施することが可能である。同じ単一の装置での同時実施の一例が、特許文献のＷＯ２０１１／０８０５０３に、または、特許文献のＷＯ２０１３／００５０４８に、または、特許文献のＷＯ２０１３／００５０５１に記載される（これらは明示的に参照される）。
したがって、いくつかの分離ユニットは同じものであってもよい。例えば、第１のクロマトグラフィユニット１０および第２のクロマトグラフィユニット６は同じユニットであってもよく、または、第３のクロマトグラフィユニット３および第２のクロマトグラフィユニット６は同じユニットであってもよく、または、第１のクロマトグラフィユニット１０および第３のクロマトグラフィユニット３は同じユニットであってもよく、または、第１のクロマトグラフィユニット１０、第２のクロマトグラフィユニット６および第３のクロマトグラフィユニット３は同じユニットであってもよい。
あるいは、クロマトグラフィユニットのすべては別個のユニットであってもよい。
それぞれのクロマトグラフィ分離工程は、吸着剤（固定相）として、逆相で行われてもよい。例えば、弱極性樹脂系吸着剤、または、例えば、アルキル基（特に、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ１８、Ｃ２４、Ｃ３０のアルキル基）もしくはフェニル基等の有機基により化学修飾されたシリカ系固定相が使用されてもよい。
それぞれのクロマトグラフィ分離工程は、水−有機溶離液、すなわち、１つまたは複数の有機溶媒と水との混合物を使用して行われてもよい。好ましくは、すべてのクロマトグラフィ分離工程は、水−有機溶離液を使用して行われる。あるいは、クロマトグラフィ分離工程のいくつかを、純有機溶離液を用いて実施することが可能である。
本発明との関連において（具体的には水−有機溶離液を形成するために）使用することができる有機溶媒は、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、および、より好ましい形態ではメタノールなどのアルコール、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、酢酸メチルまたは酢酸エチルなどのエステル、テトラヒドロフランなどフラン類、ジエチルエーテルまたはメチルエチルエーテルなどのエーテル、および、これらの中からの２つまたは３つ以上の溶媒の組合せである。メタノールおよびアセトンが、好ましい有機溶媒である。
それぞれの水−有機溶離液は、溶離液における有機溶媒に対する水の体積比である水／有機比によって特徴づけられる。
それぞれの水−有機溶離液の水／有機比は、好ましくは、０．０１：９９．９９から３０：７０、好ましくは５：９５から２５：７５にまで変化させることができる。
前記方法が、少なくとも２つのクロマトグラフィ分離工程を含むとき、これらは、同じ組成または異なる組成を有する溶離液を用いて行われてもよい。
異なる組成を有する溶離液、特には異なる水／有機比を有する溶離液を使用することが好ましく、このことは、溶離液の溶離強さを分離のそれぞれの工程で調節することができ、したがって、それぞれの工程において種々の化合物の分離を得ることができる。それぞれの分離工程で分離されることになる特定の化学種の間におけるクロマトグラフィ選択性を調節し、それによって、異なる化合物の分離をそれぞれの工程で得るために、様々な異なる有機溶媒からなる溶離液を異なる工程において使用することも望ましい場合がある。
好ましくは、第１の有機溶媒溶離液の重量濃度が、所定の目標値の上または下において、約２％以下で変化するように、好ましくは１％以下または０．５％以下または０．２％以下または０．１％以下で変化するように制御または調節される；適切な場合には、好ましくは、第２の有機溶媒溶離液の重量濃度が、所定の目標値の上または下において、約２％以下で変化するように、好ましくは１％以下または０．５％以下または０．２％以下または０．１％以下で変化するように制御または調節される；適切な場合には、好ましくは、第３の有機溶媒溶離液の重量濃度が、所定の目標値の上または下において、約２％以下で変化するように、好ましくは１％以下または０．５％以下または０．２％以下または０．１％以下で変化するように制御または調節される。溶離液の組成の制御は、必要な調節を行うために、水および／または（１つまたは複数の）有機溶媒の流入量を保証することによって行われる。
第１のクロマトグラフィユニット１０の出口において、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームはラフィネートであってもよく、第２の脂肪酸が濃縮されたストリームが抽出物であってもよく、または、逆に、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームが抽出物であってもよく、第２の脂肪酸が濃縮されたストリームがラフィネートであってもよい。
したがって、第２の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が小さくてもよく、または、逆に、第２の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が大きくてもよい。
第２のクロマトグラフィユニット６の出口において、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームはラフィネートであってもよく、第３の脂肪酸が濃縮されたストリームは抽出物であってもよく、または、逆に、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームは抽出物であってもよく、第３の脂肪酸が濃縮されたストリームはラフィネートであってもよい。
したがって、第３の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が小さくてもよく、または、逆に、第３の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が大きくてもよい。
第３のクロマトグラフィユニット３の出口において、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームはラフィネートであってもよく、第４の脂肪酸が濃縮されたストリームは抽出物であってもよく、または、逆に、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームは抽出物であってもよく、第４の脂肪酸が濃縮されたストリームはラフィネートであってもよい。
したがって、第４の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が小さくてもよく、または、逆に、第４の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が大きくてもよい。
１つの特定の実施形態によれば、第３のクロマトグラフィユニット３の出口で、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームはラフィネートであり、第２のクロマトグラフィユニット６の出口で、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームはラフィネートであり、第１のクロマトグラフィユニット１０の出口で、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームは抽出物である。したがって、第２の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が大きく、一方、第３の脂肪酸および第４の脂肪酸は第１のＰＵＦＡよりも極性が小さい。
クロマトグラフィ分離工程から得られるそれぞれのストリーム（抽出物またはラフィネート）は一般に、溶離液（有機溶媒および水）を除去するために、または、有機溶媒および水のストリームの重量含有量を１０％未満のレベルに、または５％未満のレベルに、または２％未満のレベルに、または１％未満のレベルに、または０．５％未満のレベルに、または０．１％未満のレベルに減らすために濃縮される。
したがって、１つの好ましい実施形態において、少なくとも１つの濃縮ユニット（これは図に示されない）はそれぞれのクロマトグラフィユニット（３、６、１０）と関係がある。
具体的には、好ましくは、第１のＰＵＦＡと第２の脂肪酸との間でのクロマトグラフィ分離の完了時に回収される、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームは、（溶離液が減らされた、または、有機溶媒および水を含まない、もしくは本質的に含まない）濃縮されたストリームである；同様に、適用可能な場合には、第１のＰＵＦＡと第３の脂肪酸との間でのクロマトグラフィ分離の後で回収される、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリーム、および、第１のＰＵＦＡと第４の脂肪酸との間でのクロマトグラフィ分離の後で回収される第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームは、（溶離液が減らされた、または、有機溶媒および水を含まない、もしくは本質的に含まない）濃縮されたストリームである；場合により、第２の脂肪酸が濃縮されたストリーム、ならびに、適用可能な場合には、第３の脂肪酸が濃縮されたストリーム、および、第４の脂肪酸が濃縮されたストリームは、（溶離液が減らされた、または、有機溶媒および水を含まない、もしくは本質的に含まない）濃縮されたストリームである。
それぞれの濃縮ユニットにおいて、溶離液を脂肪酸混合物から分離するために、溶離液は蒸発され、凝縮されてもよい。例えば、リサイクル型流下薄膜エバポレータ、上昇流エバポレータ、ワイプド薄膜エバポレータ、薄膜エバポレータ、熱サイホンエバポレータ、ロータリーエバポレータ、蒸留カラム、精留カラムもしくは他の任意のエバポレータ、または装置の底部で溶離液の蒸発と濃縮される脂肪酸の濃縮とを可能にするエバポレータの組合せを使用することができる。蒸発は、好ましくは、大気圧よりも低い圧力で行われ、特には、７５０ｍｂａｒ以下の圧力または５００ｍｂａｒ以下の圧力または３００ｍｂａｒ以下の圧力で行われる。
あるいは、１または複数の分離段階を有する膜分離デバイス、または、蒸発手段および膜分離手段の組合せを使用することもできる。
蒸発され、凝縮された溶離液、または他の場合には分離された溶離液は、プロセスの１つまたは複数の工程に、特にはクロマトグラフィ分離の１つまたは複数の工程にリサイクルされてもよい。
１つの実施形態によれば、それぞれの濃縮工程（特には、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームを濃縮するそれぞれの工程）は、１２０℃以下の温度で、好ましくは１００℃以下の温度で、好ましくは９０℃以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、７５℃以下の温度で行われてもよい。
