CN105708937A - 一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为传统中药的临床应用，主要为一种中药组合物在防治非酒精性脂肪肝中的应用领域。一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5?25份，荷叶5?20份，陈皮5?20份，牡蛎10?50份。进一步，决明子10?20份，荷叶10?15份，陈皮10?12份，牡蛎20?40份。更进一步，该组合物与药学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、注射液。方中以决明子为君药，达清肝散热之功，臣用荷叶清香利湿，陈皮健脾燥湿化痰，生牡蛎平肝散结，同为佐药。诸药共奏清热利湿、化痰散结之功。本发明中药组合物经体内实验证明其有明显的抗非酒精性脂肪肝的作用。

Description

一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物

技术领域

本发明为传统中药的临床应用，主要为一种中药组合物在防治非酒精性脂肪肝中的应用领域。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率为20％-33％，其中非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化患病率分别为10％-20％和2％-3％，肥胖症患者非酒精性单纯性脂肪肝患病率为60％-90％、非酒精性脂肪性肝炎患病率为20％-25％、肝硬化患病率为2％-8％。

非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。

根据其病因病机及临床特征，可将非酒精性脂肪肝归于中医学“肝癖”、“胁痛”、“积聚”等范畴。祖国医学认为，其病因多为湿邪日久，郁而化热，从而出现湿热内蕴，加之饮食不节，脾失健运，痰浊不化，最终导致湿热蕴结挟痰。本发明所涉及的中药组合物中决明子清肝散热，荷叶清香利湿，陈皮健脾燥湿化痰，牡蛎平肝散结，诸药共奏清热利湿、化痰散结之功。

目前的治疗多为基础治疗、避免加重肝脏损害、减肥、胰岛素增敏剂、服用降血脂药和针对肝病的药物等。本发明所涉及的中药组合物，具有疗效确切，安全性高，作用靶点丰富，副作用小，价格低廉的优点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题寻找一种用来防治非酒精性脂肪肝的中药组合物。

一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5-25份，荷叶5-20份，陈皮5-20份，牡蛎10-50份。

进一步，决明子10-20份，荷叶10-15份，陈皮10-12份，牡蛎20-40份。

更进一步，该组合物与药学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、注射液。

本发明中药组合物经体内实验证明其有明显的抗非酒精性脂肪肝的作用。

本发明取雄性SD大鼠造模以获得非酒精性脂肪肝动物模型，对上述中药组合物的研究表明：

⑴非酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显升高肝指数。

⑵非酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显降低谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST，改善肝功能。

⑶非酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显降低血清总胆固醇TCHO和甘油三脂TG。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所用决明子为豆科决明Casssia obtusifolia L.或小决明Cassia tora L.的干燥成熟种子。

本发明以下实施例所用荷叶为睡莲科莲Nelumbo nucifera Gaertn.的干燥叶。

本发明以下实施例所用陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulate Blanco的干燥成熟果皮。

本发明以下实施例所用牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostrea talienwhanensis Crosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳。

实施例1 制备流浸膏

按比例称取原料药7天量，分别加10倍量的水提取2次，每次1小时(牡蛎先煎30min)。过滤，合并提取液，减压浓缩至每毫升相当于1.064g生药。

实施例2 本发明所述中药组合物的体内治疗非酒精性脂肪肝作用的动物实验

1.受试药物

使用实施例1中制备所得的中药组合物进行非酒精性脂肪肝试验。

2.实验动物

SD大鼠，雄性，体重180-200g，上海斯莱克实验动物有限公司提供[SCXK(沪)2012-0002]。

3.实验方法

3.1 非酒精性脂肪肝大鼠模型的制备

鼠高脂饲料购于上海普路腾生物科技有限公司，配方为：猪油10％，蔗糖7％，酪蛋白5％，鱼粉5％，麦芽糊精2％，蛋氨酸0.1％，其余为基础饲料。

60只大鼠适应性饲养1周后，取10只为正常组大鼠，其余大鼠均造模。正常组大鼠给予普通颗粒饲料；非酒精性脂肪肝模型组给予鼠高脂饲料(基础料)大鼠。整个实验持续14周。正常组灌服等容量的生理盐水。

