CN105531281A - 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种核苷类似物及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105531281A CN105531281A CN201580001778.7A CN201580001778A CN105531281A CN 105531281 A CN105531281 A CN 105531281A CN 201580001778 A CN201580001778 A CN 201580001778A CN 105531281 A CN105531281 A CN 105531281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- iii
- occurs
- toluene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 17
- QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate Chemical group CC(C)OC(=O)[C@H](C)N QDQVXVRZVCTVHE-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- -1 Tert-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- LDEKQSIMHVQZJK-AZFZMOAFSA-N propan-2-yl (2s)-2-[[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate Chemical compound O([C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)CP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-AZFZMOAFSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 5
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BULDYUIJKUQFQX-MJLAEZBCSA-N 9-[(2r)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine Chemical compound O([C@@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)C)CP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 BULDYUIJKUQFQX-MJLAEZBCSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRUNRIZFIXDACO-QGZVFWFLSA-N [(2R)-1-[6-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]purin-9-yl]propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound C[C@H](CN1C=NC2=C1N=CN=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)OCP(=O)(O)OC3=CC=CC=C3 LRUNRIZFIXDACO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTDSRIRFPGRAW-MRXNPFEDSA-N 9-[(2r)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine Chemical compound O([C@@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)C)CP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 XWTDSRIRFPGRAW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NKJYMTLKHWJFSH-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine Chemical compound ClP(=O)(Cl)COC(CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C NKJYMTLKHWJFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGUNZCTHTWENE-JOCHJYFZSA-N C[C@H](Cn1cnc2c(ncnc12)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)OCP(=O)(Oc1ccccc1)Oc1ccccc1 Chemical compound C[C@H](Cn1cnc2c(ncnc12)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)OCP(=O)(Oc1ccccc1)Oc1ccccc1 AJGUNZCTHTWENE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种核苷类似物及其中间体的制备方法，即式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法具有反应产率高产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。其中化合物(III)为制得高纯度的化合物(I)的关键中间体，化合物(III)中取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
本发明涉及一种核苷类似物及其中间体的制备方法。
式(I)所示的化合物是替诺福韦的一种前药，首次公开于WO2002008241，可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，用于治疗HIV和HBV感染。
与替诺福韦酯相比，化合物(I)增加了血浆中的稳定性，从而增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果。
目前国内外已公开的合成化合物(I)的方法主要有以下几条：
1)CN1443189A公开了以9-(2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)为起始原料，制备非对映异构体混合物GS-7171，GS-7171通过色谱法或者重结晶的方法纯化得到化合物(I)。其中，制备GS-7171路线如下：
2)WO2013052094公开了制备路线中16所示的化合物即本发明中的化合物(I)，路线如下：
该路线采用通过将丙氨酸异丙酯氨酸盐碱性游离后得到丙氨酸异丙酯，然后将丙氨酸异丙酯低温-20℃保存。丙氨酸异丙酯盐酸盐在游离时候容易发生水解反应，生成的异丙醇与化合物13a发生取代反应得到副产物，且游离的丙氨酸异丙酯室温放置稳定性不高，易水解，需要现制现用。