１つの実施形態によれば、それぞれの濃縮工程（具体的には、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームを濃縮するそれぞれの工程）は、継続時間が６時間以下であり、好ましくは４時間以下であり、好ましくは３時間以下であり、好ましくは２時間以下であり、好ましくは１時間３０分以下であり、好ましくは１時間以下である。
特定の実施形態によれば、第１のＰＵＦＡが濃縮された第１のストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
特定の実施形態によれば、第１のＰＵＦＡが濃縮された第２のストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
特定の実施形態によれば、第１のＰＵＦＡが濃縮された第３のストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
特定の実施形態によれば、第２の脂肪酸が濃縮されたストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
特定の実施形態によれば、第３の脂肪酸が濃縮されたストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
特定の実施形態によれば、第４の脂肪酸が濃縮されたストリームから分離される溶離液は、５０％超がリサイクルされ、好ましくは６０％超がリサイクルされ、好ましくは７０％超がリサイクルされ、好ましくは８０％超がリサイクルされ、好ましくは９０％超がリサイクルされ、好ましくは９５％超がリサイクルされ、好ましくは９８％超がリサイクルされ、好ましくは９９％超がリサイクルされる。
好ましくは、それぞれのクロマトグラフィ分離ユニットの入り口において供給され、かつ、分離されることが意図される供給原料は、溶媒を可能な限り含まない。
したがって、
初期混合物は、８０％未満の有機溶媒を含み、好ましくは、６０％未満または４０％未満または２０％未満または１０％未満または５％未満または２％未満または１％未満の有機溶媒を含み、特により好ましい形態では、有機溶媒を本質的には含まない脂肪酸の混合物である；および／または、
適用可能な場合には、第２のクロマトグラフィ分離ユニット６に供給される、第１のＰＵＦＡが濃縮された第１のストリームは、８０％未満の有機溶媒を含み、好ましくは、６０％未満または４０％未満または２０％未満または１０％未満または５％未満または２％未満または１％未満の有機溶媒を含み、また、特により好ましい形態では、有機溶媒を本質的には含まない脂肪酸の混合物である；および／または、
第３のクロマトグラフィ分離ユニット１０に供給される、第１のＰＵＦＡが濃縮された第２のストリームは、８０％未満の有機溶媒を含み、好ましくは、６０％未満または４０％未満もしくは２０％未満または１０％もしくは５％未満または２％未満または１％未満の有機溶媒を含み、また、特により好ましい形態では、有機溶媒を本質的には含まない脂肪酸の混合物である。
酸素化化合物の除去
本発明による方法は、少なくとも１回のクロマトグラフィ分離の後で酸素化化合物を除去するための（または酸素化化合物の量を減らすための）除去工程を提供する。
好ましくは、この工程はクロマトグラフィ分離の工程ではなく、クロマトグラフィユニットにおいて実施されない。
好ましくは、この工程では、第１のＰＵＦＡが、（例えば過酸化物およびアルデヒドなどの酸素化化合物を除く）ストリームに存在する他の脂肪酸から分離されない。
酸素化化合物を除去するこの工程が処理ユニット１４において行われる。この処理ユニット１４は具体的には分子蒸留ユニットまたはショートパスエバポレータであってもよい。ショートパスエバポレータは内部コンデンサ（凝縮器）を備え、好ましくは１０００ｓ未満の滞留時間で、好ましくは１００ｓ未満の滞留時間で、好ましくは１０ｓ未満の滞留時間で、好ましくは１０ｍｂａｒ未満の圧力で、好ましくは１ｍｂａｒ未満の圧力で、好ましくは０．１ｍｂａｒ未満の圧力で、好ましくは０．０１ｍｂａｒ未満の圧力で、好ましくは０．００１ｍｂａｒ未満の圧力で、好ましくは２００℃以下の温度で、好ましくは１５０℃以下の温度で、好ましくは１２０℃以下の温度で、好ましくは１００℃以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、蒸発を生じさせることができる。
あるいは、処理ユニット１４は、吸着基材と接触させることを行うためのユニットであってもよい。
吸着基材は、過酸化物およびアルデヒド化合物などの酸素化化合物を吸着することができる任意の基材である。吸着基材は、例えば、シリカ、アルミナ、活性炭およびそれらの誘導体（具体的には、シリカゲル、ケイ酸塩、アルミン酸塩およびアルミノケイ酸塩）の中から選択することができる。ベントナイトなどのクレーが、珪藻土と同様に、好適な基材の一例である。
吸着は、吸着剤床を通り抜ける浸透によって、不連続プロセスで、すなわち、バッチ式プロセスで、または、連続プロセスで行われてもよい。好ましくは、脂肪酸はこの工程中において希釈されず、具体的には、溶媒が添加されない。接触プロセスが、例えば、５分から２４時間まで継続されてもよく、具体的には、１０分から１０時間まで、２０分から５時間まで、３０分から２時間まで、４５分から１時間３０分まで継続されてもよい。
使用される吸着剤の量は、吸着剤の性質、および、酸素化化合物を捕捉するその能力に依存する。使用される吸着剤の量は、例えば、処理対象のストリーム（脂肪酸の混合物）の１ｋｇあたり１ｇ〜１０００ｇの吸着剤、具体的には１０ｇ／ｋｇ〜５００ｇ／ｋｇ、より具体的には２５ｇ／ｋｇ〜２００ｇ／ｋｇであってもよい。
接触段階が終了したとき、吸着剤が脂肪酸の混合物から分離され、脂肪酸の混合物は、残留吸着剤によるいかなるコンタミ（汚染）も防止するためにろ過されてもよい。
好ましくは、酸素化化合物の吸着剤への結合は本質的には不可逆的である。すなわち、吸着剤は再生されない。
あるいは、吸着剤を、廃棄物の量および／またはその処理費用を制限するために、例えば、熱処理によって再生することが可能である。
処理ユニット１４における処理工程は、処理されたストリームの過酸化物価を少なくとも２５％低下させるために、好ましくは少なくとも５０％低下させるために、好ましくは少なくとも７５％低下させるために、好ましくは少なくとも８０％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％低下させるために使用されてもよい。
処理ユニット１４における処理工程は、処理されたストリームのアニシジン価を少なくとも２５％低下させるために、好ましくは少なくとも５０％低下させるために、好ましくは少なくとも７５％低下させるために、好ましくは少なくとも８０％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％低下させるために使用されてもよい。
過酸化物価により、脂肪酸の混合物における過酸化物化合物の量が評価される。使用される分析方法は好ましくは欧州薬局方のセクション２．５．５の方法Ａに従う。
アニシジン価により、脂肪酸の混合物におけるアルデヒド化合物の量が評価される。使用される分析方法は好ましくは欧州薬局方のセクション２．５．３６に従う。
１つの実施形態によれば、処理工程から生じるストリーム（精製された第１のＰＵＦＡの回収ライン１５において回収される製品）の過酸化物価は１０以下であり、または９以下であり、または８以下であり、または７以下であり、または６以下であり、または５以下であり、または４以下であり、または３以下であり、または２以下であり、または１．５以下であり、または１以下である。
１つの実施形態によれば、処理工程から生じるストリーム（精製された第１のＰＵＦＡの回収ライン１５において回収される製品）のアニシジン価が２０以下であり、または１８以下であり、または１６以下であり、または１４以下であり、または１２以下であり、または１０以下であり、または９以下であり、または８以下であり、または７以下であり、または６以下であり、または５以下であり、または４以下であり、または３以下であり、または２以下である。
上記で記載される処理工程に類似した別の処理工程、より具体的には分子蒸留の工程も、上流側に、具体的には、いずれかのクロマトグラフィ分離工程の前に提供されてもよい。
したがって、１つの実施形態によれば、少なくとも１つのクロマトグラフィ分離プロセスに供される初期混合物の過酸化物価は、１０以下であり、または９以下であり、または８以下であり、または７以下であり、または６以下であり、または５以下であり、または４以下であり、または３以下であり、または２以下であり、または１．５以下であり、または１以下である。
１つの実施形態によれば、少なくとも１つのクロマトグラフィ分離プロセスに供される初期混合物のアニシジン価は、２０以下であり、または１８以下であり、または１６以下であり、または１４以下であり、または１２以下であり、または１０以下であり、または９以下であり、または８以下であり、または７以下であり、または６以下であり、または５以下であり、または４以下であり、または３以下であり、または２以下である。
本発明者らは、第１のＰＵＦＡが、第１のＰＵＦＡよりも無極性である化合物から分離されるとき、過酸化物価および／またはアニシジン価が、本明細書中上記で記載されるクロマトグラフィ分離の工程において増大すること、そして、クロマトグラフィ分離の条件が温和な条件であるにもかかわらず、すなわち、クロマトグラフィ分離が具体的には、酸素の非存在下、光から保護されて、かつ／または適度な温度で行われるにもかかわらず、このことがあてはまることを見出している。理論によってとらわれることを望まないが、本発明者らは、この増大は具体的には水−有機溶離液の使用に起因するかもしれないと考えている。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームの過酸化物価は、第１のＰＵＦＡと第２の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン９と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン１２との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームのアニシジン価は、第１のＰＵＦＡと第２の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン９と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン１２との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームの過酸化物価が、第１のＰＵＦＡと第３の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン５と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン９との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームのアニシジン価は、第１のＰＵＦＡと第３の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン５と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン９との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームの過酸化物価は、第１のＰＵＦＡと第４の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン１と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン５との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡを含有するストリームのアニシジン価は、第１のＰＵＦＡと第４の脂肪酸との間（すなわち、脂肪酸混合物供給ライン１と、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのライン５との間）でのクロマトグラフィ分離の工程中に、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％増大する。