CN102488798B - 一种治疗非酒精性脂肪肝的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以植物为原料的中成药，具体涉及一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，该药物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料药制成：生山楂25-35份，何首乌10-30份，决明子10-30份，丹参10-30份，虎杖10-20份，白术10-20份，泽泻10-20份，柴胡10-15份。本发明所述的药物具有消食散瘀，健脾化痰，疏肝活血，清热利湿等作用，可用于形体肥胖、神疲乏力、胸胁疼痛、食欲减退和尿黄等非酒精性脂肪肝的治疗。

Description

一种治疗非酒精性脂肪肝的药物

发明领域

本发明涉及医用配制品，具体涉及一种以植物为原料的中成药。

技术背景

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感因素密切相关的代谢应激性肝损伤。近20年来，脂肪肝在全球的发病率呈明显上升趋势，在欧美发达国家，普通成人NAFLD患病率为20％-33％，在肥胖和2型糖尿病患者中高达25％-75％。研究显示，目前影响我国人群脂肪肝发生的危险因素依次为肥胖、高脂血症、饮酒、运动少、高脂饮食、高血糖、糖尿病、高血压、低HDL-Ch和吸烟。NAFLD的临床治疗中除健康宣教(运动和节食)外，很多患者亦应给予药物配合治疗。鉴于西药降脂药物(如胰岛素增敏剂二甲双胍、罗格列酮；降血脂药物贝特类和他汀类)会引起较多不良反应，如：胃肠道不适、横纹肌溶解、肝肾功能异常等，选择中药降脂则成为目前的常见方法。

中医学中对非酒精性脂肪性肝病可涉及中医“胁痛”、“湿阻”、“痰症”、“黄疸”、“积聚”等病证。其病机多是由于饮食不节、或情志失调，或久病体虚以及食积、气滞致使湿热内蕴，肝失疏泄，脾失健运，气滞血瘀、痰瘀互结。病位虽在肝，但与脾、肾等脏腑功能失调密切相关。治疗上则强调以调整患者饮食结构、饮食习惯和适当锻炼为先。事实证明，中医药防治非酒精性脂肪性肝往往发挥的是综合效果，中药多来自于天然，肝损副作用极少，富含众多活性成分，如辨证遣方准确，就能够从多环节、多靶点调节机体，使生理反应趋于平衡。正是这无可比拟的优越性，使中药成为防治脂肪肝、抗肝损伤和肝纤维化以及保护肝细胞的新希望。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，该药物可多环节、多靶点调节机体，使生理反应趋于平衡，且疗效确切。

本发明解决上述问题的技术方案如下所述：

一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，该药物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料药制成：

生山楂20-30份，何首乌10-20份，决明子10-20份，丹参10-30份，虎杖10-20份，白术10-15份，泽泻10-15份，柴胡10-15份。

本发明所述的药物，其中所述的有效成份最好由以下重量份的原料药制成：

生山楂30份、何首乌20份、决明子20份、丹参30份、虎杖15份、白术12份、泽泻10份、柴胡10份。

本发明所述的药物，其中所述的有效成分可采用本领域常用水提取方法制备得到，本发明人推荐的方法如下所述：

按配比取所述的原料药，第一次加8～12倍量水浸泡20分钟，煎煮1-2小时，倒出药液；第二次加6～10倍量水，煎煮45分钟，倒出药液；合并两次药液，滤过，滤液减压回收浓缩至50℃下相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇使乙醇在药液中的体积百分比为75％，滤过，取上清液，静置20-24小时，滤液回收乙醇并浓缩至50℃下相对密度为1.15-1.20，减压回收成稠浸膏，于60℃真空烤箱中干燥成干浸膏即可。

本发明所述的药物可以是常见的口服制剂，如片剂、胶囊剂或颗粒剂。

该组方由生山楂、何首乌、决明子、白术、柴胡、丹参、虎杖、泽泻8味中药组成。方中生山楂酸甘微温，消食降脂，软坚散瘀，为君药；何首乌甘涩微温，养肝补肾，润肠通便，决明子甘苦咸微寒，清肝泄热，润肠通便，两药共为臣药；白术苦甘温，健脾益气，燥湿化痰，柴胡性味辛苦微寒，疏肝解郁，退热止痛，丹参苦微寒，活血祛瘀，虎杖苦寒，清热利湿，活血祛瘀，共为佐药；泽泻甘淡寒，利湿泄热，为使药。诸药合用，具有消食散瘀，健脾化痰，疏肝活血，清热利湿作用，使肝疏气行，脾健湿祛，热清痰化，瘀去络畅，则肝脏脂肪得以祛除，故脂肪肝自愈，用于形体肥胖、神疲乏力、胸胁疼痛、食欲减退和尿黄等非酒精性脂肪肝的治疗。