3.2 分组给药

实验造模第7周开始，造模动物随机分为模型对照组、阳性药组、本发明中药组合物低、中、高剂量组，每组10只。

造模至第7周起开始灌胃给药。本发明中药组合物低、中、高剂量组分别给予以本发明中药组合物3.17，6.34、12.68g生药/kg灌胃给药，阳性药组给予甘草酸二铵75mg/kg，给药体积为10ml/kg。正常及模型对照组灌胃等体积的生理盐水，每日1次，连续给药6周。给药期间，除正常组外，各大鼠均继续造模。大鼠每周称体重1次，按体重变化调整给药量。

3.3 标本采集

第12周末，给药结束后动物禁食12h，称重。各组大鼠以10％水合氯醛(3ml/kg)麻醉后，腹主动脉采血，3000rpm离心10min，分离血清分装放置-20℃保存待测。

3.4 指标检测

大鼠血液生化指标的检测血清标本采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、TCHO、TG水平。

4.实验结果

4.1 本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠肝功能的影响

与正常组比较，模型组动物在连续造模12周后，血清中肝功能相关指标ALT、AST、(P<0.01)，说明动物发生了肝损伤；连续给药6周后，本发明中药组合物高剂量组可明显降低ALT、AST(P<0.05～0.01)，改善肝功能。结果见表1。

表1本发明中药组合物对非酒精性脂肪肝大鼠肝功能的影响

与正常组比较：^△△P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01

4.2 本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠血脂的影响

与正常组比较，模型组动物血脂相关指标TCHO、TG显著升高(P<0.01)，说明动物存在高血脂；连续给药6周后，本发明中药组合物高剂量组可明显降低TCHO、TG(P<0.05)。结果见表2。

表2本发明中药组合物对非酒精性脂肪肝大鼠血脂的影响

实施例3 临床疗效观察

非酒精性脂肪肝性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，病理学改变与酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞性肝癌。流行病学研究显示，成人NAFLD患病率为20％-33％，其中NASH和肝硬化患病率分别为10％-20％和2％-3％；肥胖症患者NAFL患病率为60％-90％、NASH患病率为20％-25％、肝硬化患病率为2％-8％，2型糖尿病患者的NAFLD患病率28％-55％，高脂血症患者为27％-92％。

1 临床资料

1.1 一般资料随机选取2013年11月至2016年3月期间在我院门诊就诊NAFLD患者42例，其中男28例，女14例，年龄21-66岁，平均年龄(40.10±10.80)岁。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准NAFLD诊断需符合以下3项：①无饮酒史或折合乙醇摄入量男性<140g/周，女性<70g/周；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可致脂肪肝的特定疾病；③肝活检组织病理学改变符合脂肪性肝病诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，亦可符合①肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释，和(或)②有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确诊断NAFLD。

1.2.2 中医诊断标准参照中华中医药学会脾胃病分会《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》及《脂肪肝的中医治疗》制定的诊断标准。NAFLD可归属于“肝癖”、“胁痛”、“积聚”等范畴，分为湿浊内停证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰瘀互结证4个证型。本次临床观察湿热蕴结证患者。主症：①右胁肋胀痛；②舌质红，苔黄腻。次症：①口粘或口干口苦；②胸脘痞满；③周身困重；④食少纳呆；⑤脉濡数或滑数。上述症候确定，主症必备，加次症2项以上即可诊断。