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡおよび第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離から生じる（すなわち、第１のクロマトグラフィユニット１０から出てくる）、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームの過酸化物価は、初期混合物（すなわち、クロマトグラフィ分離の少なくとも１つの工程に供されることが意図される、おそらくは前処理された混合物）の過酸化物価よりも、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％大きい。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡおよび第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離から生じる（すなわち、第１のクロマトグラフィユニット１０から出てくる）、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームのアニシジン価は、初期混合物（すなわち、クロマトグラフィ分離の少なくとも１つの工程に供されることが意図される、おそらくは前処理された混合物）のアニシジン価よりも、好ましくは少なくとも３０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％、または少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも５００％大きい。
行われたクロマトグラフィ分離の１つが、目的とするストリームの過酸化物価またはアニシジン価を著しく増大させるという結果を有していない場合には、工程の順序を逆にすること、すなわち、この少なくとも１つのクロマトグラフィ分離工程を、過酸化物価／アニシジン価を低下させる工程の後で行うことが可能である。
したがって、適切な場合において、例えば、下記の工程が想定可能である：
第１のＰＵＦＡおよび第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程、続いて、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させることを含む処理工程、続いて、第１のＰＵＦＡおよび第３の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程；または、
第１のＰＵＦＡおよび第３の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程、続いて、第１のＰＵＦＡおよび第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程、続いて、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させることを含む処理工程、続いて、第１のＰＵＦＡおよび第４の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程；または、
第１のＰＵＦＡおよび第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程、続いて、第１のＰＵＦＡが濃縮されたストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価を低下させることを含む処理工程、続いて、第１のＰＵＦＡおよび第４の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程、続いて、第１のＰＵＦＡおよび第３の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の工程。
方法は、製品の分解および過酸化物価またはアニシジン価におけるさらなる増大を防止するために、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸もしくは当業者に知られている任意の他の化合物、または、当業者に知られている化合物の任意の混合物などの安定剤（酸化防止剤）を加える工程を含んでいてもよい。安定剤を添加するこの工程は好ましくは、プロセスの最後において、すなわち、すべてのクロマトグラフィ分離工程の後および処理工程の後で行われる。
得られる製品
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはオメガ−３脂肪酸である。
様々な異なる実施形態によれば、第１のＰＵＦＡは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはアラキドン酸（ＡＲＡ）またはドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）またはステアリドン酸（ＳＤＡ）であってもよい。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＥＰＡであり、第２の脂肪酸はＤＨＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＤＨＡであり、第２の脂肪酸はＥＰＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＥＰＡであり、第２の脂肪酸はＳＤＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＳＤＡであり、第２の脂肪酸はＥＰＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＤＰＡであり、第２の脂肪酸はＤＨＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＤＨＡであり、第２の脂肪酸はＤＰＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＡＲＡであり、第２の脂肪酸はＤＨＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＤＨＡであり、第２の脂肪酸はＡＲＡである。
１つの実施形態によれば、第１のＰＵＦＡはＥＰＡであり、第２の脂肪酸はＤＨＡまたはＳＤＡであり、第３の脂肪酸および第４の脂肪酸は、ＤＨＡおよびＳＤＡのうちの１つで、第２の脂肪酸でないものから、並びに、飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸の中から選択される。
（精製された第１のＰＵＦＡの回収ライン１５において回収される）プロセス終了時に得られる最終製品における第１のＰＵＦＡの濃度は、（脂肪酸の合計に対して）約８０％以上であってもよく、好ましくは約９０％以上または約９５％以上または約９７％以上または約９８％以上または約９９％以上とすることができる。
この最終製品における第２の脂肪酸の濃度は、（脂肪酸の合計に対して）約１％以下または約０．１％以下または約０．０５％以下または約０．０３％以下または約０．０１％以下とすることができる。
この最終製品における第３の脂肪酸の濃度は、（脂肪酸の合計に対して）約１％以下または約０．１％以下または約０．０５％以下または約０．０３％以下または約０．０１％以下とすることができる。
この最終製品における第４の脂肪酸の濃度は、（脂肪酸の合計に対して）約１％以下または約０．１％以下または約０．０５％以下または約０．０３％以下または約０．０１％以下とすることができる。
例えば、（精製された第１のＰＵＦＡの回収ライン１５において回収される）プロセス終了時に得られる最終製品は、ＥＰＡを（脂肪酸の合計に対して）約８０％以上または約９５％以上または約９７％以上または約９８％以上または約９９％以上の割合で含有していていてもよく、同様に、ＤＨＡを約１％以下または約０．１％以下または約０．０５％以下または約０．０３％以下または約０．０１％以下の割合で含有していてもよい。
第１のＰＵＦＡが濃縮されたオイルは好ましくは、例えば最終的な剤形化（製剤化）および／またはカプセル封入を含む、その包装および／または使用の前には空気および光から保護される環境で保管される。
１つの実施形態によれば、最終製品は、医薬的および／または食事的（栄養学的）に許容され得る担体（キャリア）ならびに／または賦形剤および／または希釈剤と組み合わされる。したがって、この製品は、例えば、ハードカプセルまたはカプレット、カプセルまたはタブレット（錠剤）の形態で（または、経口投与または非経口投与または局所投与のために好適であるどのような他の形態で）剤形化されてもよい。
それぞれの個々の投薬形態物（例えば、カプセルまたはハードカプセル／カプレット）は、例えば、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ〜１０００ｍｇの上記製品を含有することができる。
したがって、製品は、例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および高血圧などの心臓血管疾患、ならびに整脈、心房細動および／または心室細動、心不全および心代償不全などの心臓血管疾患の危険因子の防止および／または処置および／または予防用；心筋梗塞および心筋再梗塞の一次予防および二次予防用；自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎、腫瘍病変、神経系疾患、細胞老化、脳梗塞、虚血性疾患および乾癬などの、上記ＰＵＦＡによっておそらくは処置可能である任意の他の病理学的状態を処置用の医薬組成物の調製のために使用できる。