附图说明

图1～6为各组实验大鼠肝细胞脂肪变以及肝小叶炎症光学显微照片，其中，图1是正常组，图2是模型组，图3是治疗组1，图4是治疗组2，图5是治疗组3，图6是非诺贝特组。

具体实施方式

例1(片剂)

1、原料药：山楂20g，何首乌15g，决明子15g，丹参20g，虎杖15g，白术15g，泽泻15g，柴胡12g。

2、辅料：乳糖0.75g，干淀粉0.75g，硬脂酸镁0.1g。

3、制备方法：

(1)有效成分的制备：

按配比取所述的原料药，第一次加10倍量水浸泡20分钟，煎煮1-2小时，倒出药液；第二次加8倍量水，煎煮45分钟，倒出药液；合并两次药液，滤过，滤液减压回收浓缩至50℃下相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇使乙醇在药液中的体积百分比为75％，滤过，取上清液，静置20-24小时，滤液回收乙醇并浓缩至50℃下相对密度为1.15-1.20，减压回收成稠浸膏，于60℃真空烤箱中干燥成干浸膏即可。

(2)片剂的制备：

将步骤(1)所制得的干浸膏打粉，加入辅料，混合均匀，用适量80％乙醇湿润，过14目筛制粒，于70-80℃干燥，用14目筛整粒，加入0.5％硬脂酸镁混匀，压片，分装，外包装，即片剂成品。

例2(胶囊剂)

1、原料药：山楂20g，何首乌10g，决明子10g，丹参10g，虎杖10g，白术10g，泽泻10g，柴胡10g。

2、辅料：淀粉0.5g，乳糖0.5g。

3、制备方法：

(1)有效成分的制备：

按配比取所述的原料药，第一次加12倍量水浸泡20分钟，煎煮1-2h，倒出药液；第二次加10倍量水，煎煮45min，倒出药液；合并两次药液，滤过，滤液减压回收浓缩至50℃下相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇使乙醇在药液中的体积百分比为75％，滤过，取上清液，静置20-24h，滤液回收乙醇并浓缩至50℃下相对密度为1.15-1.20，减压回收成稠浸膏，于60℃真空烤箱中干燥成干浸膏即可。

(2)胶囊剂的制备

将步骤(1)所制得的干浸膏打粉，加入辅料，混合均匀，用适量80％乙醇湿润，过20目筛制粒，于70-80℃干燥，用20目筛整粒，再装入0-1号胶囊，分装，外包装，即胶囊剂成品。

例3(颗粒剂)

1、原料药：山楂30g，何首乌20g，决明子20g，丹参30g，虎杖20g，白术20g，泽泻20g，柴胡15g。

2、辅料：淀粉2g，糊精0.5g，糖粉0.5g。

3、制备方法：

(1)有效成分的制备：

按配比取所述的原料药，第一次加8倍量水浸泡20分钟，煎煮1-2小时，倒出药液；第二次加6倍量水，煎煮45分钟，倒出药液；合并两次药液，滤过，滤液减压回收浓缩至50℃下相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，缓慢加入95％乙醇使乙醇在药液中的体积百分比为75％，滤过，取上清液，静置20-24小时，滤液回收乙醇并浓缩至50℃下相对密度为1.15-1.20，减压回收成稠浸膏，于60℃真空烤箱中干燥成干浸膏即可。

(2)颗粒剂的制备

将步骤(1)所制得的干浸膏打粉，加入辅料，混合均匀，用适量80％乙醇湿润，过14目筛制粒，于70-80℃干燥，用14目筛整粒，分装，外包装，即颗粒剂成品

例4治疗非酒精性脂肪肝的药效学实验(效果实验)

(一)材料和方法

1.实验动物

健康雄性SD大鼠，65只，清洁级，体重180g～200g，由广东省医学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(粤)2003-0002。

