CN105622494B - 一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5‑甲基吡啶的制备方法，属于有机化学领域。该方法以2‑氨基‑5‑甲基吡啶为原料，在氯化物存在下，与亚硝酰氯(NOCl)反应得到2‑氯‑5‑甲基吡啶。本发明生产工艺简便，收率高，以2‑氨基‑5‑甲基吡啶计收率可达到96％。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-5-甲基吡啶是一种重要的医药、农药中间体。它可用于生产抗艾滋病药替拉那韦(Tipranavir)等医药。也可用于生产吡虫啉(imidacloprid)、吡虫清(acetamiprid)等高效、广谱、安全、作用机理新颖的杀虫剂。
2-氯-5-甲基吡啶现有的合成方法主要有的3-甲基吡啶直接氯化法、3-甲基吡啶氧化氯化法、2-氨基-5-甲基吡啶氯化法、以及环合氯化法等。
桑德迈尔反应(Sandmeyer Reaction)，是一种制备氯代芳烃常见而重要的方法。该方法通过芳胺和亚硝酸盐及过量的盐酸反应生成芳香重氮盐，再在氯化亚铜的催化下得到氯代芳烃。此方法操作简便，但是选择性不高，有副产羟基化合物生成，后处理不易，三废多。
美国专利US5283338改进了传统的桑德迈尔反应来制备2-氯-5-甲基吡啶。将亚硝酰氯和氯化氢气体通入到2-氨基-5-甲基吡啶的水或盐酸溶液中，反应制得2-氯-5-甲基吡啶。该方法规避了重金属铜盐，但是收率仅83.9％，同时副产2-羟基-5-甲基吡啶。
发明内容
本发明的目的是克服现有2-氨基-5-甲基吡啶合成2-氯-5-甲基吡啶技术中收率偏低的问题，提供一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，该方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，在氯化物存在下，与亚硝酰氯(NOCl)反应得到2-氯-5-甲基吡啶；所述的氯化物为多价金属或多价非金属氯化物。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比优选为1∶1～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与亚硝酰氯摩尔比最优选为1∶1.1～1.3。
在一些实施方案中：所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅、三氯化磷、五氯化磷、二氯化硫、四氯化硫、四氯化钛和六氯化钨中至少一种。
优选地：所述的氯化物选自三氯化铝、四氯化硅和三氯化磷中的至少一种。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1∶0.1～10；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1∶0.2～1.5；最优选：2-氨基-5-甲基吡啶与氯化物的摩尔比为1∶0.5～0.7。
在一些实施方案中：反应溶剂选自脂肪族或芳香族烃类或卤代烃。优选：反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯、对氯三氟甲苯、甲苯和二甲苯中的至少一种。最优选：反应溶剂选自二氯甲烷、对氯三氟甲苯和甲苯中的至少一种。
在一些实施方案中：反应温度为-60～120℃；优选反应温度为-10～80℃；最优选反应温度为30～40℃。
在一些实施方案中：反应压力为0.01～1MPa，优选常压反应。
在一些实施方案中：2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比为1∶0.1～50；优选：2-氨基-5-甲基吡啶与溶剂的质量比优选为1∶5～15。
有益效果
本发明技术方案中由于非水溶剂和氯化物的存在，抑制了副产2-羟基-5-甲基吡啶的生成，从而提高了产物2-氯-5-甲基吡啶的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g(0.06mol)，反应温度30～35℃，用时20分钟。滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g(0.12mol)，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例2
室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g(0.1mol)，搅拌溶解。滴加三氯化磷8.3g(0.06mol)，同时通入亚硝酰氯7.9g(0.12mol)，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟。反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.1g(0.095mol)，收率95％，纯度99.9％。
实施例3
溶剂由二氯甲烷替换为对氯三氟甲苯，反应温度提高到50～55℃，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例4
溶剂由二氯甲烷替换为甲苯，反应温度提高到50～55℃，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例5
氯化物由三氯化磷替换为四氯化硅8.5g(0.05mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.1g(0.095mol)，收率95％，纯度99.9％。
实施例6
氯化物由三氯化磷替换为三氯化铝9.3g(0.07mol)，三氯化铝固体颗粒连续加入，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例7
氯化物由三氯化磷替换为四氯化硫12.2g(0.07mol)，通入反应体系，温度降低到-20～-15℃，用时3小时，再保温反应2小时。其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶11.8g(0.093mol)，收率93％，纯度99.9％。
实施例8
氯化物三氯化磷用量增加为13.8g(0.1mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例9
亚硝酰氯用量调整为6.6g(0.1mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
实施例10
亚硝酰氯用量调整为9.8g(0.15mol)，其他条件同实施例1，得2-氯-5-甲基吡啶12.2g(0.096mol)，收率96％，纯度99.9％。
Claims (10)
1.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
2.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解；滴加三氯化磷8.3g，同时通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.1g，收率95%，纯度99.9%。
3.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂对氯三氟甲苯150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g，反应温度50～55℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度50～55℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
4.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂甲苯150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g，反应温度50～55℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度50～55℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
5.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加四氯化硅8.5g，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.1g，收率95%，纯度99.9%。
6.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化铝9.3g，三氯化铝固体颗粒连续加入，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
7.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加四氯化硫12.2g，反应温度-20～-15℃，用时3小时，再保温反应2小时；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶11.8g，收率93%，纯度99.9%。
8.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷13.8g，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯7.9g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
9.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯6.6g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
10.一种2-氯-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于：该方法是在室温条件下，在250mL四口烧瓶里加入溶剂二氯甲烷150g，2-氨基-5-甲基吡啶10.8g，搅拌溶解后，滴加三氯化磷8.3g，反应温度30～35℃，用时20分钟；滴加完毕，通入亚硝酰氯9.8g，反应温度30～35℃，用时30分钟，再保温反应20分钟；反应产物用液碱室温中和，二氯甲烷萃取所得有机相精馏得2-氯-5-甲基吡啶12.2g，收率96%，纯度99.9%。
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