CN105748669B - 一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明为传统中药的临床应用，主要为一种中药组合物在防治酒精性脂肪肝中的应用领域。一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5‑25份，荷叶5‑20份，陈皮5‑20份，牡蛎10‑50份。进一步，决明子10‑20份，荷叶10‑15份，陈皮10‑12份，牡蛎20‑40份。更进一步，该组合物与药学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、注射液。方中以决明子为君药，达清肝散热之功，臣用荷叶清香利湿，陈皮健脾燥湿化痰，生牡蛎平肝散结，共为佐药。全方共奏清热利湿、化痰散结之功。本发明中药组合物，药食同源，为安全性、疗效性均佳的方药。

Description

一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物

技术领域

本发明为传统中药的临床应用，主要为一种中药组合物在防治酒精性脂肪肝中的应用领域。

背景技术

酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。饮酒人群中的嗜酒者或饮酒过量者可出现酒精相关健康问题，其中酒精性肝病是酒精所致的最常见的脏器损害。流行病学调查资料显示，成人群体中酒精性肝病患病率为4.3％～6.5％。重度饮酒者中90％以上有一定程度的脂肪肝，10％-35％可发展成酒精性肝炎，10％-20％可发展为肝硬化。而酒精性脂肪肝最为多见，且为酒精性肝病发病过程中最早期的表现。我国一项针对肝肪性肝病的抽样调查显示，酒精性脂肪肝患病率已达23.34％，严重危害人类健康，因此，对酒精性脂肪肝的预防和治疗应引起极大的重视。

酒精性脂肪肝，根据其病因病机及临床特征，可将其归于中医学“肝癖”、“酒癖”、“酒疸”、“胁痛”、“积聚”等范畴。祖国医学认为，酒为体湿性热有毒之品，若长期嗜酒无度或短期大量饮酒，湿热毒邪入侵体内，蕴滞于肝，伤及脾胃，致肝木疏泄不利，从而导致湿热浊邪留于肝脏，结于肝经，日久肝木乘脾，脾失健运，痰浊内生，湿、热、痰停于胁下而成积块，变生此病。本发明所涉及的中药组合物中决明子清肝散热，荷叶清香利湿，陈皮健脾燥湿化痰，牡蛎平肝散结，诸药共奏清热利湿、化痰散结之功。

本发明所涉及的中药组合物，具有疗效确切，安全性高，作用靶点丰富，副作用小，价格低廉的优点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题寻找一种用来防治酒精性脂肪肝的中药组合物。

一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5-25份，荷叶5-20份，陈皮5-20份，牡蛎10-50份。

进一步，决明子10-20份，荷叶10-15份，陈皮10-12份，牡蛎20-40份。

更进一步，该组合物与药学上可接受的辅料，可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、注射液。

本发明中药组合物经体内实验证明其有明显的抗酒精性脂肪肝的作用。

本发明取雄性SD大鼠饮用酒精饮料复制酒精性脂肪肝动物模型，对上述中药组合物的研究表明：

⑴酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显升高肝指数。

⑵酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显降低ALT和AST，改善肝功能。

⑶酒精性脂肪肝大鼠给予本发明中药组合物后，明显降低TCHO和TG。

附图说明：

图1正常组(×200)肝脏组织切片HE染色

图2模型组(×200)肝脏组织切片HE染色

图3模型组(×400)肝脏组织切片HE染色

图4本发明中药组合物高剂量组(×200)肝脏组织切片HE染色

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所用决明子为豆科决明Casssia obtusifolia L.或小决明Cassia tora L.的干燥成熟种子。

本发明以下实施例所用陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulate Blanco的干燥成熟果皮。

本发明以下实施例所用牡蛎为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostrea talienwhanensis Crosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳。