2.药物及制备

2.1治疗组1的供试药物：取实施例1所得到的有效成份，加入以蒸馏水溶解，配成有效成份浓度为3g/mL的药液，置4℃冰箱保存备用。

治疗组2的供试药物：取实施例2所得到的有效成份，加入以蒸馏水溶解，配成有效成份浓度为3g/mL的药液，置4℃冰箱保存备用。

治疗组3的供试药物：取实施例3所得到的有效成份，加入以蒸馏水溶解，配成有效成份浓度为3g/mL的药液，置4℃冰箱保存备用。

2.2非诺贝特胶囊

购自广州中医药大学第一附属医院，由法国利博福尼制药公司生产，批号：87823。

3.主要试剂

胆固醇，由广州威佳科技有限公司提供，产品批号：060105。胆酸钠，由广州威佳科技有限公司提供，产品批号：011108。吐温80，由广州威佳科技有限公司提供，批号：20060313。甘油三酯测定试剂盒，上海科欣生物技术研究所提供，产品批号：20070605。胆固醇测定试剂盒，上海科欣生物技术研究所提供，产品批号：20060316。AST测试盒：上海荣盛生物技术有限公司提供，批号：20060816。ALT测试盒：上海荣盛生物技术有限公司提供，批号：20060624。

4.仪器

4752型紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)，TLI-C台式冷冻离心机(北京四环科学仪器厂)，GSY-8电热恒温水浴锅(北京医疗设备厂意成公司产品)，BP211D电子天平(德国Sartarius生产)，10mL匀浆器(广州威佳科技有限公司提供)。

5.实验方法

5.1模型建立

将65只雄性SD大鼠先以1周摄食基础饲料。正常组(空白组)10只继续喂养基础饲料，造模组55只动物均给予基础饲料的同时给予脂肪乳剂：20％猪油+1％胆固醇+5％胆酸钠+5％吐温80。使用时灌胃，每次1ml/100g体重，每天1次，于造模12周后，随机抽取造模组5只，取肝组织做病理检测。

5.2分组和药物治疗

鉴定造模成功后，将造模组随机分为5组，每组10只，分别为模型组、治疗组1、治疗组2、治疗组3和非诺贝特组。在给予脂肪乳剂的同时，治疗组1、治疗组2、治疗组3供试药物均按15g/(kg·d)(换算后相当于临床用药剂量)灌胃给药；非诺贝特阳性对照组按47mg/(kg·d)(换算后相当于临床用药剂量)灌胃给药；模型组给予等体积的生理盐水。正常组每天也给予等体积生理盐水灌胃1次，连续治疗用药4周。

6.标本采取

于治疗第4周末，最后一次灌胃给药12h后，以2％戊巴比妥纳腹腔内注射麻醉后，迅速摘取大鼠眼球取血，3000rpm离心10min，分离血清，于4℃冷藏待测。大鼠脱颈椎处死，剖开腹腔，取肝脏称重，计算肝指数(肝指数＝肝脏质量/体质量×100％)。取大鼠肝右叶300mg，冷生理盐水冲洗，滤净后于冰生理盐水中制成10％肝匀浆，4000rpm离心10min，提取上清液待测。另取肝脏部分组织迅速投入10％甲醛溶液固定，以待肝组织病理学观察。

7.指标测定

检测时将冷藏的血清及组织匀浆上清液置于37℃恒温水浴箱中，取适量样本，严格按照试剂盒要求进行操作。

7.1血清ALT、AST活性及TG、TC含量的测定

ALT活性的测定采用赖氏法，AST活性的测定采用比色法，采用酶法对血清TG、TC含量进行测定。

7.2肝内TG、TC含量的测定

采用酶法对肝内TG、TC含量进行测定。

8.统计学处理

数据用均数±标准差(即

)表示，采用单因素方差分析和Newman-Keuls检验；等级资料比较采用Ridit分析。显著性差异水平以P＜0.05为标准。

(二)结果

1.实验动物死亡及肝脏肉眼观察情况

本实验造模后未见动物死亡。实验结束后打开动物腹腔，观察实验动物肝脏，发现：正常组大鼠外观呈红褐色，外形正常，被膜光滑，质地软；模型组大鼠肝脏外观色泛黄，体积增大，重量显著增加，质软，切面油腻，呈奶黄色，包膜紧张；治疗组1、治疗组2和治疗组3大鼠肝脏色泽较暗，表面光滑，质地柔软，无明显肿大，切面无明显油腻；非诺贝特对照组大鼠肝脏色泽较暗，边缘钝圆，表面光滑，质地柔软，有轻微肿大，切面无明显油腻。