あるいは、製品は、準医薬（ｐａｒａｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）用途において、とりわけ、食事使用において、具体的には乳児栄養において使用されてもよい。
実施例
下記の実施例により、本発明が、その限定を伴うことなく例示される。
本実施例において、純度が９６％を超えるＥＰＡのエチルエステルが、５０％超のＥＰＡを含有し、かつ、４．５の過酸化物価および１１のアニシジン価を有するエチルエステルの混合物から、３回の連続するクロマトグラフィ工程によって得られている。
すべてのクロマトグラフィ操作は、不活性雰囲気条件のもと、光から保護されて行われる。
すべてのクロマトグラフィ操作は、直径が２０ｃｍであり、Ｃ１８逆相シリカの固定相で満たされた５本のカラムを用いるＶＡＲＩＣＯＬＴＭタイプのクロマトグラフィシステムで行われる。クロマトグラフィシステムには、２つのリサイクル型流下薄膜エバポレータが抽出物およびラフィネートの濃縮のためにそれぞれ接続される。
クロマトグラフィおよび蒸発のための条件は下記の通りである：
工程１：
溶離液：９０／１０（ｖ／ｖ）の比率でのアセトン／水；
２５０ｍｂａｒおよび７５℃におけるラフィネート（目標製品）からの溶離液の完全な蒸発；
２５０ｍｂａｒおよび７５℃における抽出物からの溶離液の完全な蒸発。
濃縮後のラフィネートはＥＰＡを約７０％（ガスクロマトグラフィによる表面積測定）の割合で含有し、１％未満の残留溶媒を含有する。得られる平均過酸化物価は８．０であり、得られる平均アニシジン価は１３．８である。
工程２：
溶離液：９３／７（ｖ／ｖ）の比率でのメタノール／水；
２５０ｍｂａｒおよび７５℃におけるラフィネート（目標製品）からの溶離液の完全な蒸発；
１０００ｍｂａｒおよび７５℃における抽出物からの溶離液の部分的な蒸発。
濃縮後のラフィネートはＥＰＡを約９２％（ガスクロマトグラフィによる表面積測定）の割合で含有し、１％未満の残留溶媒を含有する。得られる平均過酸化物価は７．４であり、得られる平均アニシジン価は２２．６である。
工程３：
溶離液：７９／２１（ｖ／ｖ）の比率でのアセトン／水；
２５０ｍｂａｒおよび７５℃におけるラフィネートからの溶離液の完全な蒸発；
２５０ｍｂａｒおよび７５℃における抽出物（目標製品）からの溶離液の完全な蒸発。
濃縮後の抽出物はＥＰＡを約９７％（ガスクロマトグラフィによる表面積測定）の割合で含有し、１％未満の残留溶媒を含有する。得られる平均過酸化物価は６．５であり、得られる平均アニシジン価は６．１である。
窒素ストリッピングおよび酸化化合物の除去の最終工程が下記条件のもとでの不連続バッチ式プロセスで行われる：
窒素を７５℃で１時間のバブリングによるストリッピング；
１ｋｇのオイル当たり１００ｇのベントナイトを加え、５０ｍｂａｒでの真空のもとで１時間撹拌する；
ろ過。
酸化防止剤（トコフェロール、０．２％）が加えられる。精製されたＥＰＡにおける過酸化物価およびアニシジン価はそれぞれ、０．６〜０．７の間および１．０〜２．６の間であると測定される。

Claims (18)

  1. 第１のポリ不飽和脂肪酸を、前記第１のポリ不飽和脂肪酸に加えて少なくとも１つの第２の脂肪酸を含む初期混合物から精製するための方法であって、
    一方では第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では第２の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収する手段として機能する、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相でのクロマトグラフィ分離の少なくとも１つの工程と、
    第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームを処理し、これにより、このストリームの過酸化物価および／またはアニシジン価における低下をもたらすための処理工程と、
    を含む方法。
  2. 前記処理工程は分子蒸留の工程である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記処理工程は、シリカ、アルミナ、活性炭およびそれらの誘導体の中から好ましくは選択される吸着基材と接触させることを保証する工程であって、前記接触が好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸の希釈を伴うことなく、かつ、溶媒の添加を伴うことなく行われる工程である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームが前記処理工程の後において、１０以下の過酸化物価、好ましくは５以下もしくは２以下もしくは１以下の過酸化物価、および／または、２０以下のアニシジン価、好ましくは１０以下もしくは５以下もしくは３以下もしくは２以下もしくは１以下のアニシジン価を示し、ならびに／または、第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームが前記処理工程の前において、１以上の過酸化物価、好ましくは２以上もしくは４以上もしくは６以上の過酸化物価、および／または、１以上のアニシジン価、好ましくは２以上もしくは４以上もしくは６以上のアニシジン価を示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記第１のポリ不飽和脂肪酸はエイコサペンタエン酸であり、好ましくは、８０％以上もしくは９０％以上もしくは９６％以上の純度で前記処理後回収される；または、
    前記第１のポリ不飽和脂肪酸はドコサヘキサエン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度で前記処理後回収される；または、
    前記第１のポリ不飽和脂肪酸はアラキドン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度で前記処理後回収される；または、
    前記第１のポリ不飽和脂肪酸はドコサペンタエン酸であり、好ましくは、７０％以上もしくは８０％以上もしくは９０％以上もしくは９５％以上の純度で前記処理後回収される、
    請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の前記工程が水−有機溶離液を用いて実施される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記第２の脂肪酸はポリ不飽和脂肪酸であり、好ましくは、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ステアリドン酸およびドコサペンタエン酸から選択されるポリ不飽和脂肪酸である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記初期混合物は第３の脂肪酸をさらに含み、前記方法は、一方では第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では第３の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収する手段として機能する、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の工程を含み、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、水−有機溶離液を用いて行われ、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の前記工程の上流側で行われる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記初期混合物は第４の脂肪酸をさらに含み、前記方法は、一方では第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームと、他方では第４の脂肪酸が濃縮されたストリームとを回収する手段として機能する、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の工程を含み、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、水−有機溶離液を用いて行われ、クロマトグラフィ分離のこの工程は好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の前記工程の上流側で行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 前記第１のポリ不飽和脂肪酸は、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の前記工程中に前記第２の脂肪酸ほどには保持されず、ならびに／または、前記第１のポリ不飽和脂肪酸は、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第３の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の前記工程中に前記第３の脂肪酸ほどには保持されず、ならびに／または、前記第１のポリ不飽和脂肪酸は、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第４の脂肪酸のクロマトグラフィ分離の前記工程中に前記第４の脂肪酸ほどには保持されず、
    好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸は、前記第１のポリ不飽和脂肪酸と、前記第２、第３および第４の脂肪酸とのクロマトグラフィ分離の前記それぞれの工程中に、前記第２の脂肪酸、前記第３の脂肪酸および前記第４の脂肪酸から選択される２つの脂肪酸ほどには保持されず、
    特に好ましい形態において、前記方法は、（ｉ）前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の前記工程であって、前記第１のポリ不飽和脂肪酸が前記第４の脂肪酸ほどには保持されない工程と、その次には、（ｉｉ）前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の前記工程であって、前記第１のポリ不飽和脂肪酸が前記第３の脂肪酸ほどには保持されない工程と、その次には、（ｉｉｉ）前記第１のポリ不飽和脂肪酸および前記第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離の前記工程であって、前記第１のポリ不飽和脂肪酸が前記第２の脂肪酸よりも保持される工程と、を連続して含む、
    請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 過酸化物価および／またはアニシジン価における低下を前記初期混合物に対してもたらす予備的処理工程を少なくとも１つの前記液相クロマトグラフィ分離工程の上流側に含み、前記予備的処理工程は、好ましくは、分子蒸留工程であるか、または、吸着基材、特に、シリカ、アルミナ、活性炭およびそれらの誘導体の中から選択される吸着基材と接触させる工程である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記初期混合物に対する過酸化物価およびアニシジン価は、少なくとも１つの前記液相クロマトグラフィ分離工程の上流側では、精製された第１のポリ不飽和脂肪酸に要求される過酸化物価およびアニシジン価の仕様に適合している、請求項１から１１に記載の方法。