本发明以下实施例所用荷叶为睡莲科莲Nelumbo nucifera Gaertn.的干燥叶。

实施例1制备流浸膏

按比例称取原料药7天量，分别加10倍量的水提取2次，每次1小时(牡蛎先煎30min)。过滤，合并提取液，减压浓缩至每毫升相当于1.064g生药。

实施例2本发明所述中药组合物的体内治疗酒精性脂肪肝作用动物实验

1.受试药物

使用实施例1中制备所得的中药组合物进行酒精性脂肪肝试验。

2.实验动物

SD大鼠，雄性，体重180-200g，上海斯莱克实验动物有限公司提供[SCXK(沪)2012-0002]。

3.实验方法

3.1酒精性脂肪肝大鼠模型的制备

60只大鼠适应性饲养1周后，取10只为正常组大鼠，其余大鼠均造模。正常组大鼠自由饮水；酒精性脂肪肝模型组大鼠自由饮用酒精饮料(15％白糖含酒精)，其酒精浓度从5％开始，每个浓度持续1周，依次改为10％、15％、20％、25％、30％、35％至40％，以40％维持至14周。在实验过程中，各组大鼠均给予普通颗粒饲料。整个实验持续14周。正常组灌服等容量的生理盐水。

3.2分组给药

实验造模第9周开始，造模动物随机分为模型对照组、阳性药组、本发明中药组合物组低、中、高剂量组，每组10只。

造模至第9周起开始灌胃给药。本发明中药组合物组低、中、高剂量组分别给予3.17g，6.34g、12.68g生药/kg灌胃给药，阳性药组给予甘草酸二铵75mg/kg，给药体积为10ml/kg。正常及模型对照组灌胃等体积的生理盐水，每日1次，连续给药6周。给药期间，除正常组外，各大鼠均继续造模。大鼠每周称体重1次，按体重变化调整给药量。

3.3标本采集

第12周末，给药结束后动物禁食12h，称重。各组大鼠以10％水合氯醛(3ml/kg)麻醉后，腹主动脉采血，3000rpm离心10min，分离血清分装放置-20℃保存待测。取血后处死动物，取每只动物相同部位肝组织固定于10％中性甲醛溶液中进行病理组织学检查。

3.4指标检测

大鼠肝指数监测每日观察动物皮毛颜色、动物反应能力和活动情况，每日记录大鼠的颗粒饲料和酒精饮料的消耗量，每周记录体重1次。动物处死后肉眼观察肝脏外形、大小、色泽、质地、切面情况，并称肝脏重量，计算肝指数。

大鼠血液生化指标的检测血清标本采用全自动生化分析仪检测ALT、AST、TBIL、TCHO、TG、HDL-C、LDL-C水平。

大鼠肝组织病理学检查肝组织中性甲醛固定后，经常规石蜡包埋、切片，二甲苯脱蜡、梯度酒精脱水，HE染色，光学显微镜下观察其组织形态学改变。

4.实验结果

4.1本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠总体情况和体重变化的影响

正常组大鼠反应灵敏，活动敏捷，毛发有光泽，紧贴皮肤，鼻、唇清洁湿润，眼睛明亮，大小便正常，体重自然增加；模型组大鼠活动迟缓，反应迟钝，5～6周后出现毛发干枯，蓬松且易脱落，眼睛、鼻、唇有分泌物；给药组动物在造模前8周反应与模型组动物相似，给药后总体一般情况较有明显改善。与正常对照组比较，造模8周末，所有造模型动物体重均明显降低(P<0.01)，但给药后药物组动物体重与模型组比较没有明显变化。与正常对照组比较，造模14周，模型组肝指数明显降低，连续给药6周后，与模型组比较，本发明中药组合物高剂量组肝指数明显升高。结果见表1和表2。

表1本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠体重的影响

与正常组比较：^△△P<0.01；与模型组比较：**P<0.01

表2本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠肝指数的影响

与正常组比较：^△△P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01

4.2本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠肝功能的影响

与正常组比较，模型组动物在连续造模14周后，血清中肝功能相关指标ALT、AST、TBIL显著升高(P<0.01)，说明动物发生了肝损伤；连续给药6周后，本发明中药组合物高剂量组可明显降低ALT、AST(P<0.05～0.01)，改善肝功能。结果见表3。