2.中药复方对血清中ALT、AST活性及TG、TC含量的影响(见表1)

表1中药复方对血清中ALT、AST活性及TG、TC含量的影响

与正常组比较：^aP＜0.05，^bP＜0.01；与模型组比较：^cP＜0.05；与非诺贝特组比较^dP＜0.05

由表1可知，与正常组相比较，模型组大鼠血清转氨酶活性以及TG、TC水平明显升高，差异均有统计学意义(P＜0.01)，表明应用脂肪乳剂造成大鼠非酒精性脂肪肝模型成立；与模型组相比，治疗组1、治疗组2、治疗组3及非诺贝特组血清转氨酶活性及TG、TC含量均明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3.中药复方对肝内TG、TC含量及肝指数的影响(见表2)

表2中药复方对对肝内TG、TC含量及肝指数的影响

与正常组比较：^aP＜0.05，^bP＜0.01；与模型组比较：^cP＜0.05；与非诺贝特组比较^dP＜0.05

由表2可知，与正常组相比，模型组大鼠肝内TG、TC含量及肝指数明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01)；与模型组比较，治疗组1、治疗组2、治疗组3及非诺贝特组均能降低肝指数及肝内TG、TC的含量，差异有统计学意义(P＜0.05)；与非诺贝特组比较，治疗组1、治疗组2、治疗组3能有效降低肝内TG、TC的含量，差异有统计学意义(P＜0.05)。

4.中药复方对肝组织脂肪变性的影响(见表3)

表3中药复方对肝组织脂肪变性的影响

与正常组比较：^aP＜0.05；与模型组比较：^bP＜0.05；与非诺贝特组比较^cP＜0.05

取10％甲醛溶液固定后的肝组织进行石蜡包埋，切片，常规HE染色，光镜下观察肝组织脂肪变性以及肝小叶炎症情况。光镜下可见：正常组大鼠肝脏肝小叶结构正常，肝细胞排列规则成条索状，以中央静脉为中心，呈放射状分布，肝细胞大小正常，胞核位于细胞中央(见图1)。模型组大鼠有不同程度的弥漫性肝细胞脂肪变，脂肪变肝细胞体积明显增大，胞浆内可见数量不等、大小不一的脂肪空泡，胞核被推向周边最为严重(见图2)，与正常组相比差异显著，有统计学意义(P＜0.05)；治疗组1、治疗组2和治疗组3镜下可见大鼠肝小叶结构清晰，细胞排列整齐，细胞内脂滴空泡明显减少，胞核形态正常(见图3、图4、图5)。非诺贝特组大鼠肝小叶结构清晰，但仍可见少量脂滴空泡，胞核结构正常。与模型组相比，治疗组1、治疗组2、治疗组3及非诺贝特组能不同程度的改善大鼠脂肪肝肝脏的病理改变(见图6)，差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明治疗组1、治疗组2和治疗组3优于非诺贝特组。

(三)结论

治疗组1、治疗组2和治疗组3能够显著降低脂肪乳剂所致大鼠非酒精性脂肪肝血清ALT、AST活性以及TG、TC含量；对肝内TG、TC也有明显降低作用；能明显改善肝组织脂肪变，与模型组和非诺贝特阳性对照组比较均有显著性差异。

Claims (4)

1.一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，该药物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料药制成：

生山楂20-30份，何首乌10-20份，决明子10-20份，丹参10-30份，虎杖10-20份，白术10-20份，泽泻10-20份，柴胡10-15份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，其特征在于，所述的有效成分由以下重量份的原料药制成：

生山楂30份、何首乌20份、决明子20份、丹参30份、虎杖15份、白术15份、泽泻15份、柴胡10份。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，其特征在于，该药物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗非酒精性脂肪肝的药物，其特征在于，所述的有效成分由以下方法制得：

按配比取所述的原料药，第一次加8～12倍量水浸泡20分钟，煎煮1-2小时，倒出药液；第二次加6～10倍量水，煎煮45分钟，倒出药液；合并两次药液，滤过，滤液减压回收浓缩至50℃下相对密度为1.10-1.15，放冷至室温，缓慢加入95%乙醇使乙醇在药液中的体积百分比为75%，滤过，取上清液，静置20-24小时，滤液回收乙醇并浓缩至50℃下相对密度为1.15-1.20，减压回收成稠浸膏，于60℃真空烤箱中干燥成干浸膏即得。

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