  13. 前記初期混合物は１０以下の過酸化物価および／または１５以下のアニシジン価を有する、請求項１から１２に記載の方法。
  14. 前記第２の脂肪酸は前記第１のポリ不飽和脂肪酸よりも極性が大きい、請求項１から１３に記載の方法。
  15. 第１のポリ不飽和脂肪酸を初期混合物から精製するための精製システムにおいて、
    前記第１のポリ不飽和脂肪酸および第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための少なくとも１つのユニット（１０）であって、一方では前記第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮されたストリームのための導管（１２）と、他方では前記第２の脂肪酸が濃縮されたストリームのための導管（１３）とが出口で接続されるユニットと、
    第１のポリ不飽和脂肪酸が濃縮された前記ストリームのための導管（１３）によって供給される少なくとも１つの処理ユニット（１４）であって、過酸化物価および／またはアニシジン価における低下をもたらすように適合される処理ユニット（１４）と、
    を含む精製システム。
  16. 前記処理ユニット（１４）は、分子蒸留ユニットであるか、または、吸着基材と接触させるための接触ユニット、好ましくは、シリカ、アルミナ、活性炭およびそれらの誘導体の中から選択される吸着基材と接触させるための接触ユニットであって、好ましくは溶媒の投入を何ら有しない接触ユニットである、請求項１５に記載のシステム。
  17. 前記第１のポリ不飽和脂肪酸および第３の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための１つのユニット（６）と、場合により、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および第４の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための１つのユニット（３）とを含み、前記液相クロマトグラフィ分離ユニット（３、６）は好ましくは、前記第１のポリ不飽和脂肪酸および第２の脂肪酸の液相クロマトグラフィ分離のための前記ユニット（１０）の上流側に配置されている、請求項１５または１６に記載のシステム。
  18. 少なくとも１つの液相クロマトグラフィ分離ユニット（３、６、１０）は、好ましくはすべての前記液相クロマトグラフィ分離ユニット（３、６、１０）は、複数のクロマトグラフィ分離カラムを含むクロマトグラフィ分離ユニットであり、好ましくは、擬似移動床および／または移動床クロマトグラフィ分離ユニットである、請求項１５から１７のいずれか１項に記載のシステム。
JP2016539180A 2013-12-11 2014-12-10 ポリ不飽和脂肪酸を製造するためのクロマトグラフィ方法 Active JP6423436B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13306701.7 2013-12-11
EP13306701.7A EP2883860B1 (fr) 2013-12-11 2013-12-11 Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés
US14/520,856 US9150816B2 (en) 2013-12-11 2014-10-22 Chromatographic method for the production of polyunsaturated fatty acids
US14/520,856 2014-10-22
PCT/EP2014/077209 WO2015086672A1 (fr) 2013-12-11 2014-12-10 Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017502130A true JP2017502130A (ja) 2017-01-19
JP6423436B2 JP6423436B2 (ja) 2018-11-14

Family

ID=49880649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016539180A Active JP6423436B2 (ja) 2013-12-11 2014-12-10 ポリ不飽和脂肪酸を製造するためのクロマトグラフィ方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9150816B2 (ja)
EP (2) EP2883860B1 (ja)
JP (1) JP6423436B2 (ja)
KR (1) KR102289886B1 (ja)
CN (1) CN105873893B (ja)
CA (1) CA2932928C (ja)
CL (1) CL2016001396A1 (ja)
WO (1) WO2015086672A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US10975031B2 (en) 2014-01-07 2021-04-13 Novasep Process Method for purifying aromatic amino acids
DK3305755T3 (da) * 2015-06-01 2023-08-28 Bizen Chemical Co Ltd Ny fremgangsmåde til at fremstille stærkt umættede fedtsyreestere
TWI648258B (zh) * 2017-07-10 2019-01-21 喬璞科技有限公司 純化不飽和脂肪酸以及二十碳五烯酸的方法
US20220162238A1 (en) 2019-03-05 2022-05-26 Sichuan Gowell Pharmaceutical Co., Ltd. Fatty acid composition and application thereof
CN111841073B (zh) * 2019-09-12 2022-02-22 浙江大学宁波理工学院 从原料中分离与浓缩目标组分的多柱切换循环色谱分离系统及其方法
WO2023043819A1 (en) 2021-09-16 2023-03-23 Ddp Specialty Electronic Materials Us 8, Llc. Mixed ionic form sugar chromatography

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109444A (ja) * 1981-11-19 1983-06-29 Kureha Chem Ind Co Ltd エイコサペンタエン酸又はそのエステル、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの分離精製法
JP2000159678A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Nof Corp 皮膚外用剤組成物
JP2013516398A (ja) * 2009-12-30 2013-05-13 ビーエイエスエフ ファーマ（コーラニッシュ）リミテッド 擬似移動床式クロマトグラフ分離方法
JP2015063653A (ja) * 2013-08-30 2015-04-09 備前化成株式会社 高純度オメガ３系脂肪酸エチルエステルの生産方法

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3761533A (en) 1970-07-23 1973-09-25 Toray Industries Separation process of components of feed mixture utilizing solid sorbent
US3706812A (en) 1970-12-07 1972-12-19 Universal Oil Prod Co Fluid-solid contacting apparatus
US3696107A (en) 1971-05-27 1972-10-03 Richard W Neuzil Improved hydrocarbon separation process
GB1512516A (en) 1974-07-31 1978-06-01 Ici Ltd Polyester composition
US4048111A (en) 1975-06-12 1977-09-13 Uop Inc. Method for manufacturing an adsorbent useful for olefin separation
US4036745A (en) 1975-09-24 1977-07-19 Uop Inc. Process for separating normal and isoparaffins
US4049688A (en) 1976-08-02 1977-09-20 Uop Inc. Process for separating esters of fatty acids by selective adsorption
US4048205A (en) 1976-08-02 1977-09-13 Uop Inc. Process for separating an ester of a monoethanoid fatty acid
US4189442A (en) 1978-10-18 1980-02-19 The Procter & Gamble Company Separation of fatty acid esters
US4313015A (en) 1980-02-07 1982-01-26 Uop Inc. Separation process
US4353838A (en) 1981-02-13 1982-10-12 Uop Inc. Process for separating a monoethanoid fatty acid
US4353839A (en) 1981-02-25 1982-10-12 Uop Inc. Process for separating saturated fatty acids
US4404145A (en) 1981-04-10 1983-09-13 Uop Inc. Process for separating fatty acids from rosin acids
US4519952A (en) 1981-04-10 1985-05-28 Uop Inc. Process for separating fatty acids from unsaponifiables