表3本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠肝功能的影响

与正常组比较：^△P<0.05，^△△P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01

4.3本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠血脂的影响

与正常组比较，模型组动物血脂相关指标TCHO、TG、LDL-C显著升高(P<0.01)而HDL-C显著降低，说明动物存在高血脂；连续给药6周后，本发明中药组合物高剂量组可明显降低TCHO、TG(P<0.05)。结果见表4。

表4本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠血脂的影响

与正常组比较：^△P<0.05，^△△P<0.01；与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01

4.4本发明中药组合物对酒精性脂肪肝大鼠病理组织学的影响

大鼠解剖发现，模型组肝脏体积增大，明显肿胀，包膜紧张，边缘圆钝，呈奶黄色，切面油腻，腹腔内脂肪堆积明显。HE染色显示正常组大鼠肝脏组织肝小叶结构完整清晰，肝细胞排列整齐，肝索呈放射状排列，肝细胞结构完整(见图1)；模型组大鼠肝脏组织肝小叶结构紊乱，肝细胞肿胀，胞质疏松，肝组织内局灶性细胞脂肪变性，淋巴细胞浸润，偶见嗜含铁血黄素细胞(见图2、图3)；本发明中药组合物组大鼠肝脏组织肝小叶结构紊乱、肝细胞肿胀、胞质疏松情况改善，肝细胞内可见少量中小空泡(见图4)，表明本发明中药组合物能够明显减轻脂肪变性。

实施例3临床疗效观察

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是长期大量饮酒所致的一种肝脏疾病，初期常表现为脂肪肝，可进展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化，严重酗酒者可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。流行病学调查资料显示ALD患病率约为4.3％-6.5％，重度饮酒者中90％以上有一定程度的脂肪肝，10％-35％可发展成酒精性肝炎，10％-20％可发展为肝硬化。而酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)最为多见，且为ALD发病过程中最早期的表现。本发明中药组合物源自全国名老中医的验方，临床运用治疗AFL取得了较好的疗效。

1临床资料

1.1一般资料随机选取2014年5月至2016年3月期间在我院门诊就诊的AFL患者22例，其中男17例，女5例，年龄28-61岁，平均年龄(40.14±9.17)岁。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组《酒精性肝病诊疗指南》制定的标准。①有长期饮酒史，一般＞5年，折合成乙醇量，男性≥40g/d，女性≥20g/d，或2周内有大量饮酒史，折合成乙醇量＞80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量换算公式：乙醇量(g)＝饮酒量(ml)×乙醇含量(％)×0.8；②临床症状非特异性，可无症状或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等。③血清ALT、AST、GGT等指标升高或轻微异常，禁酒后指标可明显下降，通常于4周内基本恢复正常；④肝脏B超或CT检查符合脂肪肝影像学标准；⑤排除嗜肝病毒感染、药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。

1.2.2中医诊断标准中医学虽无AFL的病名，但根据其病因、病理及临床特征，可将其归属于“肝癖”、“酒癖”、“酒疸”、“胁痛”、“积聚”等范畴。目前辩证分型仍缺乏指南，总结历代文献及现代诸多临床研究发现，多数医家认为酒为湿热有毒之物，因此湿热蕴结为AFL发病过程中的主要病因病机被广泛认可。本次临床观察为“湿热蕴结型”患者，证型诊断标准如下，主症：①右胁肋胀痛；②舌质红，苔黄腻。次症：①口粘或口干口苦；②胸脘痞满；③周身困重；④食少纳呆；⑤脉濡数或滑数。上述症候确定，主症必备，加次症2项以上即可诊断。

1.3纳入标准①符合AFL西医诊断标准；②符合“肝癖”(湿热蕴结型)的中医诊断辨证标准；③年龄为18-65岁之间，性别不限；④知情同意，志愿接受治疗者。

1.4排除标准①不符合上述诊断标准者；②合并有心脑血管、造血系统、肝、肾等严重危及生命的原发病及精神病患者；③正在接受其它治疗，可影响本研究的效果判定者；④准备妊娠、妊娠期及哺乳期妇女。