本发明可采用L-丙氨酸异丙酯盐与化合物(III)反应，与WO2013052094中公开的采用游离的丙氨酸异丙酯，具有减少游离的中和反应的特点，且克服了游离的丙氨酸异丙酯稳定性的缺点。
目前公开的合成方法中关键中间体[2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(一苯基PMPA)中的腺嘌呤基团的氨基裸露，该中间体极性大、水溶性好，不易分离纯化。
发明内容
本发明涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法具有反应产率高产品纯度高，操作简便，后处理方便，适合于工业化生产。其中化合物(III)为制得高纯度的化合物(I)的关键中间体，化合物(III)中取代基的定义与说明书中的定义相同。
具体而言，本发明提供一种式(III)所示的化合物的制备方法：
50℃～110℃和甲苯溶剂中，化合物(IV)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(III)；
其中，化合物(III)的非对映异构体纯度至少大于等于90％；
R1和R2各自独立选自叔丁氧基羰基或氢，条件是R1和R2不同时为氢；
所述的卤代试剂选自二氯亚砜。
本发明优选方案，反应温度优选50℃～90℃，进一步优选70℃～90℃。
本发明优选方案，反应期间，通过HPLC监控化合物(III)的非对映异构体纯度，非对映异构体纯度大于等于90％后，停止反应，反应时间优选48小时～96小时。
本发明优选方案，一种式(III)所示的化合物的制备方法：
甲苯溶剂中，化合物(IV)与二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(III)；
其中，化合物(III)的非对映异构体纯度至少大于等于90％；
R1和R2各自独立选自叔丁氧基羰基或氢，条件是R1和R2不同时为氢；
反应温度选自50℃～110℃，优选50℃～90℃，进一步优选70℃～90℃；
二氯亚砜的用量为化合物(IV)的摩尔量的3～12倍，优选5～10倍；
二氯亚砜的反应浓度为0.5～2mol/L，优选0.8～1.5mol/L；
反应期间，通过HPLC监控化合物(III)的非对映异构体纯度，非对映异构体纯度大于等于90％后，停止反应，反应时间优选48小时～96小时。
本发明同时提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
-50℃～30℃和甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)发生取代反应生成化合物(I)；
其中，所述的A选自盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸，优选盐酸。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法：
甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)发生取代反应生成化合物(I)；
其中，A的定义如前所述；
反应可选择性的加入碱性试剂三乙胺；
反应的温度为-30℃～30℃；
化合物(I)的非对映异构体纯度至少大于等于90％。
本发明优选方案，甲苯与二氯甲烷的混合溶剂体积比可以为任何比例，优选1:0.6～1:2，更优选1:0.6～1:1。
本发明优选方案，化合物(II)的用量优选地为化合物(III)的摩尔量的1～5倍，更优选1～3倍，进一步优选2～3倍。
本发明同时提供另外一种制备式(I)所示的化合物方法：
-40℃～30℃和甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(IX)发生取代反应生成化合物(I)；
其中化合物(I)的非对映异构体纯度至少大于等于90％。
本发明优选方案，甲苯与二氯甲烷的混合溶剂体积比可以为任何比例，优选1:1～1:2，更优选1:1～1:1.5；
理论分析，化合物(IX)的用量为化合物(III)的摩尔量的1倍，考虑到反应中有氢氯酸生成，氢氯酸的存在不利于反应进行，而化合物(IX)为一种有机胺，可中和反应中生成的氢氯酸，从而促进反应的进行，故化合物(IX)的用量为大于化合物(III)的摩尔量1倍，一般的讲，过量的化合物(IX)有利于化合物(I)的生成，化合物(IX)的用量
优选地为化合物(III)的摩尔量的1～10倍，更优选2～7倍，进一步优选3～5倍；
化合物(I)的非对映异构体纯度至少大于等于90％。该方法中，反应过程无需加入碱性试剂如三乙胺调节反应液体系的pH值，操作更简单。
本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
a.乙腈溶剂中，化合物(VIII)与二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(VII)，所述的卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，所述的卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
b.二氯甲烷溶剂中，化合物(VII)与苯酚在碱性试剂三乙胺的作用下发生取代反应生成化合物(VI)；
c.四氢呋喃溶剂中，化合物(VI)与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯反应生成化合物(V)，反应中加入催化剂4-二甲氨基吡啶；
d.溶剂中，化合物(V)与碱性试剂发生水解反应生成化合物(IV)，所述的溶剂选自乙腈和水中的一种或其组合，所述的碱性试剂选自三乙胺和氨水中的一种或其组合；
e.甲苯溶剂中，化合物(IV)与卤代试剂二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(III)，化合物(III)的非对映异构体纯度大于等于90％；
f.二氯甲烷和甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)丙氨酸异丙酯盐发生取代反应生成化合物(I)，反应可选择性的加入碱性试剂三乙胺，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；或者
g.二氯甲烷和甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(IX)丙氨酸异丙酯发生取代反应生成化合物(I)，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；
其中，R1、R2和A的定义如如前所述。
本发明的一种优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
a.在75℃～85℃下和乙腈中，化合物(VIII)与二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(VII)，所述的卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，所述的卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺，二氯亚砜的用量为化合物(VIII)的摩尔量的4～10倍，反应3～4小时；
b.在-30℃～室温下和二氯甲烷中，化合物(VII)与苯酚在碱性试剂三乙胺的作用下发生取代反应生成化合物(VI)，苯酚的用量为化合物(VII)的摩尔量的2～3倍，三乙胺的用量为化合物(VII)的摩尔量的6～10倍，反应10～14小时；