US4522761A (en) 1981-04-10 1985-06-11 Uop Inc. Process for separating fatty acids from rosin acids
US4511514A (en) 1981-04-10 1985-04-16 Uop Inc. Process for separating oleic acid from linoleic acid
US4524030A (en) 1981-04-10 1985-06-18 Uop Inc. Process for separating fatty acids
US4329280A (en) 1981-04-10 1982-05-11 Uop Inc. Process for separating esters of fatty and rosin acids
IN158368B (ja) 1981-04-10 1986-11-01 Uop Inc
US4486618A (en) 1981-07-30 1984-12-04 Uop Inc. Process for separating C6 olefin hydrocarbons
JPS5861463A (ja) * 1981-10-07 1983-04-12 Kureha Chem Ind Co Ltd 液体クロマトグラフイ−用担体及び該担体を用いる脂溶性物質の分離精製方法
US4460675A (en) 1982-01-21 1984-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing an overcoated photopolymer printing plate
US4495106A (en) 1982-08-13 1985-01-22 Uop Inc. Adsorbent and process for separating fatty acids from rosin acids
US4560675A (en) 1982-08-13 1985-12-24 Uop Inc. Adsorbent for separating fatty acids from rosin acids
US4521343A (en) 1983-02-04 1985-06-04 Uop Inc. Process for separating fatty acids from rosin acids with phosphorus modified alumina molecular sieve
US4433195A (en) 1983-03-02 1984-02-21 Uop Inc. Separation of trans- and cis-olefins
US4524029A (en) 1983-09-22 1985-06-18 Uop Inc. Process for separating fatty acids
JPS60197209A (ja) 1984-03-21 1985-10-05 Soken Kagaku Kk 液体クロマトグラフィーによる工業的分離法およびその装置
US4764276A (en) 1984-07-30 1988-08-16 Advanced Separation Technologies Incorporated Device for continuous contacting of fluids and solids
JPS61192797A (ja) 1985-02-21 1986-08-27 日本油脂株式会社 高度不飽和酸の濃縮方法
US4605783A (en) 1985-03-21 1986-08-12 Uop Inc. Process for separating monoterpenes
NO157302C (no) 1985-12-19 1988-02-24 Norsk Hydro As Fremgangsmaate for fremstilling av et fiskeoljekonsentrat.
US4797233A (en) 1986-08-20 1989-01-10 Uop Inc. Process for separating mono-, di- and triglycerides
US5068419A (en) 1986-12-18 1991-11-26 Uop Separation of an organic acid from a fermentation broth with an anionic polymeric adsorbent
US4720579A (en) 1986-12-18 1988-01-19 Uop Inc. Separation of citric acid from fermentation broth with a neutral polymeric adsorbent
IT1205043B (it) * 1987-05-28 1989-03-10 Innova Di Ridolfi Flora & C S Procedimento per l'estrazione di esteri di acidi grassi poliinsaturi da olii di pesce e composizioni farmaceutiche e dietetiche contenenti detti esteri
US4882065A (en) 1987-12-11 1989-11-21 Uop Purification of sterols with activated carbon as adsorbent and chlorobenzene as desorbent
JPH0692595B2 (ja) 1988-02-01 1994-11-16 鐘淵化学工業株式会社 脂肪酸とトリグリセリドの分離方法
US4961881A (en) 1988-02-17 1990-10-09 Uop Process for separating triglycerides and regenerating absorbent used in said separation process
US4874629A (en) 1988-05-02 1989-10-17 Chang Stephen S Purification of fish oil
JPH0746097B2 (ja) 1988-05-17 1995-05-17 三菱化成エンジニアリング株式会社 クロマト分離法
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
US4902829A (en) 1988-11-16 1990-02-20 Uop Process for the adsorptive separation of hydroxy paraffinic dicarboxylic acids from olefinic dicarboxylic acids
US5102553A (en) 1988-12-16 1992-04-07 The Amalgamated Sugar Company Time variable simulated moving bed process
US5068418A (en) 1989-05-08 1991-11-26 Uop Separation of lactic acid from fermentation broth with an anionic polymeric absorbent
FR2651149B1 (fr) 1989-08-28 1992-06-05 Inst Francais Du Petrole Procede continu et dispositif de separation chromatographique d'un melange d'au moins trois constituants en trois effluents purifies au moyen d'un seul solvant a deux temperatures et/ou a deux pressions differentes.
FR2651148B1 (fr) 1989-08-28 1992-05-07 Inst Francais Du Petrole Procede continu et dispositif de separation chromatographique d'un melange d'au moins trois constituants en trois effluents purifies au moyen de deux solvants.
US5069883A (en) 1989-10-20 1991-12-03 Progress Water Technologies Corp. Device for continuous contacting of liquids and solids
US5225580A (en) 1990-08-16 1993-07-06 Uop Process for separating fatty acids and triglycerides
US5179219A (en) 1990-11-19 1993-01-12 Uop Process for separating fatty acids and triglycerides
JPH07106281B2 (ja) 1991-01-16 1995-11-15 綜研化学株式会社 多成分混合物の分離精製方法及び装置
JP3400466B2 (ja) * 1991-10-28 2003-04-28 日本水産株式会社 高純度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法
JP2993253B2 (ja) 1991-12-24 1999-12-20 雪印乳業株式会社 コレステロール含量の低い動物性油脂の製造法
JP3135964B2 (ja) 1991-12-24 2001-02-19 雪印乳業株式会社 コレステロール含量を低減させた飲食品の製造法
EP0592646B1 (fr) 1992-04-29 1999-02-03 Institut Francais Du Petrole Procede et dispositif de fractionnement d'un melange en lit mobile simule en presence d'un gaz comprime, d'un fluide supercritique ou d'un liquide subcritique
JP3025590B2 (ja) * 1992-10-14 2000-03-27 エーザイ株式会社 粗製物の精製法
JP3340182B2 (ja) 1993-03-31 2002-11-05 雪印乳業株式会社 ドコサヘキサエン酸含有トリグリセリドの製造法
ES2097047T3 (es) 1993-04-29 1997-03-16 Norsk Hydro As Procedimientos para el fraccionamiento cromatografico de acidos grasos y sus derivados.