1.3 纳入标准①符合NAFLD西医诊断标准；②符合肝癖(湿热蕴结)的中医诊断辨证标准；③年龄为18-70岁之间，性别不限；④知情同意，志愿接受治疗者。

1.4 排除标准①不符合上述诊断标准者；②合并有心脑血管、造血系统、肝、肾等严重危及生命的原发病及精神病患者；③正在接受其它治疗，可影响本研究的效果判定者；④准备妊娠、妊娠期及哺乳期妇女。

2 治疗方法

予以本发明中药组合物治疗。具体方药如下：决明子8g、荷叶7.2g、陈皮7.2g、生牡蛎17.6g。每日1剂，水煎取400ml，分2次温服。疗程为4周。同时注意清淡饮食，忌油腻。

3 疗效观察

3.1 症状观察指标参照中华中医药学会脾胃病分会《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》，观察患者治疗前后的症状变化并予积分。具体如下：0级：没有症状，积0分；Ⅰ级：症状轻微，不影响日常生活，积1分；Ⅱ级：症状中等，部分影响日常生活，积2分；Ⅲ级：症状严重，影响到日常生活，难以坚持工作，积3分。

3.2 症状疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定的中医症状疗效标准，根据患者的症状积分，评估缓解情况。采用尼莫地平法计算。综合疗效指数＝[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％。①痊愈：用药后主要症状及体征消失或基本消失，疗效指数≥95％；②显效：用药后主要症状及体征明显好转，70％≤疗效指数＜95％；③有效：用药后主要症状及体征好转，30％≤疗效指数＜70％；④无效：用药后主要症状及体征无明显好转，甚或加重，疗效指数＜30％。

3.3 实验室指标疗效评价标准参照中华中医药学会脾胃病分会《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》。①临床痊愈：肝脏酶学(ALT)及血脂各项指标恢复正常；②显效：肝脏酶学(ALT)指标下降﹥50％以上，血脂改善达到以下任何一项：TC(总胆固醇)下降≥20％，TG(甘油三酯)下降≥40％，HDL-C上升≥0.26mmol·L^-1；③有效：肝脏酶学ALT指标下降＞30％但＜50％,血脂改善达到以下任何一项：TC下降≥10％但＜20％，TG下降≥20％但＜40％，HDL-C上升≥0.13mmol/L但＜0.26mmol/L；④无效：肝脏酶学(ALT)指标下降＜30％，血脂无明显改善。

3.4 统计学方法数据应用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。计量资料采用表示，采用t检验。

3.5 结果

3.5.1 临床症状疗效比较见表3。

表3临床症状疗效比较例(％)

3.5.2 治疗前后症状积分比较见表4。

表4治疗前后症状积分比较

注：治疗后与治疗前比较，^*P＜0.05

3.5.3 治疗前后肝脏酶学及血脂指标比较见表5

表5治疗前后肝脏酶学及血脂指标比较例(％)

4 讨论

NAFLD的发病机制目前尚未完全阐明，“二次打击学说”较为普遍。该学说认为IR导致胰岛素信号转导途径改变，进一步引起脂肪代谢失衡，肝内脂肪积聚，这是脂肪肝的主要启动因素，成为NAFLD发病过程中的一次打击；而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧化应激和脂质过氧化则形成二次打击，是导致NAFLD的关键。中医认为其病因多为湿邪日久，郁而化热，从而出现湿热内蕴，加之饮食不节，脾失健运，痰浊不化，最终导致湿热蕴结挟痰。因此治疗常用清热化湿，佐以化痰散结。

本次临床观察结果显示，本发明中药组合物对肝脏酶学及血脂指标均有一定程度的改善，肝脏酶学有效率为78.57％，血脂有效率为57.14％，总有效率为52.38％。在中医证候总体疗效评价方面，本发明中药组合物治疗NAFLD总有效率为83.30％。有报道杨书山等用化滞柔肝颗粒治疗湿热蕴结型非酒精性脂肪肝有效率为92.22％，陈达用中药益肝调脂饮治疗非酒精性脂肪有效率为91.4％，临床研究显示易善复治疗NAFLD的有效率为67％-94.44％。