c.在60℃～70℃下和四氢呋喃中，化合物(VI)与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯反应生成化合物(V)，反应中加入二碳酸二叔丁酯的用量为化合物(VI)的摩尔量的2～4倍，催化剂4-二甲氨基吡啶的用量为化合物(VI)的摩尔量的0.2～0.5倍，反应2～4小时；
d.在50℃～60℃下和乙腈-水的混合溶剂中，化合物(V)与碱性试剂三乙胺发生水解反应生成化合物(IV)，三乙胺的用量为化合物(V)的摩尔量的1～5倍，反应10～14小时；
e.在70℃～90℃下和甲苯溶剂中，化合物(IV)与卤代试剂二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(III)，化合物(III)的非对映异构体纯度大于等于90％，二氯亚砜的的用量为化合物(IV)的摩尔量的5～10倍，反应48～96小时；
f.在-30℃～30℃下和二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)丙氨酸异丙酯盐发生取代反应生成化合物(I)，反应可选择性的加入碱性试剂三乙胺，化合物(II)的用量为化合物(III)的摩尔量的1～3倍，反应1～2小时，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；或者
g.在-40℃～30℃下和二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(IX)丙氨酸异丙酯发生取代反应生成化合物(I),化合物(IX)的用量为化合物(III)的摩尔量的3～5倍，反应1～2小时，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；
其中，R1、R2和A的定义如如前所述。
本发明提供一种式(V)所示的化合物，其特征在于：
其中，R1和R2的定义如前所述。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯或氯苯等。
"可选择性地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“卤代反应可选择性地加入催化剂”意味着催化剂可以加入反应但不必须加入反应。
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，外标为85％磷酸水溶液。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的温度，为20℃～30℃。
M为摩尔每升。
Boc为叔丁基氧基羰基。
实施例1：
[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(化合物1)
[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
第一步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)
9-[2-(dichlorophosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
将[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸(PMPA，Tenofovir)(1kg,3.48mol)溶于乙腈(5.0L)中，室温下滴加二氯亚砜(1.65kg,13.92mol)，升温至回流反应4小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到黄色固体状的目标产物6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)，粗品重量1.60kg，直接投下一步反应。
第二步：6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)
9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine
将6-氨基-9-[(2R)-2-(二氯磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1B)(粗品重量1.6kg)溶于二氯甲烷(7.0L)中，加入苯酚(725g,7.70mol),冷却至-30℃,加入三乙胺调节pH>7，升温至室温反应过夜。反应液中加入水(3.0L),萃取分层，水相再用二氯甲烷(1.0L×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩残余物加入4M盐酸水溶液(3.0L)，充分搅拌，然后加入乙酸乙酯(1.0L×2)萃取，水相冷却至0℃，加入氨水调节pH>7，然后加入乙酸乙酯(2.0L×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体状的目标产物6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)(850g,两步总产率55.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.87(s,1H),7.34–7.26(m,4H),7.21–
7.13(m,4H),7.10–7.05(m,2H),5.86(s,2H),4.35(dd,1H),4.19–4.10(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.90(dd,1H),1.25(d,3H)。
第三步：N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1D)
Tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[9-[(2R)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-yl]carbamate
将6-氨基-9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤(1C)(850g,1.93mol)溶于四氢呋喃(4.0L)中，加入二碳酸二叔丁酯(1266g,5.80mol)，分三批加入4-二甲氨基吡啶(47g,0.38mol)，升温至回流反应2小时。反应液冷却至室温后减压浓缩除去四氢呋喃，浓缩残余物加入到乙酸乙酯(3.0L)中溶解，然后加入0.24M盐酸水溶液(2.5L×1)洗涤，萃取分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黑色油状的目标产物N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸叔丁酯(1D)，粗品重量1.4kg，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.17(s,1H),7.37–7.28(m,4H),7.25–7.13(m,6H),4.48–4.39(m,1H),4.28(dd,1H),4.15(dd,1H),4.09–4.00(m,1H),4.01–3.91(m,1H),1.51–1.39(m,18H),1.22(d,3H)。
第四步：[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(化合物1)