US5790181A (en) 1993-08-25 1998-08-04 Australian National University Panoramic surveillance system
GB9404483D0 (en) * 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
ES2131129T3 (es) 1994-05-09 1999-07-16 Nestle Sa Procedimiento para la preparacion de un concentrado de esteres de acidos grasos poliinsaturados.
JPH08218091A (ja) 1995-02-17 1996-08-27 Maruha Corp 高純度の高度不飽和脂肪酸およびその誘導体の製造方法
EP0760393B1 (de) 1995-08-17 2003-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Chromatographie-Verfahren
FR2740451B1 (fr) 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
JP2815562B2 (ja) 1995-11-13 1998-10-27 植田製油株式会社 高度不飽和脂肪酸含有油脂の精製方法
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
JPH09157684A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Chlorine Eng Corp Ltd 高度不飽和脂肪酸エステルの精製方法
US5917068A (en) 1995-12-29 1999-06-29 Eastman Chemical Company Polyunsaturated fatty acid and fatty acid ester mixtures free of sterols and phosphorus compounds
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
FR2754731B1 (fr) 1996-10-18 1999-07-02 Novasep Sa Perfectionnement aux procedes d'enrichissement d'isomeres optiques par lit mobile simule
GB9701705D0 (en) 1997-01-28 1997-03-19 Norsk Hydro As Purifying polyunsatured fatty acid glycerides
AU6043598A (en) 1997-01-29 1998-08-18 Amalgamated Research, Inc. Method of displacement chromatography
JPH10310555A (ja) 1997-05-12 1998-11-24 Y M Shii:Kk 多価不飽和脂肪酸エステルの分離精製方法
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
FR2764822B1 (fr) 1997-06-19 1999-08-13 Novasep Methode pour optimiser le fonctionnement d'un systeme de separation des constituants d'un melange
FR2766385B1 (fr) 1997-07-24 1999-09-03 Novasep Procede pour le controle de la pression dans un systeme de separation a lit mobile simule
US5840181A (en) 1997-10-14 1998-11-24 Uop Llc Chromatographic separation of fatty acids using ultrahydrophobic silicalite
ATE251482T1 (de) 1998-01-03 2003-10-15 Innovata Biomed Ltd Füllungsverfahren
JP2872986B1 (ja) * 1998-01-21 1999-03-24 池田食研株式会社 高純度高度不飽和脂肪酸の低級アルコールエステル精製方法
US6350890B1 (en) 1998-07-22 2002-02-26 Axiva Gmbh Method for obtaining fatty acids from biomass by combined in/situ extraction, reaction and chromatography using compressed gases
FR2781388B1 (fr) 1998-07-24 2000-08-25 Inst Francais Du Petrole Dispositif de regulation en continu de la composition d'un melange de composants et systeme de separation de constituants incorporant ce dispositif d'analyse
DK1128881T3 (da) 1998-10-29 2005-10-03 Inst Francais Du Petrole Fremgangsmåde til adskillelse med kromatografiske områder med variabel længde
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
NO312973B1 (no) 1999-02-17 2002-07-22 Norsk Hydro As Lipase-katalysert forestring av marine oljer
CA2311974A1 (en) 1999-06-28 2000-12-28 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Processes of selectively separating and purifying eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids or their esters
US6544413B1 (en) 1999-11-02 2003-04-08 Daicel Chemical Industries, Ltd. Simulated moving bed device
JP4170542B2 (ja) 1999-11-18 2008-10-22 日油株式会社 高度不飽和脂肪酸誘導体の製造方法及び高純度エイコサペンタエン酸誘導体
CA2290885A1 (fr) 1999-12-02 2001-06-02 Universite De Sherbrooke Methode pour la transformation des tissus du loup marin
ATE406345T1 (de) 1999-12-09 2008-09-15 Archer Daniels Midland Co Reinigung von aminosäuren durch chromatographische simulierte wanderbetttrennung
US6325598B1 (en) 1999-12-23 2001-12-04 Visteon Global Technologies, Inc. Variable capacity swash plate type compressor having pressure relief valve
ES2324975T3 (es) 2000-01-14 2009-08-21 Epax As Metodo para el cultivo de organismos presa ricos en adh para especies acuaticas.
AU2001223942A1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 Olafur Halldorsson Marine lipid composition for feeding aquatic organisms
EP1125914A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-22 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Process for separating and purifying eicosapentaenoic acid or its ester
WO2001087452A2 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Purdue Research Foundation Standing wave design of single and tandem simulated moving beds for resolving multicomponent mixtures
EP1349866B1 (en) 2000-05-16 2007-04-04 Purdue Research Foundation Insulin purification using simulated moving bed technology
AU2001274836A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Purdue Research Foundation Standing wave design of a nine-zone smb for the recovery of a solute with intermediate affinity in a ternary mixture
ATE305810T1 (de) 2000-05-22 2005-10-15 Pro Aparts Investimentos E Con Fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung die wenigstens 80 gew. epa und dha enthält
FR2810897B1 (fr) 2000-06-28 2002-10-11 Novasep Procede et dispositif de separation en lit mobile simule d'au moins un constituant dans des colonnes ayant un rapport longueur sur diametre approprie
WO2002040129A2 (en) 2000-11-15 2002-05-23 Purdue Research Foundation Systems and processes for performing separations using a simulated moving bed apparatus
FR2823134B1 (fr) 2001-04-10 2003-09-19 Novasep Dispositif de protection du lit chromatographique dans les colonnes chromatographiques a compression axiale dynamique
FI20010977A (fi) 2001-05-09 2002-11-10 Danisco Sweeteners Oy Kromatografinen erotusmenetelmä
US20030216543A1 (en) 2001-05-16 2003-11-20 Wang Nien-Hwa Linda Insulin purification using simulated moving bed technology
DE10151155A1 (de) 2001-10-19 2003-05-08 Nutrinova Gmbh Native PUFA-Triglyceridmischungen mit einem hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
FR2836230B1 (fr) 2002-02-15 2004-04-23 Novasep Protection du lit chromatographique dans les dispositifs de chromatographie a compression axiale dynamique
FR2836396B1 (fr) 2002-02-22 2004-06-18 Novasep Procede et dispositif de chromatographie avec recuperation de solvant
SE0202188D0 (sv) 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
DE10235385B4 (de) 2002-08-02 2006-10-05 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verfahren zur chromatographischen Trennung von Komponenten
KR100481663B1 (ko) 2002-09-24 2005-04-08 김희찬 중기공성 백금을 포함하는 바이오센서 및 이를 이용한글루코스 농도 측정방법
ES2550468T3 (es) 2002-10-11 2015-11-10 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Procedimiento de producción de grasa o aceite microbiano que tiene un bajo contenido de materia no saponificable y dicha grasa o aceite
FR2846252B1 (fr) 2002-10-29 2005-07-01 Novasep Procede et dispositif de chromatographie integrant une etape de concentration
NO319194B1 (no) 2002-11-14 2005-06-27 Pronova Biocare As Lipase-katalysert forestringsfremgangsmate av marine oljer
ITMI20032247A1 (it) 2003-11-19 2005-05-20 Tiberio Bruzzese Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici
US6979402B1 (en) 2003-12-19 2005-12-27 Uop Llc Miniature actual moving bed assembly
ES2563649T3 (es) 2003-12-30 2016-03-15 Dsm Ip Assets B.V. Proceso de desaireación
MY150129A (en) 2004-04-09 2013-11-29 Archer Daniels Midland Co Method of preparing fatty acid alkyl esters from waste or recycled fatty acid stock
US20060086667A1 (en) 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
CA2847960C (en) * 2004-11-04 2015-02-10 Monsanto Technology Llc Processes for preparation of oil compositions
CN101098629B (zh) * 2004-11-04 2010-10-13 孟山都技术公司 高pufa油组合物
FR2889077B1 (fr) 2005-07-26 2007-10-12 Novasep Soc Par Actions Simpli Procede et dispositif de separation chromatographique de fractions d'un melange
ITMI20051560A1 (it) 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
PE20070482A1 (es) 2005-08-26 2007-06-08 Ocean Nutrition Canada Ltd Metodo para remover y/o reducir esteroles a partir de aceites
US7544293B2 (en) 2005-09-26 2009-06-09 Semba Inc. Valve and process for interrupted continuous flow chromatography
BRPI0620310B1 (pt) 2005-12-16 2017-12-05 Archer-Daniels-Midland Company A method for preparing a composition enriched in compounds containing unsaturated carbon chains by simulated moving bed chromatography using an adsorbent containing silver ions
US7828978B2 (en) 2006-01-11 2010-11-09 Doug Geier Simultaneous synthesis and purification of a fatty acid monoester biodiesel fuel
FR2897277B1 (fr) 2006-02-10 2008-04-18 Novasep Soc Par Actions Simpli Procede et dispositif de separation.