2治疗方法予以本发明中药组合物治疗。具体方药如下：决明子8g、荷叶7.2g、陈皮7.2g、生牡蛎17.6g。每日1剂，中药水煎取400ml，分2次温服。疗程为4周。同时患者需戒酒及清淡饮食。

3疗效观察

3.1症状观察指标参照《中药新药临床研究指导原则》，观察患者治疗前后的症状变化并予积分。具体如下：0级：没有症状，积0分；Ⅰ级：症状轻微，不影响日常生活，积1分；Ⅱ级：症状中等，部分影响日常生活，积2分；Ⅲ级：症状严重，影响到日常生活，难以坚持工作，积3分。

3.2症状疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定的中医症状疗效标准，根据患者的症状积分，评估缓解情况。采用尼莫地平法计算。综合疗效指数＝[(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分]×100％。①痊愈：用药后主要症状及体征消失或基本消失，疗效指数≥95％；②显效：用药后主要症状及体征明显好转，70％≤疗效指数＜95％；③有效：用药后主要症状及体征好转，30％≤疗效指数＜70％；④无效：用药后主要症状及体征无明显好转，甚或加重，疗效指数＜30％。

3.3实验室指标比较治疗前后肝功能及血脂指标的变化情况。具体指标为：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。

3.4总疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》与文献的有关标准拟总疗效判定标准。痊愈：自觉症状完全消失，血脂检查属正常范围，肝功能正常；显效：自觉症状消失，血脂下降接近正常范围，肝功能正常；有效：自觉症状基本消失，其他指标有不同程度好转；无效：自觉症状与有关实验室指标检查无明显改善。

3.5统计学方法数据应用SPSS 19.0统计软件进行分析。计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。计量资料采用

表示，采用t检验。

3.5结果

3.5.1临床证候疗效比较见表5。

表5临床证候疗效比较例(％)

3.5.2治疗前后症状积分比较见表6。

表6治疗前后症状积分比较

注：治疗后与治疗前比较，^*P＜0.05

3.5.3治疗前后肝功能及血脂指标比较见表7

表7治疗前后肝功能及血脂指标比较

注：治疗后与治疗前比较，^*P＜0.05

3.5.4总疗效比较见表8

表8总疗效比较例(％)

4讨论

中医学认为，酒为体湿性热有毒之品，味甘、苦、辛，入肝、心、肺、胃经。如《新修本草》载“酒，味苦，大热有毒”，朱丹溪《格致余论》云：“醇酒之性，大热大毒”，《诸病源候论》亦认为：“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病。”祖国医学认为少量饮酒有益，可和气血，若长期嗜酒无度或短期大量饮酒，湿热毒邪入侵体内，蕴滞于肝，伤及脾胃，致肝木疏泄不利，从而导致湿热浊邪留于肝脏，结于肝经，日久肝木乘脾，脾失健运，痰浊内生，湿、热、痰停于胁下而成积块，变生此病。因此湿热蕴结为该病的主要病机，治疗则常以清热化湿，佐以化痰散结。

本次临床研究用本发明中药组合物治疗湿热蕴结型AFL患者22例，在临床症状疗效评价方面，临床痊愈2例，显效6例，有效10例，无效4例，总有效率为81.8％。同时治疗后患者的肝功能(ALT、AST)及血脂(TC、TG)指标较治疗前均有一定程度的改善，差异具有统计学意义(P＜0.05)；临床总疗效为77.27％。有报道，刘三都用“肝脂灵胶囊”治疗AFL有效率为82％，贾静鹏等用“椇葛益肝汤”治疗AFL有效率为87.7％。临床研究显示易善复治疗AFL有效率为77.8％-91.7％。可见，本发明中药组合物与上述中西药物治疗AFL疗效相当。