[(1R)-2-[6-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]purin-9-yl]-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphinic acid
将N-叔丁基氧基-N-[9-[(2R)-2-(二苯氧基磷酰基甲氧基)丙基]嘌呤-6-基]氨基甲酸
叔丁酯(1D)(粗品1.4kg)溶于乙腈(3.2L)和水(0.8L，乙腈：水(v:v)＝4:1)中，加入三乙胺(979g,9.67mol)，升温至50℃反应过夜。反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙腈，浓缩残余物中加入0.5％的氨水溶液(5L)，充分搅拌，然后用乙酸乙酯(1.5L×3)萃取分层，水相冷却0℃，滴加3M盐酸水溶液调节pH＝1～3，然后用二氯甲烷(3L×2)萃取，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到暗红色油状的目标产物[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(化合物1)(850g,两步总产率78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),8.81(s,1H),8.59(s,1H),7.29–7.19(m,4H),7.02(m,1H),4.43(d,1H),4.23(dd,1H),3.91(m,2H),3.66–3.61(m,1H),1.42(s,18H),1.09(d,3H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ15.05。
实施例2
6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
将[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(化合物1)(200g,0.355mol)溶于甲苯(2.0L)中，加入二氯亚砜(422g,3.55mol)，升温至90℃反应时间48小时后，反应期间，通过HPLC监控化合物2的非对映异构体纯度，非对映异构体纯度大于等于90％后，停止反应。反应液减压蒸馏得到黄色固体状的标题产物6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)，粗品150g，直接用于下一步反应。
实施例3
6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)
9-[(2R)-2-[[chloro(phenoxy)phosphoryl]methoxy]propyl]purin-6-amine
将[(1R)-2-[6-[二(叔丁基氧羰基)氨基]嘌呤-9-基]-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-单磷酸(化合物1)(1500g,2.66mol)溶于甲苯(15.0L)中，加入二氯亚砜(1582.7g,13.3mol)，升温至90℃反应时间48小时，反应期间，通过HPLC监控化合物2的非对映异构体纯度，非对映异构体纯度大于等于90％后，停止反应。反应液减压蒸馏得到黄色固体状的标题产物6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)，粗品1015g，直接用于下一步反应。
实施例4
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(52.5g,0.314mol)溶于二氯甲烷(200mL)溶液中，然后将6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)(粗品60g)的甲苯(300mL)溶液加入到反应液中，加入完毕，冷却至-25℃，滴加三乙胺(31.8g，0.314mol)，滴完后继续搅拌反应1小时后结束反应。向反应液中加入10％磷酸二氢钠水溶液(400mL)，充分搅拌萃取分层，有机相中加入15％碳酸氢钾水溶液(170mL)萃取分层后，有机相依次用用去离子水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)的粗品。
将化合物3粗品加入到乙腈(12mL)与甲苯(108mL)的混合溶剂(乙腈/甲苯(v/v)＝1:9)中，室温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用甲苯(200mL)洗涤，滤饼干燥得到纯化的产品化合物3(30g，产率35％，HPLC纯度为95.10％，手性HPLC非对映异构体纯度96.04％)。
根据需要，若要得到更高非对映异构体纯度的化合物3，可继续进行如下操作：将化合物3(30g)加入到乙腈(120mL)中，升温至回流1小时，然后自然冷却至常温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用乙腈(40mL)洗涤，滤饼干燥得到纯
化的产品化合物3(15g，HPLC纯度为99.40％，手性HPLC非对映异构体纯度为99.79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.99(s,1H),7.19(m,2H),7.10(m,1H),7.00(m,2H),6.18(bs,2H),5.01(m,1H),4.33(dd,1H),4.12(m,3H),3.88(m,2H),3.67(m,1H),1.28(d,3H),1.22(m,9H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ22.5。
实施例5
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸异丙酯(232.5g,1.78mol)溶于二氯甲烷(1000mL)溶液中，冷却至-25℃，然后将6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)(粗品149g)的甲苯(600mL)溶液加入到反应液中，加入完毕，继续搅拌反应1小时后结束反应。向反应液中加入10％磷酸二氢钠水溶液(1.2L)，充分搅拌萃取分层，有机相中加入15％碳酸氢钾水溶液(0.5L)萃取分层后，有机相依次用用去离子水(0.5L×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)的粗品。
将化合物3粗品加入到乙腈(40mL)与甲苯(360mL)的混合溶剂(乙腈/甲苯(v/v)＝1:9)中，室温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用甲苯(400mL)洗涤，滤饼干燥得到纯化的产品化合物3(120g，产率71％，HPLC纯度为99.39％，手性HPLC非对映异构体纯度96.05％)。
根据需要，若要得到更高非对映异构体纯度的化合物3，可继续进行如下操作：将化合物3加入到乙腈(600mL)中，升温至回流1小时，然后自然冷却至常温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用乙腈(200mL)洗涤，滤饼干燥得到纯化的产品化合物3(102g，HPLC纯度为99.86％，手性HPLC非对映异构体纯度为98.98％)。
实施例6
(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)