本发明中药组合物是由全国名老中医验方化裁而来，具有江苏孟河医派的特色。

孟河医派用药轻灵，“遣方不离平淡，于平淡中显神奇”，张泽生喜用荷叶，“重视引药，善用荷叶”。“本发明中药组合物”由决明子、荷叶、陈皮、生牡蛎四味药组成。方中以决明子为君药，达清肝散热之功，如《药性论》言其“利五脏、除肝热”，《本草经疏》记载：“决明子，其味咸平，苦甘微寒而无毒。咸得水气，甘得土气，苦可泄热，平合胃气，寒能益阴泄热，足厥阴肝家正药也。”臣用荷叶清香利湿，《医林纂要》云：“荷叶，功略同于藕及莲心，而多入肝分，平热、去湿，以行清气，以青入肝也”。而方中陈皮健脾燥湿化痰，生牡蛎平肝散结，同为佐药。诸药共奏清热利湿、化痰散结之功。

孟河医派提倡“食疗治病，膳食养病”，“膳食补，颐养天然之气”。而本发明中药组合物中四味药物均为“药食同源”之品。卫生部颁布的《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》中，对药食同源物品、可用于保健食品的物品和保健食品禁用物品做出了具体规定。这也充分体现了本发明中药组合物的安全性。本临床观察还发现，本发明中药组合物能明显改善非酒精性脂肪性肝病患者的临床症状，尤其对胁肋胀痛、口黏或口干口苦、周身困重等症状疗效显著(P＜0.05)，体现了祖国传统医药治疗疾患的整体疗效。

现代药学研究证实决明子乙酸乙酯提取物对非酒精性脂肪肝大鼠也有确切的降脂作用。决明子可以使非酒精性脂肪肝模型大鼠血清TC、TG和LDL-C的含量均有不同程度的下调，HLD的含量升高，血清内AST、ALT和GST的含量有不同程度的下降，因此具有调脂保肝的作用，其作用机制可能与其提高抗氧化能力和抑制糖基化产物过多形成有一定关系。荷叶中含有大量的黄酮类和生物碱类生物活性物质，具有降脂减肥、抗氧化、抗衰老、抗有丝分裂等药理作用。李纯伟等研究发现荷叶生物碱具有治疗小鼠非酒精性脂肪肝的作用，其作用机制与降低肝脏TC、TG水平有关。王俊杰等实验表明荷叶黄酮通过增加CPTIA酶活性和上调CPTIA蛋白表达，从而激活脂肪酸的β氧化，抑制脂肪酸的合成，减轻肝细胞甘油三酯的含量。郑伟民等以陈皮为君药拟“化痰行瘀方”治疗非酒精性脂肪肝48例，临床痊愈31例，占64.6％，取得较好疗效。研究显示，复方陈皮组合物能显著提高营养肥胖型大鼠血清HDL-C水平，同时对血液中TG有显著调节作用，从而达到降脂减肥的作用。曲苗等以生牡蛎为君药拟“一甲煎”治疗模型小鼠，ALT、TNF-α、IL-6水平均明显降低。

随着社会经济的发展，饮食结构的改变，NAFLD已成为我国最常见的肝病之一，迫切需要安全有效的药物。本发明中药组合物传承江苏孟河医派，源自全国名老中医的验方，药食同源，为安全性、疗效性均佳的方药，有着广阔的市场前景，但其治疗NAFLD的机制和疗效仍需要进一步深入挖掘及多中心大数据的临床研究。

Claims (3)

1.一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5-25 份，荷叶5-20 份，陈皮5-20 份，牡蛎10-50 份。

2.如权利要求1 所述的一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为各原料药的重量份分别为：决明子10-20 份，荷叶10-15 份，陈皮10-12 份，牡蛎20-40 份。

3.如权利要求1 或2 所述的一种防治非酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物与药学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、注射液。