FR2897238A1 (fr) 2006-02-15 2007-08-17 Novasep Soc Par Actions Simpli Procede de purification de la thaumatine
FR2898064A1 (fr) 2006-03-03 2007-09-07 Novasep Soc Par Actions Simpli Dispositif de chromatographie modulaire
FR2898283B1 (fr) 2006-03-08 2011-07-15 Novasep Procede et dispositif de separation de fractions d'un melange.
WO2007119811A1 (ja) 2006-04-13 2007-10-25 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. 高度不飽和脂肪酸濃縮油の製造方法
WO2008149177A2 (en) 2006-05-05 2008-12-11 Natural Asa Marine lipid compositions and uses thereof
WO2007144476A1 (fr) 2006-06-16 2007-12-21 Groupe Novasep Procede de separation sequence multicolonnes
EP2040810B1 (en) 2006-06-19 2019-04-17 K.D. Pharma Bexbach GmbH Improved chromatography process for recovering a substance or a group of substances from a mixture
NZ573719A (en) * 2006-07-05 2011-08-26 Photonz Corp Ltd Production of ultrapure eicosapentaenoic acid and polar lipids from largely heterotrophic culture of nitzschia laevis
WO2008025887A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Novasep Procede d'enrichissement d'un ou plusieurs composes d'un melange utilisant une phase mobile liquide contenant un gaz
FR2911793B1 (fr) 2007-01-26 2010-07-30 Novasep Procede de separation par chromatographie
ATE478718T1 (de) 2007-04-17 2010-09-15 Max Planck Gesellschaft Verfahren und vorrichtung zur chromatographischen trennung von komponenten mit teilweiser rückführung von gemischfraktionen
US7901581B2 (en) 2007-06-15 2011-03-08 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Chromatography method
JP2010532418A (ja) 2007-06-29 2010-10-07 マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション 多価不飽和脂肪酸のエステルの製造方法および精製方法
CA2694054C (en) 2007-07-25 2015-11-17 Epax As Omega-3 fatty acid fortified composition
FR2919200B1 (fr) 2007-07-27 2009-10-30 Novasep Procede de cristallisation en continu
JP5204776B2 (ja) * 2007-07-30 2013-06-05 日本水産株式会社 Ｅｐａ濃縮油およびｄｈａ濃縮油の製造方法
EP2247356A1 (en) 2008-02-21 2010-11-10 Dow Global Technologies Inc. Separation of natural oil-derived aldehydes or hydroxy methyl esters using process chromatography
FR2929533B1 (fr) 2008-04-03 2010-04-30 Novasep Procede de separation multicolonnes a gradient.
KR101357298B1 (ko) 2008-06-20 2014-01-28 에이케이 앤 엠엔 바이오팜 주식회사 오메가-3계 고도불포화 지방산의 고순도 정제방법
WO2010018422A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Novasep Process for the enrichment of isotopes
EP2405902B1 (en) 2009-03-09 2021-07-21 Basf As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
GB201111601D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New process
GB201111595D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Improved process
GB201111594D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New improved process
GB201111589D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New modified process
GB201111591D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Further new process
CN102599264B (zh) * 2012-03-09 2013-10-09 山东渤海实业股份有限公司 Dha营养强化的大豆油的制备方法
US8802880B1 (en) * 2013-05-07 2014-08-12 Group Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
EP2801604B1 (en) * 2013-05-07 2017-04-12 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
CN103343048B (zh) * 2013-07-09 2014-11-05 四川国为制药有限公司 一种降低高含量鱼油茴香胺值的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58109444A (ja) * 1981-11-19 1983-06-29 Kureha Chem Ind Co Ltd エイコサペンタエン酸又はそのエステル、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの分離精製法
JP2000159678A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Nof Corp 皮膚外用剤組成物
JP2013516398A (ja) * 2009-12-30 2013-05-13 ビーエイエスエフ ファーマ（コーラニッシュ）リミテッド 擬似移動床式クロマトグラフ分離方法
JP2015063653A (ja) * 2013-08-30 2015-04-09 備前化成株式会社 高純度オメガ３系脂肪酸エチルエステルの生産方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2932928C (fr) 2023-03-21
CL2016001396A1 (es) 2016-11-25
JP6423436B2 (ja) 2018-11-14
US9150816B2 (en) 2015-10-06
WO2015086672A1 (fr) 2015-06-18
EP2883860A1 (fr) 2015-06-17
EP3118186A1 (fr) 2017-01-18
CA2932928A1 (fr) 2015-06-18
US20150158804A1 (en) 2015-06-11
KR102289886B1 (ko) 2021-08-12
CN105873893A (zh) 2016-08-17
KR20160097229A (ko) 2016-08-17
CN105873893B (zh) 2018-09-04
EP3118186B1 (fr) 2022-02-09
EP2883860B1 (fr) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6423436B2 (ja) ポリ不飽和脂肪酸を製造するためのクロマトグラフィ方法
JP6581090B2 (ja) 脂肪酸のクロマトグラフィ精製のための方法
WO2015029364A1 (ja) 高純度オメガ３系脂肪酸エチルエステルの生産方法
JP6467426B2 (ja) クロマトグラフィ法による脂肪酸の精製
JP2015030685A (ja) 逆相カラムを用いる擬似移動層クロマトグラフィーによる脂溶性物質の分離法およびそのための装置

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161221

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170831

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180418

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180801

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180925

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181018

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6423436

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250