Isopropyl(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-1-methyl-ethoxy]methyl-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
L-丙氨酸异丙酯(1742g,13.3mol)溶于二氯甲烷(7.0L)溶液中，冷却至-25℃，然后将6-氨基-9-[(2R)-2-[[氯(苯氧基)膦酰基]甲氧基]异丙基]嘌呤(化合物2)(粗品1015g)的甲苯(6.0L)溶液加入到反应液中，加入完毕，继续搅拌反应1小时后结束反应。向反应液中加入10％磷酸二氢钠水溶液(9.0L)，充分搅拌萃取分层，有机相中加入15％碳酸氢钾水溶液(3.75L)萃取分层后，有机相依次用用去离子水(3.75L×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到(2S)-2-[[[(1R)-2-(6-氨基嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基]甲基-苯氧基-磷基]氨基]丙酸异丙酯(化合物3)的粗品。
将化合物3粗品加入到乙腈(0.24L)与甲苯(2.16L)的混合溶剂(乙腈/甲苯(v/v)＝1:9)中，室温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用甲苯(3.0L)洗涤，滤饼干燥得到纯化的产品化合物3(700g，产率55％，HPLC纯度为97.97％，手性HPLC非对映异构体纯度94.28％)。
根据需要，若要得到更高非对映异构体纯度的化合物3，可继续进行如下操作：将化合物3加入到乙腈(3.5L)中，升温至回流1小时，然后自然冷却至常温搅拌6小时后，固体充分析出，过滤，滤饼用乙腈(500mL)洗涤，滤饼干燥得到纯化的产品化合物3(500g，手性HPLC分析显示非对映异构体纯度99.29％)。
Claims (8)
- 一种式(III)所示的化合物的制备方法：其特征在于50℃～110℃和甲苯溶剂中，化合物(IV)与卤代试剂发生卤代反应生成化合物(III)；其中，化合物(III)的非对映异构体纯度至少大于等于90％；R1和R2各自独立选自叔丁氧基羰基或氢，条件是R1和R2不同时为氢；所述的卤代试剂选自二氯亚砜。
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的温度为70℃～90℃。
- 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的时间为48小时～96小时。
- 一种式(I)所示的化合物的制备方法：其特征在于-50℃～30℃和甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)发生取代反应生成化合物(I)；其中，所述的A选自盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苯磺酸。
- 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：反应可选择性的加入碱性试剂三乙胺；反应的温度为-30℃～30℃；化合物(I)的非对映异构体纯度至少大于等于90％。
- 一种式(I)所示的化合物的制备方法：其特征在于-40℃～30℃和甲苯与二氯甲烷的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(IX)发生取代反应生成化合物(I)；化合物(I)的非对映异构体纯度至少大于等于90％。
- 一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：a.乙腈溶剂中，化合物(VIII)与二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(VII)，所述的卤代试剂选自二氯亚砜或草酰氯，所述的卤代反应可选择性地加入催化剂，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺；b.二氯甲烷溶剂中，化合物(VII)与苯酚在碱性试剂三乙胺的作用下发生取代反应生成化合物(VI)；c.四氢呋喃溶剂中，化合物(VI)与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯反应生成化合物(V)，反应中加入催化剂4-二甲氨基吡啶；d.溶剂中，化合物(V)与碱性试剂发生水解反应生成化合物(IV)，所述的溶剂选自乙腈和水中的一种或其组合，所述的碱性试剂选自三乙胺和氨水中的一种或其组合；e.甲苯溶剂中，化合物(IV)与卤代试剂二氯亚砜发生卤代反应生成化合物(III)，化合物(III)的非对映异构体纯度大于等于90％；f.二氯甲烷和甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(II)丙氨酸异丙酯盐发生取代反应生成化合物(I)，反应可选择性的加入碱性试剂三乙胺，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；或者g.二氯甲烷和甲苯的混合溶剂中，化合物(III)与化合物(IX)丙氨酸异丙酯发生取代反应生成化合物(I)，化合物(I)的非对映异构体纯度大于等于90％；其中，R1和R2的定义如权利要求1所述；A的定义如权利要求4所述。
- 一种式(V)所示的化合物，其特征在于：其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201580001778.7A CN105531281B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410160634 | 2014-04-21 | ||
| CN2014101606220 | 2014-04-21 | ||
| CN201410160622 | 2014-04-21 | ||
| CN2014101606343 | 2014-04-21 | ||
| CN201410300520 | 2014-06-27 | ||
| CN2014103005204 | 2014-06-27 | ||
| PCT/CN2015/077078 WO2015161781A1 (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
| CN201580001778.7A CN105531281B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105531281A true CN105531281A (zh) | 2016-04-27 |
| CN105531281B CN105531281B (zh) | 2017-12-15 |
Family
ID=54331749
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580001778.7A Expired - Fee Related CN105531281B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 |
| CN201580001774.9A Expired - Fee Related CN105518011B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201580001774.9A Expired - Fee Related CN105518011B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN105531281B (zh) |