本发明中药组合物是由全国名老中医经验用方化裁而来，具有江苏孟河医派的特色。

孟河医派提倡“食疗治病，膳食养病”，“膳食补，颐养天然之气”。而本发明中药组合物中四味药物均为“药食同源”之品，也符合卫生部所颁布的《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》，其对药食同源物品、可用于保健食品的物品和保健食品禁用物品做出了具体规定。这充分体现了“本发明中药组合物”的安全性。本临床观察还发现，本发明中药组合物能明显改善AFL患者的临床症状，尤其对胁肋胀痛、口黏或口干口苦等中医证候单项症状疗效显著(P＜0.05)，体现了祖国传统医药治疗疾患的整体疗效。

孟河医派用药轻灵，“遣方不离平淡，于平淡中显神奇”，张泽生重视引药，善用荷叶。“本发明中药组合物”由决明子、荷叶、陈皮、生牡蛎四味药组成。方中以决明子为君药，达清肝散热之功，《药性论》中言“利五脏、除肝热”，《本草经疏》：“决明子，其味咸平。咸得水气，甘得土气，苦可泄热，平合胃气，寒能益阴泄热，足厥阴肝家正药也。”臣用荷叶清香利湿，《医林纂要》记载：“荷叶，功略同于藕及莲心，而多入肝分，平热、去湿，以行清气，以青入肝也”。方中陈皮健脾燥湿化痰，生牡蛎平肝散结，共为佐药。全方共奏清热利湿、化痰散结之功。

孟河医派提倡“食疗治病，膳食养病”，“膳食补，颐养天然之气”。而本发明中药组合物中四味药物均为“药食同源”之品。卫生部公布的《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》中，对药食同源物品、可用于保健食品的物品和保健食品禁用物品做出了具体规定。这也充分体现了本发明中药组合物的安全性。本临床观察还发现，本发明中药组合物能明显改善AFL患者的临床症状，尤其对胁肋胀痛、口黏或口干口苦、食少纳呆等中医证候单项症状疗效显著(P＜0.05)，体现了祖国传统医药治疗疾患的整体疗效。

现代药理学研究发现：决明子对AFL模型大鼠ALT、AST、TC、TG升高有明显的降低作用，可通过调节脂肪代谢、改善肝脏功能、抗脂质氧化作用和增加PPAR-γmRNA和蛋白的表达，而具有预防AFL发生的作用。荷叶中含有大量的黄酮类和生物碱类生物活性物质，具有降脂减肥、抗氧化、抗衰老、抗有丝分裂等药理作用。王俊杰等实验表明荷叶黄酮通过增加CPTIA酶活性和上调CPTIA蛋白表达，从而激活脂肪酸的β氧化，抑制脂肪酸的合成，减轻肝细胞甘油三酯的含量。有报道，复方陈皮组合物能显著提高营养肥胖型大鼠血清HDL-C水平，同时对血液中TG有显著调节作用，从而达到降脂减肥的作用。曲苗等以生牡蛎为君药治疗模型小鼠，对ALT，TNF-α,IL-6水平均具有明显降低作用。

随着社会经济的发展，饮食结构的改变，AFL已成为我国最常见的肝病之一，迫切需要安全有效的治疗药物。本发明中药组合物传承江苏孟河医派，源自全国名老中医的经验用方，药食同源，为安全性、疗效性均佳的方药，有着广阔的市场前景，但其治疗AFL的机制和疗效仍需要进一步深入挖掘及多中心大数据的临床研究。

Claims (3)

1.一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物是由下述重量份的原料药制备而成：决明子5-25份，荷叶5-20份，陈皮5-20份，牡蛎10-50份。

2.如权利要求1所述的一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为各原料药的重量份分别为：决明子10-20份，荷叶10-15份，陈皮10-12份，牡蛎20-40份。

3.如权利要求1或2所述的一种防治酒精性脂肪肝的中药组合物，其特征为该组合物与药学上可接受的辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液。

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