| HK (1) | HK1217201A1 (zh) |
| WO (2) | WO2015161785A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105518011A (zh) * | 2014-04-21 | 2016-04-20 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105330700A (zh) * | 2015-12-17 | 2016-02-17 | 中国药科大学 | 富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 |
| CN108137630A (zh) * | 2016-09-23 | 2018-06-08 | 鲁汶天主教大学 | 氟化无环核苷膦酸酯的前药 |
| CN106632484B (zh) * | 2017-01-05 | 2020-06-12 | 上海厚璞生物科技有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN107098936B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-09-08 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种taf核苷衍生物的制备方法 |
| CN107021984B (zh) * | 2017-04-28 | 2019-05-10 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种taf核苷衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN107266499B (zh) * | 2017-06-05 | 2019-07-02 | 珠海优润医药科技有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
| CN108409788B (zh) * | 2018-03-12 | 2020-05-08 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 |
| CN108409789A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-17 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN108586532B (zh) * | 2018-04-03 | 2020-05-08 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN108299500A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-07-20 | 安徽安科恒益药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺原料药及其生产工艺 |
| CN108822149B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-08-11 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 |
| CN111484527A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-08-04 | 上海清松制药有限公司 | 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 |
| CN110272455A (zh) * | 2019-04-15 | 2019-09-24 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法 |
| CN110256494A (zh) * | 2019-05-10 | 2019-09-20 | 成都倍特药业有限公司 | 替诺福韦艾拉酚胺系列杂质及其合成方法 |
| CN114163471A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-11 | 南京华狮新材料有限公司 | 一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法 |
| CN115873258B (zh) * | 2023-02-24 | 2023-05-26 | 开贝科技(苏州)有限公司 | 一种改性聚磷酸酯及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1443189A (zh) * | 2000-07-21 | 2003-09-17 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| WO2013052094A2 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
| WO2013167743A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Akron Molecules Gmbh | Use of compounds for the treatment of pain |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1465582A (zh) * | 2002-07-01 | 2004-01-07 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医 | 核苷酸类似物、含它的药物组合物及其用途 |
| SG149075A1 (en) * | 2003-12-30 | 2009-01-29 | Gilead Sciences Inc | Phosphonates, monophosphonamidates, bisphosphonamidates for the treatment of viral diseases |
| CN1966514A (zh) * | 2005-11-14 | 2007-05-23 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 新的无环核苷膦酸酯及其医药用途 |
| CN101104625A (zh) * | 2006-07-11 | 2008-01-16 | 北京世桥生物制药有限公司 | 肝靶向阿德福韦前体药物及其医药用途 |
| CN101928302B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-09-12 | 浙江康多利药业有限公司 | N-苄基-9-[2-(二烷基磷酰基甲氧基)烷基]腺嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN102060876B (zh) * | 2010-12-29 | 2014-06-11 | 中山百灵生物技术有限公司 | 一种替诺福韦制备方法 |
| CA2863662A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising tenofovir alafenamide hemifumarate and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
| AU2012327170A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| CN102757465A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-10-31 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯的合成方法 |
| CN107312039B (zh) * | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| WO2015161785A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
-
2015
- 2015-04-21 WO PCT/CN2015/077088 patent/WO2015161785A1/zh active Application Filing
- 2015-04-21 WO PCT/CN2015/077078 patent/WO2015161781A1/zh active Application Filing
- 2015-04-21 CN CN201580001778.7A patent/CN105531281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-21 CN CN201580001774.9A patent/CN105518011B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-05-08 HK HK16105220.3A patent/HK1217201A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1443189A (zh) * | 2000-07-21 | 2003-09-17 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| WO2013052094A2 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
| WO2013167743A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Akron Molecules Gmbh | Use of compounds for the treatment of pain |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105518011A (zh) * | 2014-04-21 | 2016-04-20 | 四川海思科制药有限公司 | 氨基磷酸酯类衍生物制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015161785A1 (zh) | 2015-10-29 |
| CN105518011A (zh) | 2016-04-20 |
| CN105531281B (zh) | 2017-12-15 |
| CN105518011B (zh) | 2018-07-27 |
| HK1217201A1 (zh) | 2016-12-30 |
| WO2015161781A1 (zh) | 2015-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105531281A (zh) | 一种核苷类似物及其中间体的制备方法 | |
| TWI454471B (zh) | 製備細胞凋亡促進劑之方法 | |
| JP6421209B2 (ja) | ピリミジンスルファミド誘導体の製造方法 | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| CN101798292A (zh) | ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备 | |
| CN110790689B (zh) | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 | |
| CA2571592C (en) | Process for preparing diisopropyl((1-(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy) methylphosphonate | |
| JP4373342B2 (ja) | スピロフルオレノールの製造方法 | |
| KR101832238B1 (ko) | 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 | |
| CN111763222B (zh) | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN105555748B (zh) | 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 | |
| CN107629039B (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| CN112939983A (zh) | 一种SYK激酶抑制剂Lanraplenib的合成方法 | |
| TWI616452B (zh) | Preparation method of nucleoside analog and intermediate thereof | |
| TWI620754B (zh) | Method for preparing amino phosphate derivative and preparation method thereof | |
| CN114907241B (zh) | 一种含氟磺酰基的胍类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107129495B (zh) | 一种毒扁豆碱前体化合物的制备方法 | |
| CN116143713A (zh) | 1,4-二氮杂环庚烷系列衍生物及其制备方法 | |
| CN108440309A (zh) | 一种间氨基苯乙炔的制备方法 | |
| CN117105931A (zh) | 一种制备吡啶并嘧啶类化合物的方法及其中间体 | |
| TW202332434A (zh) | 可用作抗癌劑的吡唑基衍生物之合成方法 | |
| EP3906235A1 (en) | Method for preparing sulfonamides drugs | |
| NZ729685B2 (en) | Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1217201 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1217201 Country of ref document: HK |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171215 |